CN113557029A - 选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的方法 - Google Patents

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Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
International Institute of Cancer Immunology Inc
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Abstract

本发明公开选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的方法，所述方法包括：使用自对象采取的试样，确定肿瘤蛋白p53(TP53)基因和/或BCL6辅阻遏物(BCOR)基因中有无变异的步骤；以及在TP53野生型和/或BCOR野生型的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。

Description

选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象 的方法
技术领域
本发明涉及选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象(subject，受试者)的方法。
背景技术
在排除活体中的肿瘤细胞或病毒感染细胞等方面，细胞免疫、尤其是细胞毒性T细胞(称为CTL)发挥重要的作用。CTL是识别肿瘤细胞上的抗原肽(肿瘤抗原肽)与MHC (MajorHistocompatibility Complex，主要组织相容性复合体) I类抗原的复合物的前体T细胞分化增殖而生成的细胞，攻击肿瘤细胞。
MHC在人类中被称为人类白细胞型抗原(HLA)，已知有HLA-A、B和Cw等。肿瘤抗原肽通过如下方式生成：在细胞内合成在肿瘤中高表达的蛋白质、即肿瘤抗原蛋白质之后，由于蛋白酶而在细胞内降解。所生成的肿瘤抗原肽在内质网内与MHC I类抗原结合而形成复合物，被转运至细胞表面而进行抗原呈递。肿瘤反应性的CTL识别该抗原呈递的肿瘤抗原肽(杀伤肽)，经由细胞毒作用或产生淋巴因子而显示抗肿瘤效果。
通过利用肿瘤抗原蛋白质或源自肿瘤抗原的杀伤肽作为所谓癌症免疫治疗剂(癌症疫苗)的主要成分，而研究开发增强癌症患者的体内的癌特异性CTL的治疗法。例如，不断开发以WT1 (Wilm's tumor 1，肾母细胞瘤1)为靶的癌症免疫疗法。WT1是被鉴定为儿童肾癌即肾母细胞肿瘤的责任基因的基因，且是具有锌指结构的转录因子(参照非专利文献1)。起初，WT1基因被认为是癌抑制基因，但根据其后的研究，显示出：在造血器官肿瘤或实体癌中反而作为癌基因发挥作用。另外，报道了WT1基因在许多恶性肿瘤中高表达(参照非专利文献2)。WT1被认为是白血病和实体癌中的新的肿瘤抗原蛋白质(参照非专利文献3)。因此，正在开发利用WT1蛋白或源自WT1蛋白的肽的癌症疫苗疗法或树状细胞疗法，识别源自WT1蛋白的肽与HLA复合物的类TCR抗体、或利用类TCR抗体的嵌合抗原受体(CAR)基因修饰T细胞疗法等。
关于该WT1蛋白质，例如报道了：WT1126-134肽、WT1235-243肽、WT110-18肽、WT1187-195肽、WT1302-310肽和WT137-45肽等与MHC I类结合而呈递的杀伤肽(参照专利文献1、专利文献2、非专利文献4和5)。
另外，作为在癌症免疫疗法中发挥重要作用的细胞，除了CTL之外，还可列举辅助T(Th1)细胞。一般而言，抗原蛋白质被细胞内溶酶体降解，由13～17个残基左右的氨基酸构成的片段肽的一部分作为抗原肽(辅助肽)与MHC II类分子结合。其后，抗原肽与MHC II类分子的复合物由TCR・CD3复合物呈递而活化的Th1细胞，促进CTL的诱导和活化。作为人类的MHC II类分子，已知HLA-DR、DQ和DP等，迄今为止鉴定了源自WT1蛋白的多个辅助肽(参照非专利文献6和7)。
为了充分发挥癌症免疫疗法的效果，重要的是预先预测对象的应答，选择可期待该效果的对象。然而，虽然一方面不断利用与上述MHC I类结合而呈递的杀伤肽和/或与MHCII类分子结合的辅助肽，来开发以WT1为靶的癌症免疫疗法，但另一方面，迄今为止尚未报道关于预先选择如下对象的方法：所述对象可期待通过利用源自WT1抗原蛋白质的抗原肽的WT1肽疫苗的治疗或预防的效果。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第00/06602号；
专利文献2：国际公开第00/18795号；
非专利文献
非专利文献1：Am J Hum Genet. 1993; 52: 192-203；
非专利文献2：Blood. 1997; 89: 1405-1412；
非专利文献3：Immunogenetics. 2000; 51: 99-107；
非专利文献4：Clin Cancer Res. 2005; 11: 8799-807；
非专利文献5：Blood. 2008 Oct 1; 112(7): 2956-64；
非专利文献6：J Immunother. 2007; 30: 282-93；
非专利文献7：Cancer Immunol Immunother. 2010; 59: 1467-79。
发明内容
发明所要解决的课题
因此，本发明的目的在于提供选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的方法。在此，药物组合物包含WT1杀伤肽和/或WT1辅助肽。
用于解决课题的手段
本发明人为解决上述课题进行了深入研究，结果发现：基于肿瘤蛋白p53 (TP53，Tumor Protein p53)基因和/或BCL6辅阻遏物(BCOR，BCL6 co-repressor)基因中有无变异、以及WT1基因的mRNA表达量等，选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的方法，从而完成了本发明。
即，例如，本发明包含以下的发明。
[1] 选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的方法，所述方法包括：
使用自上述对象采取的试样，确定TP53基因和/或BCOR基因中有无变异的步骤；以及
在TP53野生型和/或BCOR野生型的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤，
上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ IDNO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ IDNO: 7)、VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)、CYTWNQMNL (SEQ IDNO: 4)、CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[2] [1]所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ IDNO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ IDNO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)和VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[3] [1]或[2]所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有选自CMTWNQMNL (SEQID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[4] [1]～[3]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)和VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)的氨基酸序列的肽；以及
含有选自CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[5] [1]～[4]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure 696190DEST_PATH_IMAGE001
式中，Xa和Ya表示单键，肿瘤抗原肽A表示包含以下的氨基酸序列的肽：
选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)和VLDFAPPGA (SEQID NO: 9)之中的任一氨基酸序列，且肿瘤抗原肽A的N末端氨基酸的氨基与式(1)中的Ya键合，肿瘤抗原肽A的C末端氨基酸的羰基与式(1)中的羟基键合，
R1表示氢原子或肿瘤抗原肽B，
肿瘤抗原肽B的序列与肿瘤抗原肽A不同且表示包含以下的氨基酸序列的肽：
选自CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)之中的任一氨基酸序列，且肿瘤抗原肽B的半胱氨酸残基的硫醚基与式(1)中的硫醚基键合。
[6] [1]～[5]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有RMFPNAPYL(SEQ ID NO: 2)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[7] [1]～[5]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有YMFPNAPYL(SEQ ID NO: 2)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[8] [1]～[5]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有C-CMTWNQMNL (C-C间表示二硫键的SEQ ID NO: 21)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[9] [1]～[5]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有C-CYTWNQMNL (C-C间表示二硫键的SEQ ID NO: 10)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[10] [1]～[9]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[11] [1]～[9]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[12] [1]～[9]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[13] [5]所述的方法，其中，式(1)所表示的化合物是式(2)所表示化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式2]
Figure 390476DEST_PATH_IMAGE002
式中，C与C之间的键表示二硫键。
[14] [5]所述的方法，其中，式(1)所表示的化合物是式(3)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式3]
Figure 714141DEST_PATH_IMAGE003
式中，C与C之间的键表示二硫键。
[15] [1]～[14]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物进一步包含：含有选自CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[16] [5]所述的方法，其中，式(1)所表示的化合物是式(2)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式4]
Figure 759458DEST_PATH_IMAGE002
式中，C与C之间的键表示二硫键，
上述药物组合物进一步包含WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)或其药学上可接受的盐。
[17] [5]所述的方法，其中，式(1)所表示的化合物是式(3)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式5]
Figure 607197DEST_PATH_IMAGE003
式中，C与C之间的键表示二硫键，
上述药物组合物进一步包含WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)或其药学上可接受的盐。
[18] [1]～[17]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含药学上可接受的载体。
[19] [1]～[18]中任一项所述的方法，其中，在TP53野生型的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标。
[20] [1]～[19]中任一项所述的方法，其中，在TP53野生型和BCOR野生型的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标。
[21] [1]～[20]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：使用自上述对象采取的试样，确定WT1基因的mRNA表达量的步骤；以及在上述WT1基因的mRNA表达量为少于基准值或基准值以下的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[22] [1]～[21]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：使用自给予[1]～[18]中任一项所述的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的上述对象采取的试样，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤；以及
与自给予前的上述对象采取的试样进行比较，在上述WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[23] [22]所述的方法，其中，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤通过如下方式进行实施：使WT1肽和HLA分子的复合物与上述试样反应，研究识别上述试样所含的上述复合物的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的存在或细胞数。
[24] [23]所述的方法，其中，上述WT1肽和HLA分子的复合物为四聚物的形态。
[25] [23]或[24]所述的方法，其中，上述HLA分子是与上述对象的HLA相容的分子。
[26] [22]～[25]中任一项所述的方法，其中，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤包含利用流式细胞术法进行分析。
[27] [1]～[26]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：在多次给予[1]～[18]中任一项所述的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象中，在检测到延迟型过敏反应的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[28] [27]所述的方法，所述方法进一步包括：将对象中的给予[1]～[18]中任一项所述的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的部位的反应，与上述对象中的未给予上述药物组合物或者上述肽或其药学上可接受的盐的部位的反应进行比较，在给予的部位的反应与未给予的部位的反应之差为基准值以上的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标。
[29] [1]～[28]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：在上述对象的基于修订IPSS (IPSS-R)的核型为非常差以外的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[30] [1]～[29]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：在将对象中的自给予[1]～[18]中任一项所述的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象采取的试样中的成髓细胞的比率除以自给予上述药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐之前的对象采取的试样中的成髓细胞的比率而得的值为少于基准值或基准值以下的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[31] [1]～[30]中任一项所述的方法，其中，上述试样选自体液、粘膜、细胞、组织、和细胞或组织的培养物、以及它们的组合。
[32] [1]～[31]中任一项所述的方法，其中，上述癌症选自白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、胃癌、大肠癌、肺癌、乳癌、生殖细胞癌、肝癌、皮肤癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌和脑肿瘤。
[33] 癌症的治疗方法，所述方法包括：通过[1]～[32]中任一项所述的方法，选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的步骤；以及
对所选择的对象给予[1]～[18]中任一项所述的药物组合物的步骤。
[34] 药物组合物，其是用于癌症的治疗方法的药物组合物，且包含：
含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL(SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)、VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)、CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)、CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐，
上述治疗方法包括：通过[1]～[33]中任一项所述的方法，选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的步骤；以及
对所选择的对象给予上述药物组合物的步骤。
[35] 选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的方法，所述方法包括：
使用自上述对象采取的试样，确定WT1基因的mRNA表达量的步骤；以及
在上述WT1基因的mRNA表达量为少于基准值或基准值以下的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤，
上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ IDNO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ IDNO: 7)、VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)、CYTWNQMNL (SEQ IDNO: 4)、CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[36] [35]所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ IDNO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ IDNO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)和VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[37] [35]或[36]所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有选自CMTWNQMNL(SEQ ID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[38] [35]～[38]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)和VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)的氨基酸序列的肽；以及
含有选自CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[39] [35]～[38]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式6]
Figure 155990DEST_PATH_IMAGE001
式中，Xa和Ya表示单键，肿瘤抗原肽A表示含有以下的氨基酸序列的肽：
选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)和VLDFAPPGA (SEQID NO: 9)之中的任一氨基酸序列，且肿瘤抗原肽A的N末端氨基酸的氨基与式(1)中的Ya键合，肿瘤抗原肽A的C末端氨基酸的羰基与式(1)中的羟基键合，
R1表示氢原子或肿瘤抗原肽B，
肿瘤抗原肽B的序列与肿瘤抗原肽A不同且表示含有以下的氨基酸序列的肽：
选自CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)之中的任一氨基酸序列，且肿瘤抗原肽B的半胱氨酸残基的硫醚基与式(1)中的硫醚基键合。
[40] [35]～[39]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[41] [35]～[39]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[42] [35]～[39]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有C-CMTWNQMNL (C-C间表示二硫键的SEQ ID NO: 21)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[43] [35]～[39]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有C-CYTWNQMNL (C-C间表示二硫键的SEQ ID NO: 10)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[44] [35]～[43]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[45] [35]～[43]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[46] [35]～[43]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[47] [39]所述的方法，其中，式(1)所表示的化合物是式(2)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式7]
Figure 244032DEST_PATH_IMAGE004
式中，C与C之间的键表示二硫键。
[48] [39]所述的方法，其中，式(1)所表示的化合物是式(3)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式8]
Figure 448748DEST_PATH_IMAGE005
式中，C与C之间的键表示二硫键。
[49] [35]～[48]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物进一步包含：含有选自CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[50] [39]所述的方法，其中，式(1)所表示的化合物是式(2)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式9]
Figure 382069DEST_PATH_IMAGE006
式中，C与C之间的键表示二硫键，
上述药物组合物进一步包含WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)或其药学上可接受的盐。
[51] [39]所述的方法，其中，式(1)所表示的化合物是式(3)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式10]
Figure 50948DEST_PATH_IMAGE007
式中，C与C之间的键表示二硫键，
上述药物组合物进一步包含WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)或其药学上可接受的盐。
[52] [35]～[50]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含药学上可接受的载体。
[53] [35]～[52]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：使用自上述对象采取的试样，确定TP53基因和/或BCOR基因中有无变异的步骤；以及
在TP53野生型和/或BCOR野生型的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[54] [53]所述的方法，其中，在TP53野生型的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标。
[55] [53]或[54]所述的方法，其中，在TP53野生型和BCOR野生型的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标。
[56] [35]～[55]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：使用自给予[35]～[52]中任一项所述的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的上述对象采取的试样，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤；以及
与自给予前的上述对象采取的试样进行比较，在上述WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[57] [56]所述的方法，其中，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤通过如下方式进行实施：使WT1肽和HLA分子的复合物与上述试样反应，研究识别上述试样所含的上述复合物的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的存在或细胞数。
[58] [57]所述的方法，其中，上述WT1肽和HLA分子的复合物是四聚物的形态。
[59] [57]或[58]所述的方法，其中，上述HLA分子是与上述对象的HLA相容的分子。
[60] [56]～[59]中任一项所述的方法，其中，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤包含利用流式细胞术法进行分析。
[61] [35]～[60]中任一项所述的方法，其中，在多次给予[35]～[52]中任一项所述的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象中，在检测到延迟型过敏反应的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[62] [61]所述的方法，所述方法进一步包括：将对象中的给予[35]～[52]中任一项所述的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的部位的反应，与上述对象中的未给予上述药物组合物或者上述肽或其药学上可接受的盐的部位的反应进行比较，在给予的部位的反应与未给予的部位的反应之差为基准值以上的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[63] [35]～[62]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：在上述对象的基于修订IPSS (IPSS-R)的核型为非常差以外的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[64] [35]～[63]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：在将对象中的自给予[35]～[52]中任一项所述的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象采取的试样中的成髓细胞的比率除以自给予上述药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐之前的对象采取的试样中的成髓细胞的比率而得的值为少于基准值或基准值以下的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[65] [35]～[64]中任一项所述的方法，其中，上述试样选自体液、粘膜、细胞、组织、和细胞或组织的培养物、以及它们的组合。
[66] [35]～[65]中任一项所述的方法，其中，上述癌症选自白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、胃癌、大肠癌、肺癌、乳癌、生殖细胞癌、肝癌、皮肤癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌和脑肿瘤。
[67] 癌症的治疗方法，所述方法包括：通过[35]～[66]中任一项所述的方法，选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的步骤；以及
对所选择的对象给予[35]～[52]中任一项所述的药物组合物的步骤。
[68] 药物组合物，其是用于癌症的治疗方法的药物组合物，且包含：
含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL(SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)、VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)、CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)、CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐，
上述治疗方法包括：通过[35]～[66]中任一项所述的方法，选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的步骤；以及
对所选择的对象给予上述药物组合物的步骤。
[69] TP53基因和/或BCOR基因的应用，其作为用于提供是否为可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的指标的标记，
上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ IDNO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ IDNO: 7)、VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)、CYTWNQMNL (SEQ IDNO: 4)、CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[70] [69]所述的应用，其基于基因中有无变异，提供是否为可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的指标。
[71] WT1基因的应用，其是作为用于基于WT1基因的mRNA表达量，提供是否为可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的指标的标记，
上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ IDNO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ IDNO: 7)、VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)、CYTWNQMNL (SEQ IDNO: 4)、CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[72] [71]所述的应用，其中，在WT1基因的mRNA表达量为少于基准值或基准值以下的情况下，提供可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的指标。
[73] 评价用于治疗或预防癌症的药物组合物的候选物质的效果的方法，所述方法包括：
使用自给予上述药物组合物或上述药物组合物所含的肽或其药学上可接受的盐的对象采取的试样，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤；以及
与自给予前的上述对象采取的试样进行比较，在上述WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加的情况下，提供可期待上述候选物质对癌症的治疗和预防的效果的指标的步骤，
上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ IDNO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ IDNO: 7)、VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)、CYTWNQMNL (SEQ IDNO: 4)、CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[74] 评价用于治疗或预防癌症的药物组合物的候选物质的效果的方法，所述方法包括：
在多次给予上述药物组合物或上述药物组合物所含的肽或其药学上可接受的盐的对象中，在检测到延迟型过敏反应的情况下，提供上述候选物质为可期待对癌症的治疗和预防的效果的指标的步骤，
上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ IDNO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ IDNO: 7)、VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)、CYTWNQMNL (SEQ IDNO: 4)、CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[75] 选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的方法，所述方法包括：
在上述对象的基于修订IPSS (IPSS-R)的核型为非常差以外的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤，
上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ IDNO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ IDNO: 7)、VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)、CYTWNQMNL (SEQ IDNO: 4)、CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[76] [75]所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ IDNO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ IDNO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)和VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[77] [75]或[76]所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有选自CMTWNQMNL(SEQ ID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[78] [75]～[77]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)和VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)的氨基酸序列的肽；以及
含有选自CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[79] [75]～[78]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式11]
Figure 309891DEST_PATH_IMAGE008
式中，Xa和Ya表示单键，肿瘤抗原肽A表示含有以下的氨基酸序列的肽：
选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)和VLDFAPPGA (SEQID NO: 9)之中的任一氨基酸序列，且肿瘤抗原肽A的N末端氨基酸的氨基与式(1)中的Ya键合，肿瘤抗原肽A的C末端氨基酸的羰基与式(1)中的羟基键合，
R1表示氢原子或肿瘤抗原肽B，
肿瘤抗原肽B的序列与肿瘤抗原肽A不同且表示含有以下的氨基酸序列的肽：
选自CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)之中的任一氨基酸序列，且肿瘤抗原肽B的半胱氨酸残基的硫醚基与式(1)中的硫醚基键合。
[80] [75]～[79]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[81] [75]～[79]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[82] [75]～[79]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有C-CMTWNQMNL (C-C间表示二硫键的SEQ ID NO: 21)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[83] [75]～[79]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有C-CYTWNQMNL (C-C间表示二硫键的SEQ ID NO: 10)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[84] [75]～[83]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[85] [75]～[83]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[86] [75]～[83]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[87] 5所述的方法，其中，式(1)所表示的化合物是式(2)所表示的化合物：
[化学式12]
Figure 985592DEST_PATH_IMAGE002
式中，C与C之间的键表示二硫键，
其是[79]所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[88] [79]所述的方法，其中，式(1)所表示的化合物是式(3)所表示的化合物：
[化学式13]
Figure 988183DEST_PATH_IMAGE009
式中，C与C之间的键表示二硫键，
其是项目1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[89] [75]～[88]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物进一步包含：含有选自CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[90] [79]所述的方法，其中，式(1)所表示的化合物是式(2)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式14]
Figure 511568DEST_PATH_IMAGE010
式中，C与C之间的键表示二硫键，
上述药物组合物进一步包含：WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)或其药学上可接受的盐。
[91] [79]所述的方法，其中，式(1)所表示的化合物是式(3)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式15]
Figure 675833DEST_PATH_IMAGE011
式中，C与C之间的键表示二硫键，
上述药物组合物进一步包含：WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)或其药学上可接受的盐。
[92] [75]～[91]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含药学上可接受的载体。
[93] [75]～[92]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：
使用自上述对象采取的试样，确定TP53基因和/或BCOR基因中有无变异的步骤；以及
在TP53野生型和/或BCOR野生型的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[94] [93]所述的方法，其中，在TP53野生型的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标。
[95] [92]或[93]所述的方法，其中，在TP53野生型和BCOR野生型的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标。
[96] [75]～[95]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：
使用自上述对象采取的试样，确定WT1基因的mRNA表达量的步骤；以及
在上述WT1基因的mRNA表达量为少于基准值或基准值以下的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[97] [75]～[96]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：
使用自给予[75]～[92]中任一项所述的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的上述对象采取的试样，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤；以及
与自给予前的上述对象采取的试样进行比较，在上述WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[98] [97]所述的方法，其中，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤通过如下方式进行实施：使WT1肽和HLA分子的复合物与上述试样反应，研究识别上述试样所含的上述复合物的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的存在或细胞数。
[99] [98]所述的方法，其中，上述WT1肽和HLA分子的复合物为四聚物的形态。
[100] [98]或[99]所述的方法，其中，上述HLA分子是与上述对象的HLA相容的分子。
[101] [97]～[100]中任一项所述的方法，其中，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤包含利用流式细胞术法进行分析。
[102] [75]～[101]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：
在多次给予[75]～[92]中任一项所述的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象中，在检测到延迟型过敏反应的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[103] [102]所述的方法，所述方法进一步包括：
将对象中的给予[75]～[92]中任一项所述的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的部位的反应，与上述对象中的未给予上述药物组合物或者上述肽或其药学上可接受的盐的部位的反应进行比较，在给予的部位的反应与未给予的部位的反应之差为基准值以上的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[104] [75]～[103]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：
在将对象中的自给予[75]～[92]中任一项所述的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象采取的试样中的成髓细胞的比率除以自给予上述药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐之前的对象采取的试样中的成髓细胞的比率而得的值为少于基准值或基准值以下的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[105] [75]～[104]中任一项所述的方法，其中，上述试样选自体液、粘膜、细胞、组织、和细胞或组织的培养物、以及它们的组合。
[106] [75]～[105]中任一项所述的方法，其中，上述癌症选自白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、胃癌、大肠癌、肺癌、乳癌、生殖细胞癌、肝癌、皮肤癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌和脑肿瘤。
[107] 癌症的治疗方法，所述方法包括：
通过[75]～[106]中任一项所述的方法，选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的步骤；以及
对所选择的对象给予[75]～[92]中任一项所述的药物组合物的步骤。
[108] 药物组合物，其是用于癌症的治疗方法的药物组合物，且包含：
含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL(SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)、VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)、CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)、CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐，
上述治疗方法包括：通过[75]～[107]中任一项所述的方法，选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的步骤；以及
对所选择的对象给予上述药物组合物的步骤。
[109] 选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的方法，
上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ IDNO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ IDNO: 7)、VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)、CYTWNQMNL (SEQ IDNO: 4)、CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐，
所述方法包括：在将自给予上述药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象采取的试样中的成髓细胞的比率除以自给予上述药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐之前的对象采取的试样中的成髓细胞的比率而得的值为少于基准值或基准值以下的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[110] [109]所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ IDNO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)和VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[111] [109]或[110]所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有选自CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[112] [109]～[111]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)和VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)的氨基酸序列的肽；以及
含有选自CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[113] [109]～[112]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式16]
Figure 855142DEST_PATH_IMAGE012
式中，Xa和Ya表示单键，肿瘤抗原肽A表示含有以下的氨基酸序列的肽：
选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)和VLDFAPPGA (SEQID NO: 9)之中的任一氨基酸序列，且肿瘤抗原肽A的N末端氨基酸的氨基与式(1)中的Ya键合，肿瘤抗原肽A的C末端氨基酸的羰基与式(1)中的羟基键合，
R1表示氢原子或肿瘤抗原肽B，
肿瘤抗原肽B的序列与肿瘤抗原肽A不同且表示含有以下的氨基酸序列的肽：
选自CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)之中的任一氨基酸序列，且肿瘤抗原肽B的半胱氨酸残基的硫醚基与式(1)中的硫醚基键合。
[114] [109]～[113]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[115] [109]～[113]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[116] [109]～[113]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有C-CMTWNQMNL (C-C间表示二硫键的SEQ ID NO: 21)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[117] [109]～[113]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有C-CYTWNQMNL (C-C间表示二硫键的SEQ ID NO: 10)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[118] [109]～[117]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[119] [109]～[117]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[120] [109]～[117]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[121] 5所述的方法，其中，式(1)所表示的化合物是式(2)所表示的化合物：
[化学式17]
Figure 395844DEST_PATH_IMAGE013
式中，C与C之间的键表示二硫键，
其是[113]所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[122] [113]所述的方法，其中，式(1)所表示的化合物是式(3)所表示的化合物：
[化学式18]
Figure 773736DEST_PATH_IMAGE014
式中，C与C之间的键表示二硫键，
其是项目1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[123] [109]～[122]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物进一步包含：含有选自CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[124] [113]所述的方法，其中，式(1)所表示的化合物是式(2)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式19]
Figure 374482DEST_PATH_IMAGE015
式中，C与C之间的键表示二硫键，
上述药物组合物进一步包含：WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)或其药学上可接受的盐。
[125] [113]所述的方法，其中，式(1)所表示的化合物是式(3)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式20]
Figure 773844DEST_PATH_IMAGE016
式中，C与C之间的键表示二硫键，
上述药物组合物进一步包含：WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)或其药学上可接受的盐。
[126] [109]～[125]中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含药学上可接受的载体。
[127] [109]～[126]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：
使用自上述对象采取的试样，确定TP53基因和/或BCOR基因中有无变异的步骤；以及
在TP53野生型和/或BCOR野生型的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[128] [127]所述的方法，其中，在TP53野生型的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标。
[129] [127]或[128]的方法，其中，在TP53野生型和BCOR野生型的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标。
[130] [109]～[129]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：
使用自上述对象采取的试样，确定WT1基因的mRNA表达量的步骤；以及
在上述WT1基因的mRNA表达量为少于基准值或基准值以下的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[131] [109]～[130]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：
使用自给予[109]～[126]中任一项所述的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的上述对象采取的试样，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤；以及
与自给予前的上述对象采取的试样进行比较，在上述WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[132] [131]所述的方法，其中，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤通过如下方式进行实施：使WT1肽和HLA分子的复合物与上述试样反应，研究识别上述试样所含的上述复合物的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的存在或细胞数。
[133] [132]所述的方法，其中，上述WT1肽和HLA分子的复合物为四聚物的形态。
[134] [132]或[133]所述的方法，其中，上述HLA分子是与上述对象的HLA相容的分子。
[135] [131]～[134]中任一项所述的方法，其中，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤包含利用流式细胞术法进行分析。
[136] [109]～[135]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：
在给予[109]～[126]中任一项所述的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐多次的对象中，在检测到延迟型过敏反应的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[137] [136]所述的方法，所述方法进一步包括：
将对象中的给予[109]～[126]中任一项所述的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的部位的反应，与上述对象中的未给予上述药物组合物或者上述肽或其药学上可接受的盐的部位的反应进行比较，在给予的部位的反应与未给予的部位的反应之差为基准值以上的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[138] [109]～[137]中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：
在上述对象的基于修订IPSS (IPSS-R)的核型为非常差以外的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
[139] [109]～[138]中任一项所述的方法，其中，上述试样选自体液、粘膜、细胞、组织、和细胞或组织的培养物、以及它们的组合。
[140] [109]～[139]中任一项所述的方法，其中，上述癌症选自白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、胃癌、大肠癌、肺癌、乳癌、生殖细胞癌、肝癌、皮肤癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌和脑肿瘤。
[141] 癌症的治疗方法，所述方法包括：
通过[109]～[140]中任一项所述的方法，选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的步骤；以及
对所选择的对象给予[109]～[126]中任一项所述的药物组合物的步骤。
[142] 药物组合物，其是用于癌症的治疗方法的药物组合物，且包含：
含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL(SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)、VLDFAPPGA(SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)、CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)、CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL(SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐，
上述治疗方法包括：通过[109]～[140]中任一项所述的方法，选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的步骤；以及
对所选择的对象给予上述药物组合物的步骤。
[143] 癌症的治疗方法，所述方法包括：
使用自对象采取的试样，确定TP53基因和/或BCOR基因中有无变异的步骤；以及
对作为TP53野生型和/或BCOR野生型的对象给予用于治疗或预防癌症的有效量的药物组合物的步骤，
上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ IDNO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ IDNO: 7)、VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)、CYTWNQMNL (SEQ IDNO: 4)、CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[144] 癌症的治疗方法，所述方法包括：
使用自对象采取的试样，确定WT1基因的mRNA表达量的步骤；以及
对上述WT1基因的mRNA表达量为少于基准值或基准值以下的对象给予用于治疗或预防癌症的有效量的药物组合物的步骤，
上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ IDNO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ IDNO: 7)、VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)、CYTWNQMNL (SEQ IDNO: 4)、CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[145] 癌症的治疗方法，所述方法包括：
在对象的基于修订IPSS (IPSS-R)的核型为非常差以外的情况下，对上述对象给予用于治疗或预防癌症的有效量的药物组合物的步骤，
上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ IDNO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ IDNO: 7)、VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)、CYTWNQMNL (SEQ IDNO: 4)、CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
[146] 癌症的治疗方法，所述方法包括：
在将自给予包含含有下述氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐的药物组合物或者上述肽或其药学上可接受的盐的对象采取的试样中的成髓细胞的比率除以自给予上述药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐之前的对象采取的试样中的成髓细胞的比率而得的值为少于基准值或基准值以下的情况下，对上述对象给予用于治疗或预防癌症的有效量的药物组合物的步骤，
所述氨基酸序列选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)、VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)、CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)、CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)。
发明效果
根据本发明，提供选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的方法。在此，药物组合物包含WT1杀伤肽和/或WT1辅助肽、或其药学上可接受的盐。可通过选拔可期待各药物组合物的效果的对象，使用该药物组合物进行有效的癌症的治疗或预防。
附图说明
[图1]表示进行WT1肽混合疫苗的试验结果与Regosertib的ONTIME试验中的对照(BSC)的比较的结果。
[图2]表示TP53野生型和BCOR野生型、以及TP53变异型或BCOR变异型的存活曲线。
[图3]表示关于TP53野生型和BCOR野生型、以及TP53变异型或BCOR变异型，根据WT1抗原肽特异性免疫反应的阳性或阴性而比较存活曲线的结果。
[图4]表示实施例5中的通过WT1 mRNA的表达量而比较存活曲线的结果(结果(1))。
[图5]表示关于WT1 mRNA的表达量，根据WT1抗原肽特异性免疫反应的阳性或阴性而比较存活曲线的结果(结果(1))。
[图6]表示实施例5中的通过WT1 mRNA的表达量而比较存活曲线的结果(结果(2))。
[图7]表示关于WT1 mRNA的表达量，根据WT1抗原肽特异性免疫反应的阳性或阴性而比较存活曲线的结果(结果(2))。
[图8]表示自两个方向分析通过HLA四聚物分析的分析结果和使用WT1杀伤肽偶联物的DTH试验的判定的结果。
[图9]表示关于WT1抗原肽特异性免疫反应的阳性或阴性、和成髓细胞的稳定化，比较存活曲线的结果。
[图10]表示根据WT1抗原肽特异性免疫反应的阳性或阴性而比较急性骨髓性白血病(AML)移行时间的结果。
[图11]表示根据WT1抗原肽特异性免疫反应的阳性或阴性而比较存活曲线的结果。
[图12]表示对IPSS-R的核型根据WT1抗原肽特异性免疫反应的阳性或阴性而比较存活曲线的结果。
[图13]表示各性别差异的存活时间中央值与历史数据和Regosertib试验的BSC的存活时间中央值比较的结果。
[图14]表示实施例11中的通过WT1 mRNA的表达量而比较存活曲线的结果。
[图15]表示关于WT1 mRNA的表达量，根据WT1抗原肽特异性免疫反应的阳性或阴性而比较存活曲线的结果。
[图16]表示末梢血中的WT1 mRNA表达量与骨髓液中的WT1 mRNA表达量的关系。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行详细地说明。
本说明书中，“氨基酸残基”是指，在肽或蛋白质分子上，相当于构成肽或蛋白质的氨基酸的一单元的部分。作为“氨基酸残基”，可列举：天然或非天然的α-氨基酸残基、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基或δ-氨基酸残基。具体而言，可列举：天然的α-氨基酸残基、鸟氨酸残基、高丝氨酸残基、高半胱氨酸残基、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸或δ-氨基戊酸等。在“氨基酸残基”存在光学活性体的情况下，可为L体、D体的任一者，优选为L体。
在本说明书中，在以简写符号表示“氨基酸残基”的情况下，以如下的简写符号进行记述。
Ala或A：丙氨酸残基；
Arg或R：精氨酸残基；
Asn或N：天冬酰胺残基；
Asp或D：天冬氨酸残基；
Cys或C：半胱氨酸残基；
Gln或Q：谷氨酰胺残基；
Glu或E：谷氨酸残基；
Gly或G：甘氨酸残基；
His或H：组氨酸残基；
Ile或I：异亮氨酸残基；
Leu或L：亮氨酸残基；
Lys或K：赖氨酸残基；
Met或M：甲硫氨酸残基；
Phe或F：苯丙氨酸残基；
Pro或P：脯氨酸残基；
Ser或S：丝氨酸残基；
Thr或T：苏氨酸残基；
Trp或W：色氨酸残基；
Tyr或Y：酪氨酸残基；
Val或V：缬氨酸残基；
Abu：2-氨基丁酸残基(也称为α-氨基丁酸残基)；
Orn：鸟氨酸残基；
Cit：瓜氨酸残基。
本说明书中，“肽”的氨基酸序列依据常规方法，以N末端氨基酸的氨基酸残基位于左侧、C末端氨基酸的氨基酸残基位于右侧的方式进行记述。另外，在“肽”中，只要没有特别说明，则N末端氨基酸的氨基酸残基的氨基与氢原子键合，C末端氨基酸的氨基酸残基的羰基与羟基键合。肽的二价基团是指，经由N末端氨基酸的氨基酸残基的氨基和C末端氨基酸的氨基酸残基的羰基进行键合的基团。
在本说明书中的化合物中，例如式(2)和(3)所表示的化合物中，关于相当于该部分结构的肽，也只要没有特别说明，则N末端氨基酸的氨基酸残基的氨基与氢原子键合，C末端氨基酸的氨基酸残基的羰基与羟基键合。
本说明书中的“R1”表示氢原子或肿瘤抗原肽B，优选为可列举肿瘤抗原肽B。关于R1为氢原子的式(1)的化合物，其序列并不与WT1蛋白的部分序列完全相同。即，R1为氢原子的式(1)的化合物是在肿瘤抗原肽A的N末端侧添加有半胱氨酸残基，因此并不是包含SEQ IDNO: 1中记载的人类的WT1的氨基酸序列中连续的8～35残基的氨基酸的部分肽。
作为R1为氢原子的式(1)的化合物，例如可列举：以下的氨基酸序列。
CRMFPNAPYL (SEQ ID NO: 40)、
CCMTWNQMNL (SEQ ID NO: 41)、
CCYTWNQMNL (SEQ ID NO: 42)、
CALLPAVPSL (SEQ ID NO: 43)、
CSLGEQQYSV (SEQ ID NO: 44)和
CRVPGVAPTL (SEQ ID NO: 45)。
本说明书中的“Xa”和“Ya”独立表示单键或包含1～4残基的氨基酸的肽的二价基团。Xa的氨基酸残基数与Ya的氨基酸残基数之和为0～4的整数。例如，该和为0的整数是指，Xa和Ya为单键。另外，作为该和为4的整数的情形，例如可列举：Xa和Ya独立为包含2残基的氨基酸的肽的二价基团的情形，Xa为包含3残基的氨基酸的肽的二价基团且Ya为包含1残基的氨基酸的肽的二价基团的情形，Xa为包含4残基的氨基酸的肽的二价基团且Ya为单键的情形等。
作为该和的整数，优选为可列举0～2、更优选为可列举0～1、最优选为可列举0。即，作为Xa和Ya，最优选为均为单键的情形。
作为该和的整数为2的情形，可列举：Xa为包含2残基的氨基酸的肽的二价基团且Ya为单键的情形，Xa和Ya独立为包含1残基的氨基酸的肽的二价基团的情形，或Xa为单键且Ya为包含2残基的氨基酸的肽的二价基团的情形。
作为该和的整数为1的情形，可列举：Xa为包含1残基的氨基酸的肽的二价基团且Ya为单键的情形，或Xa为单键且Ya为包含1残基的氨基酸的肽的二价基团的情形。其中，优选为可列举：Xa为单键且Ya为丙氨酸残基、亮氨酸残基或甲硫氨酸残基的情形。
在本实施方式中，药物组合物包含特定的WT1杀伤肽和/或WT1辅助肽或其药学上可接受的盐、即含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)、VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)、CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)、CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。本实施方式中的药物组合物并不妨碍包含上述以外的肽或其药学上可接受的盐，药物组合物可进一步包含除上述以外的肽、例如其他WT1杀伤肽和/或WT1辅助肽。
本说明书中的“WT1肽”是指，包含含有SEQ ID NO: 1中记载的人类的WT1的氨基酸序列中所存在的连续的氨基酸的部分的肽。
WT1杀伤肽是指，MHC I类限制性WT1肽。
本说明书中的“MHC I类限制性”是指，与作为主要组织相容性抗原(MajorHistocompatibility Complex，MHC)的I类的MHC I类分子结合，而诱导CTL的特性。“MHC I类限制性WT1肽”是指，在活体外和/或活体内与MHC I类抗原结合，作为复合物而呈递的肽，且该复合物诱导被前体T细胞识别的结果CTL的肽。
MHC在人类中被称为人类白细胞型抗原(HLA)。相当于MHC I类分子的HLA被分类为HLA-A、B、Cw、F和G等亚型。作为“MHC I类限制性”，优选为可列举：HLA-A限制性、HLA-B限制性或HLA-Cw限制性。
关于HLA的各亚型，已知有多态性(等位基因)。作为HLA-A的多态性，可列举：HLA-A1、HLA-A2 (A0201、A0206等)、HLA-A24等27种以上，作为HLA-B的多态性，可列举：HLA-B7、HLA-B40、HLA-B4403等59种以上，作为HLA-Cw的多态性，可列举：HLA-Cw0301、HLA-Cw0401、HLA-Cw0602等10种以上。这些多态性之中，优选为可列举：HLA-A2或HLA-A24。
MHC I类限制性WT1肽(WT1杀伤肽)也被称为“MHC I类限制性WT1表位”。本说明书中的“MHC I类限制性WT1表位”是指，与MHC I类抗原结合，作为复合物而呈递的肽本身。即，MHC I类限制性WT1肽在活体外和/或活体内，通过γ-干扰素诱导性溶酶体硫醇还原酶(Gamma-Interferon-inducible Lysosomal Thiol Reductase) (GILT，GLT)等蛋白酶体和/或蛋白酶的细胞内的偶联物(结合物)的降解(蛋白水解，二硫键的还原性裂解)、以及/或通过内质网氨基肽酶1 (Endoplasmic reticulum aminopeptidase 1) (ERAP1、ER-氨基肽酶1)切割(也称为修剪)成最佳的残基数，由此生成MHC I类限制性WT1表位。在该生成中，主要认为是如下的生成过程：首先，由蛋白酶体和/或蛋白酶降解的结果，产生MHC I类限制性WT1表位的C末端氨基酸，其次，由ERAP1修剪(切割)的结果，产生MHC I类限制性WT1表位的N末端氨基酸。然而，该生成中也可经由该生成过程以外的过程。尚需说明的是，目前，ERAP1也被称为ERAAP (ER aminopeptidase associated with antigen presentation，与抗原呈递相关的ER氨基肽酶)，且也被称为A-LAP、PILS-AP或ARTS-1。
因此，作为MHC I类限制性WT1肽，优选为包含在MHC I类限制性WT1表位的C末端氨基酸的羰基上添加氨基酸而生成的氨基酸的肽。
WT1杀伤肽的长度只要作为WT1杀伤肽而发挥功能，则没有特别限定，例如可为包含7～30残基、7～15残基、8～12残基、8～11残基、8残基、或9残基的氨基酸的肽或它们的偶联物。WT1杀伤肽可为包含7残基以上或8残基以上的氨基酸的肽或它们的偶联物，可为包含30残基以下、25残基以下、22残基以下、20残基以下、18残基以下、15残基以下、12残基以下、11残基以下、10残基以下或9残基以下的氨基酸的肽或它们的偶联物。
作为WT1杀伤肽，例如可列举：包含RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ IDNO: 7)、VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ IDNO: 4)中记载的氨基酸序列的肽、或包含选自SEQ ID NO: 1～9之中任一氨基酸序列中含有氨基酸残基的修饰的修饰氨基酸序列且具有CTL诱导活性的肽等。本实施方式中的药物组合物例如可包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)、VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。另外，本实施方式中的药物组合物例如可包含：与HLA的亚型A2型(A-0201、A0206等)对应的含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL(SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL(SEQ ID NO: 7)、和VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐，例如可包含与HLA的亚型A24型(A-2402等)对应的含有选自CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。另外，本实施方式中的药物组合物例如可包含：含有RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐，可包含：含有YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐，可包含：含有C-CYTWNQMNL (C-C间表示二硫键的SEQ ID NO: 10)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐，可包含：含有C-CMTWNQMNL (C-C间表示二硫键的SEQ IDNO: 21)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
在本说明书中，“包含氨基酸序列的肽”包含：含有该氨基酸序列的肽、以及在该氨基酸序列的N末端氨基酸和/或C末端氨基酸上添加另外氨基酸而得的肽。在添加“MHC I类限制性WT1肽”的情况下，优选为添加在C末端侧的肽。在添加“MHC I类限制性WT1表位”的情况下，优选为添加在C末端侧。
本发明中的“包含在氨基酸序列中含有氨基酸残基的修饰的修饰氨基酸序列且具有CTL诱导活性的肽”也被称为“修饰杀伤肽”。该修饰杀伤肽是指，包含在氨基酸序列中缺失、取代和/或添加1～3个氨基酸而得的氨基酸序列、与MHC I类结合、诱导CTL的肽。作为取代的氨基酸的取代位置，在包含9残基的氨基酸的肽的情况下，可列举：1位(N末端)、2位、3位和9位。添加(也包含插入)的氨基酸的数优选为1或2、更优选为1。作为优选的添加位置，可列举C末端。缺失的氨基酸的数优选为1。在修饰中，添加的氨基酸或取代的氨基酸可为由基因编码的20种氨基酸以外的非天然氨基酸。
对HLA的亚型的每个多态性，已知存在可与HLA抗原结合的肽的氨基酸序列的规则性(结合基序)。例如，作为HLA-A24的结合基序，已知在包含8～11残基的氨基酸的肽中，2位的氨基酸为Tyr、Phe、Met或Trp，C末端的氨基酸为Phe、Leu、Ile、Trp或Met (J. Immunol.,152, 3913页, 1994；J. Immunol., 155, 4307页, 1994；Immunogenetics, 41, p178,1995)。由此，例如在包含9残基的氨基酸的肽的情况下，2位可通过Tyr、Phe、Met或Trp取代，和/或9位可通过Phe、Leu、Ile、Trp或Met取代，将该取代后的肽优选作为修饰杀伤肽。同样地，作为HLA-A*02：01的结合基序，已知在包含8～11残基的氨基酸的肽中，2位的氨基酸为Leu或Met，C末端的氨基酸为Val或Leu，因此例如在包含9残基的氨基酸的肽的情况下，2位可通过Leu或Met取代，和/或9位可通过Val或Leu取代，将该取代后的肽优选作为修饰杀伤肽。
作为修饰杀伤肽，例如可列举如下的肽。
RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)的修饰杀伤肽
RYFPNAPYL (SEQ ID NO: 22) (参照国际公开03/106682号)；
FMFPNAPYL (SEQ ID NO: 23)、
RLFPNAPYL (SEQ ID NO: 24)、
RMMPNAPYL (SEQ ID NO: 25)、
RMFPNAPYV (SEQ ID NO: 26)或
YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 7) (参照国际公开第2009/072610号)；
CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)的修饰杀伤肽
CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4) (参照国际公开第02/79253号)；
Xaa-Met-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu (SEQ ID NO: 27)
(本序列中，Xaa表示Ser或Ala)或
Xaa-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu (SEQ ID NO: 28)
(本序列中，Xaa表示Ser、Ala、Abu、Arg、Lys、Orn、Cit、Leu、Phe或Asn) (参照国际公开2004/026897号)；
ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)的修饰杀伤肽
AYLPAVPSL (SEQ ID NO: 29) (参照国际公开第2003/106682号)；
SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)的修饰杀伤肽
FLGEQQYSV (SEQ ID NO: 30)、
SMGEQQYSV (SEQ ID NO: 31)或
SLMEQQYSV (SEQ ID NO: 32) (参照国际公开第2009/072610号)；或
RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)的修饰杀伤肽
RYPGVAPTL (SEQ ID NO: 33) (参照国际公开第2003/106682号)。
从广泛覆盖HLA亚型的观点考虑，本实施方式中的药物组合物优选为包含与各个不同的HLA的亚型对应的多个肽。例如，优选为包含与HLA的亚型A2型对应的上述肽或其药学上可接受的盐和与HLA的亚型A24型对应的上述肽或其药学上可接受的盐这两者。在这样的情况下，例如，药物组合物可包含式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式21]
Figure 118238DEST_PATH_IMAGE017
式中，Xa和Ya表示单键，肿瘤抗原肽A表示含有以下的氨基酸序列的肽：
选自RMFPNAPYL(SEQ ID NO: 2)、ALLPAVPSL(SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV(SEQ IDNO: 6)、RVPGVAPTL(SEQ ID NO: 7)YMFPNAPYL(SEQ ID NO: 8)和VLDFAPPGA(SEQ ID NO:9)之中的任一氨基酸序列，且肿瘤抗原肽A的N末端氨基酸的氨基与式(1)中的Ya键合，肿瘤抗原肽A的C末端氨基酸的羰基与式(1)中的羟基键合，
R1表示氢原子或肿瘤抗原肽B，
肿瘤抗原肽B的序列与肿瘤抗原肽A不同且表示含有以下的氨基酸序列的肽：
选自CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)之中的任一氨基酸序列，且肿瘤抗原肽B的半胱氨酸残基的硫醚基与式(1)中的硫醚基键合。
上述式(I)所表示的化合物由于半胱氨酸残基形成二硫键等，对在溶液中的氧化剂等的稳定性优异，作为医药品原料而具有一定的品质。
另外，在本实施方式中的药物组合物包含上述式(I)所表示的化合物(WT1杀伤肽的偶联物)的情况下(R1为氢原子的情况下除外)，由于在体内基于ERAP1的N末端的半胱氨酸残基间的二硫键的还原性裂解，偶联物降解，生成与不同HLA亚型对应的2种表位。如式(I)所表示的偶联物那样，与不同HLA亚型对应的多种表位在体内所生成的偶联物可广泛对应于因对象而不同的HLA亚型，可通过一种偶联物而覆盖较大的群体，因此可在对象中有效率地诱导CTL (参照国际公开2014/157692号)。
本实施方式中的“肿瘤抗原肽A”是指，包含7～30残基的氨基酸的MHC I类限制性WT1肽。在式(1)中，肿瘤抗原肽A是N末端氨基酸的氨基与式(1)中的Ya键合，C末端氨基酸的羰基与式(1)中的羟基键合。
另外，上述式(1)所表示的化合物可为式(2)所表示的化合物、也可为式(3)所表示的化合物：
[化学式22]
Figure 616215DEST_PATH_IMAGE018
式中，C与C之间的键表示二硫键，
[化学式23]
Figure 122283DEST_PATH_IMAGE019
式中，C与C之间的键表示二硫键。
另外，上述式(1)所表示的化合物是式(2)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式24]
Figure 541763DEST_PATH_IMAGE020
式中，C与C之间的键表示二硫键，
上述药物组合物可进一步包含WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)或其药学上可接受的盐，
式(1)所表示的化合物是式(3)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式25]
Figure 424268DEST_PATH_IMAGE021
式中，C与C之间的键表示二硫键，
上述药物组合物可进一步包含WAPVLDFAPPGASAYGSL(SEQ ID NO: 14)或其药学上可接受的盐。
本实施方式中的药物组合物可进一步包含WT1辅助肽。在本实施方式中的药物组合物包含：含有选自CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ IDNO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO:14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽的情况下，可进一步包含：含有选自上述组中的其他氨基酸序列的肽和/或其以外的其他WT1辅助肽。
WT1辅助肽是指，MHC II类限制性WT1肽。
本说明书中的“MHC II类限制性”是指，与MHC II类分子结合而诱导辅助T细胞的特性。
相当于MHC II类分子的HLA被分类成HLA-DR、DQ和DP等亚型。作为“MHC II类限制性”，优选为可列举：HLA-DR限制性、HLA-DQ限制性或HLA-DP限制性。
本说明书中的“MHC II类限制性WT1肽”是指，在活体外和/或活体内与MHC II类抗原结合，诱导辅助T细胞的肽。
WT1辅助肽的长度只要是作为WT1辅助肽发挥功能，则没有特别限定，例如可为包含7～30残基或14～30残基的氨基酸的肽。WT1辅助肽可为包含7残基以上、8残基以上、10残基以上、12残基以上或14残基以上的氨基酸的肽，也可为包含30残基以下、25残基以下、22残基以下或20残基以下的氨基酸的肽。
作为WT1辅助肽，例如可列举：包含CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)、WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)、SGQAYMFPNAPYLPSCLES (SEQ ID NO: 17) (参照国际公开2007/120673号)、RSDELVRHHNMHQRNMTKL (SEQ ID NO: 18) (参照国际公开2007/120673号)、PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 19) (参照国际公开2007/120673号)和KRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 20) (参照国际公开2005/045027号)中记载的氨基酸序列的肽或包含在选自SEQ ID NO: 11～20的任一氨基酸序列中含有氨基酸残基的修饰的修饰氨基酸序列且具有辅助T细胞诱导活性的肽等。本实施方式中的药物组合物例如可包含：含有选自CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO:12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。另外，本实施方式中的药物组合物例如可包含：含有CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐，可包含：含有WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐，可包含：含有WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
关于“包含氨基酸序列的肽”，如上所述，是指包含该氨基酸序列的肽、以及在该氨基酸序列的N末端氨基酸和/或C末端氨基酸上添加另外氨基酸而得的肽。WT1辅助肽可在该氨基酸序列中包含1个或2个以上半胱氨酸残基。例如在该氨基酸序列中添加半胱氨酸残基的情况下，可添加在该氨基酸序列的N末端侧或/和C末端侧。
本说明书中的“包含在氨基酸序列中含有氨基酸残基的修饰的修饰氨基酸序列且具有辅助T细胞诱导活性的肽”也被称为“修饰辅助肽”。该修饰辅助肽是指，包含在氨基酸序列中缺失、取代和/或添加1～3个氨基酸而得的氨基酸序列、与MHC II类结合、诱导辅助T细胞的肽。添加(也包含插入)的氨基酸的数优选为1～3。缺失的氨基酸的数优选为1～5。在修饰中，添加的氨基酸或取代的氨基酸可为由基因编码的20种氨基酸以外的非天然氨基酸。
作为修饰辅助肽，例如可列举如下的肽。
SGQARMFPNAPYLPSCLES (SEQ ID NO: 34)的修饰辅助肽
SGQAYMFPNAPYLPSCLES (SEQ ID NO: 35) (参照专利文献6)、
SGQARMFPNAPYLPSC (SEQ ID NO: 36)或
SGQAYMFPNAPYLPSC (SEQ ID NO: 37)；或
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 19)的修饰辅助肽
PGCNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 38)、
PGCNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 39)、
CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、
CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)或
CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)。
本实施方式中的肽或化合物可依据本说明书的实施例中记载的方法、或通常的肽合成中使用的方法进行制造。作为制造方法，可列举：文献(肽合成(Peptide Synthesis),Interscience, New York, 1966；蛋白质(The Proteins), Vol 2, Academic PressInc., New York, 1976；肽合成，丸善(株)，1975；肽合成的基础与实验，丸善(株)，1985；医药品的开发 续 第14卷・肽合成，广川书店，1991)等中记载的方法。另外，例如，关于制造式(1)所表示的化合物的方法，也可参照国际公开2014/157692号等。
例如可列举：使用Fmoc法或Boc法利用固相合成机制造的方法、或利用液相合成法使Boc-氨基酸或Z-氨基酸依次缩合而制造的方法(Fmoc表示9-芴基甲氧基羰基、Boc表示叔丁氧基羰基、Z表示苄氧基羰基)。
在用于制造本实施方式中的肽或化合物的中间体中，氨基、羧基、巯基等官能团可根据需要使用保护、脱保护的技术，用适当的保护基进行保护、而且进行脱保护。作为优选的保护基、保护的方法、和脱保护的方法，详细地记载于“Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.; 1990)”等中。例如，作为巯基的保护基，可列举：乙酰胺甲基或三苯甲基等。
在本实施方式中的肽或化合物具有二硫键的情况下，可依据通常的肽化学所使用的方法，在包含半胱氨酸残基的不同的两个肽间、或包含半胱氨酸残基的肽与半胱氨酸间，形成该二硫键。二硫键的形成方法可列举：文献(肽合成(Peptide Synthesis),Interscience, New York, 1966；蛋白质(The Proteins), Vol 2, Academic PressInc., New York, 1976；肽合成，丸善(株)，1975；肽合成的基础和实验，丸善(株)，1985；医药品的开发 续 第14卷・肽合成，广川书店，1991)等中记载的方法。
具体而言，在肽所含的半胱氨酸残基为1个的情况下，可通过去除包含半胱氨酸侧链上的巯基的保护基的全部保护基后，在惰性溶剂中进行氧化，来制造具有二硫键的化合物(二硫醚化合物)。另外，可通过将具有巯基的2个中间体在适当的溶剂中进行混合氧化来制造。作为该氧化的方法，可适当选择通过通常的肽合成来形成二硫键的公知方法。例如可列举：在碘氧化、碱条件下进行空气氧化反应的方法，或在碱性或酸性条件下添加氧化剂而形成二硫键的方法等。在此，作为氧化剂，可列举：碘、二甲基亚砜(DMSO)、铁氰化钾等。作为溶剂，可使用水、乙酸、甲醇、氯仿、DMF或DMSO等、或它们的混合液。通过氧化反应常常会提供对称、非对称性二硫醚化合物的混合物。目标的非对称性二硫醚化合物可通过以各种层析法、或重结晶等进行纯化而得到。或者可通过将具有活化的巯基的中间体和具有巯基的中间体进行混合而形成选择性的二硫键。作为具有活化的巯基的中间体，可列举：键合有Npys基(3-硝基-2-吡啶次磺酰基)的巯基等。或者可通过预先将一种中间体与例如2,2'-二硫双(5-硝基吡啶)进行混合来活化巯基之后，再加入另一种中间体，从而形成选择性的二硫键(Tetrahedron Letters. Vol. 37. No.9, 1347-1350页)。
在肽所含的半胱氨酸残基为2个以上的情况下，也可使用与上述同样的方法。在该情况下，可得到二硫键样式不同的异构体。通过将半胱氨酸侧链的保护基设为特定的组合，可得到在目标的半胱氨酸残基间形成二硫键的二聚物。作为上述保护基的组合，可列举：MeBzl (甲基苄)基与Acm (乙酰胺甲)基、Trt (三苯甲)基与Acm基、Npys (3-硝基-2-吡啶硫)基与Acm基、S-Bu-t (S-叔丁)基与Acm基等。例如，在MeBzl基与Acm基的组合的情况下，可列举：首先，去除MeBzl基和半胱氨酸侧链以外的其他保护基之后，将包含肽单体的溶液进行空气氧化反应，在进行了脱保护的半胱氨酸残基间形成二硫键，接下来，进行基于碘的脱保护和氧化，在用Acm基进行了保护的半胱氨酸残基间形成二硫键的方法等。
所得到的本实施方式中的肽或化合物可通过本领域技术人员公知的方法或通常的肽化学所使用的方法进行纯化。例如，可通过各种层析法(例如，硅胶柱层析法、离子交换柱层析法、凝胶过滤、或逆相层析法)、或重结晶等进行纯化。例如，作为重结晶溶剂，可使用：甲醇、乙醇或2-丙醇等醇系溶剂、二乙醚等醚系溶剂、乙酸乙酯等酯系溶剂、苯或甲苯等芳族烃系溶剂、丙酮等酮系溶剂、己烷等烃系溶剂、二甲基甲酰胺或乙腈等非质子系溶剂、水、或它们的混合溶剂等。作为其他纯化方法，可使用实验化学讲座(日本化学会编，丸善)1卷等中记载的方法等。
二硫醚化合物的纯化方法记载于文献(肽合成(Peptide Synthesis),Interscience, New York, 1966；蛋白质(The Proteins), Vol 2, Academic PressInc., New York, 1976；肽合成，丸善(株)，1975；肽合成的基础和实验，丸善(株)，1985；医药品的开发 续 第14卷・肽合成，广川书店，1991)等中。其中，优选为HPLC。
在本实施方式中的化合物中，在具有一个以上的不对称点的情况下，可依据通常的方法，通过使用具有该不对称点的原料(氨基酸)进行制造。另外，为了提高本实施方式中的化合物的光学纯度，可在制造步骤的适当的阶段进行光学拆分等。作为光学拆分法，例如可通过将本实施方式中的化合物或其中间体在惰性溶剂中(例如，甲醇、乙醇、或2-丙醇等醇系溶剂、二乙醚等醚系溶剂、乙酸乙酯等酯系溶剂、甲苯等烃系溶剂、或乙腈等非质子系溶剂、和它们的混合溶剂)与光学活性酸(例如，扁桃酸、N-苄氧基丙氨酸、或乳酸等单羧酸、酒石酸、邻二亚异丙基酒石酸或苹果酸等二羧酸、或樟脑磺酸或溴樟脑磺酸等磺酸)形成盐的非对映异构体法来进行。在本实施方式中的化合物或中间体具有羧基等酸性官能团的情况下，也可通过与光学活性的胺(例如α-苯乙胺、奎宁、奎尼丁、辛可尼丁、辛可宁、士的宁等有机胺)形成盐来进行光学拆分。
作为形成盐的温度，从室温至溶剂的沸点的范围内进行选择。为了提高光学纯度，期望将温度暂时提高至溶剂的沸点附近。在滤取所析出的盐时，可根据需要进行冷却而提高产率。光学活性的酸、或胺的使用量，相对于基质为约0.5～约2.0当量的范围、优选为1当量前后的范围是适当的。也可根据需要在惰性溶剂中(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂、二乙醚等醚系溶剂、乙酸乙酯等酯系溶剂、甲苯等烃系溶剂、乙腈等非质子系溶剂和它们的混合溶剂)将结晶进行重结晶，而得到高纯度的光学活性的盐。另外，也可根据需要利用通常的方法用酸或碱处理已光学拆分的盐而得到自由体。
作为本说明书中的“药学上可接受的盐”，可列举：酸加成盐和碱加成盐。例如作为酸加成盐，可列举：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐；柠檬酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等有机酸盐，作为碱加成盐，可列举：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等无机碱盐；三乙基铵盐、三乙醇铵盐、吡啶鎓盐、二异丙基铵盐等有机碱盐等，进一步可列举：精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等碱性或酸性氨基酸的氨基酸盐。
本实施方式中的肽或者化合物或其药学上可接受的盐的水合物、乙醇溶剂合物等溶剂合物也包含在本实施方式中。而且，本实施方式中的药物组合物也包含式(I)所表示的化合物的可存在所有非对映异构体、对映异构体等的所有立体异构体、和所有形态的结晶形式。
本实施方式中的药物组合物可用于治疗或预防WT1基因表达的癌症或伴随WT1基因的表达水平升高的癌症(WT1相关癌症)。作为这样的癌症，例如可列举：白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、胃癌、大肠癌、肺癌、乳癌、生殖细胞癌、肝癌、皮肤癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、性腺外生殖细胞肿瘤、脑肿瘤、脑癌、颅外生殖细胞肿瘤、骨癌、胰腺癌、头颈部癌、颚癌、食道癌、下咽头癌、喉头癌、口唇和口腔癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)、(胸膜间皮瘤、心膜间皮瘤、腹膜间皮瘤等)间皮瘤、(骨肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、脂肪肉瘤、尤因氏肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤等)肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经胶质瘤、皮肤或眼窝内恶性黑色素瘤、扁平上皮癌、颈部扁平上皮癌、眼内黑色素瘤、胆道癌、结肠癌、十二指肠癌、小肠癌、直肠癌、肛门部癌、阑尾癌、胆管癌、肝外胆管癌、胰岛细胞癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈部癌、阴道癌、外阴部癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、支气管腺瘤/类癌、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、小脑星形细胞瘤、慢性鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、唾液腺癌、舌下腺癌、腮腺癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、星状细胞瘤、基底细胞癌、包含急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病的慢性或急性白血病、儿童实体癌、淋巴细胞性淋巴瘤、肾脏或尿管的癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤新生血管形成、脊椎肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、扁平上皮癌、扁平细胞癌、T细胞淋巴瘤、多形胶质母细胞瘤、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、AIDS相关癌和石棉诱发癌等。癌症例如可选自上述示例，例如可选自白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、胃癌、大肠癌、肺癌、乳癌、生殖细胞癌、肝癌、皮肤癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌和脑肿瘤。癌症例如可选自白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、膀胱癌、脑肿瘤、乳癌、肺癌、大肠癌、恶性淋巴瘤、食道癌、头颈部癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌，可选自白血病、骨髓增生异常综合征和多发性骨髓瘤，可选自骨髓增生异常综合征、乳癌、肺癌、大肠癌和膀胱癌。
在本实施方式中，对象可为人类，也可为人类以外的动物。人类以外的动物优选为哺乳动物。对象可为具有癌症的人类、疑似具有癌症的人类或有癌症发病风险的人类，优选为具有癌症的人类。在对象具有癌症的情况下，有时也称为患者。
本实施方式的肽或者化合物或其药学上可接受的盐，可通过根据各肽或者化合物或各盐设为适当的形态，而成为癌症的细胞免疫疗法中的CTL诱导剂的有效成分、癌症疫苗的有效成分或/和药物组合物的有效成分。
本实施方式的药物组合物、肽或者化合物或其药学上可接受的盐，以肽或化合物的细胞免疫有效地成立的方式，可与药学上可接受的载体例如适当的佐剂一起给予。另外，基于同样的理由，本实施方式的药物组合物可包含药学上可接受的载体例如适当的佐剂。作为佐剂，可列举：沈淀性佐剂和油性佐剂等。沈淀性佐剂表示肽吸附的无机物的悬浮剂。作为沈淀性佐剂，具体而言，可列举：氢氧化钠、氢氧化铝(明矾，Alum)、磷酸钙、磷酸铝、明矾、Pepes、羧基乙烯聚合物等。油性佐剂表示油乳剂，其中包含肽的水溶液被矿物油包裹以制作微胞(micell)并乳化。作为油性佐剂，具体而言，可列举：液体石蜡、羊毛脂、弗氏佐剂(完全弗氏佐剂、不完全弗氏佐剂)、Montanide、W/O乳液等。另外，例如，作为佐剂，可应用文献(Clin. Microbiol. Rev., 7: 277-289, 1994)中记载的佐剂等，具体而言，可列举：源自菌体的成分、GM-CSF、白细胞介素-2、白细胞介素-7或白细胞介素-12等细胞因子、源自植物的成分、源自海洋生物的成分、如氢氧化铝的矿物凝胶、如溶血卵磷脂、普朗尼克多元醇的表面活性剂、聚阴离子、肽、或油乳浊液(乳液制剂)等。作为源自菌体的成分，可列举：脂质A (lipid A)、作为其衍生物的单磷酰脂质A (monophosphoryl lipid A)、细菌(可列举BCG菌等的分枝杆菌属细菌)的死菌、源自细菌的蛋白质、多核苷酸、弗氏不完全佐剂(Freund's Incomplete Adjuvant)、弗氏完全佐剂(Freund's Complete Adjuvant)、细胞壁骨架成分(例如可列举BCG-CWS等)、海藻糖二霉菌酸酯(TDM)等。
另外，本实施方式的肽或化合物也可制成脂质体制剂、与直径数μm的珠粒结合而得的颗粒状的制剂、结合有脂质的制剂、W/O乳液制剂等进行给予。
而且，本实施方式的肽或化合物(偶联物)可与MHC II类限制性WT1肽(即辅助肽)一起给予。作为一起给予的方法，也可将偶联物与辅助肽个别给予，但更优选为在一个药物组合物之中包含偶联物和辅助肽的混合制剂(混合剂、混合物)。本混合制剂是包含可产生MHC I类限制性WT1肽(即杀伤肽)的偶联物和MHC II类限制性WT1肽(即辅助肽)的制剂。由此，作为癌症免疫疗法中的癌症疫苗，通过给予含有辅助肽的本混合制剂，也可活化对包含CTL的其他T细胞的功能亢进重要的辅助T细胞(helper T cell)，可提高偶联物的功能/药效(细胞免疫能等)。
在本实施方式所涉及的选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的方法(以下，也称为“本实施方式的选择方法”)中，可基于选自以下的(1)～(6)的1个或2个以上的组合，提供作为可期待效果的对象的指标。也可通过提供作为可期待药物组合物的效果的对象的指标，而预测对象对于药物组合物的应答。
(1) TP53基因和/或BCOR基因中的变异；
(2) WT1基因的mRNA表达量；
(3) 基于修订IPSS(IPSS-R)的核型；
(4) 有无增加WT1抗原肽特异性CD8 T细胞；
(5) 有无延迟型过敏反应；
(6) 成髓细胞的比率的变化。
在基于选自(1)～(6)的2个以上的组合、提供作为可期待效果的对象的指标的情况下，实施的顺序并不限于上述顺序。本领域技术人员可考虑选拔的效率、对象的状态或负担等，适当设定实施的步骤和顺序。另外，例如也可自疾病、症状、基因组信息、对于治疗的风险因素和测试数据等与患者的治疗相关的大数据，通过人工智能、机械学习、或/和统计学方法等而推测有效的组合并进行选择。例如，也可先实施基于无需给予药物组合物或肽的选自(1)～(3)中的1个以上的选拔，在根据其结果而缩小可期待药物组合物的效果的对象后，实施基于必须给予药物组合物或肽的选自(4)～(6)中的1个以上的选拔，由此选择可期待药物组合物的效果的对象。另外，例如，也可相反地先实施基于选自(4)～(6)中的1个以上的选拔，在根据其结果而缩小可期待药物组合物的效果的对象后，实施基于选自(1)～(3)中的1个以上的选拔。而且，例如在已确定对象的基于IPSS-R的核型的情况下，在通过基于(3)的选拔而缩小可期待药物组合物的效果的对象后，也可实施基于选自(1)～(2)和(4)～(6)中的1个以上的选拔。在实施必须给予药物组合物或肽的选拔后，在实施优选为对相同对象以未给予药物组合物或肽而实施选拔的情况下，也可经过所规定的时间，充分减少给予药物组合物或肽的影响后来进行。
本实施方式中的试样只要是可自对象采取则没有特别限定，例如可列举：血液、淋巴液、腹水、胸水、痰、骨髓液(脑脊髓液)、泪液、鼻涕、唾液、尿、阴道液、精液和关节液等体液、粘膜、细胞、组织、以及细胞或组织的培养物等。血液包含血浆、血清、间质液。细胞为红血球、白细胞、血小板、造血干细胞、骨髓血、成髓细胞等血液细胞、血液循环肿瘤细胞、白血病细胞、伴随增生异常的胚细胞、脑肿瘤、大肠癌细胞、肺癌细胞、乳癌细胞、子宫癌细胞、胃癌细胞、肝癌细胞、前列腺癌细胞、肾癌细胞、胰腺癌细胞、肉瘤细胞、恶性间皮瘤细胞、淋巴瘤细胞等恶性肿瘤(癌)细胞。将包含癌症的组织称为癌组织。
试样可基于该领域的公知方法由对象采取。例如，只要是血液或淋巴液，则可通过公知的采血方法进行采取。例如，只要是细胞或组织，则可通过穿刺、穿刺吸引、刮取、腹腔清洗、针刺活检和外科活检等公知的方法进行采取。本实施方式中的试样可选自体液、粘膜、细胞、组织、和细胞或组织的培养物、以及它们的组合，可选自血液、骨髓液、血液细胞、癌细胞、癌组织、和细胞或癌组织的培养物、以及它们的组合，可选自血液、骨髓液、癌细胞、癌组织、和癌细胞或癌组织的培养物、以及它们的组合，可为血液或骨髓液。
作为用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果，也存在因癌症的种类和对象的状态等而不同的情形，例如可列举：存活时间的延长、成髓细胞的稳定化、癌细胞的减少、转移的预防和进展的延迟(如果是骨髓增生异常综合征(MDS)患者，急性骨髓性白血病(AML)移行时间延长)等。在可期待药物组合物的效果的对象中，例如包含药物组合物起效的可能性高的对象、通过药物组合物的给予而存活时间延长的可能性高的对象等。
“WT1抗原肽特异性免疫反应”是指，通过WT1抗原肽的给予等特异性地诱导的免疫反应。诱导“WT1抗原肽特异性免疫反应”例如可通过后述的HLA四聚物分析的判定结果为阳性且/或延迟性过敏反应为阳性等进行确认。
(1) TP53基因和/或BCOR基因中的变异
TP53基因是编码包含393氨基酸的核内蛋白质p53的癌抑制基因。BCOR基因是BCL6的辅阻遏物，是与转录因子结合并特异性地抑制基因表达的基因。报道了任一者均为预后不良因子。
在本说明书中，TP53基因和/或BCOR基因中的变异是指，TP53基因和BCOR基因这两者中的变异、TP53基因中的变异、或BCOR基因中的变异。TP53基因和/或BCOR基因中的变异可为对于各自的碱基序列，核苷酸碱基的取代、缺失、插入或它们的组合。TP53基因和/或BCOR基因中的变异可为1～20个、1～10个、1～8个、1～5个、1～4个、1～3个、1～2个或1个的核苷酸碱基的取代、缺失、插入或它们的组合。
在本说明书中，TP53野生型是指，在TP53基因中不存在变异的情形、或在TP53基因中即使存在变异也不失去原本的功能或不伴随异常的情形(包含沉默变异和Synonymous(同义)变异等)。TP53变异型是指，在TP53基因中存在变异且失去原本的功能或伴随异常的情形。BCOR野生型是指，在BCOR基因中不存在变异的情形、或即使在BCOR基因中存在变异也不失去原本的功能或不伴随异常的情形(包含沉默变异和Synonymous变异等)。BCOR变异型是指，在BCOR基因中存在变异且失去原本的功能或伴随异常的情形。因此，TP53野生型和/或BCOR野生型包含TP53或BCOR的任一者为野生型的情形、以及TP53和BCOR这两者为野生型的情形。
本实施方式的选择方法包括：使用自对象采取的试样，确定TP53基因和/或BCOR基因中有无变异的步骤；以及
在对象为TP53野生型和/或BCOR野生型的情况下，提供上述对象为可期待药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
关于对象、试样、药物组合物等，如上所述。
确定TP53基因和/或BCOR基因中有无变异的步骤是下述的步骤：在对象中的对应于TP53基因和/或BCOR基因的基因中，观察与野生型的碱基序列的不同(变异)，在该变异为失去野生型所具有的原本的功能的变异或伴随异常的变异的情况下，确定为“TP53变异型和/或BCOR变异型”，在未观察到与野生型的碱基序列的不同(变异)的情况下或变异为未对各基因的转录量和各基因所编码的蛋白质的功能产生变化的变异(包含沉默变异和Synonymous变异等)的情况下，确定为“TP53野生型和BCOR野生型”。与野生型的碱基序列的不同(变异)可通过将对象的对应于TP53基因和/或BCOR基因的基因的碱基序列与野生型TP53基因和/或BCOR基因比较来进行检测。对象的对应于TP53基因和/或BCOR基因的基因的碱基序列的确定和与野生型碱基序列的比较可通过本领域技术人员公知的方法来进行。例如，可自试样通过常规方法提取DNA，通过下一代测序法(NGS)等确定各基因的序列，与对应的野生型基因序列进行比较，由此确定有无变异。另外，例如，即使不通过变异确定碱基序列，也可通过PCR-RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism，限制性酶片段长度多态性)法确定有无变异。另外，例如也可使用市售的DNA变异/多态性检测试剂盒来进行。
本实施方式的选择方法例如可包括确定TP53基因和BCOR基因中有无变异的步骤，其结果，在TP53野生型的情况下，可包括提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤，在BCOR野生型的情况下，可包括提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤，在TP53野生型和BCOR野生型的情况下，可包括提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
另外，本实施方式的选择方法例如可包括确定TP53基因中有无变异的步骤，其结果，在TP53野生型的情况下，可包括提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。同样地，本实施方式的选择方法例如可包括确定BCOR基因中有无变异的步骤，其结果，在BCOR野生型的情况下，可包括提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
相反地，本实施方式的选择方法例如可以是包括下述步骤的方法：在TP53变异型和/或BCOR变异型的情况下，提供该对象并非是可期待药物组合物的效果的对象的指标。
在不失去原本的功能或不伴随异常的情况下，是指各基因与野生型相同或实质上相同(包含沉默变异和Synonymous变异等)。
如此，TP53基因和/或BCOR基因可用作用于提供是否为可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的指标的标记。
(2) WT1基因的mRNA表达量
在本发明的其他方式中，提供基于WT1基因的mRNA表达量，选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的方法。
本实施方式的选择方法包括：使用自对象采取的试样，确定WT1基因的mRNA表达量的步骤；以及
在WT1基因的mRNA表达量为少于基准值或基准值以下的情况下，提供该对象为可期待药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
确定WT1基因的mRNA表达量的步骤可通过定量PCR等本领域技术人员公知的方法进行实施。另外，例如也可使用WT1 mRNA测定试剂盒II “Otsuka” (Otsuka制药株式会社)等市售的试剂盒来进行。例如，可自试样提取RNA，使用对WT1特异性的引物，通过实时PCR装置等进行RT-PCR等定量PCR反应，基于标准曲线，算出WT1 mRNA和作为内在性对照的管家基因(GAPDH，β-肌动蛋白等)的mRNA的测定值。其后，例如，如以下的式(数学式1)所示，可通过将WT1 mRNA测定值除以管家基因的mRNA测定值而得的值(每1个管家基因的mRNA的WT1mRNA拷贝数)乘以健康成人的每1μg RNA的管家基因的平均mRNA拷贝数(管家基因的mRNA表达量)来算出WT1 mRNA表达量(拷贝/μg RNA)。因此，WT1 mRNA表达量(拷贝/μg RNA)也可为通过以下的式(数学式1)而算出的值。
[数学式1]
Figure 776752DEST_PATH_IMAGE022
在使用GAPDH作为管家基因的情况下，例如，可自试样提取RNA，使用对WT1特异性的引物，通过实时PCR装置等进行RT-PCR等定量PCR反应，基于标准曲线，算出WT1 mRNA和GAPDH mRNA的测定值。其后，例如，如以下的式所示，可通过将WT1 mRNA测定值除以GAPDHmRNA测定值而得的值(每1个拷贝的GAPDH mRNA的WT1 mRNA拷贝数)乘以健康成人的每1μgRNA的平均GAPDH mRNA拷贝数(GAPDH mRNA表达量)来算出WT1 mRNA表达量(拷贝/μg RNA)。因此，WT1 mRNA表达量(拷贝/μg RNA)也可设为通过以下的式(数学式2)而算出的值。需要说明的是，2.7×107 (拷贝/μg RNA)是健康成人的每1μg RNA的平均GAPDH mRNA测定值。
[数学式2]
Figure 640672DEST_PATH_IMAGE023
另外，WT1 mRNA表达量(拷贝/μg RNA)也可依据WT1 mRNA测定试剂盒II “Otsuka”(Otsuka制药株式会社)和附带的方案，设为通过上述式(数学式2)而算出的值。
本实施方式的选择方法中，在WT1基因的mRNA表达量为少于基准值或基准值以下的情况下，可提供该对象为可期待药物组合物的效果的对象的指标。WT1基因的mRNA表达量的基准值例如可为50～100000 (拷贝/μg RNA)间的值，可为100～50000 (拷贝/μg RNA)间的值，可为1000～20000 (拷贝/μg RNA)间的值，可为2000～10000 (拷贝/μg RNA)间的值，可为3000～10000 (拷贝/μg RNA)间的值，可为4000～10000 (拷贝/μg RNA)间的值。另外，WT1基因的mRNA表达量的基准值例如可为50 (拷贝/μg RNA)以上的值、100 (拷贝/μg RNA)以上的值、250 (拷贝/μg RNA)以上的值、500 (拷贝/μg RNA)以上的值、750 (拷贝/μgRNA)以上的值、1000 (拷贝/μg RNA)以上的值、1000 (拷贝/μg RNA)以上的值、1250 (拷贝/μg RNA)以上的值、1500 (拷贝/μg RNA)以上的值、1750 (拷贝/μg RNA)以上的值、2000(拷贝/μg RNA)以上、2250 (拷贝/μg RNA)以上的值、2500 (拷贝/μg RNA)以上的值、2750(拷贝/μg RNA)以上的值、3000 (拷贝/μg RNA)以上的值、3250 (拷贝/μg RNA)以上的值、3500 (拷贝/μg RNA)以上的值、3750 (拷贝/μg RNA)以上的值、4000 (拷贝/μg RNA)以上的值，可为15000 (拷贝/μg RNA)以下的值、14000 (拷贝/μg RNA)以下的值、13000 (拷贝/μg RNA)以下的值、12000 (拷贝/μg RNA)以下的值、11000 (拷贝/μg RNA)以下的值、10000(拷贝/μg RNA)以下的值，可为50 (拷贝/μg RNA)、100 (拷贝/μg RNA)、250 (拷贝/μgRNA)、500 (拷贝/μg RNA)、750 (拷贝/μg RNA)、1000 (拷贝/μg RNA)、1000 (拷贝/μgRNA)、1250 (拷贝/μg RNA)、1500 (拷贝/μg RNA)、1750 (拷贝/μg RNA)、2000 (拷贝/μgRNA)、2250 (拷贝/μg RNA)、2500 (拷贝/μg RNA)、2750 (拷贝/μg RNA)、3000 (拷贝/μgRNA)、3250 (拷贝/μg RNA)、3500 (拷贝/μg RNA)、3750 (拷贝/μg RNA)以上、4000 (拷贝/μg RNA)、15000 (拷贝/μg RNA)、14000 (拷贝/μg RNA)、13000 (拷贝/μg RNA)、12000 (拷贝/μg RNA)、11000 (拷贝/μg RNA)、10000 (拷贝/μg RNA)。本实施方式的选择方法中，例如在WT1基因的mRNA表达量为少于4000 (拷贝/μg RNA)或4000 (拷贝/μg RNA)以下的情况下，可为提供该对象为可期待药物组合物的效果的对象的指标，在WT1基因的mRNA表达量为少于10000 (拷贝/μg RNA)或10000 (拷贝/μg RNA)以下的情况下，可为提供该对象为可期待药物组合物的效果的对象的指标。本实施方式的选择方法中，在WT1基因的mRNA表达量为少于4000～10000 (拷贝/μg RNA)间的值或4000～10000 (拷贝/μg RNA)以下的情况下，优选为提供该对象为可期待药物组合物的效果的对象的指标。
在对象为骨髓增生异常综合征(MDS)患者的情况下，优选为WT1基因的mRNA表达量的基准值为100000 (拷贝/μg RNA)以下的值，更优选为4000～10000 (拷贝/μg RNA)间的值，进一步优选为10000 (拷贝/μg RNA)以下的值。在自对象采取的试样中的WT1基因的mRNA表达量为少于上述基准值或上述基准值以下的情况下，OS处于变长的倾向。
如此，WT1基因可用作用于提供是否为可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的指标的标记。
(3) 基于修订IPSS (IPSS-R)的核型
在本发明的其他方式中，根据基于修订IPSS (IPSS-R)的核型，提供选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的方法。
本实施方式的选择方法包括：在对象的基于修订IPSS (IPSS-R，“Greenberg等人,Blood 120, No.12, 2454-2465页(2012)”)的核型为非常差以外的情况下，提供该对象为可期待药物组合物的效果的对象的指标的步骤。本实施方式的选择方法可包括：在该步骤之前，使用自对象采取的试样，确定对象的基于IPSS-R的核型的步骤。
基于IPSS-R的核型可通过G分染法和Q分染法等本领域技术人员公知的方法进行分析来确定。在对象的基于IPSS-R的核型为非常差以外的情况下，提供该对象为可期待药物组合物的效果的对象的指标。本实施方式的选择方法例如在对象的基于IPSS-R的核型为好/非常好、中间或差的情况下，可提供该对象为可期待药物组合物的效果的对象的指标，在中间或差的情况下，可提供该对象为可期待药物组合物的效果的对象的指标，在差的情况下，可提供该对象为可期待药物组合物的效果的对象的指标，在好/非常好的情况下，可提供该对象为可期待药物组合物的效果的对象的指标，在好/非常好或中间的情况下，可提供该对象为可期待药物组合物的效果的对象的指标。另外，在对象的基于IPSS-R的核型为非常差的情况下，可提供该对象并非可期待药物组合物的效果的指标。
(4) 有无增加WT1抗原肽特异性CD8 T细胞
在本发明的其他方式中，根据有无增加WT1抗原肽特异性CD8 T细胞，提供选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的方法。
本实施方式的选择方法包括：使用自给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象采取的试样，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤；以及
与自给予前的对象采取的试样进行比较，在上述WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加的情况下，提供对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。关于对象、试样、药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐等，如上所述。
WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的检测例如可通过利用HLA单体法、HLA二聚物法、HLA四聚物法(Int. J. Cancer: 100, 565-570 (2002))、HLA五聚物法、HLA Dextramer法、酶联免疫斑点测定法(ELISpot)、实时RT-PCR法和极限稀释法(Nat. Med.: 4, 321-327(1998))测定WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的存在或细胞数进行确认。因此，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤可为测定WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的存在或细胞数的步骤。WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的检测优选为通过HLA四聚物法进行测定。HLA四聚物是通过使HLAα链和β2微球蛋白与肽缔合而得的复合物(HLA单体)进行生物素化，再与经荧光标记的抗生物素蛋白结合而四聚物化来制作。可通过利用HLA四聚物对WT1抗原肽特异性CD8 T细胞进行染色，利用流式细胞仪进行分析来测定WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的存在或细胞数。HLA单体法、HLA二聚物法、HLA五聚物法和HLA Dextramer法也可基于同样的原理来测定WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的存在或细胞数。
检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤可通过下述方式进行实施：使WT1肽和HLA分子的复合物，与上述试样进行反应，研究识别上述试样所含的上述复合物的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的存在或细胞数。WT1肽和HLA分子的复合物，例如可选自HLA单体、HLA二聚物、HLA四聚物、HLA五聚物和HLA Dextramer。在此，HLA分子优选为与对象的HLA相容。HLA分子例如可为HLA-A24抗原或HLA-A2抗原。检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤可包括利用流式细胞术法进行分析。
另外，研究识别上述试样所含的上述复合物的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的存在或细胞数，例如可通过测定HLA四聚物结合细胞相对于CD8阳性或CD8/CD3阳性的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的比率来进行。
与HLA四聚物结合的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的存在或细胞数，例如可通过测定HLA四聚物结合细胞相对于CD8阳性细胞、或CD8/CD3阳性细胞的比率来求出。
在此，CD8阳性细胞例如可使用经荧光标记的小鼠抗人CD8单克隆抗体进行标记、检测。另外，CD3阳性细胞可使用经荧光标记的小鼠抗人CD3单克隆抗体进行标记、检测。
在此，所使用的荧光色素，必须使用与HLA四聚物中使用的荧光色素不同的荧光色素。即，在使用经PE标记的HLA四聚物的情况下，必须区别荧光色素以使用经FITC标记的小鼠抗人CD8单克隆抗体、和经PerCP标记的小鼠抗人CD3单克隆抗体。
具体的操作：在测定HLA四聚物结合细胞相对于CD8阳性细胞的比率的情况下，例如在使PE标记HLA四聚物与活体试样接触之后，进一步添加FITC标记小鼠抗人CD8单克隆抗体，使其反应，利用流式细胞仪或荧光显微镜来分析经染色的细胞。可选择CD8阳性细胞(CD8+)，将其中的四聚物阳性细胞(CD8+四聚物+)的比率设为WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的比率(以下)：
WT1抗原肽特异性CD8 T细胞(%)＝(CD8+四聚物+细胞数/CD8+细胞数)×100。
另外，在测定HLA四聚物结合细胞相对于CD3阳性和CD8阳性细胞的比率的情况下，例如在使PE标记HLA四聚物与活体试样接触之后，进一步添加FITC标记小鼠抗人CD8单克隆抗体和PerCP标记小鼠抗人CD3抗体，使其反应，利用流式细胞仪或荧光显微镜来分析经染色的细胞。可选择CD3阳性和CD8阳性细胞(CD3+CD8+)，将其中的四聚物阳性细胞(CD3+CD8+四聚物+)的比率设为WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的比率(以下)：
WT1抗原肽特异性CD8 T细胞(%)＝(CD3+CD8+四聚物+细胞数/CD3+CD8+细胞数)×100。
本实施方式的选择方法包括：与自给予前的对象采取的试样进行比较，在WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加的情况下，提供对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。自给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐之前的对象采取的试样，与自给予后的对象采取的试样为同种。例如，在自给予前的对象采取的试样为血液的情况下，自给予后的对象采取的试样也为血液。试样的采取的时机可适当设定，例如可使用在最近的给予后、刚给予后～12个月、刚给予后～6个月、刚给予后～3个月、刚给予后～2个月、刚给予后～1个月、刚给予后～4周、刚给予后～3周、刚给予后～2周、刚给予后～1周、刚给予后～3天、或刚给予后～1天所采取的试样。另外，例如，可为刚给予后的以后和/或12个月以内，例如可使用在给予后少于1天、3天、1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月或6个月或者1天、3天、1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月或6个月以内所采取的试样。另外，例如，可使用在给予后1天、3天、1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月或6个月以上或超过1天、3天、1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月或6个月所采取的试样。给予次数并无特别限制，可进行1次～1000次、1次～100次、1次～50次、1次～10次、1次～5次、1次～3次、1次～2次或1次。给予次数例如可为1次以上或少于1000次，可为少于100次、50次、10次、5次、4次、3次或2次或者100次、50次、10次、5次、4次、3次或2次以内，可为100次、50次、10次、5次、4次、3次或2次以上或者超过100次、50次、10次、5次、4次、3次或2次。
在WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加的情况下，也包含未检测自给予前的对象采取的试样中的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞，而检测自给予后的对象采取的试样中WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的情形。
例如，在与自给予前的对象采取的试样中的CD8 T细胞中的WT1抗原肽特异性CD8T细胞的比率(阳性率)进行比较，自给予后的对象采取的试样中的CD8 T细胞中的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的比率(阳性率)增加所规定的比率以上的情况下，可增加WT1抗原肽特异性CD8 T细胞。另外，例如：
(a) 在未检测自给予前的对象采取的试样中的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞，而检测自给予后的对象采取的试样中WT1抗原肽特异性CD8 T细胞，且其比率(阳性率)为基准值以上的情况下；和/或
(b) 在与自给予前的对象采取的试样中的CD8 T细胞中的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的比率(阳性率)进行比较，自给予后的对象采取的试样中的CD8 T细胞中的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的比率(阳性率)为所规定的比率以上的情况下，可增加WT1抗原肽特异性CD8 T细胞。
关于(a)
在未检测到(不存在)自给予前的对象采取的试样中的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的情况下，无法算出与自给予后的对象采取的试样中的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的细胞数进行比较的倍率。在该情况下，例如只要是预先设定的基准值以上，则可判断为WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加(阳性)。例如，只要是本领域技术人员，以已进行的试验的结果等为参考，设定WT1抗原肽特异性CD8 T细胞判断为阳性的范围，关于其范围所含的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的数，可适当设定成为判断为WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加(阳性)的基准的值。例如，在检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤包含利用流式细胞术法进行分析的情况下，设定CD8为阳性且WT1肽为阳性的细胞群体所包含的闸门，只要该范围所含的自给予后的对象采取的试样中的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞数(事件，event)为基准值以上，例如为1以上、2以上、3以上、4以上、5以上、6以上、7以上、8以上、9以上、10以上、15以上、或20以上，则可判断为WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加(阳性)。
关于(b)
在检测到自给予前的对象采取的试样中的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的情况下，在与自给予前的对象采取的试样中的CD8 T细胞中的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的比率(阳性率)进行比较，自给予后的对象采取的试样中的CD8 T细胞中的WT1抗原肽特异性CD8T细胞的比率(阳性率)为所规定的比率以上的情况下，可判断为WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加(阳性)。例如，只要是本领域技术人员，以已进行的试验的结果等为参考，设定将WT1抗原肽特异性CD8 T细胞判断为阳性的范围，关于该范围所含的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的数的给予前后的比率，可适当设定判断为WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加(阳性)的基准的值。例如，在检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤包含利用流式细胞术法进行分析的情况下，设定CD8为阳性且WT1四聚物为阳性的细胞群体所包含的闸门，在该范围所含的自给予后的对象采取的试样中的给予后的CD8 T细胞中的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞比率(阳性率)与给予前进行比较，为所维持的比率以上的情况下，可判断为WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加(阳性)。另外，在所维持的比率以下的情况下，可判断为WT1抗原肽特异性CD8 T细胞减少(阴性)。所维持的比率例如可设定为超过0.1～少于5.0倍、超过0.5～少于2.0倍、超过0.8～少于1.2倍、超过0.9～少于1.1倍或1.0倍等。所维持的比率例如可为0.01、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95或1.0以上或者超过0.01、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95或1.0，可为少于5.0倍、4.5倍、4.0倍、3.5倍、3.0倍、2.5倍、2.0倍、1.8倍、1.5倍、1.4倍、1.3倍、1.2倍、1.1倍或1.0倍或者5.0倍、4.5倍、4.0倍、3.5倍、3.0倍、2.5倍、2.0倍、1.8倍、1.5倍、1.4倍、1.3倍、1.2倍、1.1倍或1.0倍以下。
在多次给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的情况下，例如在各给予后的任一时间点判定为WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加(阳性)或不变(维持)的情况下，为阳性判定或维持判定，在任一时间点判定为WT1抗原肽特异性CD8 T细胞减少(阴性)的情况下，也可为阴性判定。
如上所述，也可基于有无增加WT1抗原肽特异性CD8 T细胞，评价用于治疗或预防癌症的药物组合物的候选物质的效果。即，本实施方式中的评价用于治疗或预防癌症的药物组合物的候选物质的效果的方法包括：使用自给予上述药物组合物或上述药物组合物所含的肽或其药学上可接受的盐的对象采取的试样，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤；以及
与自给予前的上述对象采取的试样进行比较，在上述WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加的情况下，提供上述候选物质为可期待对癌症的治疗和预防的效果的指标的步骤。关于对象、试样、药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐等，如上所述。
(5) 有无延迟型过敏反应
在本发明的其他方式中，根据有无延迟型过敏反应，提供选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的方法。
本实施方式的选择方法包括：在多次给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象中，在检测到延迟型过敏反应的情况下，提供对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。关于对象、试样、药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐等，如上所述。
若对给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象，给予相同药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐，则存在检测到延迟型过敏反应的情形。延迟型过敏反应(Delayed Type Hypersensitivity，DTH反应)是通过属于Cooms-Gell分类的IV型的细胞免疫机制的过敏反应。有无该延迟型过敏反应可设为是否诱导WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的免疫反应的指标。
延迟型过敏反应的试验(DTH试验)可通过对给予1次以上药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象，给予相同药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐来进行。即，本实施方式的选择方法是在给予1次以上药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象中，给予相同药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐，在检测到延迟型过敏反应的情况下，提供对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标。前者的1次以上的给予可并非用于DTH试验的给予，后者的相同药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的给予相当于用于DTH试验的给予。在此，相同药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐，只要实质上相同即可，例如在给予1次以上的药物组合物为混合有2种以上的肽的疫苗的情况下，不妨碍在DTH试验中分别地给予2种以上的肽而进行试验。例如，在给予1次以上的药物组合物含有包含RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)的氨基酸序列的肽、包含C-CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 10)的氨基酸序列的肽、和包含WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)的氨基酸序列的肽的情况下，可通过分别地给予包含RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)的氨基酸序列的肽、包含C-CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 10)的氨基酸序列的肽、和包含C-CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 10)的氨基酸序列的肽而进行DTH试验。另外，包含RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)的氨基酸序列的肽和包含C-CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 10)的氨基酸序列的肽，如式3所示，可为偶联物的形态。
在DTH试验中，药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐通常给予至皮内。对于对象最初给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的部位是指，优选为给予至不同的部位。用于DTH试验的给予后的判定的时机可由本领域技术人员适当设定，例如可在最近的给予后1小时～1周后、12小时～5天后、1天后～3天后或2天后进行。另外，例如可为刚刚给予后的以后和/或1周以内，例如可为给予后少于1天、2天、3天、4天、5天或6天或1天、2天、3天、4天、5天或6天以内，可为给予后1天、2天、3天、4天、5天或6天以上或超过1天、2天、3天、4天、5天或6天。另外，DTH试验优选为在不同的时机进行多次，并通过结果的平均值来判定有无延迟型过敏反应。DTH试验的次数例如可为2次以上和/或20次以内，例如可为少于2次、3次、4次、5次、7次、10次、15次或20次或2次、3次、4次、5次、7次、10次、15次或20次以内，例如可为2次、3次、4次、5次、7次、10次或15次以上或超过2次、3次、4次、5次、7次、10次或15次。只要是本领域技术人员，则可适当设定足以检测延迟型过敏反应的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的给予量。
关于判定是否检测到DTH试验中的延迟型过敏反应(有无延迟型过敏反应)，例如在给予1次以上药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象中，将给予用于DTH试验的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的部位的反应，与上述对象中的未给予用于DTH试验的上述药物组合物或者上述肽或其药学上可接受的盐的部位的反应进行比较，在已给予的部位的反应与未给予的部位的反应之差为基准值以上的情况下，可为检测到延迟型过敏反应(有延迟型过敏反应)。对象中的未给予上述药物组合物或者上述肽或其药学上可接受的盐的部位是指，可为根据给予的药物组合物或者上述肽或其药学上可接受的盐，完全未给予任何物质的部位，可为仅给予药物组合物中的肽或其药学上可接受的盐以外的载体和溶剂等(vehicle)的部位。
另外，给予部位与未给予部位的反应之差，例如可自给予部位与未给予部位(对照)的发红长径之差而导出。只要是本领域技术人员，则可适当设定WT1抗原肽特异性免疫反应判定为阳性的基准值，例如，在给予部位相对于未给予部位的皮肤中的发红长径为＋0.1mm～100mm间的值以上的情况下，可检测到延迟型过敏反应，在+0.5mm～50mm间的值以上的情况下，可检测到延迟型过敏反应，在+1mm～10mm间的值以上的情况下，可检测到延迟型过敏反应，在2mm以上的情况下，可检测到延迟型过敏反应。若为其以上，则检测到延迟型过敏反应的上述发红长径之范围的下限值可为0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.0mm，上限值可为100mm、90mm、80mm、70mm、60mm、50mm、40mm、30mm、20mm、15mm、10mm。也可预先设定给予部位相对于未给予部位的皮肤中的发红长径所对应的评分，通过评分判定有无延迟型过敏反应。例如，也可将发红长径少于2mm设定为评分0、将2mm以上少于5mm设定为评分+/-、将5mm以上少于10mm设定为评分1、将10mm以上少于15mm设定为评分2、将15mm以上设定为评分3。上述判定中，可使用给予多次后的对象中的评分的平均，也可使用给予后的对象中的最大的评分。
如上所述，也可根据有无延迟型过敏反应，评价用于治疗或预防癌症的药物组合物的候选物质的效果。即，本实施方式中的评价用于治疗或预防癌症的药物组合物的候选物质的效果的方法包括：在多次给予药物组合物或者上述药物组合物所含的肽或其药学上可接受的盐的对象中，在检测到延迟型过敏反应的情况下，提供药物组合物的候选物质为可期待对于癌症的治疗和预防的效果的指标的步骤。
包括：在多次给予上述药物组合物或者上述药物组合物所含的肽或其药学上可接受的盐的对象中，在检测到延迟型过敏反应的情况下，提供可期待上述候选物质对于癌症的治疗和预防的效果的指标的步骤。关于对象、试样、药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐等，如上所述。
(6) 成髓细胞的比率的变化
本实施方式的选择方法包括：在将自给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象采取的试样中的成髓细胞的比率，除以自给予上述药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐之前的对象采取的试样中的成髓细胞的比率而得的值为少于基准值或基准值以下的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。关于对象、试样、药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐等，如上所述。
可认为骨髓液等试样中的成髓细胞的比率的、给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐前后的变化越小，则成髓细胞越稳定化。例如，在将药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的给予后的对象中的成髓细胞的比率，除以给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐之前的对象中的成髓细胞的比率而得的比率(以下，也称为成髓细胞的变化率)为0%～300%以下、0%～200%以下、0%～150%以下、0%～100%以下、0%～50%以下的情况下，可提供对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标。在此，成髓细胞的变化率例如可为0%以上或少于300%或300%以下，例如可为50%、100%、150%、200%或250%以上或超过50%、100%、150%、200%或250%，可为少于50%、100%、150%、200%或250%或50%、100%、150%、200%或250%以下。
另外，例如，可根据自1时间点至数时间点的成髓细胞的变化率的平均，判断为少于上述基准值或上述基准值以下，或可根据自1时间点至数时间点的成髓细胞的变化率的最大值，判断为少于上述基准值或上述基准值以下，例如在少于上述基准值或上述基准值以下且推移2时间点以上的情况下，可判断为少于上述基准值或上述基准值以下。上述时间点是指，给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐之后的成髓细胞的比率的测定时机。成髓细胞的比率的测定时机例如可为每1天～365天、每1天～180天、每1天～90天、每1天～60天、每1天～30天、每1天～4周。测定时机例如可为每1天以上或少于365天，可为每180天、90天、60天、30天、4周、3周、2周、1周、3天或1天以上或超过每180天、90天、60天、30天、4周、3周、2周、1周、3天或1天，可为少于180天、90天、60天、30天、4周、3周、2周、1周或3天或180天、90天、60天、30天、4周、3周、2周、1周或3天以下。另外，例如在直至治疗后100天的成髓细胞的变化率为150%以下且推移2时间点以上的情况下，可判断成髓细胞的变化率为150%以下。
(7) 性别差异
本实施方式的选择方法可进一步包括：可根据选自上述(1)～(6)的1个或2个以上的组合，提供可期待效果的对象的指标，但在对象的性别为雄性(在对象为人类的情况下则为男性)的情况下，提供对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
(癌症的治疗或预防方法)
本实施方式的癌症的治疗或预防方法包括：通过上述的选择方法，选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的步骤；以及
对所选择的对象给予药物组合物的步骤。
本实施方式的癌症的治疗或预防方法包括：通过基于上述的选自(1)～(6)的1个或2个以上的组合的选择方法，确定给予用于治疗或预防癌症的药物组合物的对象，给予该药物组合物。另外，本实施方式的癌症的治疗或预防方法包括：通过基于上述的选自(1)～(6)的1个或2个以上的组合的选择方法，确定是否对于对象给予用于治疗或预防癌症的药物组合物，对于对象给予该药物组合物。因此，本实施方式的癌症的治疗或预防方法包括：例如，如上述的(1)所述，确定TP53基因和/或BCOR基因中有无变异，对于TP53野生型和/或BCOR野生型的对象给予用于治疗或预防癌症的药物组合物。本实施方式的癌症的治疗或预防方法包括：例如，如上述的(2)所述，确定WT1基因的mRNA表达量，对于WT1基因的mRNA表达量为少于基准值或基准值以下的对象，给予用于治疗或预防癌症的药物组合物。本实施方式的癌症的治疗或预防方法包括：例如，如上述的(3)所述，对于基于IPSS-R的核型为非常差以外的对象，给予用于治疗或预防癌症的药物组合物。本实施方式的癌症的治疗或预防方法包括：例如，如上述的(4)所述，使用自给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象采取的试样，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞，与自给予前的对象采取的试样进行比较，对于上述WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加的对象，给予该药物组合物。本实施方式的癌症的治疗或预防方法包括：例如，如上述的(5)所述，通过多次给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐，对于检测到延迟型过敏反应的对象，给予该药物组合物。本实施方式的癌症的治疗或预防方法包括：例如，如上述的(6)所述，对于将给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐之后的成髓细胞的比率除以给予上述药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐之前的成髓细胞的比率而得的值为少于基准值或基准值以下的对象，给予该药物组合物。
本实施方式的癌症的治疗或预防方法中的、制剂中的本实施方式的药物组合物的给予量可根据治疗目的的疾病、患者的年龄、体重等而适当调整，可为0.0001mg～1000mg，可为0.001mg～1000mg，可为0.1mg～10mg。例如，1次的给予量可为1.75mg～17.5mg、3.5mg～10.5mg或10.5mg。另外，1次的给予量可为0.0001mg以上、0.0005mg以上、0.001mg以上、0.005mg以上、0.01mg以上、0.05mg以上、0.1mg以上、0.25mg以上、0.5mg以上、0.75mg以上、1.0mg以上、1.25mg以上、1.5mg以上、1.75mg以上、2.0mg以上、2.25mg以上、2.5mg以上、2.75mg以上、3.0mg以上、3.25mg以上、3.5mg以上、3.75mg以上、4.0mg以上、4.25mg以上、5.5mg以上、5.75mg以上、6.0mg以上，可为1000mg以下、750mg以下、500mg以下、250mg以下、125mg以下、100mg以下、50mg以下、mg以下、40mg以下、35mg以下、30mg以下、25mg以下、20mg以下、15mg以下、10mg以下。
作为给予方法，可列举：皮内给予、皮下给予、肌肉内给予、静脉内给予、经皮给予等。优选为效率良好地诱导CTL的皮内给予和皮下给予。给予次数和给予间隔可根据治疗或预防目的的疾病、患者的个体差异而适当调整，通常为多次，优选以数天～数月给予1次。例如可每1天～6个月给予1次，每3天～3个月给予1次，每1周～4周给予1次，每2周～4周给予1次，每6周、5周、4周、3周、2周或1周给予1次。另外，最小可每1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、最大每12个月、10个月、8个月、6个月、5个月、4个月、3个月、2个月、1个月、6周、5周、4周、3周、2周、1周、6天或5天给予1次。
上述给予的时机经过所规定的时间后，例如也可经过1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月后而变更。例如，最初的6个月间也可每2周给予1次，1个月以后直至5个月每2周给予1次，6个月以后每2周～4周给予1次。例如，最初的6个月也可每2周给予，其后每2周～4周给予。
本实施方式也包含用于癌症的治疗或预防方法的药物组合物。关于药物组合物、癌症的治疗或预防方法等，如上所述。
在本实施方式中也包括确定给予用于治疗或预防癌症的药物组合物的对象的方法。对象可基于上述的选自(1)～(6)的1个或2个以上的组合而确定。上述方法包括：例如，如上述的(1)所述，确定TP53基因和/或BCOR基因中有无变异，将TP53野生型和/或BCOR野生型的对象确定为给予用于治疗或预防癌症的药物组合物的对象。另外，上述方法包括：例如，如上述的(2)所述，确定WT1基因的mRNA表达量，将WT1基因的mRNA表达量为少于基准值或基准值以下的对象确定为给予用于治疗或预防癌症的药物组合物的对象。另外，上述方法包括：例如，如上述的(3)所述，将基于IPSS-R的核型为非常差以外的对象确定为给予用于治疗或预防癌症的药物组合物的对象。另外，上述方法包括：例如，如上述的(4)所述，使用自给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象采取的试样，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞，与自给予前的对象采取的试样进行比较，将上述WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加的对象确定为给予该药物组合物的对象。另外，上述方法包括：例如，如上述的(5)所述，通过多次给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐，将检测到延迟型过敏反应的对象确定为给予该药物组合物的对象。另外，上述方法包括：例如，如上述的(6)所述，将给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐之后的成髓细胞的比率除以给予上述药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐之前的成髓细胞的比率而得的值为少于基准值或基准值以下的对象，确定为给予该药物组合物的对象。
在本实施方式中也包括确定是否给予用于治疗或预防癌症的药物组合物的方法。是否给予用于治疗或预防癌症的药物组合物，可基于上述的选自(1)～(6)的1个或2个以上的组合而确定。上述方法包括：例如，如上述的(1)所述，使用自对象采取的试样，确定TP53基因和/或BCOR基因中有无变异，在TP53野生型和BCOR野生型的情况下，确定将用于治疗或预防癌症的药物组合物给予至对象，在TP53变异型和/或BCOR变异型的情况下，确定不将用于治疗或预防癌症的药物组合物给予至对象。另外，上述方法包括：例如，如上述的(2)所述，确定自对象采取的试样中的WT1基因的mRNA表达量，在WT1基因的mRNA表达量为少于基准值或基准值以下的情况下，确定将用于治疗或预防癌症的药物组合物给予至对象，在WT1基因的mRNA表达量为基准值以上或超过基准值的情况下，确定不将用于治疗或预防癌症的药物组合物给予至对象。另外，上述方法包括：例如，如上述的(3)所述，在对象的基于IPSS-R的核型为非常差以外的情况下，确定将用于治疗或预防癌症的药物组合物给予至对象，在对象的基于IPSS-R的核型为非常差的情况下，确定不将用于治疗或预防癌症的药物组合物给予至对象。另外，上述方法包括：例如，如上述的(4)所述，使用自给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象采取的试样，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞，与自给予前的对象采取的试样进行比较，在上述WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加的情况下，确定将该药物组合物给予至对象，在上述WT1抗原肽特异性CD8 T细胞维持或减少的情况下，确定不将该药物组合物给予至对象。另外，上述方法包括：例如，如上述的(5)所述，通过多次给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐，在对象中检测到延迟型过敏反应的情况下，确定将该药物组合物给予至对象，在对象中未检测到延迟型过敏反应的情况下，确定不将该药物组合物给予至对象。另外，上述方法包括：例如，如上述的(6)所述，在将给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐之后的成髓细胞的比率除以给予上述药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐之前的成髓细胞的比率而得的值为少于基准值或基准值以下的情况下，确定将该药物组合物给予至对象，在为基准值以上或超过基准值的情况下，确定不将该药物组合物给予至对象。
在本实施方式中也包括筛选应给予用于治疗或预防癌症的药物组合物的对象的方法。上述筛选可基于上述的选自(1)～(6)的1个或2个以上的组合而实施。上述方法包括：例如，如上述的(1)所述，确定TP53基因和/或BCOR基因中有无变异，选择TP53野生型和/或BCOR野生型的对象。另外，上述方法包括：例如，如上述的(2)所述，确定WT1基因的mRNA表达量，选择WT1基因的mRNA表达量为少于基准值或基准值以下的对象。另外，上述方法包括：例如，如上述的(3)所述，选择基于IPSS-R的核型为非常差以外的对象。另外，上述方法包括：例如，如上述的(4)所述，使用自给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象采取的试样，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞，与自给予前的对象采取的试样进行比较，选择上述WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加的对象。另外，上述方法包括：例如，如上述的(5)所述，通过多次给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐，选择检测到延迟型过敏反应的对象。另外，上述方法包括：例如，如上述的(6)所述，选择将给予药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐之后的成髓细胞的比率除以给予上述药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐之前的成髓细胞的比率而得的值为少于基准值或基准值以下的对象。
实施例
以下，列举实施例，详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的任何限定。
[实施例1：本实施例中的对象和WT1肽混合疫苗的效果]
以下的实施例只要无特别提及，则原则上在获取知情同意的复发/难治性骨髓增生异常综合征(MDS)患者中，参与包含下述的式(3)所示的WT1杀伤肽偶联物和WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)所表示的WT1辅助肽的W/O乳液形态的混合疫苗(参照国际公开2014/157692号。以下，也称为WT1肽混合疫苗)的第I和II期临床试验的患者数为47个病例，关于其HLA型的详细内容是HLA-A*02：01或HLA-A*02：06阳性的骨髓增生异常综合征(MDS)患者为12个病例；HLA-A*24：02阳性的MDS患者为28个病例；HLA-A*02：01阳性且HLA-A*24：02阳性的MDS患者为5个病例；HLA-A*02：06阳性且HLA-A*24：02阳性的MDS患者为2个病例。另外，第I期试验中的病例是除了高风险患者(H) 7个病例外还包含低风险患者(L)5个病例，第II期试验中的病例是高风险患者(H) 35个病例，在本实施例中，仅以高风险患者为对象，以阿扎胞苷无效高风险患者42个病例(第I期试验的7个病例与第II期试验的35个病例的合计)为对象来进行。需要说明的是，上述高风险患者相当于修订IPSS (IPSS-R)中的风险分类中的中间～非常高的患者。在阿扎胞苷无效高风险患者42个病例中包含阿扎胞苷不起效或变得不起效的患者40个病例、由于阿扎胞苷的副作用而无法继续给予的病例2个病例。
[化学式26]
Figure 16290DEST_PATH_IMAGE003
(式中，C与C之间的键表示二硫键)所表示。
在第I和II期临床试验中，作为疫苗诱导，在6个月内、每2周皮内给予(ID)上述WT1肽混合疫苗，其后继续每2周～4周的给予，直至中止给予。在第I期试验中，组1是将给予量设为3.5mg (WT1杀伤肽偶联物2mg＋WT1辅助肽1.5mg)来进行，组2是将给予量设为10.5mg(WT1杀伤肽偶联物6mg＋WT1辅助肽4.5mg)来进行。在第II期试验中，通过推荐给予量10.5mg (WT1杀伤肽偶联物6mg＋WT1辅助肽4.5mg)来进行。
可知本试验中的存活时间中央值(mOS)为8.6个月(90%可靠区间6.8-11.1个月)，与历史数据(95%可靠区间5.0-7.2个月，Prebet等人, Journal of Clinical Oncology29, No.24, 3322-3327页(2011))的5.6个月进行比较，处于延长的倾向。
[实施例2：WT1肽疫苗的效果和核型的影响]
将实施例1中的WT1肽混合疫苗的试验结果与Regosertib的ONTIME试验(第III期临床试验，Garcia-Manero等人, The Lancet Oncology 17, No.4, 496-508页(2016)的Table S1“MDS cytogenetic prognosis”)中的对照(Regosertib试验的BSC)进行比较的结果示于图1中。需要说明的是，考虑到与Regosertib的第III期试验中的患者群体的不同，在自实施例1的42个病例去除由于阿扎胞苷的副作用而无效的病例2个病例和胚细胞数＜5%以下的高风险病例6个病例、和核型不明的1个病例而得的33个病例中来实施比较。
关于按照核型分类的mOS，在去除核型非常差以外的好/非常好～差的组中，与Regosertib试验的BSC进行比较，处于更长的倾向，暗示了mOS的延长可能是由于WT1肽混合疫苗的效果所带来的。在核型非常差的组中，WT1肽混合疫苗给予组的mOS与Regosertib试验的BSC为同等。
[实施例3：用于选择可期待通过WT1肽疫苗的治疗效果的患者的基因生物标记的探索]
在实施例1中所记载的高风险病例42个病例之中，对于获取知情同意的29个病例，实施了与骨髓增生异常综合征(MDS)相关的基因研究。在29个病例中，去除由于阿扎胞苷的副作用的无效病例的1个病例，将其余28个病例用于其后的基因分析中。在开始给予WT1肽混合疫苗之前的28天以内，自患者采取骨髓液。
自骨髓液提取DNA和样本的品质评价
自0.5mL骨髓液的样品，使用Wizard Genome DNA纯化试剂盒(Promega株式会社)，依据该试剂盒附带的方案(3A Isolating Genomic DNA from whole blood)，进行DNA的提取。
作为已提取的DNA的品质评价，通过琼脂糖凝胶电泳，确认了是否在高分子区域中可检测到明确的谱带。另外，使用Quant-iT PicoGreen dsDNA分析试剂盒(LifeTechnologies公司)，利用酶标仪测定荧光强度，由标准曲线算出浓度。
通过下一代测序法(NGS)的分析
使用急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、和幼年型骨髓单核细胞性白血病(JMML)等以与骨髓性恶性肿瘤相关的变异为靶的TruSight MyeloidSequencing Panel (Illumina株式会社)，通过下一代测序法(NGS)进行分析。对于自骨髓液提取的基因组DNA，分析了以TruSight Myeloid Sequencing Panel为对象的序列。使用上述Panel来扩增测定对象区域，制作基因文库后，以使用AgilentDNA1000 试剂盒(Applied Biosystems公司)的电泳分析确认链长分布，使用实时PCR装置(AppliedBiosystems公司)进行了定量。以基因文库平均尺寸校正定量结果，算出基因文库浓度。通过MiSeq (Illumina公司)确定了碱基序列。上述Panel涵盖了以下的表1所示的40个基因。
[表1]
Figure 702486DEST_PATH_IMAGE024
生物信息学分析
对于通过上述MiSeq (Illumina株式会社)确定的碱基序列，通过使用MiSeqReporter (Illumina株式会社)的生物信息学分析来分析基因变异。
结果
将基因变异分析的结果示于表2中。表中的粗横线是表示mOS的线，成为自上起，越往下则存活时间(OS)越变长的顺序。需要说明的是，省略IPSS-R核型为好/非常好或中间的患者的IPSS-R核型的记载。
[表2]
Figure 909476DEST_PATH_IMAGE025
可知TP53变异型或BCOR变异型的病例处于OS较短的倾向。由此，暗示了TP53和BCOR基因中有无变异作为用于选择可期待通过WT1肽疫苗的治疗效果的患者的基因标记有用的可能性。另外，在OS较短的群体中发现了核型非常差的病例较多的倾向。
[实施例4：作为TP53/BCOR基因变异的基因标记的有用性]
为了验证作为TP53和BCOR基因中有无变异的基因标记的有用性，进行了通过有无上述变异的存活曲线的比较。
将实施例1中记载的患者分成TP53野生型和BCOR野生型的患者17个病例、TP53变异型或BCOR变异型的患者11个病例，比较了存活曲线。如图2所示，TP53野生型和BCOR野生型的总存活时间中央值(mOS)与TP53或BCOR变异型的mOS进行比较，处于更长的倾向。
而且，关于TP53野生型和BCOR野生型17个病例、TP53变异型或BCOR变异型11个病例，通过后述的HLA四聚物分析和延迟型过敏反应，确认了由WT1肽混合疫苗诱导的WT1抗原肽特异性免疫反应。对于TP53野生型和BCOR野生型、或TP53变异型或BCOR变异型，将比较存活时间(OS)和免疫反应的结果示于图3中。需要说明的是，图3所示的结果是除外无法判定免疫反应的4个病例的、与TP53野生型和BCOR野生型15个病例、TP53变异型或BCOR变异型9个病例相关的结果。
关于TP53野生型和BCOR野生型，显示出总存活时间处于较长的倾向。另外，TP53野生型和BCOR野生型可见较多免疫反应为阳性的病例(14个病例/15个病例)。另一方面，关于TP53变异型或BCOR变异型，无论免疫反应的阳性/阴性，均显示出总存活时间处于较短的倾向。
由此，显示出TP53和BCOR基因中有无变异作为用于选择可期待通过WT1肽疫苗的治疗效果的患者的基因标记较为有用。
[实施例5：作为WT1 mRNA的基因标记的有用性1]
在实施例1的阿扎胞苷无效高风险患者42个病例之中，对于去除基于阿扎胞苷的副作用的无效病例的2个病例的40个病例，确认了WT1 mRNA的表达。
自末梢血提取DNA和样本的品质评价
在WT1肽混合疫苗的给予开始前28天以内，自患者采取末梢血和骨髓液。自7mL全血或0.5mL骨髓液，使用RNA全自动纯化装置QIAcube (Qiagen公司)进行了RNA的提取和纯化。依据QIAcube用户指南，设置了RNeasy迷你试剂盒(Qiagen公司)的试剂或管等、和样品。自保存于QIAcube的QIAcube标准程序，选择RNeasy迷你程序，提取RNA。
WT1 mRNA的表达分析
WT1 mRNA的表达分析使用WT1 mRNA测定试剂盒II “Otsuka” (Otsuka制药株式会社)来进行。以下，只要没有特别提及，则试剂使用上述试剂盒附带的试剂。
将通过添加RNase free水而提取的RNA的浓度调整为50ng/μL。将WT1/GAPDH混合RNA标准液设为标准液1，将标准液1用标准液稀释液进行10倍稀释而得的液体设为标准液2，同样地重复10倍稀释，调制了直至标准液5。每1次反应，将以10μL RT-PCR用混合液(R1)和5μL金属离子溶液的比率混合而得的液体设为反应液。使用实时PCR装置(AppliedBiosystems 7500 Fast Dx，Applied Biosystems公司)，依据上述试剂盒附带的方案的“3.测定操作”进行了RT-PCR反应。使用由标准液1～5制作的标准曲线，算出样品的WT1 mRNA和GSDPH mRNA的测定值。
依据上述试剂盒附带的方案的“4. WT1 mRNA表达量的算出方法”，如下地算出WT1mRNA表达量。
具体而言，如以下的式所示，通过将WT1 mRNA测定值除以GAPDH mRNA测定值而得的值(每1个拷贝的GAPDH mRNA的WT1 mRNA拷贝数)乘以健康成人的每1μg RNA的平均GAPDHmRNA拷贝数(GAPDH mRNA表达量)来算出WT1 mRNA表达量。需要说明的是，2.7×107 (拷贝/μg RNA)是健康成人的每1μg RNA的平均GAPDH mRNA测定值。
[数学式3]
Figure 209876DEST_PATH_IMAGE026
结果(1)
将WT1 mRNA的表达分析的结果示于图4中。在40个病例中的全部病例中，末梢血中观察到WT1 mRNA的表达。关于WT1 mRNA表达量为少于10000拷贝/μg RNA的病例的mOS，与WT1 mRNA表达量为10000拷贝/μg RNA以上的病例的mOS进行比较，处于较长的倾向。
而且，对于WT1 mRNA表达量为少于10000拷贝/μg RNA的27个病例、WT1 mRNA表达量为10000拷贝/μg RNA以上的13个病例，通过后述的HLA四聚物分析和延迟型过敏反应，确认了WT1抗原肽特异性免疫反应。关于WT1 mRNA的表达量，将比较存活时间(OS)和WT1抗原肽特异性免疫反应的结果示于图5中。需要说明的是，图5所示的结果是除外无法判定WT1抗原肽特异性免疫反应的4个病例的、与WT1 mRNA表达量为少于10000拷贝/μg RNA的25个病例、WT1 mRNA表达量为10000拷贝/μg RNA以上的11个病例相关的结果。
关于WT1 mRNA表达量为少于10000拷贝/μg RNA的病例组，显示出观察到WT1抗原肽特异性免疫反应的病例的OS处于较长的倾向。另一方面，关于WT1 mRNA表达量为10000拷贝/μg RNA以上的病例组，在基于WT1抗原肽特异性免疫反应的阳性与阴性的OS中未见差异。另外，末梢血中的WT1 mRNA表达量与骨髓液中的WT1 mRNA表达量处于相关关系，确认了在骨髓液中也可见同样的倾向(图16)。
结果(2)
将WT1 mRNA的表达分析的结果示于图6中。在40个病例中的全部病例中，在末梢血中观察到WT1 mRNA的表达。关于WT1 mRNA表达量为少于4000拷贝/μg RNA的病例的mOS，与WT1 mRNA表达量为4000拷贝/μg RNA以上的病例的mOS进行比较，处于更长的倾向。
而且，对于WT1 mRNA表达量为少于4000拷贝/μg RNA的22个病例、WT1 mRNA表达量为4000拷贝/μg RNA以上的18个病例，通过后述的HLA四聚物分析和延迟型过敏反应，确认了WT1抗原肽特异性免疫反应。关于WT1 mRNA的表达量，将比较存活时间(OS)和WT1抗原肽特异性免疫反应的结果示于图7中。需要说明的是，图7所示的结果是除外无法判定WT1抗原肽特异性免疫反应的4个病例的、与WT1 mRNA表达量为少于4000拷贝/μg RNA的21个病例、WT1 mRNA表达量为4000拷贝/μg RNA以上的15个病例相关的结果。
关于WT1 mRNA表达量为少于4000拷贝/μg RNA的病例组，显示出观察到WT1抗原肽特异性免疫反应的病例的OS处于较长的倾向。另一方面，关于WT1 mRNA表达量为4000拷贝/μg RNA以上的病例组，在基于WT1抗原肽特异性免疫反应的阳性/阴性的OS中未见差异。另外，末梢血中的WT1 mRNA表达量与骨髓液中的WT1 mRNA表达量处于相关关系，确认了在骨髓液中也可见同样的倾向(图16)。
由此，显示出WT1 mRNA的表达量可用作用于选择可期待通过WT1肽疫苗的治疗效果的患者的基因标记。另外，作为上述标记的基准值，显示出10000拷贝/μg RNA和4000拷贝/μg RNA这两者均有用。
[实施例6：基于HLA四聚物分析的WT1抗原肽特异性免疫反应的检测]
对于在WT1肽混合疫苗的给予前后自患者采取的血液，使用四聚物试剂，通过流式细胞术法，实施了淋巴细胞中或CD8阳性淋巴细胞中的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞比率的测定。
给予和采血
对于实施例1的阿扎胞苷无效高风险患者42个病例实施了研究。与HLA型相关的42个病例的详细内容是HLA-A*02：01或HLA-A*02：06阳性的骨髓增生异常综合征(MDS)患者10个病例、HLA-A*24：02阳性的MDS患者25个病例、HLA-A*02：01阳性且HLA-A*24：02阳性的MDS患者5个病例、HLA-A*02：06阳性且HLA-A*24：02阳性的MDS患者2个病例。自患者采取末梢血和分析是在开始给予药物组合物前28天以内、第2次给予后第15天、第6次给予后第15天、第12天给予后第15天、第18天给予后第15天、以后每6次给予的给予后第15天、最终给予后28天以内来进行。给予是每一次将WT1肽混合疫苗1.75mg、3.5mg或10.5mg皮内给予至患者。
HLA四聚物试剂
WT1抗原肽特异性CD8 T细胞由于具有HLA限制性，因此使用与患者的HLA相容的四聚物试剂来进行测定。作为HLA-A*24：02阳性的患者用，采用了使用包含WT1蛋白质的CYTWNQMNL的肽(SEQ ID NO: 4)而制作的荧光色素藻红蛋白(PE)标记HLA-A*24：02的四聚物(T-Select HLA-A*24：02 WT1 (mutant) Tetramer-CYTWNQMNL PE标记，株式会社医学生物学研究所)。以下，将该试剂也表示为“PE标记WT1 2402”。
作为HLA-A*02：01或HLA-A*02：06阳性的患者用，采用了使用包含WT1蛋白质的RMFPNAPYL的肽(SEQ ID NO: 2)而制作的荧光色素别藻蓝蛋白(APC)标记HLA-A*02：01的四聚物(T-Select HLA-A*02：01 WT1126-134 Tetramer-RMFPNAPYL-APC，株式会社医学生物学研究所，可检测HLA-A*02：01和HLA-A*02：06这两者)、和将包含WT1蛋白质的VLDFAPPGA的肽(SEQ ID NO: 9)用荧光色素藻红蛋白(PE，Phycoerythrin)标记的HLA-A*02：01的四聚物(HLA-A*02：01 Tetramer-VLDFAPPGA-PE，委托给株式会社医学生物学研究来制造，可检测HLA-A*02：01和HLA-A*02：06这两者)。以下，将前者的试剂也表示为“APC标记WT10201”，将后者的试剂也表示为“PE标记WT10201”。四聚物试剂是在使用前放入至微管，在室温下以1620×g离心5分钟，使用上清液。
染色
具有HLA-A*24：02的患者对象的染色以如下的方式来进行。
将所采取的血液2.5mL分注到样品用管中和将剩余的血液分注到对照用管中。向样品用管中添加5μL的PE标记WT1 2402。在暗处/室温下反应10分钟后，向样品用管中添加15μL的FITC标记CD8 (Cytostat/Coulter Clone T8-FITC，Beckman Coulter株式会社)、各12.5μL的7-AAD (7-AAD Staining Solution，日本Becton Dickinson株式会社)、PC5标记CD4 (IO Test CD4-PC5，Beckman Coulter株式会社)、PC5标记CD19 (IO Test CD19-PC5，Beckman Coulter株式会社)，进行搅拌。在室温下反应15分钟后，分别添加26mL的Lysingsolution调制液(将BD FACSTM Lysing solution (日本Becton Dickinson株式会社)用纯化水进行10倍稀释而得的溶液)后，进行搅拌，在室温下静置10分钟后，以300×g离心5分钟。利用吸出器(吸液器)将上清液吸引去除，将30mL搅拌后的叠氮化PBS (含1%叠氮化钠的PBS)分注到各管中，以300×g离心5分钟。利用吸出器吸引去除上清液后，再悬浮于300μL的CellFix调制液(BD FACS Cell Fix，日本Becton Dickinson株式会社)中，并转移到测定用管中。
具有HLA-A*02：01或HLA-A*02：06的患者对象的染色以如下的方式来进行。
将所采取的血液2.5mL分注到样品用管中和将剩余的血液分注到对照用管中。向样品用管中各添加5μL的APC标记WT1 0201和PE标记WT1 0201。在暗处/室温下反应10分钟后，添加15μL的样品用管FITC标记CD8、各12.5μL的7-AAD、APC-H7标记CD3 (CD3APC-H7标记，日本Becton Dickinson株式会社)、Pacific Blue标记CD4 (IOTest CD4-PacificBlue，Beckman Coulter株式会社)、PE-Cy7标记CD19 (IOTest CD19-PC7，Beckman Coulter株式会社)，进行搅拌。在室温下反应15分钟后，分别添加26mL的Lysing solution调制液后，充分搅拌。在室温下静置10分钟后，以300×g离心5分钟。利用吸出器吸引去除上清液，将30mL搅拌后的叠氮化PBS分注到各管中，以300×g离心5分钟。利用吸出器吸引去除上清液后，再悬浮于300μL的CellFix调制液中，并转移到测定用管中。
具有HLA-A*24：02和HLA-A*02：01或HLA-A*02：06这两者的患者对象的染色是通过具有HLA-A*24：02的患者对象的染色和具有HLA-A*02：01或HLA-A*02：06的患者对象的染色这两者的操作来进行。
流式细胞术分析
通过流式细胞术法，实施了淋巴细胞中或CD8阳性淋巴细胞中的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞比率的测定。
利用流式细胞仪FACS CantoII (BD biosciences公司)测定了上述制作的样品。在流式细胞仪中，发生与细胞的特性(大小和内部结构)相应的强度的散射光(反映大小的前方散射光(FSC)和反映内部结构的侧方散射光(SSC))、以及依存于所结合的标记抗体量的荧光。对于样品中的各个细胞，测定了它们的参数的强度。基于所得的参数的强度将各个细胞的分布进行图表化，由此可算出特定的群体。提取淋巴细胞组分，所述淋巴细胞是根据细胞的大小和内部结构相当于淋巴细胞、且抗CD4抗体/抗CD19抗体/7-AAD stainingsolution为阴性、且仅抗CD8抗体为阳性(具有HLA-A*02：01或HLA-A*02：06的患者对象)或抗CD3抗体/抗CD8抗体两者均为阳性(具有HLA-A*02：01/06的患者对象)，评价了该组分中的四聚物阳性/淋巴细胞组分或四聚物阳性/CD8阳性细胞组分。FITC标记CD8阳性且PE标记WT1 2402阳性细胞群体的闸门是以y轴的103为目标进行设定(闸门CD8(+)tet(+))。FITC标记CD8阳性且PE标记WT1 0201阳性细胞群体的闸门是以y轴的3×102为目标进行设定(闸门CD8(+)tet(+))。FITC标记CD8阳性且APC标记WT1 0201阳性细胞群体的闸门是以y轴的3×102为目标进行设定(闸门CD8(+)tet(+))。
HLA-A*24：02患者中，在给予WT1肽混合疫苗前于闸门CD8(+)tet(+)处观察到事件的情况下，将以WT1肽混合疫苗的给予前后的CD8强阳性淋巴细胞为分母的PE标记WT124：02阳性细胞的比率进行比较。在给予前于闸门CD8(+)tet(+)处未观察到事件的情况下，则在给予后算出闸门CD8(+)tet(+)内的事件数。HLA-A*02：01或HLA-A*02：06患者中，在给予WT1肽混合疫苗前于闸门CD8(+)tet(+)处观察到事件的情况下，将以WT1肽混合疫苗的给予前后的CD8强阳性淋巴细胞为分母的PE标记WT1 02：01或02：06阳性细胞且APC标记WT1 02：01或02：06阳性细胞的比率进行比较。在给予前于闸门CD8(+)tet(+)处未观察到事件的情况下，则在给予后算出闸门CD8(+)tet(+)内的事件数。以如下的方式设定了用于判断基于HLA四聚物分析的WT1抗原肽特异性免疫反应为阳性或阴性的基准。给予后，在任一的时间点被判定为阳性或维持的情况下，基于HLA四聚物分析的判定为阳性或维持。给予后，在任一的时间点中为阴性判定的情况下，则基于HLA四聚物分析的判定也为阴性。
[表3]
Figure 135107DEST_PATH_IMAGE027
结果
根据上述基准，对全部47个病例进行了判定，结果是：基于HLA四聚物分析的判定被判定为阳性的为30个病例(63.8%)，基于HLA四聚物分析的判定被判定为维持的为3个病例(6.4%)，基于HLA四聚物分析的判定被判定为阴性的为13个病例(27.7%)。关于1个病例(2.1%)，无法基于HLA四聚物分析进行判定。
[实施例7：延迟性过敏反应(DTH反应)的检测]
DTH用药液的调制
实施例1所示的WT1肽混合疫苗之中，在20mg的WT1杀伤肽偶联物中加入2mL的注射用水、在18mg的WT1辅助肽中加入1.8mL的注射用水，调制了WT1杀伤肽偶联物溶液(10mg/mL)和WT1辅助肽溶液(10mg/mL)。而且，使用乳酸林格溶液分别稀释成10倍(1mg/mL)。DTH用药液在调制后3小时以内进行使用。
接种和测定
将2种DTH用药液(WT1杀伤肽偶联物溶液、WT1辅助肽溶液) 100μL (100μg)分别相距3cm以上皮内注射于患者的前臂。作为阴性对照，在自DTH用药液的给予部位离开3cm以上的同侧前臂皮内注射乳酸林格溶液(对照溶液) 100μL。在给予2天后测定了发红直径［长径、短径、和性状(双重发红、硬结、溃疡等)］。自WT1杀伤肽偶联物溶液或WT1辅助肽溶液的发红长径算出对照溶液的发红长径之差，通过该差，依据以下的表，对DTH反应进行评分。
[表4]
Figure 359415DEST_PATH_IMAGE028
DTH试验是在WT1肽混合疫苗的给予开始前(给予前28天以内)、给予2次后第2天、给予12次后第2天、最终给予后(给予后28天以内)进行的。基于上述基准对DTH反应进行了评分判定。将给予后的各病例中的最大的评分供于以后的分析。
结果
基于上述基准对于全部47个病例进行了评分判定，结果是：评分0为11个病例(23.4%)、评分＋/-为4个病例(8.5%)、评分1为9个病例(19.1%)、评分2为4个病例(8.5%)、评分3为9个病例(19.1%)、无法评分判定的患者为7个病例(14.9%)、无法实施DTH试验的患者为3个病例(6.4%)。
[实施例8：设定分类WT1抗原肽特异性免疫反应的阳性或阴性的基准]
关于通过WT1肽混合疫苗诱导的WT1抗原肽特异性免疫反应，自双方向分析基于HLA四聚物分析的判定结果和使用WT1杀伤肽偶联物的DTH试验的最大评分，设定了分类WT1抗原肽特异性免疫反应的阳性或阴性的基准。
关于本实施例，由于以WT1抗原肽特异性免疫反应的综合判定为目的，因此以实施例1中记载的高风险病例42个病例加上低风险病例5个病例的全部47个病例为分析对象。然而，其中，实施例6中无法基于HLA四聚物分析进行判定的1个病例、以及实施例7中被判断为无法判定DTH评分的病例和无法实施DTH试验的10个病例，自该分析中除外。
可知：由基于HLA四聚物分析的判定结果为阳性判定的较多病例，在使用WT1杀伤肽偶联物的DTH试验的判定中也为+/-以上的评分(图8的左图)。另外，可知：使用WT1杀伤肽偶联物的DTH试验的判定为少于+/-的评分的较多病例，以HLA四聚物分析为阴性判定(图8的右图)。根据这些结果，在图8的右图和左图中，将各个箭头所示的位置设定为WT1抗原肽特异性免疫反应阳性的基准。
即，在基于HLA四聚物分析的判定结果为阳性、或使用WT1杀伤肽偶联物的DTH试验的判定为+/-以上的评分(与对照之差为2mm以上)的情况下，可判定为基于WT1肽混合疫苗的WT1抗原肽特异性免疫反应为阳性。另一方面，在基于HLA四聚物分析的分析结果为维持或阴性、且使用WT1杀伤肽偶联物的DTH试验的判定为0 (与对照之差少于2mm)的情况下，可判定为基于WT1肽混合疫苗的WT1抗原肽特异性免疫反应为阴性。
在以上述的基准对全部47个病例进行分类时，33个病例(70.2%)被判定为WT1抗原肽特异性免疫反应阳性，9个病例(19.1%)被判定为WT1抗原肽特异性免疫反应阴性。关于5个病例，由于未实施DTH试验或通过DTH试验观察到内出血，因此无法判定，WT1抗原肽特异性免疫反应不明(10.7%)。
[实施例9：WT1抗原肽特异性免疫反应和临床效果的分析]
在实施例1中记载的阿扎胞苷无效高风险患者42个病例中，对于通过实施例8的基准被判定为WT1抗原肽特异性免疫反应为阳性的28个病例、被判定为阴性的8个病例的合计36个病例，以如下的方式分析了与临床效果的关系。需要说明的是，基于阿扎胞苷的副作用的无效病例的2个病例、未实施DTH试验或通过DTH试验观察到内出血而无法判定WT1抗原肽特异性免疫反应的4个病例，自分析中除外。
成髓细胞的变化
对于WT1抗原肽特异性免疫反应和成髓细胞的变化进行分析。在初次给予后至约3个月(以2周给予1次且在第2次给予后约15天和/或第6次给予后约15天采取骨髓液)后的成髓细胞的比率相对于Pre值的变化为150%以下、且推移2时间点以上的情况下，判定为胚细胞稳定化，在成髓细胞的比率相对于Pre值的变化超过150%的情况下，判定为胚细胞未稳定化(恶化)。如图9所示，在WT1抗原肽特异性免疫反应为阳性的病例组中，观察到较多胚细胞长期稳定的病例。
AML移行时间
根据WT1抗原肽特异性免疫反应的阳性或阴性来比较急性骨髓性白血病(AML)移行时间。如图10所示，在WT1抗原肽特异性免疫反应为阳性的病例组中，AML移行时间处于较长的倾向。
存活曲线
根据WT1抗原肽特异性免疫反应的阳性或阴性来比较存活曲线。如图11所示，关于WT1抗原肽特异性免疫反应被判定为阳性的28个病例的mOS，与WT1抗原肽特异性免疫反应被判定为阴性的8个病例的mOS进行比较，处于较长的倾向。
成髓细胞的稳定化和存活曲线
如图9所示，在WT1抗原肽特异性免疫反应被判定为阴性的8个病例中，未观察到成髓细胞的稳定化的病例。另一方面，在免疫反应被判定为阳性的28个病例中，在15个病例(53.6%)中观察到成髓细胞的稳定化。WT1抗原肽特异性免疫反应为阳性、且观察到成髓细胞的稳定化的病例的mOS处于最长的倾向。
核型和存活曲线
将除外核型不明的1个病例的35个病例按照IPSS-R的核型进行分类，对WT1抗原肽特异性免疫反应和存活曲线进行比较。如图12所示，可知：在好/中间/差的组中，关于WT1抗原肽特异性免疫反应被判定为阳性的病例组，与WT1抗原肽特异性免疫反应被判定为阴性的病例组进行比较，mOS处于较长的倾向。另外，在作为预后不良的核型非常差组中，也同样地，WT1抗原肽特异性免疫反应被判定为阳性的病例组的mOS较WT1抗原肽特异性免疫反应被判定为阴性的病例组处于更长的倾向。
结果
关于WT1抗原肽特异性免疫反应被判断为阳性的病例组，与WT1抗原肽特异性免疫反应被判断为阴性的病例组进行比较，观察到较多成髓细胞的稳定化的病例、且观察到AML移行时间的延长。另外，显示出mOS也处于延长的倾向。暗示了如下的可能性：通过诱导WT1抗原肽特异性免疫反应，成髓细胞稳定化，与此同时观察到AML移行时间和存活时间的延长。在核型为预后良好的病例组与预后不良的病例组中进行分层分析的情况下，也同样地可见mOS延长的倾向。
[实施例10：性别差异的分析]
在实施例1的阿扎胞苷无效高风险患者42个病例之中，对于将基于阿扎胞苷的副作用的无效病例的2个病例除外的40个病例，将各性别差异的存活时间中央值与历史数据和Regosertib试验的BSC的存活时间中央值进行比较。
如表5所示，在男性中观察到较多WT1抗原肽特异性免疫反应被判定为阳性的病例。与历史数据(Prebet等人, Journal of Clinical Oncology 29, No.24, 3322-3327)和Regosertib的ONTIME试验(Garcia-Manero等人, The Lancet Oncology 17, No.4,496-508页(2016))的对照(Regosertib试验的BSC)进行比较的结果，如图13所示，观察到WT1肽混合疫苗在男性中较女性更加延长OS，暗示了效果高的可能性。
[表5]
Figure 686491DEST_PATH_IMAGE029
[实施例11：作为WT1 mRNA的基因标记的有用性 2]
在实施例1的阿扎胞苷无效高风险患者42个病例之中，对于将基于阿扎胞苷的副作用的无效病例的2个病例除外的40个病例，确认了WT1 mRNA的表达。
自末梢血提取DNA和样本的品质评价
在WT1肽混合疫苗的给予开始前28天以内，自患者采取末梢血和骨髓液。自7mL全血或0.5mL骨髓液，使用RNA全自动纯化装置QIAcube (Qiagen公司)，进行RNA的提取和纯化。依据QIAcube用户指南，设置了RNeasy迷你试剂盒(Qiagen公司)的试剂或管等、和样品。自保存于QIAcube的QIAcube标准程序选择RNeasy迷你程序，提取RNA。
WT1 mRNA的表达分析
WT1 mRNA的表达分析使用WT1 mRNA测定试剂盒II “Otsuka” (Otsuka制药株式会社)来进行。以下，只要未特别提及，则试剂使用了上述试剂盒附带的试剂。
将通过添加RNase free水而提取的RNA的浓度调整为50ng/μL。将WT1/GAPDH混合RNA标准液设为标准液1，将标准液1用标准液稀释液进行10倍稀释而得的溶液设为标准液2，同样地重复10倍稀释，调制了直至标准液5。每1次反应，将以10μL RT-PCR用混合液(R1)和5μL金属离子溶液的比率混合而得的溶液设为反应液。使用实时PCR装置(AppliedBiosystems 7500 Fast Dx，Applied Biosystems公司)，依据上述试剂盒附带的方案的“3.测定操作”进行了RT-PCR反应。使用由标准液1～5制作的标准曲线，算出样品的WT1 mRNA和GSDPH mRNA的测定值。
依据上述试剂盒附带的方案的“4. WT1 mRNA表达量的算出方法”，以如下的方式算出WT1 mRNA表达量。
具体而言，如以下的式所示，通过将WT1 mRNA测定值除以GAPDH mRNA测定值而得的值(每1个GAPDH mRNA拷贝的WT1 mRNA拷贝数)乘以健康成人每1μg RNA的平均GAPDHmRNA拷贝数(GAPDH mRNA表达量)来算出WT1 mRNA表达量。需要说明的是，2.7×107(拷贝/μg RNA)是健康成人的每1μg RNA的平均GAPDH mRNA测定值。
[数学式4]
Figure 908525DEST_PATH_IMAGE030
将WT1 mRNA的表达分析的结果示于图14中。在40个病例中的全部病例中，在末梢血中观察到WT1 mRNA的表达。关于WT1 mRNA表达量为10000拷贝/μg RNA以下的病例的mOS，与WT1 mRNA表达量高于10000拷贝/μg RNA的病例的mOS进行比较，处于更长的倾向。
而且，对于WT1 mRNA表达量为10000拷贝/μg RNA以下的30个病例、WT1 mRNA表达量为高于10000拷贝/μg RNA的10个病例，通过后述的HLA四聚物分析和延迟型过敏反应，确认了WT1抗原肽特异性免疫反应。关于WT1 mRNA的表达量，将存活时间(OS)和WT1抗原肽特异性免疫反应进行比较的结果示于图15中。需要说明的是，图15所示的结果是除外无法判定WT1抗原肽特异性免疫反应的4个病例的、与WT1 mRNA表达量为10000拷贝/μg RNA以下的28个病例、WT1 mRNA表达量高于10000拷贝/μg RNA的8个病例的结果。
由此，显示出WT1 mRNA的表达量可用作用于选择可期待基于WT1肽疫苗的治疗效果的患者的基因标记。另外，作为上述标记的基准值，显示出10000拷贝/μg RNA是有用的。
关于WT1 mRNA表达量为10000拷贝/μg RNA以下的病例组，显示出观察到WT1抗原肽特异性免疫反应的病例的OS处于较长的倾向。另一方面，关于WT1 mRNA表达量高于10000拷贝/μg RNA的病例组，在基于WT1抗原肽特异性免疫反应的阳性与阴性的OS中未见差异。另外，末梢血中的WT1 mRNA表达量与骨髓液中的WT1 mRNA表达量处于相关关系，确认了在骨髓液中也可见同样的倾向(图16)。
Figure IDA0003231941710000011
Figure IDA0003231941710000021
Figure IDA0003231941710000031
Figure IDA0003231941710000041
Figure IDA0003231941710000051
Figure IDA0003231941710000061
Figure IDA0003231941710000071
Figure IDA0003231941710000081
Figure IDA0003231941710000091
Figure IDA0003231941710000101
Figure IDA0003231941710000111
Figure IDA0003231941710000121
Figure IDA0003231941710000131
Figure IDA0003231941710000141
Figure IDA0003231941710000151
Figure IDA0003231941710000161
Figure IDA0003231941710000171
Figure IDA0003231941710000181

Claims (19)

1. 选择可期待用于治疗或预防癌症的药物组合物的效果的对象的方法，所述方法包括：
使用自上述对象采取的试样，确定肿瘤蛋白p53基因和/或BCL6辅阻遏物基因中有无变异的步骤，其中，肿瘤蛋白p53简称为TP53，BCL6辅阻遏物简称为BCOR；以及
在TP53野生型和/或BCOR野生型的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤，
上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO:8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO:7)、VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)、CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)、CYTWNQMNL (SEQ ID NO:4)、CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
2. 权利要求1所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ IDNO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ IDNO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)和VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
3. 权利要求1或2所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有选自CMTWNQMNL (SEQID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
4. 权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含：含有选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)和VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 9)的氨基酸序列的肽；以及
含有选自CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
5. 权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式中，Xa和Ya表示单键，肿瘤抗原肽A表示含有以下的氨基酸序列的肽：
选自RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)、YMFPNAPYL (SEQ ID NO: 8)、ALLPAVPSL (SEQ IDNO: 5)、SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 6)、RVPGVAPTL (SEQ ID NO: 7)和VLDFAPPGA (SEQ IDNO: 9)之中的任一氨基酸序列，且肿瘤抗原肽A的N末端氨基酸的氨基与式(1)中的Ya键合，肿瘤抗原肽A的C末端氨基酸的羰基与式(1)中的羟基键合，
R1表示氢原子或肿瘤抗原肽B，
肿瘤抗原肽B的序列与肿瘤抗原肽A不同且表示含有以下的氨基酸序列的肽：
选自CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 3)和CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 4)之中的任一氨基酸序列，且肿瘤抗原肽B的半胱氨酸残基的硫醚基与式(1)中的硫醚基键合。
6. 权利要求5所述的方法，其中，式(1)所表示的化合物是式(2)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式2]
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式中，C与C之间的键表示二硫键。
7.权利要求5所述的方法，其中，
式(1)表示的化合物是式(3)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式3]
Figure DEST_PATH_IMAGE006
式中，C与C之间的键表示二硫键。
8. 权利要求1～7中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物进一步包含：含有选自CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 11)、CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 12)、CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 13)、WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 14)、CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 15)和WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 16)的氨基酸序列的肽或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，上述药物组合物包含药学上可接受的载体。
10.权利要求1～9中任一项所述的方法，其中，在TP53野生型的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标。
11.权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，在TP53野生型和BCOR野生型的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标。
12. 权利要求1～11中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：使用自上述对象采取的试样，确定WT1基因的mRNA表达量的步骤；以及在上述WT1基因的mRNA表达量为少于基准值或基准值以下的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
13. 权利要求1～12中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：使用自给予权利要求1～9中任一项所述的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的上述对象采取的试样，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤；以及
与自给予前的上述对象采取的试样进行比较，在上述WT1抗原肽特异性CD8 T细胞增加的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
14. 权利要求13所述的方法，其中，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤通过如下方式进行实施：使WT1肽和HLA分子的复合物与上述试样反应，研究识别上述试样所含的上述复合物的WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的存在或细胞数。
15.权利要求14所述所述的方法，其中，上述WT1肽和HLA分子的复合物是四聚物的形态。
16.权利要求14或15所述的方法，其中，上述HLA分子是与上述对象的HLA相容的分子。
17. 权利要求13～16中任一项所述的方法，其中，检测WT1抗原肽特异性CD8 T细胞的步骤包含利用流式细胞术法进行分析。
18.权利要求1～17中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：在多次给予权利要求1～9中任一项所述的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的对象中，在检测到延迟型过敏反应的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
19.权利要求18所述的方法，所述方法进一步包括：将对象中的给予权利要求1～9中任一项所述的药物组合物或者肽或其药学上可接受的盐的部位的反应，与上述对象中的未给予上述药物组合物或者上述肽或其药学上可接受的盐的部位的反应进行比较，在给予的部位的反应与未给予的部位的反应之差为基准值以上的情况下，提供上述对象为可期待上述药物组合物的效果的对象的指标的步骤。
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