CN115179633A - 多层共挤一次性生物工艺袋用膜材及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种多层共挤一次性生物工艺袋用膜材及其制备方法和应用，采用尼龙/乙烯‑乙烯醇共聚物/尼龙、或乙烯‑乙烯醇共聚物/尼龙/乙烯‑乙烯醇共聚物的三层复合结构制备气体阻隔层，以ULDPE为液体接触层，并选用了最佳的热封层、粘合层，以及合适的厚度，制得的一次性生物工艺袋同时具备良好的气体阻隔性能、耐水性、强度、抗弯折性能、抗穿刺性能，以及优异的热封性能和透明度，并且具备良好的生物相容性，细胞培养密度高，具有更好的细胞培养效果，制备工艺简单、操作简便、效率高，可用于制备一次性生物反应器袋、储液袋、搅拌袋、取样袋、冻存袋、秤量袋以及投料袋等。

Description

多层共挤一次性生物工艺袋用膜材及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物反应器用膜材领域，具体而言，涉及一种用于生物反应器的含ULDPE的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材及其制备方法和应用。
背景技术
一次性生物工艺袋可以制成储液袋、搅拌袋、生物反应器袋、称量袋以及投料袋等，在多种类型的细胞悬浮培养、重组蛋白及其它生物工程制品的研发和生产中具有广泛的应用，其无需清洗、即用即弃、高阻隔性以及生物相容性不仅极大地提高了工作效率，同时也避免了一些工艺流程之间的交叉污染。
一次性生物工艺袋用膜材为多层复合膜结构，基本组成结构为“液体接触层/粘合层/气体阻隔层/粘合层/热封层”。其中，液体接触层需具有良好的生物相容性，同时在使用过程中不能有小分子析出，影响细胞的正常生长和代谢。气体阻隔层提供氧气、水蒸气、二氧化碳等气体的隔绝功能，以减少外界环境对细胞生长的影响。当前，国内外的一次性生物工艺袋中的阻隔层大多选用单层或两层结构的乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)，水蒸气的阻隔性能相对较差，尤其是当应用于储液袋时，长时间及跨区域的运输和储存极有可能会因为阻隔性的欠缺导致抗体失活失效等。热封层则提供一定的强度和膜材的热合焊接功能。热封层作为提供膜材自身搭接、对接等拼接的膜层，需要满足高频焊接和直热式焊接，并提供足够的热封强度。
一次性生物反应器的容积决定了生产效率，大型反应器需要配备大容积工艺袋。这种膜材需要具备足够的强度，焊接结构需要足够的可靠性，需要经受住较大的使用压力以及工艺袋在制作、折叠包装、运输、展开安装和正常使用过程中可能产生的各种弯折和可能的损伤。
气体阻隔层提供氧气、二氧化碳等气体隔绝功能，是工艺袋膜材的重要组成部分，氧气渗透率必须小于1.0mL/m2·d·atm。工艺袋中气体阻隔层可以是单一的一层，如采用乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)。EVOH具有较好的气体阻隔性能，但EVOH的耐水性和耐弯折性能较差。国外的一些工艺袋膜材的组成结构都采用EVOH为阻隔层，如表1所示。国内也有专利涉及这类多层复合膜材，如表2所示。其中，PALL、GE和CN201821441762.5的膜材使用尼龙(PA)为其耐磨层(外层)，然而PA并不适合搭接热合焊接工艺，从而使得生物工艺袋的加工成本有所提高，生产效率下降，PA不适合用来作为最外层的热封层。此外，还有一些专利涉及细胞培养复合膜材料，但这些膜材中都没有高气体阻隔性材料层。因此，现有的生物工艺袋还难以获得良好的气体阻隔性能，而且耐水性、抗弯折性能、抗穿刺性能都难以满足需要，同时还影响了细胞培养效果和培养液储存效果。
表1 国外的一些工艺袋膜材的组成结构
Figure BDA0003701685900000021
表2 国内的一些复合膜材的组成结构
专利 组成结构
CN201811633602.5 ULDPE/粘合层/EVOH/粘合层/LDPE
申请号：201910303806.0 聚乳酸/粘合层/EVOH/粘合层/聚醚醚酮
CN201821441762.5 PA/PE/EVOH/PE/EVA
因此急需找到一种同时具备良好的气体阻隔性能、耐水性、抗弯折性能、抗穿刺性能，并且具备良好的生物相容性，有利于细胞培养的一次性生物工艺袋用膜材。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种含ULDPE的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材，采用尼龙/乙烯-乙烯醇共聚物/尼龙、或乙烯-乙烯醇共聚物/尼龙/乙烯-乙烯醇共聚物的三层复合结构制备气体阻隔层，以ULDPE为液体接触层，并选用了最佳的热封层、粘合层，以及合适的厚度，制得的一次性生物工艺袋同时具备良好的气体阻隔性能、耐水性、强度、抗弯折性能、抗穿刺性能，以及优异的热封性能，并且具备良好的生物相容性，细胞培养密度高，具有更好的细胞培养效果，制备工艺简单、操作简便、效率高，可用于制备一次性生物反应器袋、储液袋、搅拌袋、秤量袋以及投料袋等。
一方面，本发明提供了一种一次性生物工艺袋用膜材，所述膜材由外到内依次为热封层/粘合层/气体阻隔层/粘合层/液体接触层，所述气体阻隔层为尼龙/乙烯-乙烯醇共聚物/尼龙的三层复合结构，所述液体接触层为超低密度聚乙烯。
乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)是气体阻隔性能最好的聚合物材料，但EVOH的耐水性和耐弯折性能较差。
尼龙(PA)也是气体阻隔性较好的聚合物材料，其对氧气、二氧化碳的阻隔性能比EVOH低一个数量级，但PA具有抗穿刺、柔韧性好、强度高等特性。
本发明创造性地采用PA/EVOH/PA三层复合膜作为一次性生物工艺袋膜材的气体阻隔层，大幅提高了膜材的综合性能，其中的PA与EVOH间具有良好的相容性，PA与EVOH层间不需要粘合层。
PA/EVOH/PA三层复合阻隔膜能够在拉伸强度、气体阻隔性、抗穿刺、柔韧性、抗弯折等特性方面获得优异的综合性能。
液体接触层需具有良好的生物相容性，同时在使用过程中不能有小分子析出，影响细胞的正常生长和代谢，超低密度聚乙烯(ULDPE)是目前发现的最适宜的液体接触层材料。
进一步地，所述尼龙为芳香族尼龙。
尼龙(PA)的种类很多，包括脂肪族PA，脂肪-芳香族PA和芳香族PA，研究证明，对于部分改性后的芳香族尼龙(PA)而言，几乎不受水汽的影响，因此兼具有优异的水蒸气、氧气、二氧化碳阻隔性。因此芳香族PA更适合用于制备一次性生物工艺袋膜材，使制得的一次性生物工艺袋具备更高强度和阻隔性，具备更好的耐水性、抗弯折性能、抗穿刺性能，对特定细胞的培养功能极佳。
进一步地，所述气体阻隔层的厚度为30～80μm，其中中间的气体阻隔层厚度为10～20μm，两侧的气体阻隔层厚度为10～30μm。
由于生物工艺袋需要低氧气透过量和低水蒸气透过量，阻隔层太薄则不能满足；太厚之后对于阻隔性能的意义并不大，反而会影响整体的加工性能，因此，优选为30～80μm。并进一步经试验确定PA和EVOH分别的厚度。
在一些方式中，EVOH优选为日本可乐丽、合成化学和台湾长春公司的相关牌号，PA推荐使用美国杜邦、德国BASF、日本三菱、上海盈固和山东祥龙的相关牌号树脂。
进一步地，所述液体接触层厚度为30～200μm。
实验证明，液体接触层超低密度聚乙烯(ULDPE)的厚度在50μm～250μm之间更合适。
在一些方式中，所述液体接触层的超低密度聚乙烯(ULDPE)优选为陶氏Engage8480K Health+、Dow Health+系列和沙特基础Sabic PCG系列。
进一步地，所述热封层为低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯、低密度聚乙烯与线性低密度聚乙烯的混合物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氨酯弹性体中的任意一种。
低密度聚乙烯(LDPE)、线性低密度聚乙烯(LLDPE)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚氨酯弹性体(TPU)等柔性材料更适合热合焊接，可以实现美观的焊接效果及优异的焊接强度。
在一些方式中，热封层采用低密度聚乙烯(LDPE)与线性低密度聚乙烯(LLDPE)的混合物可以提高膜材的透明度，便于用户在使用过程中观察细胞生长。
在一些方式中，采用低密度聚乙烯(LDPE)与线性低密度聚乙烯(LLDPE)的混合物制备热封层，其中LDPE应占混合物的20～30％。
在一些方式中，优选的LDPE及LLDPE有美国陶氏Dow、沙特基础Sabic、北欧化工Bormed、上海石化、茂名石化、兰州石化等公司的相关牌号。
在一些方式中，优选的EVA有Celanese公司、杨子石化的相关牌号树脂。
在一些方式中，优选的TPU有Lubrizol、Bayer、Huntsman、Basf等公司的相关牌号树脂。
进一步地，所述粘合层为乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物中的一种或多种。
粘合层的首要功能是粘合作用，可选用乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、乙烯-丙烯酸共聚物(EAA)或乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物(EMA)中的一种或几种。
在一些方式中，乙烯-丙烯酸共聚物(EAA)或乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物(EMA)可选用的树脂有杜邦Bynel系列、陶氏化学Primacor系列、三井石化ADMER系列、三菱油化MODIC系列。
在一些方式中，EVA与聚乙烯之间具有良好的相容性，EVA与PA间也有部分相容性，因此，EVA也可以作为粘合层应用于中小型一次性生物工艺袋；优选的EVA有Celanese公司、杨子石化的相关牌号树脂。
进一步地，所述热封层的厚度为30～150μm，所述粘合层的厚度为5～20μm。
一次性生物工艺袋膜的总厚度、每一层的厚度的考量主要是物性的稳定性、焊接的强度，以确保袋子的完整性测试项合规。其中，作为与细胞接触的液体接触层和最外层的防护层相对较厚，以保证在对接或搭接的焊接层的厚度从而保证热合强度，确保袋子的完整性；阻隔层厚度达到相应的气体透过率要求即可，厚度适中，粘合层只需要提供各层之间的良好粘合，因此该层较薄。
另一方面，本发明提供了一种如上所述的膜材的制备方法，主要采用共挤出方法制备，包括以下步骤：1)将各层原料分别加入挤出机中；2)在机头温度120～220℃条件下，经熔融、共挤出吹塑或流延制得。
进一步地，所述的膜材的制备方法为共挤出方法。具体步骤包括：将各层原料分别加入至对应的挤出机中，在机头温度120～220℃条件下，经熔融、共挤出吹塑或流延等过程，通过调整相应工艺参数得到特定厚度的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材。
在聚合物功能膜材料的工业化生产中，吹塑、流延等薄膜挤出工艺是最常用的工艺技术。多层共挤出吹塑是多层聚合物复合膜材料的一种成型方法，它可以将两种以上的聚合物，使用两台以上的挤出机，分别熔融后经过各自独立的流道，进入多层口模共同挤出具有多层结构的“膜管”，并成型为多层结构的聚合物复合膜材料。通过流延方法制备的聚合物薄膜，是先经过挤出机把原料塑化熔融，通过T型结构成型模具挤出，聚合物熔体呈片状流延至平稳旋转的冷却辊筒表面上，膜片在冷却辊筒上经冷却降温定型，再经牵引、切边后收卷。
进一步地，当膜材厚度小于300μm时，采用共挤出吹塑或流延制得；当膜材厚度大于300μm时，采用共挤出流延制得。
多层共挤出吹塑工艺简便，适合整体厚度小于300μm的膜材。当厚度超过300μm时，吹塑方式变得有些困难，同时膜材的透明度会有所下降，此时，流延法更适合获得厚度均匀、透明度好的膜材。
共挤出流延薄膜与共挤出吹塑薄膜相比，薄膜透明度好，厚度均匀性好，更适合生产厚度较大的一次性生物工艺袋用膜材。
一次性生物反应器工艺袋用膜材的厚度远大于普通包装膜，一般超过300μm，采用共挤出吹塑方式很困难，需要采用共挤出流延方式生产。
本发明提供的一次性生物工艺袋用膜材优选采用共挤出流延方法制备，共挤出流延机组应具有合适数量的螺杆和分配器插块，通过将各层原料分别加入至对应的挤出机中，在机头温度120～220℃条件下，分别熔融挤出液体接触层ULDPE、粘合层树脂、阻隔层PA//EVOH/PA、粘合层树脂、热封层LDPE与LLDPE共混物，通过T型结构成型模具挤出成型，得到结构为热封层/粘合层/PA/EVOH/PA/粘合层/ULDPE的膜材。
再一方面，本发明提供了尼龙用于制备一次性生物工艺袋用膜材的气体阻隔层的用途，所述气体阻隔层为尼龙/乙烯-乙烯醇共聚物/尼龙、或乙烯-乙烯醇共聚物/尼龙/乙烯-乙烯醇共聚物的三层复合结构；所述尼龙为芳香族尼龙；所述膜材用于制备生物反应器中培养细胞的一次性生物工艺袋。
本发明提供的一次性生物工艺袋用膜材的拉伸强度可达到20MPa，氧气渗透率小于0.1mL/m2·d·atm，水蒸气透过率小于0.5mL/m2·d·atm，膜材整体透明度高，柔韧性好，结实耐用，适用于直热式或高频焊接实现膜材的搭接或对接焊接。
基于自身的技术条件和优势，这种高分子多层复合膜制造者可以提供不同组成结构设计的膜材。由于生物医用膜材特殊功能性要求和膜材制造环境要求等级高等因素，对膜材的各组成功能层有较严格的限制。工艺袋在使用前需要经历γ射线辐照、电子束辐照或环氧乙烷等方式进行灭菌处理，在这一过程中，膜材不能出现物理和化学的性能变化；在细胞培养一个周期内，膜材不能有任何影响细胞培养效果的低分子物析出或溶出。此外，对膜材的细胞培养功能性、拉伸强度、气体阻隔性能、热封性能需要进行整体考虑，使膜材更具有实用性。
本发明提供的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材具有以下有益效果：
(1)具备良好的气体阻隔性能、耐水性、强度、抗弯折性能、抗穿刺性能，拉伸强度可达到20MPa，氧气渗透率小于0.1mL/m2·d·atm，水蒸气透过率小于0.5mL/m2·d·atm；
(2)优异的热封性能，通过焊接强度测试发现，热封强度可达40N/15mm以上；
(3)透明度高，达到96％以上；
(4)具备良好的生物相容性，细胞培养密度高，达到201万/ml，具有更好的细胞培养效果，更适用于293人胚胎肾细胞的培养；
(5)灭菌处理及细胞培养过程中，无低分子物析出或溶出；
(6)制备工艺简单、操作简便、效率高，可用于制备一次性生物反应器袋、储液袋、搅拌袋、秤量袋以及投料袋等。
附图说明
图1为本发明一次性生物工艺袋用膜材的各层结构示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细描述，需要指出的是，以下所述实施例旨在便于对本发明的理解，而对其不起任何限定作用。
实施例1采用共挤出吹塑法制备的含ULDPE的一次性生物工艺袋用膜材
本实施例采用共挤出吹塑法制备厚度为250μm的一次性生物工艺袋用膜材，该膜材的组成结构包括如图1所示，包括热封层1、粘合层2、气体阻隔层3/4/5、粘合层6和液体接触层7。
其中热封层LDPE采用陶氏的Dow系列，该层的厚度为50μm。
其中粘合层2和6采用陶氏化学的Primacor树脂，厚度为5μm。
气体阻隔层3和5为芳香族PA，采用美国杜邦相关牌号，该层的厚度为15μm。
气体阻隔层4为EVOH采用可乐丽EVAL树脂，该层的厚度为10μm。
液体接触层7的ULDPE采用美国陶氏公司的Engage 8480K，该层的厚度为150μm。
含ULDPE的多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材的制备方法如下：
1)将所述各层原料分别加入至对应的挤出机中，热封层对应的螺杆温度设置在180～210℃；粘合层对应的螺杆温度设置在160～200℃；气体阻隔层PA对应的螺杆温度设置在200～240℃；气体阻隔层EVOH对应的螺杆温度设置在190～220℃；ULDPE对应的螺杆温度设置在160～200℃；模头温度设置为220℃。
2)待各层原料熔融后，在氮气氛围下进行吹膜成型，冷却后收卷。
考察制得的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度和细胞培养效果(生物相容性)。
其中，一种多层共挤一次性生物工艺袋用膜材的氧气和水蒸气渗透率采用压差法进行测试，将样品裁至直径不小于100mm的圆片，依据GB/T-1038标准于室温下进行测试，测试膜材的氧气和水蒸气渗透率。每组试样为3个，求取平均值。
一种多层共挤一次性生物工艺袋用膜材的拉伸强度采用Instron万能试验机进行测试，将样品裁成哑铃状样条，以200mm/min的速率进行测试，每个样品至少测试5个样条，并求取平均值。
一种多层共挤一次性生物工艺袋用膜材的透明度采用雾度计法，依据GB/T-2410-2008进行测试，每组测试3个样品，并求取平均值。
一种多层共挤一次性生物工艺袋用膜材的生物相容性通过统计细胞密度进行表征，将制备好的膜材通过直热式搭接形式进行焊接后，制备成5L规格的一次性生物培养袋，并经过γ射线辐照灭菌。培养细胞使用293人胚胎肾细胞，初始浓度为10万细胞/ml。一次性生物培养袋装在生物反应器内，293人胚胎肾细胞在一次性生物工艺袋中培养5天，培养条件为温度37℃，搅拌速度为200rpm，培养结束后检测细胞密度。
制得的多层共挤出一次性生物工艺袋用膜材的物理性能及细胞密度结果如表3所示。
表3、共挤出吹塑法制备的膜材的物理性能及细胞密度结果
Figure BDA0003701685900000081
实施例2采用共挤出流延法制备的含ULDPE的一次性生物工艺袋用膜材
本实施例提供的含ULDPE的一次性生物工艺袋用膜材的组成结构如图1所示，包括热封层1、粘合层2、气体阻隔层3/4/5、粘合层6和液体接触层7。
本实施例采用共挤出流延法制备厚度为400μm的一次性生物工艺袋用膜材；
热封层1采用Celanese公司的EVA，该层的厚度为100μm；
粘合层2和6选用扬子石化的EVA，厚度为10μm；
两侧气体阻隔层3和5为可乐丽EVAL系列的EVOH，厚度为30μm；
中间气体阻隔层4采用美国杜邦相关牌号的芳香族PA，该层的厚度为20μm；
液体接触层7为陶氏化学的Engage 8480K系列的ULDPE，厚度为200μm。
其中制备方法如下：
1)将所述各层原料分别加入至对应的挤出机中，气体阻隔层芳香族PA对应的螺杆温度设置在200～240℃；气体阻隔层EVOH对应的螺杆温度设置在190～220℃；EVA和ULDPE对应的螺杆温度设置在160～200℃；机头温度设置为220℃。
2)熔融后的各层原料，通过T型结构成型模具挤出，熔体呈片状流延至平稳旋转的冷却辊筒表面上，膜片在冷却辊筒上经冷却降温定型，再经牵引、切边后收卷，一次性生物工艺袋用膜材。
膜材的厚度由在线测厚装置精确控制，各层厚度由螺杆转速调节控制。
考察制得的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度和细胞培养效果(生物相容性)。其中，氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度和细胞培养效果检测方法如实施例1所示，检测结果如表4所示。
表4、共挤出流延法制备得到的膜材的物理性能及细胞密度数据
Figure BDA0003701685900000091
实施例3采用不同气体阻隔层对一次性生物工艺袋性能的影响
本实施例采用实施例2提供的方法制备总厚度为400μm的一次性生物工艺袋用膜材，并分别采用如表5所示的不同的气体阻隔层，其中的厚度为气体阻隔层的厚度，考察制得的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度和细胞培养效果(生物相容性)。
EVOH采用可乐丽EVAL系列，PA采用美国杜邦相关牌号的芳香族PA、脂肪族PA、脂肪-芳香族PA，PE采用美国陶氏公司相关牌号的产品。
其中，氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、焊接强度、透明度和细胞培养效果检测方法如实施例1所示，考察结果如表5所示。
表5、不同气体阻隔层对一次性生物工艺袋性能的影响
Figure BDA0003701685900000092
Figure BDA0003701685900000101
由表5可见，当热封层、粘合层、液体接触层及厚度都一样时，采用不同的气体阻隔层对一次性生物工艺袋膜材的拉伸强度、氧气渗透率、水蒸气透过量、透明度和细胞培养密度都存在较大的区别。相比不同种类的PA，芳香族PA的强度和气体阻隔性能明显更优，生物相容性也较好，因此优先选用芳香族PA制备一次性生物工艺袋；相比单独采用EVOH或单独采用芳香族PA作为气体阻隔层时，PA和EVOH组合可以明显提升强度、气体阻隔性能和细胞培养功能；而采用PA/EVOH/PA或EVOH/PA/EVOH的三层复合膜气体阻隔层形式，则可进一步提升一次性生物工艺袋膜材的性能；同样为三层复合膜气体阻隔层形式的PE/EVOH/PE，其强度、气体阻隔性能和细胞培养功能则远不如PA/EVOH/PA或EVOH/PA/EVOH的组合；最优选为PA/EVOH/PA的三层复合膜气体阻隔层，可使拉伸强度、气体阻隔性能和细胞培养功能都达到最佳。
实施例4气体阻隔层的不同厚度对一次性生物工艺袋性能的影响
本实施例采用实施例3的序号为6的气体阻隔层制备的一次性生物工艺袋膜材，即以PA/EVOH/PA作为气体阻隔层，按照实施例2提供的方法制备一次性生物工艺袋用膜材，并分别采用如表6所示的不同厚度的气体阻隔层，其中的厚度为气体阻隔层的厚度，考察制得的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度和细胞培养效果(生物相容性)。
EVOH采用可乐丽EVAL系列，PA采用美国杜邦相关牌号的芳香族PA。
其中，氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度和细胞培养效果检测方法如实施例1所示，考察结果如表6所示。
表6、不同气体阻隔层厚度对一次性生物工艺袋性能的影响
Figure BDA0003701685900000102
Figure BDA0003701685900000111
由表6可见，气体阻隔层的不同厚度，对制备的一次性生物工艺袋膜材的性能存在较大影响，选用合适的厚度，可进一步提升一次性生物工艺袋膜材的强度、气体阻隔性能和细胞培养功能，研究证明，采用气体阻隔层的厚度为30～80μm，其中中间的气体阻隔层厚度为10～20μm，两侧的气体阻隔层厚度为10～30μm时，制备的一次性生物工艺袋膜材的强度、气体阻隔性能和细胞培养功能明显提高，气体阻隔层PA/EVOH/PA的最佳厚度选择为30/20/30μm。
实施例5采用不同热封层对一次性生物工艺袋性能的影响
本实施例采用实施例3的序号为6的气体阻隔层制备的一次性生物工艺袋膜材，即以PA/EVOH/PA作为气体阻隔层，按照实施例1提供的方法制备一次性生物工艺袋用膜材，并分别采用如表7所示的不同热封层，其中的厚度为热封层的厚度，考察制得的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度、热封焊接性能和细胞培养效果(生物相容性)。
LDPE和LLDPE采用美国陶氏DOW；EVA采用Celanese公司的EVA；TPU采用Lubrizol的TPU；PA采用美国杜邦相关牌号的芳香族PA。
其中，氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度和细胞培养效果检测方法如实施例1所示，考察结果如表7所示。
表7、不同热封层对一次性生物工艺袋性能的影响
Figure BDA0003701685900000112
Figure BDA0003701685900000121
由表7可见，采用不同的热封层及不同厚度的热封层，对一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度、热封焊接性能和细胞培养效果都存在一定的影响，尤其是对透明度和热封焊接性能，并且由于焊接性能不佳也影响了细胞培养效果。
对比表7中的序号1-5可以看出，采用LDPE、LLDPE、EVA、TPU作为热封层时，制备的一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度、热封焊接性能和细胞培养效果都较合适，但采用PA作为热封层时，因原因，焊接困难，而且使加工成本明显提高，生产效率下降，同时还影响了细胞培养效果。
对比表7中的序号1、2、6可以看出，采用LDPE、LLDPE、或是LDPE和LLDPE的混合物作为热封层时，LDPE和LLDPE的混合物可明显提高一次性生物工艺袋膜材的透明度，同时热封焊接性能也非常好，强度、氧气、水蒸气渗透率和细胞培养效果都能符合一次性生物工艺袋膜材的制备需求。
对比表7中的序号6-9可见，LDPE和LLDPE的混合物的不同比例关系会明显影响制备的一次性生物工艺袋膜材的透明度，优选LDPE和LLDPE的混合物的比例关系为2～3:7～8。
对比表7中的序号6、10、11、12、13可见，热封层的不同厚度，会明显影响制备的一次性生物工艺袋膜材的热封焊接性能，从而也会对细胞培养效果产生影响，热封层的优选厚度为30～150μm；采用LDPE：LLDPE为2:8的混合物制备热封层时，热封层的优选厚度为100μm。
实施例6采用不同液体接触层对一次性生物工艺袋性能的影响
本实施例采用实施例5的序号为6制备的一次性生物工艺袋膜材，即以PA/EVOH/PA作为气体阻隔层，LDPE：LLDPE为2:8的混合物制备热封层，按照实施例1提供的方法制备一次性生物工艺袋用膜材，并分别采用如表8所示的不同体接触层，其中的厚度为液体接触层的厚度，考察制得的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材的小分子物质溶出、氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度和细胞培养效果(生物相容性)。
LDPE采用美国陶氏DOW的LDPE；EVA采用Celanese公司的EVA；ULDPE采用陶氏化学的Engage 8480K系列的ULDPE。
其中，氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度和细胞培养效果检测方法如实施例1所示；考察结果如表8所示。
表8、不同液体接触层对一次性生物工艺袋性能的影响
Figure BDA0003701685900000131
由表8可见，采用不同的液体接触层及不同厚度的液体接触层，对一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度、热封焊接性能和细胞培养效果都存在一定的影响，尤其是对细胞培养效果影响明显。
对比表8中的序号1-3可以看出，采用LDPE、ULDPE、EVA作为液体接触层时，制备的一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度都较合适，但采用ULDPE作为液体接触层时，细胞培养密度出现大幅提升，其原因可能是ULDPE具有更好的生物相容性，因此优选采用ULDPE作为液体接触层。
对比表8中的序号1、4、5、6、7可见，液体接触层的不同厚度，会明显影响制备的一次性生物工艺袋膜材的细胞培养效果，液体接触层的优选厚度为30～200μm；采用ULDPE制备液体接触层时，液体接触层的优选厚度为200μm。
实施例7采用不同粘合层对一次性生物工艺袋性能的影响
本实施例采用实施例6的序号1制备的一次性生物工艺袋膜材，即以PA/EVOH/PA作为气体阻隔层，LDPE：LLDPE为2:8的混合物制备热封层，ULDPE制备液体接触层，按照实施例1提供的方法制备一次性生物工艺袋用膜材，并分别采用如表9所示的不同粘合层，其中的厚度为粘合层的厚度，考察制得的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度和细胞培养效果(生物相容性)。
EVA采用Celanese公司的EVA。
其中，氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度和细胞培养效果检测方法如实施例2所示；考察结果如表9所示，因粘合层包含2和6两层，因此采用粘合层2/阻隔层/粘合层6来表示，厚度为两层分别的厚度。
表9、不同粘合层对一次性生物工艺袋性能的影响
Figure BDA0003701685900000141
由表9可见，采用不同的粘合层及不同厚度的粘合层，对一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度、热封焊接性能和细胞培养效果都存在一定的影响，尤其是对拉伸强度和细胞培养效果影响明显。
对比表9中的序号1-5可以看出，采用EVA、EMA、EAA作为粘合层时，制备的一次性生物工艺袋用膜材的氧气、水蒸气渗透率、拉伸强度、透明度、细胞培养效果都较合适，但采用EVA作为液体接触层时，细胞培养密度更高，其原因可能是EVA和液体接触层ULDPE之间具有更好的相容性，因此优选采用EVA作为粘合层。
对比表9中的序号1、6、7、8、9可见，粘合层的不同厚度，会明显影响制备的一次性生物工艺袋膜材的细胞培养效果，过厚或过薄都会使细胞培养密度降低，粘合层的优选厚度为5～20μm；采用EVA制备粘合层时，液体接触层的优选厚度为10μm。
虽然本发明披露如上，但本发明并非限定于此。任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种更动与修改，因此本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。

Claims (10)

1.一种多层共挤一次性生物工艺袋用膜材，其特征在于，由外到内依次为热封层、粘合层、气体阻隔层、粘合层和液体接触层，所述气体阻隔层由尼龙、乙烯-乙烯醇共聚物、尼龙三层结构复合而成，或者由乙烯-乙烯醇共聚物、尼龙、乙烯-乙烯醇共聚物三层结构复合而成，所述液体接触层为超低密度聚乙烯。
2.如权利要求1所述的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材，其特征在于，所述尼龙为芳香族尼龙。
3.如权利要求2所述的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材，其特征在于，所述气体阻隔层的整体厚度为30～80μm，其中中间的复合材料层厚度为10～20μm，两侧的复合材料层厚度为10～30μm。
4.如权利要求3所述的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材，其特征在于，所述液体接触层的厚度为30～200μm。
5.如权利要求4所述的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材，其特征在于，所述热封层为低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯、低密度聚乙烯与线性低密度聚乙烯的混合物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氨酯弹性体中的任意一种。
6.如权利要求5所述的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材，其特征在于，所述粘合层为乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材，其特征在于，所述热封层的厚度为30～150μm，所述粘合层的厚度为5～20μm。
8.一种如权利要求1～7任一项所述的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材的制备方法，其特征在于，采用共挤出方法制备，包括以下步骤：1)将各层原料分别加入挤出机中；2)在机头温度120～220℃条件下，经熔融、共挤出吹塑或流延制得。
9.如权利要求8所述的多层共挤一次性生物工艺袋用膜材的制备方法，其特征在于，当膜材厚度小于300μm时，采用共挤出吹塑或流延制得；当膜材厚度大于300μm时，采用共挤出流延制得。
10.尼龙用于制备多层共挤一次性生物工艺袋用膜材的气体阻隔层的用途，其特征在于，所述气体阻隔层为尼龙/乙烯-乙烯醇共聚物/尼龙共聚物的三层复合结构；所述尼龙为芳香族尼龙；所述膜材用于制备生物反应器中培养细胞的一次性生物工艺袋。
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CN117734284A (zh) * 2023-12-27 2024-03-22 上海亮黑科技有限公司 一种用于原液冻存的膜及其制备工艺

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