WO2020175657A1 - がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択する方法 - Google Patents

がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択する方法 Download PDF

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絵里奈 山川
後藤　正志
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株式会社癌免疫研究所
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Definitions

  • the present invention relates to a method for selecting a subject who can expect an effect of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer.
  • CT L cytotoxic T cells
  • MHC is called human leukocyte antigen (HLA) in humans, and HLA-A,
  • the tumor antigen peptide is produced by intracellularly synthesizing a protein highly expressed in tumor, that is, a tumor antigen protein, and then degrading it intracellularly by protease.
  • the generated tumor antigen peptide binds to MHC class antigens in the endoplasmic reticulum to form a complex, which is transported to the cell surface and presented as an antigen.
  • Tumor-reactive CT L recognizes this antigen-presented tumor antigen peptide (killer peptide), and exerts an antitumor effect through its cytotoxicity and lymphokine production.
  • cancer immunotherapy agent cancer vaccine
  • WT 1 W i ⁇ m'stu mo r 1
  • WT1 is the responsible gene for Wilms tumor, a childhood renal cancer ⁇ 2020/175657 2 (:171? 2020/008180
  • Non-Patent Document 1 a transcription factor having a zinc finger structure.
  • the D1 gene was said to be a tumor suppressor gene, but subsequent studies have shown that it acts rather as a cancer gene in hematopoietic tumors and solid cancers. Further, it has been reported that the D-1 gene is highly expressed in many malignant tumors (see Non-Patent Document 2).
  • ⁇ ZVT 1 is considered to be a novel tumor antigen protein in leukemia and solid cancer (see Non-Patent Document 3).
  • helper Ding cells in addition to Ding!
  • an antigen protein is decomposed by intracellular lysosomes, and a part of fragment peptide composed of amino acids of about 13 to 17 residues is converted into an antigen peptide (helper peptide).
  • helper peptide a part of fragment peptide composed of amino acids of about 13 to 17 residues is converted into an antigen peptide (helper peptide).
  • helper peptide helper peptide
  • Patent Document 1 International Publication No. 00/06602
  • Patent Document 2 International Publication No. 00/18795
  • Non-Patent Document 1 Am J Hum Genet. 1993; 52: 192-203.
  • Non-Patent Document 2 Blood. 1997; 89: 1405-1412.
  • Non-Patent Document 3 Immunogenet ics. 2000; 51: 99-107.
  • Non-Patent Document 4 CUn Cancer Res. 2005; 11: 8799-807.
  • Non-Patent Document 5 Blood. 2008 Oct 1; 112(7): 2956-64
  • Non-Patent Document 6 J Immunother. 2007; 30: 282-93.
  • Non-Patent Document 7 Cancer Immunol Immunother. 2010; 59: 1467-79.
  • an object of the present invention is to provide a method for selecting a subject who can expect an effect of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer.
  • the pharmaceutical composition contains WT 1 killer peptide and/or WT 1 helper peptide.
  • the present inventors have conducted extensive studies to solve the above problems, and as a result, the presence or absence of a mutation in the Tumor p Roteinp 53 (TP 53) gene and/or the BCL 6 co-repressor (BCO R) gene, And WT 1 inheritance ⁇ 2020/175657 4 (:171? 2020/008180
  • the present invention includes the following inventions.
  • a method of selecting a subject for whom an effect of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer can be expected
  • Ding 53 wild type and/or Mitsumi in case of 30 wild type, including the step of providing an index that the above-mentioned subject is a subject to which the effect of the above-mentioned pharmaceutical composition can be expected, and the above-mentioned pharmaceutical composition comprises (SEQ ID NO: 2), IV IV!
  • the above pharmaceutical composition is [3 ⁇ 41 ⁇ /1? Eight? ⁇ !_ (SEQ ID NO: 2), ⁇ IV! 8 PYL (SEQ ID NO: 8), (SEQ ID NO: 5), 31_ ⁇ _ ⁇ ⁇ ⁇ 3 V (SEQ ID NO: 6), (SEQ ID NO: 7) and V 8 808 8 (SEQ ID NO: 9) containing a peptide comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .. ⁇ 2020/175 657 5 (:171? 2020/008180
  • the above-mentioned pharmaceutical composition is ⁇ 1 ⁇ /1Cho ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (SEQ ID NO: 3) and ⁇ Cho
  • the above-mentioned pharmaceutical composition has the following composition: Eight? ⁇ !_ (SEQ ID NO: 2), ⁇ IV! 8 PYL (SEQ ID NO: 8), (SEQ ID NO: 5), 31_ ⁇ _ ⁇ ⁇ ⁇ 3 V (SEQ ID NO: 6), A peptide containing an amino acid sequence selected from the group consisting of: (SEQ ID NO: 7) and V 808 (SEQ ID NO: 9), and
  • Amino acids selected from the group consisting of ⁇ 1 ⁇ /1 Ting ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (SEQ ID NO: 3) and ⁇ Ting ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (SEQ ID NO: 4)
  • the above pharmaceutical composition has the formula:
  • X 3 and 3 represent a single bond
  • the tumor antigen peptide has the following amino acid sequence:
  • [3 ⁇ 41 ⁇ /1? Eight? ⁇ 1_ (SEQ ID NO: 2), ⁇ 1 ⁇ /1? Eight? 1_ (SEQ ID NO: 8), (SEQ ID NO: 5), 31_ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 3 (SEQ ID NO: 6), (SEQ ID NO: 7) and V 8 8 08 (SEQ ID NO: 9) represent a peptide consisting of any amino acid sequence, and the amino group of the 1 ⁇ 1 terminal amino acid of tumor antigen peptide 8 is ( 3 ) in equation (1) 20/175657 6 ⁇ (: 171? 2020 /008180
  • the carbonyl group of the ⁇ terminal amino acid of tumor antigen peptide 8 binds to the hydroxyl group in formula (1),
  • 8 1 represents a hydrogen atom or a tumor antigen peptide
  • the tumor antigen peptide has a sequence different from that of the tumor antigen peptide 8 and has the following amino acid sequence:
  • the above pharmaceutical composition is 1/1? ?
  • the above-mentioned pharmaceutical composition is ⁇ _ ⁇ 1 ⁇ /1Cho ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /1 1 ⁇ 11_
  • the above-mentioned pharmaceutical composition is ⁇ _ ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /1 1 ⁇ 11_
  • the compound represented by the formula (1) has the formula (2):
  • the compound represented by the formula (1) is represented by the formula (3)
  • the compound represented by the formula (1) has the formula (2):
  • the above pharmaceutical composition is The method according to [5], which comprises (SEQ ID NO: 14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the formula (1) has the formula (3):
  • the above pharmaceutical composition is The method according to [5], which comprises (SEQ ID NO: 14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ding 5 3 In the case of a wild type, the subject provides an index that the effect of the pharmaceutical composition can be expected, the method according to any one of [1] to [18]
  • the subject further includes a step of providing an index that the subject can expect the effect of the pharmaceutical composition, any of [1] to [20] The method described in crab.
  • the above-mentioned D1 antigen peptide-specific 08 cells are increased as compared with the sample collected from the above-mentioned subject before administration, the above-mentioned subject is a subject to which the effect of the above-mentioned pharmaceutical composition can be expected.
  • Ding 1 antigen peptide-specific 0 0 8 Ding cells are detected by reacting a complex of Ding 1 peptide and 1 to 1 !_ molecule with the above sample, and the above complex contained in the above sample.
  • the complex of the above-mentioned 1 peptide and 1 to 1 !_ eight molecules is in the form of a tetramer
  • the above-mentioned subject further includes a step of providing an index that the above-mentioned subject can be expected to be effective, [1]-[2 8)
  • the ratio of myeloblasts in a sample collected from a subject administered with the pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [18] in the subject,
  • the subject is The method according to any one of [1] to [29], further comprising a step of providing an index that the effect of the pharmaceutical composition can be expected.
  • sample is selected from the group consisting of body fluids, mucous membranes, cells, tissues, cell or tissue cultures, and combinations thereof.
  • the above cancers are leukemia, myelodysplastic syndrome, multiple myeloma, malignant lymphoma, gastric cancer, colorectal cancer, lung cancer, breast cancer, germ cell cancer, liver cancer, skin cancer, bladder cancer, prostate cancer, childhood cancer, cervix
  • a method for treating cancer comprising the step of administering the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [18] to a selected subject.
  • a pharmaceutical composition for use in a method for treating cancer comprising:
  • Hachijo ⁇ 3 !_ (SEQ ID NO: 15) and eight? !_ 0 eight? ? Includes a peptide containing an amino acid sequence selected from the group consisting of: 0 8 3 8 8 0 3 !_ 0 (SEQ ID NO: 16) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the above-mentioned treatment method comprises the steps of selecting a subject for which an effect of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer can be expected by the method according to any one of [1] to [33], and
  • a pharmaceutical composition comprising the step of administering the above-mentioned pharmaceutical composition to a selected subject.
  • a method of selecting a subject for whom an effect of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer can be expected
  • the subject includes a step of providing an index that the subject can be expected to exert the effect of the pharmaceutical composition
  • the above pharmaceutical composition is [3 ⁇ 41 ⁇ /1? ? ⁇ 1_ (SEQ ID NO: 2), ⁇ IV! 8 PYL (SEQ ID NO: 8), (SEQ ID NO: 5), 31_ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 3 V (SEQ ID NO: 6), [ ⁇ ⁇ 8-chome (SEQ ID NO: 7), VI- ⁇ 2020/175 657 13 ⁇ (:171? 2020 /008180
  • the above pharmaceutical composition is [3 ⁇ 41 ⁇ /1? Eight? ⁇ !_ (SEQ ID NO: 2), ⁇ IV! 8 PYL (SEQ ID NO: 8), (SEQ ID NO: 5), 31_ ⁇ _ ⁇ ⁇ ⁇ 3 V (SEQ ID NO: 6),
  • the method according to [35] which comprises a peptide containing an amino acid sequence selected from the group consisting of: (SEQ ID NO: 7) and V 808 (SEQ ID NO: 9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition is ⁇ 1 ⁇ /1Cho ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (SEQ ID NO:
  • the above pharmaceutical composition has the formula ():
  • X 3 and ⁇ 3 represents a single bond, a tumor antigen peptide, following amino acid sequence:
  • [3 ⁇ 41 ⁇ /1? Eight? ⁇ 1_ (SEQ ID NO: 2), ⁇ 1 ⁇ /1? Eight? 1_ (SEQ ID NO: 8), (SEQ ID NO: 5), 31_ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 3 (SEQ ID NO: 6), (SEQ ID NO: 7) and V 8 8 08 (SEQ ID NO: 9) represent a peptide consisting of any amino acid sequence, and the amino group of the 1 ⁇ 1 terminal amino acid of tumor antigen peptide 8 is It binds to the 3 in the formula (1), the carbonyl group of the ⁇ terminal amino acid of the tumor antigen peptide 8 binds to the hydroxyl group in the formula (1),
  • 8 1 represents a hydrogen atom or a tumor antigen peptide
  • the tumor antigen peptide has a sequence different from that of the tumor antigen peptide 8 and has the following amino acid sequence:
  • the above pharmaceutical composition is 1/1? ?
  • the above-mentioned pharmaceutical composition is ⁇ _ ⁇ 1 ⁇ /1Cho ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /1 1 ⁇ 11_
  • the above-mentioned pharmaceutical composition is ⁇ _ ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /1 1 ⁇ 11_
  • the compound represented by the formula (1) has the formula (3):
  • the compound represented by the formula (1) has the formula (2): 20/175657 17 ⁇ (: 171? 2020 /008180
  • the above pharmaceutical composition is The method according to [39], which comprises (SEQ ID NO: 14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the formula (1) has the formula (3):
  • the above pharmaceutical composition is The method according to [39], which comprises (SEQ ID NO: 14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the above-mentioned D1 antigen peptide-specific 08 cells are increased as compared with the sample collected from the above-mentioned subject before administration, the above-mentioned subject is a subject to which the effect of the above-mentioned pharmaceutical composition can be expected.
  • Ding 1 antigen peptide-specific 0 0 8 Ding cells are detected by reacting a complex of Ding 1 peptide and 1 to 1 !_ molecule with the above sample, and the above complex contained in the above sample.
  • the method according to [56] which is carried out by examining the presence or the number of cells of the antigen-specific peptide-specific 08-cells that recognize the antigen.
  • the complex of the above-mentioned 1 peptide and 1 to 1 !_ eight molecules is in the form of a tetramer
  • the 1 to 1 1_ molecule is the one that conforms to the 1 to 1 1_ of the subject, method of [5 7] or [5 8].
  • Ding 1 antigen Peptide-specific 0 08 D The method according to any one of [5 6] to [59], wherein the step of detecting D cells includes analysis by a flow cytometry method. 20/175657 19 ⁇ (: 171? 2020 /008180
  • the above-mentioned subject further includes a step of providing an index that the above-mentioned subject can be expected to be effective, [35]-[35] 6 2) The method described in any one of the above.
  • the proportion of myeloblasts in a sample collected from a subject administered with the pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [35] to [52] in the subject is If the value divided by the proportion of myeloblasts in the sample collected from the subject before administration of the pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is less than or equal to the reference value, The method according to any one of [35] to [63], further comprising a step of providing an index that the effect of the pharmaceutical composition can be expected. 20/175657 20 ⁇ (: 171? 2020 /008180
  • sample is selected from the group consisting of body fluids, mucous membranes, cells, tissues, cell or tissue cultures, and combinations thereof.
  • the above cancers are leukemia, myelodysplastic syndrome, multiple myeloma, malignant lymphoma, gastric cancer, colorectal cancer, lung cancer, breast cancer, germ cell cancer, liver cancer, skin cancer, bladder cancer, prostate cancer, childhood cancer, cervix
  • a pharmaceutical composition for use in a method for treating cancer comprising:
  • Hachijo ⁇ 3 !_ (SEQ ID NO: 15) and eight? !_ 0 eight? ? Includes a peptide containing an amino acid sequence selected from the group consisting of: 0 8 3 8 8 0 3 !_ 0 (SEQ ID NO: 16) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a pharmaceutical composition comprising the step of administering the above-mentioned pharmaceutical composition to a selected subject.
  • D53 gene and/or the DMP gene as a marker for providing an index of whether or not an effect of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer can be expected.
  • the above pharmaceutical composition is (SEQ ID NO: 2), IV IV! PYL (SEQ ID NO: 8), (Sequence number: 5), 31_ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 3 V (Sequence number: 6), [ ⁇ ⁇ 8 chords (Sequence number: 7), VI-0 8 ⁇ 8 (Sequence number: 9), ⁇ 1 ⁇ /1 chome ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (Sequence number: 3), ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (Sequence number: 4), ⁇ 1 ⁇ 1 [ ⁇ [3 ⁇ 4 ⁇ [ ⁇ 1_31 ⁇ 11_ ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 13 [3 ⁇ 4 ⁇ (SEQ ID NO: 1 1), CN KRY F KLS H LQMHS RKH (SEQ ID NO: 1 2), ⁇ 1 ⁇ 1 [ ⁇ [3 ⁇ 4 ⁇ [ ⁇ 1_31 ⁇ 11_ ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 13 [3 ⁇ 4[ ⁇ 1 ⁇ 1 Dc ⁇ (SEQ ID
  • Ding 1 gene Eight uses the gene as a marker to provide an index of whether or not the effect of the pharmaceutical composition for treating or preventing cancer can be expected based on the expression level.
  • the above pharmaceutical composition is [3 ⁇ 4! ⁇ /1? ? ⁇ !_ (SEQ ID NO: 2), ⁇ IV! ⁇ 2020/175 657 22 ⁇ (:171? 2020 /008180
  • Ding 1 gene The use according to [71], which provides an indicator that the effect of the pharmaceutical composition for treating or preventing cancer can be expected when the expression level is below or below the reference value.
  • a method for evaluating the effect of a candidate substance of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer comprising:
  • the antigen-peptide specific Detecting Ding cells Using a sample collected from a subject to which the above-mentioned pharmaceutical composition or the peptide contained in the above-mentioned pharmaceutical composition or a pharmaceutically acceptable salt thereof was administered, the antigen-peptide specific Detecting Ding cells, and
  • the candidate substance can be expected to be effective for the treatment and prevention of cancer when the number of 008 cells specific to the antigen peptide is increased compared to the sample collected from the subject before administration. And the step of providing an index with
  • the above pharmaceutical composition is [3 ⁇ 41 ⁇ /1? ? ⁇ !_ (SEQ ID NO: 2), ⁇ IV! 8 PYL (SEQ ID NO: 8), (Sequence number: 5), 31_ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 3 V (Sequence number: 6), [ ⁇ ⁇ 8 chords (Sequence number: 7), VI-0 8 ⁇ 8 (Sequence number: 9), ⁇ 1 ⁇ /1 chome ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (Sequence number: 3), ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (Sequence number: 4), ⁇ 1 ⁇ 1 [ ⁇ [3 ⁇ 4 ⁇ [ ⁇ 1_31 ⁇ 11_ ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 13 [3 ⁇ 4 20/175657 23 ⁇ (: 171? 2020 /008180
  • a method for evaluating the effect of a candidate substance of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer comprising:
  • the above candidate substance is used for the treatment and prevention of cancer. Including the step of providing an indicator that an effect can be expected for
  • the above pharmaceutical composition is (SEQ ID NO: 2), IV IV! PYL (SEQ ID NO: 8), (Sequence number: 5), 31_ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 3 V (Sequence number: 6), [ ⁇ ⁇ 8 chords (Sequence number: 7), VI-0 8 ⁇ 8 (Sequence number: 9), ⁇ 1 ⁇ /1 chome ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (Sequence number: 3), ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (Sequence number: 4), ⁇ 1 ⁇ 1 [ ⁇ [3 ⁇ 4 ⁇ [ ⁇ 1_31 ⁇ 11_ ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 13 [3 ⁇ 4
  • a method of selecting a subject for whom an effect of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer can be expected
  • the above pharmaceutical composition is (SEQ ID NO: 2), IV IV! PYL (SEQ ID NO: 8), (Sequence number: 5), 31_ ⁇ _ ⁇ ⁇ ⁇ 3 V (Sequence number: 6), [ ⁇ ⁇ 8 ⁇ (Sequence number: 7), VI- 0 8 ⁇ 8 (Sequence number: 9), ⁇ 1 ⁇ /1 chome ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (Sequence number: 3), ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (Sequence number: 4), ⁇ 1 ⁇ 1 [ ⁇ [3 ⁇ 4 ⁇ [ ⁇ 1_31 ⁇ 11_ ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 13 [3 ⁇ 4 ⁇ (SEQ ID NO: 1 1), CN KRY F KLS H LQMHS RKH (SEQ ID NO: 1 2), ⁇ 1 ⁇ 1 [ ⁇ [3 ⁇ 4 ⁇ [ ⁇ 1_31 ⁇ 11_ ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 13 [3 ⁇ 4[ ⁇ 1 ⁇ 1 D ⁇ (SEQ
  • the above pharmaceutical composition is [3 ⁇ 41 ⁇ /1? Eight? ⁇ !_ (SEQ ID NO: 2), ⁇ IV! 8 PYL (SEQ ID NO: 8), (SEQ ID NO: 5), 31_ ⁇ _ ⁇ ⁇ ⁇ 3 V (SEQ ID NO: 6),
  • the method according to [75] which comprises a peptide containing an amino acid sequence selected from the group consisting of: (SEQ ID NO: 7) and V 808 (SEQ ID NO: 9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition is ⁇ 1 ⁇ /1Cho ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (SEQ ID NO:
  • Amino acids selected from the group consisting of ⁇ 1 ⁇ /1 Ting ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (SEQ ID NO: 3) and ⁇ Ting ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (SEQ ID NO: 4)
  • the above pharmaceutical composition has the formula:
  • X 3 and ⁇ 3 represents a single bond, a tumor antigen peptide, following amino acid sequence:
  • [3 ⁇ 41 ⁇ /1? Eight? ⁇ !_ (SEQ ID NO: 2), ⁇ 1 ⁇ /1? Eight? ⁇ !_ (SEQ ID NO: 8), (SEQ ID NO: 5), 31_ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 3 (SEQ ID NO: 6), (SEQ ID NO: 7) and V 8 8 08 (SEQ ID NO: 9) represent a peptide consisting of any amino acid sequence, and the amino group of the 1 ⁇ 1 terminal amino acid of tumor antigen peptide 8 is It binds to the 3 in formula (1), the carbonyl group of the ⁇ terminal amino acid of the tumor antigen peptide 8 binds to the hydroxyl group in formula (1),
  • 8 1 represents a hydrogen atom or a tumor antigen peptide
  • the tumor antigen peptide has a sequence different from that of the tumor antigen peptide 8 and has the following amino acid sequence:
  • ⁇ 1 ⁇ /1cho ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (sequence number: 3) and ⁇ Cho ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (sequence number: 4) It represents a peptide consisting of an amino acid sequence, and the thioether group of the cysteine residue of the tumor antigen peptide is the thioether group in formula (1). 20/175657 26 ⁇ (: 171? 2020 /008180
  • the above pharmaceutical composition is 1/1? ?
  • the above-mentioned pharmaceutical composition is ⁇ _ ⁇ 1 ⁇ /1Cho ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /1 1 ⁇ 11_
  • the above-mentioned pharmaceutical composition is ⁇ _ ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /1 1 ⁇ 11_
  • the compound represented by the formula (1) has the formula (2):
  • the compound represented by the formula (1) has the formula (3):
  • the compound represented by the formula (1) has the formula (2):
  • the above pharmaceutical composition is The method according to [79], which comprises (SEQ ID NO: 14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the formula (1) has the formula (3):
  • the above pharmaceutical composition is The method according to [79], which comprises (SEQ ID NO: 14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the above-mentioned subject further includes a step of providing an index that the subject can expect the effect of the pharmaceutical composition, [75] to [95] Method described in either.
  • the above-mentioned D1 antigen peptide-specific 08 cells are increased as compared with the sample collected from the above-mentioned subject before administration, the above-mentioned subject is a subject to which the effect of the above-mentioned pharmaceutical composition can be expected.
  • Ding 1 antigen peptide-specific 0 0 8 Ding cells are detected by reacting a complex of Ding 1 peptide with !! 20/175 657 30 ⁇ (: 171? 2020 /008180
  • the complex of the above-mentioned 1 peptide and 1 to 1 !_ eight molecules is in the form of a tetramer
  • the 1 to 1 1_ molecule is the one that conforms to the 1 to 1 1_ of the subject, method of [9 8] or [9 9].
  • reaction in the place where the pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above is administered, and the pharmaceutical composition or the peptide in the subject Or, if the reaction in the place where the pharmaceutically acceptable salt is not administered is compared and the difference between the reaction in the administered place and the reaction in the non-administered place is more than the reference value, The method according to [10 2], further comprising the step of providing an indicator that the effect of the pharmaceutical composition can be expected.
  • composition according to any one of [75] to [92] in the subject or 20/175657 31 ⁇ (: 171? 2020 /008180
  • the percentage of myeloblasts in the sample collected from the subject administered with the peptide or its pharmaceutically acceptable salt was collected from the subject before administration of the above-mentioned pharmaceutical composition or peptide or its pharmaceutically acceptable salt. If the value divided by the percentage of myeloblasts in the prepared sample is less than or equal to the reference value, the step of providing an indicator that the above-mentioned subject is a subject to whom an effect of the above-mentioned pharmaceutical composition can be expected is further provided.
  • sample is selected from the group consisting of body fluids, mucous membranes, cells, tissues, cell or tissue cultures, and combinations thereof.
  • the above cancers are leukemia, myelodysplastic syndrome, multiple myeloma, malignant lymphoma, gastric cancer, colorectal cancer, lung cancer, breast cancer, germ cell cancer, liver cancer, skin cancer, bladder cancer, prostate cancer, childhood cancer, cervix
  • a pharmaceutical composition for use in a method for treating cancer comprising:
  • Hachijo ⁇ 3 !_ (SEQ ID NO: 15) and eight? !_ 0 eight? ? Includes a peptide containing an amino acid sequence selected from the group consisting of: 0 8 3 8 8 0 3 !_ 0 (SEQ ID NO: 16) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the above-mentioned treatment method is a step of selecting a subject for which an effect of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer can be expected by the method according to any one of [75] to [107], and
  • a pharmaceutical composition comprising the step of administering the above-mentioned pharmaceutical composition to a selected subject.
  • a method of selecting a subject for whom an effect of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer can be expected
  • the above pharmaceutical composition is (SEQ ID NO: 2), IV IV! PYL (SEQ ID NO: 8), (Sequence number: 5), 31_ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 3 V (Sequence number: 6), [ ⁇ ⁇ 8 chords (Sequence number: 7), VI-0 8 ⁇ 8 (Sequence number: 9), ⁇ 1 ⁇ /1 chome ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (Sequence number: 3), ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (Sequence number: 4), ⁇ 1 ⁇ 1 [ ⁇ [3 ⁇ 4 ⁇ [ ⁇ 1_31 ⁇ 11_ ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 13 [3 ⁇ 4 ⁇ (SEQ ID NO: 1 1), CN KRY F KLS H LQMHS RKH (SEQ ID NO: 1 2), ⁇ 1 ⁇ 1 [ ⁇ [3 ⁇ 4 ⁇ [ ⁇ 1_31 ⁇ 11_ ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 13 [3 ⁇ 4[ ⁇ 1 ⁇ 1 D ⁇ (SEQ ID
  • the ratio of myeloblasts in a sample collected from a subject administered with the above-mentioned pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is determined by administering the above-mentioned pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. If the value divided by the percentage of myeloblasts in the sample collected from the previous subject was below or below the reference value. 20/175657 33 ⁇ (: 171? 2020 /008180
  • the method includes the step of providing an index that the subject is a subject to whom an effect of the pharmaceutical composition can be expected.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition is ⁇ 1 ⁇ /1Cho ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (SEQ ID NO:
  • Amino acids selected from the group consisting of ⁇ 1 ⁇ /1 Ting ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (SEQ ID NO: 3) and ⁇ Ting ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (SEQ ID NO: 4)
  • the above pharmaceutical composition has the formula: 20/175657 34 ⁇ (: 171? 2020 /008180
  • X 3 and 3 represent a single bond
  • the tumor antigen peptide has the following amino acid sequence:
  • [3 ⁇ 41 ⁇ /1? Eight? ⁇ !_ (SEQ ID NO: 2), ⁇ 1 ⁇ /1? Eight? ⁇ !_ (SEQ ID NO: 8), (SEQ ID NO: 5), 31_ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 3 (SEQ ID NO: 6), (SEQ ID NO: 7) and V 8 8 08 (SEQ ID NO: 9) represent a peptide consisting of any amino acid sequence, and the amino group of the 1 ⁇ 1 terminal amino acid of tumor antigen peptide 8 is It binds to the 3 in formula (1), the carbonyl group of the ⁇ terminal amino acid of the tumor antigen peptide 8 binds to the hydroxyl group in formula (1),
  • 8 1 represents a hydrogen atom or a tumor antigen peptide
  • the tumor antigen peptide has a sequence different from that of the tumor antigen peptide 8 and has the following amino acid sequence:
  • the above pharmaceutical composition is 1/1? ? [1 09] to [1 1 containing a peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8 (SEQ ID NO: 8) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition is ⁇ _ ⁇ 1 ⁇ /1Cho ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ Represents a disulfide bond, and a peptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included, and the method according to any one of [1 09] to [1 13]
  • the above pharmaceutical composition is ⁇ _ ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ Represents a disulphide bond, and comprises a peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [1 09] to [1 13]
  • the compound represented by the formula (1) has the formula (2): ⁇ 2020/175 657 36 ⁇ (:171? 2020 /008180
  • the compound represented by the formula (1) has the formula (3):
  • the compound represented by the formula (1) has the formula (2): 20/175657 37 ⁇ (: 171? 2020 /008180
  • the above pharmaceutical composition is The method according to [1 13], which comprises (SEQ ID NO: 14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1 25)
  • the compound represented by the formula (1) has the formula (3):
  • the above pharmaceutical composition is The method according to [1 13], which comprises (SEQ ID NO: 14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1 26)
  • the above-mentioned subject further includes a step of providing an index that the effect of the above-mentioned pharmaceutical composition can be expected, [1 0 9] to [1 2 9] ] The method of any one of.
  • an antigen peptide specific The subject has the above-mentioned subject when the above-mentioned subject 1 antigen peptide-specific 0 8 0 8 cells is increased as compared with the step of detecting the target 0 8 cells, and a sample collected from the subject before administration.
  • Ding 1 antigen peptide-specific 0 0 8 Ding cells are detected by reacting a complex of Ding 1 peptide and 1 to 1 !_ molecule with the above sample, and the above complex contained in the above sample.
  • the method according to [1 3 1] which is carried out by examining the presence or the number of cells of the antigen-specific antigen peptide-specific 0 8 8 cells.
  • the complex of the above-mentioned 1 peptide and 1 to 1 !_ eight molecules is in the form of a tetramer
  • the 1 ⁇ 11_ eight molecules are those conforming to 1 ⁇ 11_ eighth the target, method of [1 32] or [1 33].
  • the above-mentioned subject further includes a step of providing an index that the subject can expect the effect of the above-mentioned pharmaceutical composition. 1 37].
  • the sample is a body fluid, mucous membrane, cell, tissue and cell or tissue culture, and 20/175657 40 ⁇ (: 171? 2020 /008180
  • the above cancers are leukemia, myelodysplastic syndrome, multiple myeloma, malignant lymphoma, gastric cancer, colorectal cancer, lung cancer, breast cancer, germ cell cancer, liver cancer, skin cancer, bladder cancer, prostate cancer, childhood cancer, cervix
  • the step of selecting a subject that can expect an effect of the pharmaceutical composition for treating or preventing cancer, and for the selected subject [ 109] to a method for treating cancer comprising a step of administering the pharmaceutical composition according to any one of [1 26].
  • a pharmaceutical composition for use in a method for treating cancer comprising:
  • Hachijo ⁇ 3 !_ (SEQ ID NO: 15) and eight? !_ 0 eight? ? Includes a peptide containing an amino acid sequence selected from the group consisting of: 0 8 3 8 8 0 3 !_ 0 (SEQ ID NO: 16) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the above-mentioned treatment method comprises a step of selecting a subject capable of expecting an effect of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer, by the method according to any one of [1 09] to [140], and 20/175657 41 ⁇ (: 171? 2020 /008180
  • a pharmaceutical composition comprising the step of administering the above-mentioned pharmaceutical composition to a selected subject.
  • Ding 53 wild type and/or Mitsumi (30 comprising administering to a subject who is wild type an effective amount of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer,
  • the above pharmaceutical composition is (SEQ ID NO: 2), IV IV! PYL (SEQ ID NO: 8), (Sequence number: 5), 31_ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 3 V (Sequence number: 6), [ ⁇ ⁇ 8 chords (Sequence number: 7), VI-0 8 ⁇ 8 (Sequence number: 9), ⁇ 1 ⁇ /1 chome ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (Sequence number: 3), ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (Sequence number: 4), ⁇ 1 ⁇ 1 [ ⁇ [3 ⁇ 4 ⁇ [ ⁇ 1_31 ⁇ 11_ ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 13 [3 ⁇ 4 ⁇ (SEQ ID NO: 1 1), CN KRY F KLS H LQMHS RKH (SEQ ID NO: 1 2), ⁇ 1 ⁇ 1 [ ⁇ [3 ⁇ 4 ⁇ [ ⁇ 1_31 ⁇ 11_ ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 13 [3 ⁇ 4[ ⁇ 1 ⁇ 1 D ⁇ (SEQ ID
  • a method for treating cancer which comprises a peptide containing PEG or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the above pharmaceutical composition is [3 ⁇ 41 ⁇ /1? ? ⁇ 1_ (SEQ ID NO: 2), ⁇ IV! 8 PYL (SEQ ID NO: 8), (SEQ ID NO: 5), 31_ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 3 V (SEQ ID NO: 6), [ ⁇ ⁇ 8-chome (SEQ ID NO: 7), VI- 20/175657 42 ⁇ (: 171? 2020 /008180
  • Revision of target 33 (I If the karyotype based on the above is other than 6", it includes the step of administering to said subject an effective amount of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer,
  • the above pharmaceutical composition is [3 ⁇ 41 ⁇ /1? ? ⁇ !_ (SEQ ID NO: 2), ⁇ IV! 8 PYL (SEQ ID NO: 8), 8 !_ 1_? 8? 31_ (Sequence number: 5), 31_ ⁇ _ ⁇ ⁇ ⁇ 3 V (Sequence number: 6), [ ⁇ ⁇ 8 (Sequence number: 7), VI-08 ⁇ 8 (Sequence number: 9), ⁇ 1 ⁇ /1 chome ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (sequence number: 3), ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 11_ (sequence number: 4), ⁇ 1 ⁇ 1 [ ⁇ [3 ⁇ 4 ⁇ [ ⁇ 1_31 ⁇ 11_ ⁇ 1 ⁇ /11 ⁇ 13 [3 ⁇ 4
  • the proportion of osteomedullary blasts in a sample collected from a subject to which the pharmaceutically acceptable salt was administered was collected from the subject before administration of the above-mentioned pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the step of administering an effective amount of the pharmaceutical composition for treating or preventing cancer to the above-mentioned subject Cancer treatment methods including.
  • the pharmaceutical composition comprises a chira peptide and/or a helper peptide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • FIG. 1 ⁇ /Cho 1 Peptide cocktail vaccine test results and Rigosertib The result of having compared with is shown.
  • FIG. 2 Survival curves of D53 wild type and Mitsu (30 wild type, D53 variant or 600 variant) are shown.
  • FIG. 4 The results (result (1)) of comparing survival curves according to the expression level of Example 1 in Example 5 are shown.
  • FIG. 8 Shows the results of analysis by 1 to 1 !_ 8 Tetramer Atssay and the results of bidirectional analysis of the judgment of 0 to 1 to 1 test using a killer peptide conjugate.
  • Figure 1 shows the results of comparing survival curves for positive or negative antigen-peptide-specific immune reactions and stabilization of myeloblasts.
  • ⁇ /D1 shows the results of comparing survival curves for positive and negative antigen-peptide-specific immune reactions.
  • FIG. 13 The results of comparing the median survival time of each sex with the historical data and the median survival time of Tomomi 3 (3) in the Rigosertib test are shown.
  • amino acid residue means, on a peptide or protein molecule, a portion corresponding to one unit of amino acids constituting the peptide or protein.
  • amino acid residue means a natural or unnatural ⁇ _ amino acid residue, An amino acid residue or 3_ amino acid residue is mentioned. Specifically, natural ⁇ -amino acid residue, ornithine residue, homoserine residue, homocysteine residue, -Alanine, araminobutanoic acid or 5-aminopentanoic acid.
  • -It can be either 0 or 0! _ Body is preferred.
  • the amino acid sequence of "peptide” is described so that the amino acid residue of the 1 ⁇ ] terminal amino acid is located on the left side and the amino acid residue of the 0 terminal amino acid is located on the right side according to a conventional method. .. Unless otherwise specified, in the “peptide”, the amino group of the amino acid residue of the 1 ⁇ 1 terminal amino acid is bonded to a hydrogen atom, and the carbonyl group of the amino acid residue of the 0 terminal amino acid is bonded to a hydroxyl group.
  • the divalent group of the peptide means a group bonded via the amino group of the amino acid residue of the 1 ⁇ 1 terminal amino acid and the carbonyl group of the amino acid residue of the 3 terminal amino acid.
  • the peptides corresponding to the partial structures also include the amino acid residue of the 1 ⁇ 1 terminal amino acid unless otherwise specified.
  • the amino group of is bonded to a hydrogen atom, and the carbonyl group of the amino acid residue of the 0-terminal amino acid is bonded to a hydroxyl group.
  • [0020] in the present specification, "[ ⁇ " represents a hydrogen atom or a tumor antigen peptide, preferably a tumor antigen peptide.
  • 1 is a hydrogen atom
  • the sequence is not completely identical to the subsequence of the protein. That is, The compound of formula (1) in which is a hydrogen atom has a cysteine residue added to the terminal side of the tumor antigen peptide 8. Therefore, in the amino acid sequence of human Dc1 shown in SEQ ID NO: 1, It is not a partial peptide consisting of consecutive 8 to 35 amino acid residues.
  • Examples of the compound of the formula (1) in which [] is a hydrogen atom include the following amino acid sequences.
  • X 3 in the present specification, " ⁇ are each independently a single bond or a 1 to a divalent group of peptide consisting of amino acids 4 residues.
  • X 3 amino acid residues and ⁇ The sum of the number of amino acid residues of 3 is an integer from 0 to 4. For example, when the sum is an integer of 0, it means that X 3 and H 3 are single bonds. When it is an integer of 4, for example, when X 3 and H 3 are each independently a divalent group of a peptide consisting of 2 residues of amino acid, X 3 is a peptide consisting of 3 residues of amino acid.
  • Ru divalent radical der the peptide consisting of amino acids 1 residue, a divalent radical of the peptide which X 3 is composed of amino acids 4 residues and ⁇ 3 Examples include a case of a single bond.
  • the integer of the sum is preferably from 0 to 2, and more preferably from 0 to 2.
  • both X 3 and G 3 are single bonds.
  • the pharmaceutical composition comprises a specific killer peptide and/or a helper peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that is, RMF P NA PYL (SEQ ID NO: 2), YMF P NA PYL (SEQ ID NO: 8), ALL PAV PS L (SEQ ID NO: 5), S LGEQQYS V (SEQ ID NO: 6), RV PGVA PT L (Array No.: 7), VL D FA P PGA (SEQ ID NO: 9), CMTWNQMN L (SEQ ID NO: 3), CYTWNQMN L (SEQ ID NO: 4), CN KRY F KLS H LQMHS RK (SEQ ID NO: 11)
  • the pharmaceutical composition in the present embodiment contains a peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof other than the above, and the pharmaceutical composition is a peptide other than the above, for example, another WT 1 killer peptide. And/or may further include a WT 1 helper peptide.
  • WT 1 peptide is a peptide including a portion consisting of consecutive amino acids present in the amino acid sequence of human WT 1 shown in SEQ ID NO: 1.
  • the WT1 killer peptide means an MHC class-restricted WT1 peptide.
  • MHC class I-restricted means the property of inducing CT L by binding to an MHC class I molecule which is a class I of major histocompatibility complex (Major Histocompatibility Complex, MHC).
  • MHC major histocompatibility Complex
  • WT 1 peptide is a peptide that binds to an MHC class antigen in vitro and/or in vivo and is presented as a complex, and the complex is a precursor T cell. Recognized result means a peptide that induces CTL.
  • MHC is called human leukocyte antigen (HLA) in humans.
  • HLA corresponding to MHC class molecule is a sub-substance such as HLA—A, B, Cw, F and G. Classified into types.
  • the "MHC class restraint” preferably includes HLA_A restraint, HLA_B restraint or HLACw restraint.
  • the LA—A polymorphisms include more than 27 species such as H LA— A 1, H LA— A2 (A0201, A 0 206, etc.) and HL A- A 24. , HLA-B7, HLA-B40, HLA-B 4403, etc., and more than 59 types.
  • the polymorphisms of HL AC w include HL A-CwO 301, H LA-Cw0401, HL A- There are more than 10 species such as CwO 602. Of these polymorphs, HLA-A2 and HLA-A24 are preferable.
  • MHC class-restricted WT 1 epitope means the peptide itself that binds to an MHC class-restricted antigen and is presented as a complex.
  • MHC class-restricted WT 1 peptide is capable of in vitro and/or in vivo proteosomes such as G a mm a-interreron-inducib I e Lysos om al T hiol Reductase (GI LT, GLT) and the like.
  • E RA P 1 is E RAA P (ER am inopeptidase associate dwithantigenpresentat ion), and was also known as A-LAP, PI 1_3-8 or 8[3 ⁇ 43-1] in the past.
  • a peptide consisting of an amino acid produced by adding an amino acid to the carbonyl group of the C-terminal amino acid of the MHC class-restricted WT 1 epitope is preferable.
  • the length of the WT 1 killer peptide is not particularly limited as long as it functions as a WT 1 killer peptide. For example, 7 to 30 residues, 7 to 15 residues, 8 to 12 residues, 8 To 11 residues, 8 residues, or 9 residues of amino acids or a combination thereof.
  • the WT 1 killer peptide may be one consisting of 7 residues or more or 8 residues or more or a conjugate thereof, and is 30 residues or less, 25 residues or less, 22 residues or less, 20 residues or less. , 18 residues or less, 15 residues or less, 12 residues or less, 11 residues or less, 10 residues or less, 9 residues or less, or a conjugate thereof. ..
  • WT 1 killer peptide examples include RMF P NA PYL (SEQ ID NO:
  • YMF PNA PYL SEQ ID NO: 8
  • ALL PAV PS L SEQ ID NO: 5
  • SLGEQQYS V SEQ ID NO: 6
  • RV PGVA PT L SEQ ID NO: 7
  • VL D FA P PGA SEQ ID NO: 9
  • CMTWNQMN L SEQ ID NO: 3
  • CYTWNQMN L SEQ ID NO: 4
  • the pharmaceutical composition according to this embodiment includes, for example, RMF PNA PYL (SEQ ID NO: 2), YM FPNAPYL (SEQ ID NO: 8), AL L PAV PS L (SEQ ID NO: 5), SL GEQQYS V (sequence). No.: 6), RV PGVA PT L (SEQ ID NO: 7), VL D FA P PGA (SEQ ID NO: 9), CMTWNQMN L (SEQ ID NO: 3) and CYTWNQMN L (SEQ ID NO: 4)
  • RMF PNA PYL SEQ ID NO: 2
  • YM FPNAPYL AL L PAV PS L
  • SEQ ID NO: 5 SL GEQQYS V (sequence).
  • RV PGVA PT L SEQ ID NO: 7
  • VL D FA P PGA SEQ ID NO: 9
  • CMTWNQMN L SEQ ID NO: 3
  • CYTWNQMN L SEQ ID NO: 4
  • the pharmaceutical composition in the present embodiment corresponds to, for example, 1 to 11_ subtypes 82 types (81 0 2 0 1, 8 0 2 0 6, etc.).
  • ⁇ / APTL (SEQ ID NO: 7), and V and XX (SEQ ID NO: 9), which may include a peptide containing an amino acid sequence selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a peptide containing an amino acid sequence selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof For example, 1 ⁇ 1 !_ 8 subtypes 8 2 4 types (8 _ 2 4 0 2 etc.) (SEQ ID NO: 3) and ⁇ / ⁇ 3 1 ⁇ /1 1 ⁇ 1 1_ (SEQ ID NO: 4)
  • a peptide containing an amino acid sequence selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. May be included.
  • the pharmaceutical composition in the present embodiment for example, IV!
  • 1_ (SEQ ID NO: 2), which may include a peptide consisting of the amino acid sequence or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is 1 ⁇ /1? Eight? It may contain a peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1_ (SEQ ID NO: 8) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the salt may be ⁇ 10 ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /1 1 ⁇ 1 1_ ( ⁇ 10 may represent a disulphide bond and may include a peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 1 ⁇ /1 1 ⁇ 1 1_ (where 0 represents the disulfide bond, SEQ ID NO: 21), or a peptide consisting of the amino acid sequence or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included. ..
  • a peptide containing an amino acid sequence means a peptide consisting of the amino acid sequence, and a peptide in which a further amino acid is added to the 1 ⁇ 1 terminal amino acid and/or the 0 terminal amino acid of the amino acid sequence.
  • a peptide containing an amino acid sequence means a peptide consisting of the amino acid sequence, and a peptide in which a further amino acid is added to the 1 ⁇ 1 terminal amino acid and/or the 0 terminal amino acid of the amino acid sequence.
  • the “peptide having a modified amino acid sequence containing a modification of an amino acid residue in the amino acid sequence and having 0-!!-inducing activity” in the present invention is also called a “modified killer peptide”.
  • the modified killer peptide has the following amino acid sequence: , A peptide consisting of an amino acid sequence of 1 to 3 amino acids deleted, substituted and/or added, which binds to MHC class I and induces CT L. Examples of the substitution position of the amino acid to be substituted include 1-position (N-terminal), 2-position, 3-position and 9-position in the case of a peptide consisting of 9 amino acid residues.
  • the number of amino acids added (including insertions) is preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • the preferred position of addition includes the C-terminus.
  • the number of amino acids deleted is preferably 1.
  • the amino acid added or the amino acid substituted may be an unnatural amino acid other than the 20 gene-encoded amino acids.
  • binding motif there is a regularity (binding motif) of the amino acid sequence of a peptide capable of binding to the HLA antigen for each polymorphism of HLA subtypes.
  • the amino acid at position 2 is T yr, P he, Met or T rp
  • the C-terminal Amino acids are known to be P he, L eu, I le, T rp or Met ( ⁇ Immunol., 152, p3913, 1994, ⁇ Immunol., 155, p4307, 1994, Immunogenet ics, 41 , p178, 1995).
  • position 2 is dependent on T yr, P he, Met or T rp and/or position 9 is P he, L eu, lie, T rp or It is possible to substitute by Met, and the peptide having the substitution is preferable as the modified killer peptide.
  • the amino acid at the 2nd position is Leu or Met
  • the C-terminal amino acid is Since it is known to be V al or L eu, for example, in the case of a peptide consisting of 9 amino acid residues, position 2 is L eu or M et, and/or position 9 is V a or L eu.
  • the peptide having the substitution is preferable as the modified killer peptide.
  • modified killer peptide examples include the following peptides.
  • YMF PNA PYL (SEQ ID NO: 7) (see International Publication No. 2009/0726 10);
  • CYTWNQMN L (SEQ ID NO: 4) (see WO 02/79253);
  • a modified killer peptide of ALL PAV PS L (SEQ ID NO: 5)
  • a modified killer peptide of S LGEQQYS V (SEQ ID NO: 6)
  • RV PGVA PTL SEQ ID NO: 7
  • the pharmaceutical set according to the present embodiment ⁇ 2020/175 657 54 ⁇ (:171? 2020 /008180
  • the product preferably contains multiple peptides, each corresponding to different !__ eight subtypes.
  • the above peptide or its pharmaceutically acceptable salt corresponding to 1 to 1 !_ 8 subtypes 8 2 type and the above peptide or its corresponding to 1 to 1 !_ 8 subtype 8 2 4 types. It is preferred to include both pharmaceutically acceptable salts.
  • the pharmaceutical composition has the formula:
  • X 3 and ⁇ 3 represents a single bond, a tumor antigen peptide, following amino acid sequence:
  • 8 1 represents a hydrogen atom or a tumor antigen peptide
  • the tumor antigen peptide has a sequence different from that of the tumor antigen peptide 8 and has the following amino acid sequence:
  • the compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included.
  • the pharmaceutical composition according to the present embodiment contains the compound represented by the above formula ( ⁇ ) (Ding 1 killer peptide conjugate) Is a hydrogen atom)
  • the conjugate is decomposed by reductive cleavage of the disulfide bond between the cysteine residues at the 1 ⁇ !-terminal by 3 ⁇ 48 1 in the body, resulting in a different ! ⁇ 1 !_ 8
  • Two types of epitopes corresponding to the subtypes are generated.
  • the conjugate in which multiple types of epitopes corresponding to different 1 to 1 !_ 8 subtypes are generated in the body varies depending on the target 1 to 1 !_ 8 It can be widely applied to subtypes and can cover a large circle with one combination, so it can efficiently guide the circle to the target (International Publication 2). 0 1 4/1 5 7 6 9 2 No.).
  • the "tumor antigen peptide 8" in the present embodiment is composed of an amino acid having 7 to 30 residues. Class 1 restricted peptide.
  • the amino group of the 1 ⁇ !-terminal amino acid binds to the 3 in the formula (1), and the carbonyl group of the 0-terminal amino acid binds to the hydroxyl group in the formula (1).
  • the above pharmaceutical composition is (SEQ ID NO: 14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the compound represented by the formula (1) has the formula (3):
  • the above pharmaceutical composition is (SEQ ID NO: 14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be contained.
  • the pharmaceutical composition in the present embodiment may further include a helper peptide.
  • the pharmaceutical composition is 0 1 ⁇
  • a peptide containing another amino acid sequence selected from the above group is included. And/or other helper peptide may be further included.
  • Ding 1 helper peptide means 1 ⁇ /11 to 1 (3 class gadget binding Ding 1 peptide.
  • Class ⁇ ⁇ Restraint means Class Refers to the property of inducing helper Ding cells by binding with a molecule.
  • [0047] corresponds to the class ⁇ Ko! ⁇ 1! _ Bees, Classified into subtypes such as ⁇ and ⁇ . As a class ⁇ restricted ", it is favored properly, 1 to 11_ _ 0-restricted, 1 to 11_ _ 00 restricted or 1 to 11_ _ 0-restricted, and the like.
  • class I non-restrictive ⁇ ZVT 1 peptide means in vitro and/or in vivo
  • Class A peptide that binds to an antigen and induces helper D cells.
  • the length of the D1 helper peptide is not particularly limited as long as it functions as a D1 helper peptide, and is, for example, composed of 7 to 30 residues or 14 to 30 residues of an amino acid.
  • You may D Helper peptide may consist of 7 residues or more, 8 residues or more, 10 residues or more, 12 residues or more, or 14 residues or more, 30 residues or less, 25 residues or less. It may consist of residues or less, 22 residues or less, or 20 residues or less.
  • helper peptide for example,
  • KRY F KLS H LQMHS RKH (SEQ ID NO: 20) (see WO 2005/045027), or a peptide comprising the amino acid sequence or SEQ ID NOs: 1 to 20 selected from the group consisting of Examples include peptides containing a modified amino acid sequence containing a modification of an amino acid residue in any one of the amino acid sequences and having a helper cell-inducing activity.
  • the pharmaceutical composition in the present embodiment is, for example, (SEQ ID NO: 1 1)
  • ⁇ 3 !_ (SEQ ID NO: 15) and 8? !_ 0 eight? ? It may also include a peptide containing an amino acid sequence selected from the group consisting of 0 8 3 8 3 0 3 !_0 (SEQ ID NO: 16) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition in the present embodiment has, for example, !_ 0 eight? ? It may contain a peptide consisting of the amino acid sequence of ⁇ 3 ⁇ 8 ⁇ 3!_ (SEQ ID NO: 15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 1_ 0 eight? ?
  • It may contain a peptide consisting of the amino acid sequence of _3_8_8_31__ (SEQ ID NO: 16) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and 8 V !_ 0_8_8_8_3_8_8__ It may include a peptide consisting of the amino acid sequence of 3!_ (SEQ ID NO: 14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a peptide containing an amino acid sequence a peptide consisting of the amino acid sequence and ! ⁇ 1 terminal amino acid of the amino acid sequence and/ ⁇ 2020/175 657 59 ⁇ (:171? 2020 /008180
  • helper peptide may include one or more cysteine residues in the amino acid sequence.
  • the amino acid When a cysteine residue is added to the sequence, it may be added to the 1 ⁇ 1 terminal side and/or (3 terminal side of the amino acid sequence.
  • a peptide containing a modified amino acid sequence containing a modification of an amino acid residue in the amino acid sequence and having a helper Ding cell-inducing activity is also called a "modified helper peptide”.
  • the modified helper peptide consists of an amino acid sequence in which 1 to 3 amino acids are deleted, substituted and/or added in the amino acid sequence, It means a peptide that binds to the class and induces helper D cells.
  • the number of amino acids to be added (including inclusion) is preferably 1 to 3.
  • the number of amino acids deleted is preferably 1-5.
  • the added or substituted amino acid may be an unnatural amino acid other than the 20 amino acids encoded by the gene.
  • modified helper peptides include the following peptides.
  • the peptide or compound in the present embodiment can be produced according to the method described in the examples of the present specification or the method used in ordinary peptide synthesis.
  • the production method includes literature (Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; The Proteins, Vo l 2, Academic Press Inc., New York, 1976; Peptide Synthesis, Maruzen Co., Ltd., 1 975; Basics and Experiments of Peptide Synthesis, Maruzen Co., Ltd., 1 985; Development of Pharmaceuticals, Volume 14, Peptide Synthesis, Hirokawa Shoten, 1 99 1)
  • a method of producing by a solid-phase synthesizer using the F m ⁇ c method or a B ⁇ c method or a method of producing by sequentially condensing a Boc_amino acid or a Z-amino acid by a liquid phase synthesis method.
  • Fmo c represents a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group
  • B ⁇ c represents t _butoxycarbonyl group
  • Z represents a benzyloxycarbonyl group
  • the functional groups such as amino group, carboxy group, and mercapto group are appropriately protected by a technique of protection and deprotection, if necessary. It can be protected with a protecting group and deprotected. Suitable protecting groups, protecting methods, and deprotecting methods are described in detail in rProtective Groups m Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.; 1990)”. Examples of the mercapto group protecting group include an acetamidomethyl group and a trityl group.
  • a peptide containing a cysteine residue or a peptide containing a cysteine residue is included between two different peptides containing a cysteine residue.
  • the disulfide bond can be formed between the peptide and cysteine. Disulfide bond ⁇ 02020/175657 61 ⁇ (: 17 2020/008180
  • a compound having a disulfide bond (disulfide compound) can be produced. It can also be produced by mixing two intermediates having a mercapto group in a suitable solvent and oxidizing.
  • oxidation method a known method for forming a disulfide bond by ordinary peptide synthesis may be appropriately selected.
  • iodine oxidation a method of subjecting to an air oxidation reaction under alkaline conditions, a method of adding an oxidizing agent under alkaline or acidic conditions to form a disulfide bond, and the like can be mentioned.
  • the oxidizing agent include iodine, dimethyl sulfoxide (DMS0), potassium ferricyanide, and the like.
  • the solvent water, acetic acid, methanol, chloroform, DMF or DMSO, etc., or a mixed solution thereof can be used.
  • the oxidation reaction often gives a mixture of symmetrical and asymmetrical disulfide compounds.
  • the target asymmetric disulfide compound can be obtained by purification by various chromatographies, recrystallization and the like.
  • a selective disulfide bond can be formed by mixing an intermediate having an activated mercapto group with an intermediate having a mercapto group.
  • the intermediate having an activated mercapto group include a mercapto group having an N pys group (3-nitro-2-pyridinesulfenyl group) bonded thereto.
  • the mercapto group can be activated by previously mixing one of the intermediates with, for example, 2,2′-dithiobis(5-nitropyridine), and then adding the other intermediate to form a selective disulfide bond.
  • the same method as described above can be used. In this case, isomers having different disulphide bond modes are obtained.
  • a dimer having a disulphide bond formed between the cysteine residues of interest can be obtained.
  • the combination of the protecting groups are 1 ⁇ / 16 6 2 I (methylbenzyl) group and 8001 (acetamidomethyl) group, Ding "1: (trityl) group and 8001 group, (3-nitro-2 -Pyridylthio) group and 800! group, 3—Mie Lee (3-16-“1:-Putyl) group and 8001 group, etc.
  • 1 ⁇ /1 6M 2 I group and 800 group For example, 1 ⁇ /1 6M 2 I group and 800 group.
  • a method of forming a disulphide bond between deprotected cysteine residues, followed by deprotection and oxidation with iodine to form a disulphide bond between cysteine residues protected by 80 groups Can be mentioned.
  • the obtained peptide or compound in the present embodiment can be purified according to methods known to those skilled in the art and methods used in ordinary peptide chemistry. For example, it can be purified by various chromatographies (for example, silica gel column chromatograph, ion exchange column chromatograph, gel filtration, or reverse phase chromatograph), or recrystallization.
  • the recrystallization solvent may be an alcohol solvent such as methanol, ethanol or 2-propanol, an ether solvent such as diethyl ether, an ester solvent such as ethyl acetate, an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene, and acetone.
  • hydrocarbon solvents such as hexane, aprotic solvents such as dimethylformamide or acetonitrile, water, and mixed solvents thereof.
  • aprotic solvents such as dimethylformamide or acetonitrile
  • water and mixed solvents thereof.
  • the method described in Vol. 1 of Experimental Chemistry Course (edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen) can be used.
  • the compound of the present embodiment When the compound of the present embodiment has one or more asymmetry points, it can be produced by using a raw material (amino acid) having the asymmetry points according to a usual method.
  • optical resolution may be performed at an appropriate stage in the production process.
  • the compound or the intermediate thereof in the present embodiment may be prepared in an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, or 2-propanol, an ether solvent such as diethyl ether, an ester such as ethyl acetate).
  • System solvents hydrocarbon solvents such as toluene, aprotic solvents such as acetonitril, and mixed solvents thereof, optically active acids (eg, mandelic acid, N-benzyloxyalanine, monocarboxylic acids such as lactic acid).
  • Dicarboxylic acid such as rubic acid, tartaric acid, o-diisopropylidene tartaric acid or malic acid, or sulfonic acid such as camphorsulfonic acid or bromocamphorsulfonic acid
  • sulfonic acid such as camphorsulfonic acid or bromocamphorsulfonic acid
  • the compound or intermediate in the present embodiment When the compound or intermediate in the present embodiment has an acidic functional group such as a carboxy group, it forms a salt with an optically active amine (for example, a_ an organic amine such as phenethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, and strychnine). By doing so, optical division can also be performed.
  • an optically active amine for example, a_ an organic amine such as phenethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, and strychnine.
  • the temperature for forming the salt is selected from the range from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature to around the boiling point of the solvent once. When the precipitated salt is collected by filtration, it can be cooled if necessary to improve the yield.
  • the amount of the optically active acid or amine used is appropriately in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably about 1 equivalent, relative to the substrate. If necessary, crystallize in an inert solvent (eg methanol, ethanol, 2- ⁇ 2020/175 657 64 ⁇ (:171? 2020 /008180
  • alcoholic solvents such as propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbon solvents such as toluene, aprotic solvents such as acetonitrile, and mixed solvents of these solvents. It is also possible to obtain a pure optically active salt. If necessary, the optically resolved salt can be treated with an acid or a base by a conventional method to obtain a free form.
  • Examples of the "pharmaceutically acceptable salt” in the present specification include acid addition salts and base addition salts.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulphate, hydroiodide, nitrate and phosphate, citrate, oxalate and acetate.
  • Organic salts such as formates, formates, propionates, benzoates, trifluoroacetates, maleates, tartrates, methanesulfonates, benzenesulfonates, paratoluenesulfonates, and bases.
  • addition salts include inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt and ammonium salt, organic base salts such as triethylammonium salt, triethanolammonium salt, pyridinium salt and diisopropylammonium salt.
  • organic base salts such as triethylammonium salt, triethanolammonium salt, pyridinium salt and diisopropylammonium salt.
  • amino acid salts such as basic or acidic amino acids such as arginine, aspartic acid and glutamic acid can be mentioned.
  • Solvates such as hydrates of the peptides or compounds of the present embodiment or pharmaceutically acceptable salts thereof, and ethanol solvates are also included in the present embodiments.
  • the pharmaceutical composition in the present embodiment also includes all possible diastereomers, enantiomers and other possible stereoisomers of the compound represented by the formula (), and crystal forms in all aspects.
  • the pharmaceutical composition according to the present embodiment is used for treating or preventing a cancer in which the D1 gene is expressed or a cancer accompanied by an increase in the D1 gene expression level (D1 related cancer).
  • D1 related cancer include, for example, leukemia, myelodysplastic syndrome, multiple myeloma, malignant lymphoma, gastric cancer, colon cancer, lung cancer, breast cancer, germ cell cancer, liver cancer, skin cancer, bladder cancer, prostate cancer, uterus.
  • Cancer jaw cancer, esophageal cancer, hypopharyngeal cancer, laryngeal cancer, lip and oral cavity cancer, medulloblastoma, melanoma, Merkel cell carcinoma, (pleural mesothelioma, pericardial mesothelioma, peritoneal mesothelioma, etc.) Mesothelioma, osteosarcoma, leiomyosarcoma, Kaposi's sarcoma, malignant fibrous histiocytoma, liposarcoma, Ewing sarcoma, dermatofibrosarcoma, etc.
  • sarcoma neuroblastoma, retinoblastoma, liver Blastoma, nephroblastoma, glial tumor, cutaneous or orbital melanoma, squamous cell carcinoma, cervical squamous cell carcinoma, intraocular melanoma, biliary tract cancer, colon cancer, duodenal cancer, small intestine cancer, rectal cancer, anal anal Cancer, appendix cancer, cholangiocarcinoma, extrahepatic cholangiocarcinoma, hepatocellular carcinoma, testicular cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's disease Lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma, bronchial adenoma/carcinoid, percutaneous lymphoma, carcinoid tumor, cerebellar astrocytoma, chronic nasal and sinus cancer, nas
  • the cancer may be selected from the group consisting of the above examples, for example, leukemia, myelodysplastic syndrome, multiple myeloma, malignant lymphoma, gastric cancer, colon cancer, lung cancer, breast cancer, germ cell cancer, liver cancer, skin It may be selected from the group consisting of cancer, bladder cancer, prostate cancer, uterine cancer, cervical cancer, ovarian cancer and brain cancer.
  • Cancer includes, for example, leukemia, myelodysplastic syndrome, multiple myeloma, bladder cancer, brain tumor, breast cancer, lung cancer, colorectal cancer, malignant lymphoma, esophageal cancer, head and neck cancer, liver cancer, ovarian cancer, Vaccinium cancer, It may be selected from the group consisting of prostate cancer and gastric cancer, may be selected from the group consisting of leukemia, myelodysplastic syndrome and multiple myeloma, from myelodysplastic syndrome, breast cancer, lung cancer, colon cancer and bladder cancer. May be selected from the group [0067]
  • the subject may be a human or an animal other than human.
  • the non-human animal is preferably a mammal.
  • the subject may be a human having cancer, a human suspected of having cancer, or a human at risk of developing cancer, and is preferably a human having cancer. When the subject has cancer, it may be referred to as a patient.
  • the peptide or compound of the present embodiment or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used to induce CT L in cell-mediated immunotherapy of cancer by forming an appropriate form for each peptide or compound or each salt. It can be used as an active ingredient of an agent, an active ingredient of a cancer vaccine and/or an active ingredient of a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition, peptide or compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of the present embodiment is a pharmaceutically acceptable carrier, for example, an appropriate one, so that the cell-mediated immunity of the peptide or compound is effectively established. It can be administered with various adjuvants.
  • the pharmaceutical composition of the present embodiment can include a pharmaceutically acceptable carrier, for example, a suitable adjuvant.
  • the adjuvant include sedimentation adjuvants and oil-based adjuvants. Precipitating adjuvants represent inorganic suspending agents to which peptides are adsorbed.
  • the precipitating adjuvant examples include sodium hydroxide, aluminum hydroxide (Alum), phosphorus rooster calcium, phosphorus rooster aluminum, myoban, pepes, carboxyvinyl polymer and the like.
  • the oil adjuvant is an oil emulsion in which an aqueous solution containing a peptide is wrapped with mineral oil to form micelles and emulsify.
  • Specific examples of the oil-based adjuvants include liquid paraffin, lanolin, Freund's adjuvant (complete Freund's adjuvant, incomplete Freund's adjuvant), Montanaid, W/O emulsion and the like.
  • the adjuvant those described in the literature (C lin. Microbiol.
  • GM-CS F interleukin-2, interleukin-7 or interleukin-12
  • GM-CS F interleukin-2, interleukin-7 or interleukin-12
  • GM-CS F interleukin-2, interleukin-7 or interleukin-12
  • GM-CS F interleukin-2, interleukin-7 or interleukin-12
  • GM-CS F interleukin-2, interleukin-7 or interleukin-12, etc.
  • marine organism-derived components such as aluminum hydroxide, lysolecithin
  • surfactants such as pluronic polyols, polyanions, peptides, or oil emulsions (emulsion formulations)
  • Cell-derived components include lipid A ( ⁇ ipid A), its derivative monophosphoryl lipid A (monophosphoryllipid A), killed bacteria (including BCG bacteria and other Mycobacterium spp.), and protein derived from bacteria.
  • the peptide or compound of the present embodiment may be administered as a ribosome formulation, a particulate formulation bound to beads having a diameter of several Mm, a lipid bound formulation, a W/ ⁇ emulsion formulation, or the like.
  • a ribosome formulation a particulate formulation bound to beads having a diameter of several Mm
  • a lipid bound formulation a W/ ⁇ emulsion formulation, or the like.
  • the peptide or compound (conjugate) of the present embodiment can be administered together with the MHC class unrestricted WT 1 peptide (that is, helper peptide).
  • a cocktail formulation containing the conjugate and the helper peptide in one pharmaceutical composition. Is more preferable.
  • This cocktail preparation contains a conjugate capable of forming an MHC class-restricted WT 1 peptide (ie, a killer peptide) and an MHC class-restricted WT 1 peptide (ie, a helper peptide).
  • this cocktail preparation containing a helper peptide as a cancer vaccine in cancer immunotherapy, the function of other T cells including CT L; It is also possible to activate helper T ce II) and improve the function and drug efficacy (eg, cell-mediated immunity) of the conjugate.
  • selection method of this embodiment an effect is obtained based on one or two or more combinations selected from the group consisting of (1) to (6) below. It is possible to provide an index that the target is expected. It is also possible to predict the response of a subject to a pharmaceutical composition by providing an index that the subject can expect the effect of the pharmaceutical composition.
  • the order of execution is not limited to the above order. Absent. Those skilled in the art can appropriately set the steps to be performed and the order in consideration of the efficiency of selection, the condition and burden of the target, and the like. In addition, effective combinations can be inferred using artificial intelligence, machine learning, and/or statistical methods, etc., from big data related to patient treatment such as disease, medical condition, genomic information, risk factors for treatment, and test data. It is also possible to select. For example, it is not necessary to administer a pharmaceutical composition or peptide.
  • Selection based on one or more selected from (1) to (3) is performed first, and based on the results, the effect of the pharmaceutical composition can be expected.
  • Targets for which the effect of the pharmaceutical composition can be expected by conducting a selection based on one or more selected from (4) to (6), which requires administration of the pharmaceutical composition or peptide after squeezing You can also select.
  • selection based on one or more selected from (4) to (6) is performed, and based on the result, the target for which the effect of the pharmaceutical composition can be expected is narrowed down, and then (1) ⁇ It is also possible to carry out selection based on one or more selected from (3).
  • the target based on (3) can be selected to target the effect of the pharmaceutical composition.
  • the target based on (3) can be selected to target the effect of the pharmaceutical composition.
  • the sample in this embodiment is not particularly limited as long as it can be collected from a subject, and examples thereof include blood, lymph, ascites, pleural effusion, sputum, spinal fluid (cerebrospinal fluid), tears, nasal discharge, saliva, urine. , Vaginal fluid, body fluids such as semen and synovial fluid, mucous membranes, cells, tissues, and cell or tissue cultures. Blood includes plasma, serum and interstitial fluid.
  • the cells are blood cells such as erythrocytes, leukocytes, platelets, hematopoietic stem cells, bone marrow blood, myeloblasts, blood circulating tumor cells, leukemia cells, dysplastic blast cells, brain tumors, colon cancer cells, lung cancer cells, breast cancer cells.
  • a tissue containing cancer is called a cancer tissue.
  • the sample can be collected from the subject based on a method known in the art.
  • blood or lymph can be collected by a known blood collection method.
  • cells and tissues can be collected by known methods such as puncture, fine needle aspiration, abrasion, peritoneal lavage, needle biopsy and surgical biopsy.
  • the sample in the present embodiment may be selected from the group consisting of body fluids, mucous membranes, cells, tissues and cultures of cells or tissues, and combinations thereof, including blood, cerebrospinal fluid, blood cells, and cancer cells.
  • cancer tissues and cells or cultures of cancer tissues and combinations thereof such as blood, cerebrospinal fluid, cancer cells, cancer tissues and cultures of cancer cells or cancer tissues and It may be selected from the group consisting of these combinations and may be blood or spinal fluid.
  • the effect of the pharmaceutical composition for treating or preventing cancer may vary depending on the type of cancer and the condition of the subject, but for example, prolongation of survival period, stabilization of bone marrow blasts, etc. , Reduction of cancer cells, prevention of metastasis and delay of progression (myelodysplasia) ⁇ 2020/175 657 70 ⁇ (:171? 2020/008180
  • Subjects in which the effects of the pharmaceutical composition can be expected include, for example, subjects in which the pharmaceutical composition is likely to respond, subjects in which the survival period is likely to be prolonged by administration of the pharmaceutical composition, and the like.
  • the "single-antigen peptide-specific immune reaction” is an immune reaction specifically induced by administration of the single-antigen peptide.
  • the induction of "Ding 1 antigen peptide-specific immune reaction” is due to, for example, the positive result of ! !_ Tetramer assay described later and/or the positive delayed hypersensitivity reaction. You can check.
  • the D53 gene is a tumor suppressor gene that encodes a nuclear protein 53 consisting of 393 amino acids.
  • _ [[ gene is a corepressor of _!__6, and is a gene that binds to a transcription factor and specifically inhibits gene expression. Both have been reported to be prognostic factors.
  • the term "difference between the 5 gene and/or the minor gene (30 gene)” means a mutation in both the minor gene and the minor gene (30 gene, a mutation in the minor gene, or a minor gene.
  • D. 5 Genes and/or Mitsumi (30 gene mutations are 1 to 20; 1 to 10; 1 to 8; 1 to 5; 1 to 4; 1 to 3 , Substitution of 1 to 2 or 1 nucleotide bases, deletion, insertion or combination thereof
  • the term "53 wild type” refers to a case where the gene does not have a mutation, or the mutation does not occur in the gene even if the gene has a mutation. Refers to cases without abnormalities (including silent mutations and synonymous mutations).
  • D53 mutant type refers to a case in which there is a mutation in the D53 gene and the original function is lost or abnormal. Mitsu (30 [3 ⁇ 4 wild type is defined as Mitsu (30 [3 ⁇ 4 ⁇ 2020/175 657 71 ⁇ (: 171-1? 2020/008180
  • 30 [3 ⁇ 4 mutant type refers to the case where a mutation exists in the gene (30 [3 ⁇ 4 gene, and the original function is lost or accompanied by an abnormality.
  • the wild type includes the case where any of Ding 53 or M (30[3 ⁇ 4 is a wild type, and the case where both Ding? 53 and M (30 [30] are a wild type.
  • the selection method according to the present embodiment uses a sample collected from a target. 5 3 The process of determining the presence or absence of mutations in the gene and/or 600 gene, and what is the target? 5 3 Wild type and/or Mitsu (30 In case of wild type, the subject is provided with an index that the subject can expect an effect of the pharmaceutical composition.
  • the step of determining the presence/absence of a mutation in the D3 gene and/or the D3 (30 gene is referred to as the wild-type gene in the D3 gene and/or D3 (the gene corresponding to the D3 gene in the subject) If a difference (mutation) from the nucleotide sequence is found and the variation is a mutation that causes loss of the original function of the wild type or a mutation accompanied by an abnormality, then "Chapter 5 3 Mutation type// Or, it is defined as (30 mutant type) and no difference (mutation) from the wild type nucleotide sequence is observed, or the mutation does not change the transcription amount of each gene and the function of the protein encoded by each gene ( If it is a silent mutation or a synonymous mutation, etc.), it is the step of determining as “D3 5 wild type and MI (30 wild type).” The difference (mutation) from the wild type nucleotide sequence is The target nucleotide sequence of the gene and/or the gene (30 gene) was detected by comparing
  • the determination of the nucleotide sequence of the gene corresponding to the target gene of 5 genes and/or the gene of the number of genes of 808 and the comparison with the wild type nucleotide sequence can be performed by a method known to those skilled in the art. , From sample to conventional method Etc., the sequence of each gene is determined, and the presence or absence of mutation is determined by comparing with the corresponding wild-type gene sequence. Can be set. In addition, for example, depending on the mutation, the presence or absence of the mutation should be determined by the PCR-RFLP (Restriction Fragment Entanglement Polymorphism) method even if the nucleotide sequence is not determined. Can also Alternatively, for example, a commercially available DN A mutation/polymorphism detection kit can be used.
  • PCR-RFLP Restriction Fragment Entanglement Polymorphism
  • the selection method of the present embodiment may include, for example, a step of determining the presence or absence of a mutation in the TP53 gene and the BC0R gene, and as a result, in the case of TP53 wild type, May include the step of providing an indicator that the effect of the pharmaceutical composition can be expected, and in the case of BCOR wild type, the target can be expected to be the effect of the pharmaceutical composition.
  • the step of providing an index may be included, and in the case of TP 53 wild type and BCO R wild type, the above object may include the step of providing an index that the effect of the pharmaceutical composition can be expected. ..
  • the selection method of the present embodiment may include, for example, a step of determining the presence or absence of a mutation in the TP53 gene, and as a result, in the case of TP53 wild type, the subject has the above-mentioned pharmaceutical composition. It may include a step of providing an index that the object can be expected to be effective.
  • the selection method of the present embodiment may include, for example, a step of determining the presence or absence of a mutation in the BC ⁇ R gene, and as a result, in the case of BCOR wild type, the subject is the above pharmaceutical composition. It may include a step of providing an index that the target is expected to be effective.
  • the subject is an index that the subject cannot expect the effect of the pharmaceutical composition. It may include providing.
  • each gene is the same or substantially the same as the wild type (including silent mutation and synonymous mutation).
  • the TP 53 gene and/or the BCO R gene serves as an indicator of whether or not the effect of the pharmaceutical composition for treating or preventing cancer can be expected. ⁇ 2020/175 657 73 ⁇ (:171? 2020 /008180
  • the selection method of the present embodiment comprises a step of determining ⁇ ZVT 1 genetics using a sample collected from a subject
  • the subject When the expression level is less than or equal to the reference value, the subject is provided with an index that the subject can expect the effect of the pharmaceutical composition.
  • the step of determining the expression level is Can be carried out by a method known to those skilled in the art. Also, for example, Ding 1 Eight measurement kit II “Otsuka” (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) and other commercially available kits can also be used. For example, from a sample 8 is extracted, and a specific primer is used for real-time ⁇ equipment, etc. to carry out a quantitative ⁇ reaction such as And housekeeping genes as endogenous controls (08? 01 ⁇ 1, actin, etc.) Eight measured values can be calculated.
  • ⁇ 9 [3 ⁇ 4 8] can also be a value calculated by the following equation (Equation 1). ⁇ 02020/175657 74 ⁇ (: 17 2020/008180
  • the expression level (copy/9 [3 ⁇ 4)) can be the value calculated by the above formula (Equation 2) according to the measurement kit II “Otsuka” (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) and the attached protocol. ..
  • the subject when the expression amount of ⁇ ! gene is less than or equal to the reference value, the subject is an indicator that the effect of the pharmaceutical composition can be expected. Can be provided. Ding 1 gene
  • the reference value for the expression level may be, for example, a value between 50 and 100 000 (copy/968), and a value between 100 and 50000 (copy/9 [8]). 20/175657 75 ⁇ (: 171? 2020 /008180
  • the value may be between 1 000 and 20000 (copy _/ 9 [3 ⁇ 4 8), and the value between 2000 and 1 0000 (copy _/ 9 [3 ⁇ 4 8) may be
  • the reference value of expression level is, for example, a value of 50 (copy/9 [3 ⁇ 4) or more, a value of 100 (copy/96) or more, a value of 250 (copy/98) or more, 500 (copy/9).
  • the 88 expression level of ⁇ ZVT 1 gene is 4000 (copy/9 If less than or equal to 8), the subject may provide an index that the subject can expect an effect of the pharmaceutical composition.
  • the expression level is less than or equal to 10000 (copy ⁇ / ⁇ 9 RNA)
  • the subject may provide an index that the subject is expected to be effective in the pharmaceutical composition.
  • the subject When the value is less than or equal to the value between 0000 (copy/9 R N A) or less, it is preferable that the subject provides an index that the effect of the pharmaceutical composition can be expected.
  • the reference value for the expression level of the ⁇ ZVT 1 gene is preferably 100 000 (copies/9 [3 ⁇ 4) or less. , 4000 to 10000 (copy / 9 It is more preferable that the value is between 8) and 10000 (copy/9 RNA) or less. 01 of 1 gene in the sample collected from the subject When the expression level is less than or equal to the above standard value, 0 3 tends to be long.
  • the ⁇ ZVT 1 gene can be used as a marker for providing an index as to whether or not the effect of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer can be expected. it can.
  • the present invention in another form thereof, provides a revised revision 33 ( Based on the karyotype based on, the effect of the pharmaceutical composition for treating or preventing cancer can be expected Provide a way to select a target.
  • the karyotype based on the target revised PSS is Ve
  • the subject includes the step of providing an index that the subject can expect an effect of the pharmaceutical composition.
  • the selection method of the present embodiment may include, before this step, a step of determining a karyotype based on the target PSS-R of the target using a sample collected from the target.
  • the karyotype based on I PSS-R can be determined by analysis by methods known to those skilled in the art, such as the G-staining method and the Q-staining method. If the karyotype based on the PSS-R of the subject is other than Verypoor, the subject is provided with an index that the subject can expect an effect of the pharmaceutical composition.
  • the selection method of the present embodiment is, for example, when the karyotype based on the I PSS-R of the subject is Go od / Very good, Enter me diate, or Poor, the subject has the effect of the pharmaceutical composition.
  • An indicator that the subject can be expected to be provided may be provided, and if the subject is ntermediate or poor, the indicator that the subject is expected to have an effect of the pharmaceutical composition may be provided, When Poor, the subject may be provided with an index that the subject can expect the effect of the pharmaceutical composition, and when Go od/Ve ryg ⁇ d, the subject is a pharmaceutical composition. An index indicating that the effect of the product can be expected may be provided, and when it is Go od/Very good or Enter me diate, the subject is said to be the target that can expect the effect of the pharmaceutical composition. Indicators may be provided. In addition, when the karyotype based on the I PSS-R of the subject is Verypoor, the subject may be provided with an index that the subject is not a subject to expect an effect of the pharmaceutical composition.
  • the present invention provides a method for selecting a subject that can expect an effect of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer, based on the presence or absence of an increase in WT 1 antigen peptide-specific CD 8 T cells.
  • the selection method of the present embodiment is a step of detecting D1 antigen peptide-specific D008 cells using a sample collected from a subject administered with a pharmaceutical composition or a peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the subject provides an index that the subject can expect the effect of the above-mentioned pharmaceutical composition. And a step of performing.
  • the targets, samples, pharmaceutical compositions, peptides or pharmaceutically acceptable salts thereof, etc. are as described above.
  • Detection of 008-cells specific to the 1-antigen peptide can be performed, for example, by the method of 1 to 1 !_ 8-monomer method, 1 to 11_ 8-dimer method, 1 to 1 !_ 8-tetramer method (I n 1: .” .Cance 1 ⁇ :1 00, 565 -570 (2002) ), 1 ⁇ 11_ eight pentamer method, 1 ⁇ 11_ eight dextramer method, Erispot method, real time Method and the limiting dilution method (31: .1 ⁇ /16: 4, 32 1 -327 (1 998)) to determine the presence or number of 008 cells specific to the antigen peptide peptide. be able to.
  • the step of detecting 0 08 cells specific to the 1-antigen peptide may be a step of measuring the presence or the number of 008 cells specific to the 1-antigen peptide peptide. It is preferable to detect the 1-antigen peptide-specific 0,8,8 cells by the 1 to 1 !_8 tetramer method.
  • the 1 ⁇ 1 !_ 8 tetramer is a piotinized complex of 1 ⁇ 1 !_ 8 ⁇ chains and / 32 microglobulin associated with a peptide (1 ⁇ 11_ 8 monomer) and binds to fluorescently labeled avidin. By doing so, it is made into a tetramer.
  • 1 ⁇ 11_ Eight tetramers are used to measure the presence or number of cells of 1 antigen antigen peptide-specific 008 cells by staining 8 cells of the original peptide specific ⁇ [) and analyzing with a flow cytometer. be able to.
  • the step of detecting 008-cells specific to the 1-antigen peptide is performed by reacting the complex of the 1-peptide and ! ⁇ 2020/175 657 79 ⁇ (:171? 2020 /008180
  • a complex of 1 peptide and 1 to 1 !_ 8 molecules is, for example, 1 to 1 1_ 8 monomer, 1 to 1 1_ 8 dimer, 1 to 1 1_ 8 tetramer, 1 to 1 1_ 8 It may be selected from the group consisting of pentamers and 1 to 11 _ dextramers.
  • the step of detecting D 1 antigen peptide-specific 0 08 D cells may include analysis by flow cytometry.
  • the presence or number of cells of the D1 antigen-specific peptide that recognizes the complex contained in the sample can be examined by, for example, It may be carried out by measuring the ratio of 1 to 1 !_ 8 tetramer-binding cells to 8-positive or 0 08 / 03-positive D 1 antigen peptide-specific 0 08 D cells.
  • the presence or the number of 0 1 8 cells specific to 1 antigen peptide bound to 1 to 1 !_ 8 tetramers is, for example, 0 8 8 positive cells, or 0 0 8 /0 0 3 positive cells. It can be determined by measuring the proportion of 1 to 1 !_ 8 tetramer-binding cells.
  • 0.8-positive cells can be labeled and detected by using, for example, a fluorescently labeled mouse anti-human 08 monoclonal antibody.
  • 003-positive cells can be labeled and detected using a fluorescently labeled mouse anti-human 003 monoclonal antibody.
  • the fluorescent dye used here needs to be different from the fluorescent dye used in the 1 to 1 !_ octatetramer.
  • the mouse anti-human labeled with Monoclonal antibody, and " ⁇ labeled mouse anti-human Fluorescent dyes need to be distinguished, such as by using monoclonal antibodies.
  • a specific operation is to measure the ratio of 1 to 1 !_ eight tetramer-binding cells to 0 mouth 8 positive cells by, for example, contacting the Tami-labeled ! !_ eight tetramer with the biological sample. Then, the mouse labeled with mouse anti-human monoclonal antibody was further added. ⁇ 2020/175 657 80 ⁇ (:171? 2020 /008180
  • the subject when the number of the antigen-specific peptide-specific 0 08 cells is increased as compared with the sample collected from the subject before the administration, the subject is treated with the above-mentioned pharmaceutical composition. It includes the step of providing an index that the object can be expected to be effective.
  • the sample taken from the subject before the administration of the pharmaceutical composition or the peptide or its pharmaceutically acceptable salt is the same species as the sample taken from the subject after the administration. For example, if the sample taken from the subject prior to administration is blood, then the sample taken from the subject following administration is also blood.
  • timing of sample collection can be set as appropriate, for example, immediately after the administration, immediately after administration to 12 months, immediately after administration to 6 months, immediately after administration to 3 months, immediately after administration to 2 months, immediately after administration to 1 month, Samples collected immediately after administration to 4 weeks, immediately after administration to 3 weeks, immediately after administration to 2 weeks, immediately after administration to 1 week, immediately after administration to 3 days or immediately after administration to 1 day can be used. Also, for example, ⁇ 2020/175 657 81 ⁇ (:171? 2020 /008180
  • the frequency of administration is not particularly limited, and it is 1 to 100 times, 1 to 100 times, 1 to 50 times,
  • the number of administrations may be, for example, one or more times or less than 100 times, less than or less than 100 times, 50 times, 10 times, 5 times, 4 times, 3 times or 2 times. It may be 100 times, 50 times, 10 times, 5 times, 4 times, 3 times or 2 or more times or more.
  • the ratio of 8 cells is determined by comparing with the ratio of 0 8 cells specific to 1 antigen peptide in 0 08 cells in the sample collected from the subject before administration (positive rate). It can be considered that the number of D-antigen peptide-specific 0 0 8 D-cells was increased when the ratio was increased by more than the ratio. Also, for example,
  • the multiplication factor compared to the number of 8-cells. In this case, for example, it can be determined that the number of antigen-specific peptide-specific 0.88 cells has increased (positive) if the value is equal to or higher than a preset reference value. For example, a person skilled in the art, referring to the results of already conducted tests, etc., sets the range in which it is judged that the 1-antigen peptide-specific 0 08 cells are positive, and the range is set to that range.
  • a value that serves as a criterion for determining that the D-antigen 1 peptide-specific D-cells have increased (positive) can be appropriately set.
  • the step of detecting the 0-cells specific to the 1-antigen peptide includes analysis by the flow cytometry method, Set a gate that contains a cell population that is positive for 8 and positive for 1 peptide, and falls within that range. 1 Antigen peptide-specific 0 0 8 cells in the sample collected from the subject after the injection.
  • the number (event) is more than the standard value, for example, 1 or more, 2 or more, 3 or more, 4 or more, 5 or more, 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, 10 or more, 15 or more, or 20. Based on the above, it can be judged that the number of cells specific to the antigen 1 peptide 8 increased (positive).
  • 0 1 8 antigen-specific cells in the sample collected from the subject before administration are detected, 0 1 8 peptides in the 0 0 8 cells in the sample collected from the subject after administration are detected.
  • the ratio of specific 0 0 8 cells (positive rate) in the sample collected from the subject before administration ⁇ ZV T 1 Antigenic peptide specific ⁇ 3 [] in 8 cells Compared to the ratio of 8 cells (positive rate) ⁇ 2020/175 657 83 It is possible to determine that the number of cells is 1 (antigen) peptide-specific 008 cells increased (positive) when the number is 171? 2020/008180 or more.
  • the range where the 1 antigen-peptide-specific 008-cells are judged to be positive is set, and the 1-antigen peptide-specific 008-cells included in the range are set.
  • the ratio of the number before and after administration it is possible to appropriately set a value that serves as a criterion for determining that the number of 008-cells of Ding 1 antigen peptide-specific 008 cells is increasing (positive).
  • a gate containing a cell population in which 8 is positive and 1 tetramer is positive is set, and in the range included in the sample collected from the post-administration subject, 008 1 cells in the post-administration cell 1 antigen peptide-specific
  • the ratio of positive 008-cells (positive rate) is equal to or higher than that maintained before administration, it can be determined that the number of 008-cells specific to the antigen 1 peptide increased (positive).
  • the number of the 10 antigen-specific peptide-specific 0 08 cells has decreased (negative) when the ratio is below the maintained ratio.
  • the ratios that have been maintained are: more than 0.1 to less than 5.0 times, more than 0.5 to less than 2.0 times, more than 0.8 to less than 1.2 times, more than 0.9 to 1.1. It can be set to less than double or 1.0 times.
  • the ratios to be maintained are, for example, 0.01, ⁇ .05, 0.1, ⁇ .15, ⁇ .2, ⁇ 0.25, ⁇ .3, ⁇ .35, ⁇ 4, ⁇ .45, May be greater than or equal to 0.5, 0.55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0.9, 0,95 or 1.0 or more. , 5.0 times, 4.
  • the method for evaluating the effect of a candidate substance of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer is the above-mentioned pharmaceutical composition or peptide contained in the above-mentioned pharmaceutical composition or a pharmaceutically acceptable peptide thereof.
  • the candidate substance is effective for the treatment and prevention of cancer when the number of the above-mentioned antigen peptide-specific 0 08 cells is increased compared to the sample collected from the above-mentioned subject before administration. Providing an index that can be expected.
  • the target, sample, pharmaceutical composition, peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof, etc. are as described above.
  • the present invention provides, in another form, a method for selecting a subject for whom an effect of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer can be expected based on the presence or absence of a delayed hypersensitivity reaction.
  • the subject when a delayed type hypersensitivity reaction is detected in a subject to which a pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered multiple times, the subject is The method includes the step of providing an index that the effect of the pharmaceutical composition can be expected.
  • the target, sample, pharmaceutical composition, peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof, etc. are as described above.
  • the delayed hypersensitivity reaction test ( ⁇ !! ⁇ 1 test) was carried out in the same pharmaceutical composition or the same dose to a subject administered with the pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof one or more times. It can be carried out by administering a peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. That is, the selection method of the present embodiment is carried out in the same pharmaceutical composition or peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof in a subject to which a pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once or more.
  • the subject provides an index that the subject can expect the effect of the pharmaceutical composition.
  • the former administration of one or more doses is not the administration for Study 0 ⁇ 1 and the administration of the same pharmaceutical composition of the latter or peptide or its pharmaceutically acceptable salt is the same as in Study 1 ⁇ 1.
  • the same pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be substantially the same, for example, a pharmaceutical composition administered once or more may be two or more types of peptides. In the case of a mixed vaccine, it does not prevent the administration of two or more types of peptides separately in the tests of oral cavity 1 to 1 and the tests.
  • a pharmaceutical composition that has been administered more than once Peptide consisting of the amino acid sequence of (SEQ ID NO: 2), ⁇ 10 ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /1 1 ⁇ 1 1_ Peptide consisting of the amino acid sequence of (SEQ ID NO: 10), and 8? !_ 0 eight? ?
  • the peptide containing the amino acid sequence of 083 8 8 3!_ (SEQ ID NO: 14) is included,
  • a peptide consisting of the amino acid sequence of PYL (SEQ ID NO: 2) and a peptide consisting of the amino acid sequence of ⁇ 10 ⁇ ⁇ 1 ⁇ /1 1 ⁇ 1 1_ (SEQ ID NO: 10), and 0-0 ⁇ / Oral 1 to 1 test may be performed by separately administering a peptide consisting of the amino acid sequence of ⁇ 3 1 ⁇ /1 1 ⁇ 11 1_ (SEQ ID NO: 10). Also,
  • a peptide consisting of the amino acid sequence of (SEQ ID NO: 2) and a peptide consisting of the amino acid sequence of ⁇ 10 ⁇ / ⁇ 1 ⁇ /1 N 1- (SEQ ID NO: 10) are shown in Formula 3. As such, it may be in the form of a conjugate. ⁇ 2020/175 657 86 ⁇ (:171? 2020 /008180
  • the pharmaceutical composition, the peptide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is usually administered intradermally. It is preferred that the pharmaceutical composition or peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof be administered to the subject at a different place than the first place.
  • the timing of post-administration determination for the oral 1 to 1 test can be appropriately set by those skilled in the art, but for example, 1 hour to 1 week after the most recent administration, 12 hours to 5 days after, 1 day to 3 days after, or Can be done 2 days later.
  • it may be immediately after administration and/or within 1 week, for example, 1 day, 2 days, 3 days, 4 days, 5 days or less than or within 6 days after administration, and It may be 1, 2, 3, 4, 5 or 6 days or more or more.
  • the number of times of oral examination 1 to 1 test is, for example,
  • Ding 1 to whether delayed type hypersensitivity reaction in one study were detected are, for example, a pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof 1 in subjects administered more than once, and definitive at a place after administration of the pharmaceutical compositions or base peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for ⁇ chome 1-1 test reaction, because the mouth Ding 1-1 tests in the target Of the above-mentioned pharmaceutical composition or the peptide or its pharmaceutically acceptable salt is compared, and the difference between the response at the administration site and the response at the non-administration site is the standard value.
  • the term refers to the pharmaceutical composition to be administered or the above peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • It may be a site to which nothing has been administered, or a site to which only the carrier and solvent other than the peptide or its pharmaceutically acceptable salt in the pharmaceutical composition (vehicle) has been administered.
  • the difference in the reaction between the administration site and the non-administration site can be derived from, for example, the difference in the redness major axis between the administration site and the non-administration site (control).
  • control Those skilled in the art can appropriately set the reference value for determining that the antigen-peptide-specific immune reaction is positive.
  • the redness on the skin at the administration site relative to the non-administration site can be set.
  • Delayed type hypersensitivity reaction may be detected if above + 0.5 to 50 Delayed type hypersensitivity reaction may be detected when the value is greater than or equal to Delayed type hypersensitivity reaction may be detected when the value is greater than or equal to In the above cases, delayed-type hypersensitivity reaction may be detected. Above that, delayed type hypersensitivity reaction is detected
  • the redness major axis is 2 A score of less than 0, a score of 20! ⁇ ! or more and a score of less than 5 ⁇ ! ⁇ ! is a score of 10/--, a score of 5 ⁇ ! Can be set as a score of 2 and 150 or more as a score of 3.
  • the average score of the subject after multiple administrations may be used, or the maximum score of the subject after administration may be used.
  • the method for evaluating the effect of a candidate substance of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer is a method for evaluating the effect of a candidate substance in a pharmaceutical composition or the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • the candidate substance of the pharmaceutical composition is expected to be effective for the treatment and prevention of cancer. Providing an index of.
  • the above-mentioned candidate substance is a cancer drug. It includes the step of providing indicators that effects can be expected for treatment and prevention.
  • the subject, sample, pharmaceutical composition or peptide, or pharmaceutically acceptable salt thereof, etc. are as described above.
  • the selection method of the present embodiment is carried out by determining the proportion of myeloblasts in a sample collected from a subject to whom a pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof has been administered, the above-mentioned pharmaceutical composition or peptide or its pharmaceutically acceptable salt. If the value divided by the percentage of myeloblasts in the sample collected from the subject before the administration of an acceptable salt is below or below the reference value, the subject expects the effect of the pharmaceutical composition. It includes the step of providing an indicator that the target is a target.
  • the target, sample, pharmaceutical composition, peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof, etc. are as described above.
  • the percentage of myeloblasts in a subject after administration of the pharmaceutical composition or peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof is calculated as the percentage of myeloblasts in the subject before administration of the pharmaceutical composition or peptide or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the percentage divided by the percentage of spheres (hereinafter also referred to as the rate of change of myeloblasts) is 0% to 300% or less, 0% to 200% or less, 0% to 150% or less, 0%
  • the rate of change of myeloblast may be, for example, 0% or more or less than 300% or less, for example, 50%, 100%, 150%, 200% or Over 250% or above ⁇ 2020/175 657 89 ⁇ (:171? 2020/008180
  • the above reference value based on the average rate of change in myeloblasts from one time point to several time points, or osteoblasts from one time point to several time points. Based on the maximum value of the rate of change of the sphere, it may be judged that it is less than or equal to the above reference value, for example, if it has transitioned below or above the above reference value for two or more time points, it is below or below the above reference value. You may judge that.
  • the above time points mean the timing of measurement of the percentage of myeloblasts after administration of the pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the measurement timing of the percentage of myeloblasts is, for example,
  • the measurement timing may be, for example, every day or more or less than 365 days, and may be 80 days, 90 days, 60 days,
  • the selection method of the present embodiment can provide an index that an effect can be expected based on the combination of 1 or 2 or more selected from the group consisting of (1) to (6) above.
  • the subject may further include the step of providing an indicator that the subject is a subject to whom an effect of the pharmaceutical composition can be expected.
  • the method for treating or preventing cancer comprises a process of selecting a subject that can expect an effect of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer, by the selection method described above, ⁇ 2020/175 657 90 ⁇ (:171? 2020/008180
  • the method for treating or preventing cancer according to the present embodiment is a method for treating or preventing cancer by a selection method based on one or a combination of two or more selected from the group consisting of (1) to (6) described above. It includes determining a subject to which the pharmaceutical composition for preventing is administered and administering the pharmaceutical composition. Further, the method for treating or preventing cancer according to the present embodiment is a method for treating cancer in a subject by a selection method based on one or more combinations selected from the group consisting of (1) to (6) described above. Determining whether to administer a pharmaceutical composition for prophylaxis, and administering the pharmaceutical composition to a subject.
  • the method for treating or preventing cancer according to the present embodiment determines the presence or absence of a mutation in the D3 gene and/or the M3 (30 gene, as described above in (1).
  • the administration of a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer to a wild type and/or Mitsumi (30 wild type subject is included.
  • Treatment or prevention of cancer of the present embodiment is, for example, as described above in (2), using the ⁇ ZV T 1 gene
  • Administering a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer to a subject who is full or below is, for example, as described above in (3):
  • the method includes the step of administering a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer to a subject having a karyotype based on the method other than 6 “So ⁇ ”.
  • the method for treating or preventing cancer according to the present embodiment includes, for example, by administering a pharmaceutical composition or a peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a plurality of times, as described above in (5).
  • the method for treating or preventing cancer according to the present embodiment includes, for example, as described above in (6) above, a method for treating or preventing a cancer in a subject in which a delayed hypersensitivity reaction is detected. ⁇ 2020/175 657 91 ⁇ (:171? 2020 /008180
  • the ratio of myeloblasts after administration of the pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is determined by measuring the proportion of myeloblasts before administration of the above pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the method includes administering the pharmaceutical composition to a subject whose value divided by the ratio is less than or equal to the reference value.
  • the dose of the pharmaceutical composition of the present embodiment in the preparation may be appropriately adjusted depending on the disease to be treated, the age and weight of the patient, and the like. Yes, but it can be 0. 0 0 0 1 01 9 to 1 0 0 0 01 9 and 0
  • Examples of administration methods include intradermal administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, intravenous administration, transdermal administration and the like.
  • Intracutaneous and subcutaneous administration that efficiently induce _! The number of administrations and the administration interval can be appropriately adjusted depending on the disease for the purpose of treatment or prevention and the individual difference of the patient, but it is usually a plurality of administrations, and it is preferable to administer the administration once every several days to several months. For example, it may be administered once every 1 day to 6 months, once every 3 days to 3 months, once every 1 week to 4 weeks, or every 2 weeks. May be given once every 4 weeks for 6 weeks, 5 weeks, 4 weeks ⁇ 2020/175 657 92 ⁇ (:171? 2020/008180
  • the timing of the above administration is, for example, 1 month, 2 months, 3 months, 4 months, 5 months, 6 months, 7 months, 8 months, 9 months, 10 months, 1 month after the prescribed period has elapsed. It is possible to change after one month or 12 months. For example, once every 2 weeks for the first 6 months, once every 2 weeks from 1 month to 5 months, once every 2 to 4 weeks after 6 months. You can also do it. For example, the drug can be given every 2 weeks for the first 6 months, and then every 2 to 4 weeks thereafter.
  • the present embodiment also includes a pharmaceutical composition for use in a method for treating or preventing cancer.
  • the pharmaceutical composition, the method for treating or preventing cancer, etc. are as described above.
  • the present embodiment also includes a method of determining the purpose of administering a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer.
  • the target can be determined based on one or more combinations selected from the group consisting of (1) to (6) described above. For example, as described in (1) above, the above method determines the presence or absence of a mutation in the D3 gene and/or the MJ gene, and determines the target of the D53 wild type and/or the MJ wild type. Is determined as a subject to which the pharmaceutical composition for treating or preventing cancer is administered.
  • the above method is, for example, as described above in (2), It includes determining a subject whose expression level of ⁇ ZV T 1 gene is less than or equal to the reference value of 18 or less as a subject to which a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer is administered.
  • the above-mentioned method provides a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer in a subject having a karyotype based on S. ⁇ 2020/175 657 93 ⁇ (:171? 2020 /008180
  • the method described above uses a sample collected from a subject to which the pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered, and the method described in 1 0 0 8 cells were detected and compared to the sample collected from the subject before administration, the subject with the increased antigen 1 peptide-specific 0 0 8 cells above was administered the pharmaceutical composition. Including determining the target.
  • the above-mentioned method for example, as described above in (5), a subject in which a delayed type hypersensitivity reaction is detected by administering a pharmaceutical composition or a peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a plurality of times, Determining the subject to which the pharmaceutical composition is administered.
  • the above-mentioned method may be carried out, for example, as described above in (6), in which the percentage of myeloblasts after administration of the pharmaceutical composition or the peptide or its pharmaceutically acceptable salt is The subject divided by the percentage of myeloblasts before administration of peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is below or below the reference value is to be determined as the subject to which the pharmaceutical composition is administered. Including.
  • This embodiment also includes a method of determining whether to administer a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer. Whether or not to administer a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer can be determined based on one or more combinations selected from the group consisting of (1) to (6) described above. For example, as described above in (1), the method described above uses a sample collected from a subject to determine the presence/absence of mutations in the D-53 gene and/or the M-(30 gene). And, in the case of the wild type, the pharmaceutical composition for treating or preventing cancer is administered to the subject, and the D-? The method also includes deciding not to administer a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer to the subject, and the method described above can be performed, for example, as described above in (2).
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer is administered to the subject, and the gene expression of the gene is detected. Treat or prevent cancer if the amount is above or above the standard value ⁇ 2020/175 657 94 ⁇ (:171? 2020 /008180
  • the above method can be used, for example, as described above in (3). Based on V 6 If it is other than 7 ⁇ ⁇ ”, a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer is administered to the subject, and the karyotype based on the subject's 3 3 _ [3 ⁇ 4 is 6 ”So ⁇ ”. In this case, the method comprises determining not to administer a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer to a subject, and the method may be, for example, as described above in (4).
  • the pharmaceutical composition was administered to the subject.
  • D1 antigen peptide-specific 08 cells are maintained or decreased, it is determined that the subject pharmaceutical composition is not administered.
  • a delayed type hypersensitivity reaction is detected in a subject by administering multiple times of the pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the method comprises administering the pharmaceutical composition to the subject, and determining that the pharmaceutical composition is not administered to the subject if no delayed hypersensitivity reaction is detected in the subject.
  • the above-mentioned method includes, for example, as described above in (6), the percentage of myeloblasts after administration of the pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, If the value divided by the percentage of myeloblasts before administration of peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is below or below the standard value, administer the pharmaceutical composition to the subject and exceed the standard value. Alternatively, when the amount exceeds the reference value, it includes deciding not to administer the pharmaceutical composition to the subject.
  • the present embodiment also includes a method of screening a subject to which a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer is administered.
  • the screening can be carried out based on one or a combination of two or more selected from the group consisting of (1) to (6) described above.
  • the above-mentioned method is carried out, for example, by determining the presence or absence of a mutation in the 5 gene and/or the (30 gene as described in (1) above. ⁇ 2020/175 657 95 ⁇ (:171? 2020 /008180
  • the above-mentioned method may be performed, for example, as described above in (2). Eight expression levels were determined, and 0! This includes selecting subjects whose expression levels are below or below the reference value.
  • the above method includes, for example, selecting an object whose karyotype based on ⁇ 33- is other than 6 "So ⁇ ", as described above in (3). , For example, as described above in (4), using a sample collected from a subject to which the pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof has been administered,
  • the above-mentioned method is, for example, as described above in (5), a subject in which a delayed hypersensitivity reaction is detected by administering a pharmaceutical composition or a peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof multiple times. Including selecting.
  • the above-mentioned method may be carried out, for example, as described above in (6), in which the percentage of myeloblasts after administration of the pharmaceutical composition or peptide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is determined by the above-mentioned pharmaceutical composition or peptide.
  • selecting a subject whose value divided by the proportion of myeloblasts before administration of a pharmaceutically acceptable salt thereof is below or below the reference value is included.
  • the killer peptide conjugate and the 8 V !_ 0 8? ? ⁇ 8 3 8 ⁇ ⁇ 3 !_ (SEQ ID NO: 14) Includes D1 1 helper peptide / ⁇ Emulsion type cocktail vaccine (International Publication 20 1 ⁇ 2020/175 657 96 ⁇ (:171? 2020 /008180
  • 1 peptide cocktail vaccine The number of patients who participated in the Phase 1 and Phase 2 clinical trials (hereinafter referred to as "1 peptide cocktail vaccine") is 47 cases, and the breakdown of 1 to 1 !_ type 8 is 1 to 11_ 81.8*02. : 01 or 1 to 1 !_ 818 *02: 06 positive myelodysplastic syndrome Patients 12 cases, 1 ⁇ 11- -*24: 02 positive IV! 03 patients 28 cases, 1 ⁇ 11_818 *02: 01 positive and 1 ⁇ 11_818 *24: 02 positive IV!
  • the Phase 1 clinical trials included the high-risk patients (1 ⁇ 1) In this example, only 35 high-risk patients were treated in this example, and 42 cases of high-risk azacitidine-ineffective patients (total of 7 cases in Phase 1 and 35 cases in Phase 2) were conducted. It was In addition, the above high-risk patients were classified according to the risk classification in the revised revision 33 (I 33 _ [3 ⁇ 4]). Corresponding to the patient.
  • the 42 high-risk patients with azacitidine ineffective included 40 patients with or without azacitidine failure, and 2 cases with discontinuation due to side effects of azacitidine.
  • Peptide 4. was carried out with 5 9). In Phase 2 trials, the recommended dose of 10.5 9 (1 killer peptide conjugate 6 9 10 1 helper peptide 4. 5019).
  • the median survival time (mS) in this study was 8.6 months (90% confidence interval 6.8-11.1 months), and historical data (95% confidence interval 5.0). — 7. 2 months, Prebet et a 1., Journal of Clinical Oncology 29, no. 24, p3322-3327 (2011)) 5.6 months, it was found that there is a tendency of extension.
  • m ⁇ S by karyotype tended to be longer in the Go od/Very good ⁇ Poor group excluding karyotype V erypoor compared to BSC in the rigosativ study, and the extension of m ⁇ S was WT 1 It was suggested that this might be due to the effect of the peptide cocktail vaccine.
  • m ⁇ S of the WT 1 peptide cocktail vaccine administration group was equivalent to B S C of the rigosatib study.
  • Bone marrow fluid ⁇ From a sample of 5 mL, use Wizard Genomic DNA purification Kit (Promega Co., Ltd.) according to the protocol (3A I solating Genomic DNA fr om wholeblood) attached to this kit. DN A was extracted.
  • AML Acute myeloid leukemia
  • MDS myelodysplastic syndrome
  • MP N myeloproliferative neoplasm
  • CML chronic myelogenous leukemia
  • C MML chronic myelomonocytic leukemia
  • NGS juvenile myelomonocytic Next-generation sequencing
  • the genome DNA extracted from the bone marrow fluid was analyzed for the target sequence of Tr u Sig ht My e l o i d S e q u e n c i n g P a n e l.
  • the chain length distribution was confirmed by electrophoresis analysis using Agilent DNA IOOOK it (Agilent Technologies), and a real-time PCR device (Applied Biosystem) was used. Company).
  • the quantification results were corrected by the average library size, and the library concentration was calculated.
  • the base sequence was determined with MiSeq (Illumina).
  • the above panel covers the 40 genes shown in Table 1 below.
  • the nucleotide sequence determined by M i S e q (Illumina Co., Ltd.) was analyzed for gene mutation by bioinformatics analysis using M i S e q R e p o r t e r (Illumina Co., Ltd.).
  • Table 2 shows the results of gene mutation analysis.
  • the thick horizontal line in the table represents the m 0 S, and the survival time (OS) increases from top to bottom.
  • the description of the I P S S-R karyotype of patients whose I P S S -R karyotype is G 00 d/V e r y g o o d or I n t er r m e d i a t e is omitted.
  • Example 1 The patients described in Example 1 were prepared as follows.
  • Example 5 ⁇ /Ding 1 Usefulness of Hachi as a genetic marker 1
  • the expression of WT 1 m RN A was confirmed in 40 cases, except for 2 cases that were ineffective due to the side effect of azacitidine.
  • Q Ac Acube Qiagene
  • RNA was extracted by selecting Q I Ac u b S st a n d a r d P r o g r am or bR N e a as y — M i n i — p r o g r a m stored in Q I Ac u b e.
  • WT 1 m R NA The expression analysis of WT 1 m R NA was performed using WT 1 m R NA measurement kit II “Otsu Force” (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). Hereinafter, unless otherwise specified, the reagents used were those attached to the kit.
  • Standard solution 1 was prepared by diluting WT 1 G A P D H mixed R NA standard solution with standard solution 1 and standard solution 1 10 times with standard solution diluting solution, and standard solution 2 was repeated 10 times to prepare standard solution 5.
  • the reaction solution was a mixture of 10 mL of RT-PCR mix solution (R 1) and 5 mL of metal ion solution per reaction.
  • R 1 RT-PCR mix solution
  • metal ion solution 5 mL
  • the WT 1 mRNA expression level was calculated as follows according to "4. Method for calculating WT 1 mRNA expression level" in the protocol attached to the above kit. ⁇ 2020/175 657 103 ⁇ (:171? 2020/008180
  • Figure 4 shows the results of the expression analysis of D1. Peripheral blood in all 40 cases 1 Expression of eight was recognized. Ding 1 Eight of the cases with an expression level of less than 10000 copies/966 are ⁇ of cases with eight or more
  • ⁇ ZVT 1 Eight expression cases are 10000 copies/9 [less than 8 cases, 27 cases, ⁇ /Ding 1 Eight expression level 10000 copies / 9
  • a single-antigen peptide-specific immune reaction was confirmed by the ! ⁇ 1 !_ tetramer assay and delayed hypersensitivity reaction described later.
  • Fig. 5 shows the results of comparison of survival time (03) and ⁇ ZVT 1 antigen peptide-specific immune reaction with respect to the expression level of D1.
  • the results shown in Fig. 5 exclude the 4 cases in which the determination of the antigen-peptide-specific immune reaction was impossible.
  • Eight expression level 10000 copies / 9 25 cases with less than eight, Ding 1 Eight expression level 10000 copies / 9 Is over
  • Figure 6 shows the results of the expression analysis of D1. Peripheral blood in all of the 40 cases 1 Expression of eight was recognized. Ding 1 Eight of the cases with an expression level of less than 400 copies/968 were 0
  • ⁇ ZV T 1 8 2 2 cases with expression less than 400 copies / 968, ⁇ /Ding 1 Eighteen cases with an expression level of 400 copies/9 [8 or more will be described later! ⁇ 1 !_ Tetramer assay and delayed type hypersensitivity reaction were used to confirm a specific antigen-peptide-specific immune reaction. did.
  • Fig. 7 shows the results of comparing the survival time (0 3) and the antigen-peptide-specific immune reaction with respect to the expression level of D 10!. The results shown in Fig. 7 exclude the cases of 4 cases in which the determination of the antigen-peptide-specific immune reaction was impossible.
  • Ding 1 Eight expression level is 400 copies / 9 This is for 15 cases that are eight or more.
  • Ding 1 It was shown that for the group of cases in which the expression level was less than 400 copies/968, 0 3 of the cases in which the antigen-specific peptide-specific immune reaction was observed tended to be long. On the other hand, Ding 1 Expression level is 400
  • Example 6 1 to 1 _ eight tetramer mediation Say according T1s detection of antigen peptide-specific immune reaction]
  • the blood collected from patients before and after administration of the peptide cocktail vaccine was analyzed by flow cytometry using a tetramer reagent in lymphocytes or 0 mouth 8 positive lymphocytes. The Ding cell ratio was measured.
  • Example 1 The test was performed on 42 cases of high-risk patients with azacitidine ineffectiveness of Example 1.
  • the breakdown of 42 cases related to 1 to 1 !_ 8 types is 1 to 1 !_ 8 18 *02 :01 or 1 to 1 !_ 8 _ * 02 :06 positive myelodysplastic syndrome.
  • Collection of peripheral blood from patients and assessment should be performed within 28 days before the start of administration of the pharmaceutical composition, 15 days after the second administration, 15 days after the sixth administration, and 15 days after the second administration. , 18 days after the 8th administration, and every 6th administration thereafter within 15 days after the administration and within 28 days after the last administration. Dosing is once per peptide cocktail vaccine 1.75 ⁇ !, 3.50 ⁇ 19 or 10. Was intradermally administered to the patient.
  • the peptide-specific 008 Ding cells are 1 to 1 !_ restricted, so the measurement was performed using a tetramer reagent suitable for 1 to 1 !_ 8 of patients. 1 ⁇ 1 !_ 8*18 *2 4 :02 For patients positive, it was prepared using a peptide (SEQ ID NO: 4) consisting of 0 protein ⁇ / 0 1 ⁇ /1 !_ of 1 protein.
  • this reagent is also referred to as "Mimi-tag ⁇ -Cho 1 2402".
  • a fluorescent dye A prepared by using a peptide (SEQ ID NO: 2) consisting of RM FPNAPYL of WT 1 protein.
  • Hycoerythrin (PE) labeled H LA— A*02 :01 tetramer H LA— A*02 :01 T etr ame r_VL D FA P PGA_P E, consigned to the Institute of Medical Biology, H Both LA-A*02:01 and HL A-A*02:06) were used.
  • the former reagent is also referred to as “APC-labeled WT 1 0201” and the latter reagent is also referred to as “PE-labeled WT 1 0201”.
  • the tetramer reagent was placed in a microtube before use, and the supernatant was used after centrifugation at 162 OX g for 5 minutes at room temperature.
  • the supernatant was aspirated and removed with an aspirator, and after stirring, 30 mL of azide PBS (PBS containing 1% sodium azide) was dispensed into each tube and centrifuged at 300 X g for 5 minutes. After removing the supernatant by aspiration with an aspirator, it was resuspended in 300 ML of Ce IIF ix preparation (BD FACS Cell Fix, Nippon Becton Dickinson Co., Ltd.) and transferred to a measurement tube.
  • azide PBS PBS containing 1% sodium azide
  • the blood collected in a sample tube was dispensed at 2.5 mL and the remaining blood was dispensed at a control tube. 5 mL each of APC-labeled WT 1 201 1 and PE-labeled WT 1 201 1 was added to the sample tube.
  • sample tube F ⁇ TC-labeled CD8 is labeled with 15 ML, 7 — A AD, 81 1 to 17 labeled ⁇ 03 (CD 3 A PC — H 7 labeled, Nippon Becton Dickinson Co., Ltd., Pacific Blue labeled CD 4 (l OT est CD4—Pacific BI ue, Beckman Coulter-Co., Ltd.), PE -C y 7 labeled CD 1 9 (l ⁇ T est (CD 19-PC 7, Beckman Coulter Co., Ltd.) was added in an amount of 1 2.5 ML each and stirred.
  • the flow cytometry method was used to measure the WT 1 antigen peptide-specific CD 8 T cell ratio in lymphocytes or CD 8 -positive lymphocytes.
  • the tetramer positive/lymphocyte fraction or the tetramer positive/CD8 positive cell fraction in the fraction was evaluated.
  • the gate for the ⁇ /D1 2402 positive cell population was set to be about 10 3 on the y-axis (gate CD8 (+) tet (+) ).
  • the gate of the FITC-labeled CD 8 positive and PE-labeled WT 1 0201-positive cell population was set 3 X 1 ⁇ 2 y-axis as a guide (gate CD8 (+) tet (+) )
  • F ⁇ TC gate of labeled CD 8 positive and APC-labeled WT 1 0201-positive cell population was set 3 X 1 ⁇ 2 y-axis as a guide (gate CD 8 (+) tet (+ ⁇ 2020/175 657 109 ⁇ (:171? 2020 /008180
  • Ding 1 gated before administration of the peptide cocktail vaccine ⁇ 08 (+) I 6 I (+ If you have recognized the events in), ⁇ ZVT 1 peptidase de cocktail Snake labeling Ding 1 as the denominator the 008 strongly positive lymphocytes before and after administration of the vaccine 2:01 or 2:06 positive cells and eight (3 labeling Ding
  • the ratio of 102:01 or 02:06 positive cells was compared. If there is no event in the gate 8 (+) ⁇ (+) before administration, the game is performed after administration.
  • Example 1 Of the 2 azacitidine-disabled high-risk patients described in Example 1, 2 cases were determined to be positive for the antigen-specific peptide-specific immune reaction according to the criteria of Example 8, and 8 cases were determined to be negative. The relationship with the clinical effect was analyzed as follows for a total of 36 cases. Incidentally, 4 side effects due to invalid cases der Ru 2 cases of azacitidine, 0 Ding 1-1 not tested or 0 chome 1-1 tested by bleeding T1s antigen base peptide-specific immune response for admitted was not determinable Cases are excluded from the analysis.

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Abstract

対象から採取された試料を用いて、Ｔｕｍｏｒ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐ５３（ＴＰ５３）遺伝子及び／又はＢＣＬ６　ｃｏ－ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ（ＢＣＯＲ）遺伝子における変異の有無を決定する工程、並びにＴＰ５３野生型及び／又はＢＣＯＲ野生型の場合に、上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程を含む、がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択する方法を開示する。

Description

明 細 書
発明の名称 ：
がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択 する方法
技術分野
[0001] 本発明は、 がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる 対象を選択する方法に関する。
背景技術
[0002] 生体による腫瘍細胞やウイルス感染細胞等の排除には細胞性免疫、 とりわ け細胞傷害性 T細胞 （CT Lと称する） が重要な働きをしている。 CT Lは 、 腫瘍細胞上の抗原ペプチド （腫瘍抗原ペプチド） と MHC （Ma j o r H i s t o c om p a t i b i I i t y Com p I e x） クラス I抗原と の複合体を認識した前駆体 T細胞が分化増殖して生成されるものであり、 腫 瘍細胞を攻撃する。
[0003] MHCは、 ヒトではヒト白血球型抗原 （H LA） と呼ばれ、 H LA— A、
B及び Cwなどが知られている。 腫瘍抗原ペプチドは、 腫瘍で高発現してい るタンパク質、 すなわち腫瘍抗原タンパク質が細胞内で合成された後、 プロ テアーゼにより細胞内で分解されることによって生成される。 生成された腫 瘍抗原ペプチドは、 小胞体内で MHCクラス 丨抗原と結合して複合体を形成 し、 細胞表面に運ばれて抗原提示される。 この抗原提示された腫瘍抗原ぺプ チド （キラーペプチド） を腫瘍反応性の CT Lが認識し、 細胞傷害作用やリ ンフォカインの産生を介して抗腫瘍効果を示す。
[0004] 腫瘍抗原タンパク質又は腫瘍抗原由来のキラーぺプチドをいわゆるがん免 疫療法剤 （がんワクチン） の主成分として利用することにより、 がん患者の 体内のがん特異的 CT Lを増強させる治療法の開発が検討されている。 例え ば、 WT 1 （W i 丨 m’ s t u mo r 1） を標的としたがん免疫療法が 開発されつつある。 WT 1は小児の腎癌であるウイルムス腫瘍の責任遺伝子 〇 2020/175657 2 卩（：171? 2020 /008180
として同定された遺伝子であり、 ジンクフィンガー構造を有する転写因子で ある （非特許文献 1参照） 。 当初、 丁 1遺伝子は癌抑制遺伝子であるとさ れたが、 その後の研究により、 造血器腫瘍や固形癌においてはむしろ癌遺伝 子として働くことが示された。 また、 丁 1遺伝子は多くの悪性腫瘍におい て高発現していることが報告されている （非特許文献 2参照） 。 \ZVT 1は、 白血病及び固形癌における新しい腫瘍抗原タンパク質であると考えられてい る （非特許文献 3参照） 。 そこで、 丁 1タンパクあるいは 丁 1タンパク 由来のぺプチドを利用したがんワクチン療法や樹状細胞療法、 丁 1タンパ ク由来のぺプチドと 1~1 !_八複合体を認識する丁〇 様抗体、 あるいは丁〇
Figure imgf000003_0001
様抗体を利用したキメラ抗原受容体 （〇 ［¾） 遺伝子改変丁細胞療法などが 開発中である。
［0005］ 当該 丁 1タンパク質に関して、 例えば、 丁 1 ! 26434ペプチド、 丁
1 235-243ペプチド、 丁 1 10-18ペプチド、 丁 1 187_195ペプチド、 丁 1302-31。ペプチド、 及び 丁 137-45ペプチドなど、
Figure imgf000003_0002
クラス 丨 に 結合し提示されるキラーペプチドが報告されている （特許文献 1、 特許文献 2、 非特許文献 4及び 5参照） 。
［0006］ また、 がん免疫療法において重要な働きをしている細胞としては、 〇丁 !_ の他にヘルパー丁 （丁 1） 細胞が挙げられる。 一般的に、 抗原タンパク質 は細胞内リソソームで分解され、 1 3〜 1 7残基程度のアミノ酸から構成さ れる断片ペプチドの一部が、 抗原ペプチド （ヘルパーペプチド） として
Figure imgf000003_0003
〇クラス I 丨分子に結合する。 その後、 抗原ペプチドと
Figure imgf000003_0004
クラス I I分 子の複合体が
Figure imgf000003_0005
、 〇丁 !_の誘導及び活性化を促す。 ヒトの
Figure imgf000003_0006
クラス 丨 丨分子として 1~11_ 口〇及び 0 などが知られており、 丁 1タンパクに由来する複 数のへルパーぺプチドがこれまで同定されている （非特許文献 6及び 7参照
［0007］ がん免疫療法の効果を十分発揮させるためには、 予め対象の応答を予測し 、 その効果を期待できる対象を選択することが重要である。 しかしながら、 上記 MHCクラス 丨 に結合し提示されるキラーペプチド及び/又は MHCク ラス 丨 丨分子に結合するへルパーぺプチドを利用して WT 1 を標的としたが ん免疫療法が開発されつつある一方で、 これまでに、 WT 1抗原タンパク質 由来の抗原べプチドを利用した WT 1ぺプチドワクチンによる治療又は予防 の効果が期待できる対象を予め選択する方法に関する報告はなかった。 先行技術文献
特許文献
[0008] 特許文献 1 :国際公開第 00/06602号
特許文献 2 :国際公開第 00 /1 8795号
非特許文献
[0009] 非特許文献 1 : Am J Hum Genet. 1993; 52: 192-203
非特許文献 2 : Blood.1997; 89: 1405-1412
非特許文献 3 : Immunogenet i cs. 2000; 51 : 99-107
非特許文献 4 : CUn Cancer Res. 2005; 11 : 8799-807
非特許文献 5 : Blood. 2008 Oct 1 ; 112(7): 2956-64
非特許文献 6 : J Immunother. 2007; 30: 282-93
非特許文献 7 : Cancer Immunol Immunother. 2010; 59: 1467-79
発明の概要
発明が解決しようとする課題
[0010] したがって、 本発明は、 がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果 を期待できる対象を選択する方法を提供することを目的とする。 ここで、 医 薬組成物は、 WT 1キラーぺプチド及び/又は WT 1ヘルパーぺプチドを含 む。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、 T u mo r P r o t e i n p 53 ( T P 53 ) 遺伝子及び/又は BCL 6 c o— r e p r e s s o r (BCO R) 遺伝子における変異の有無、 並びに WT 1遺伝 〇 2020/175657 4 卩（：171? 2020 /008180
子の
Figure imgf000005_0001
八発現量等に基づき、 がんを治療又は予防するための医薬組成物 の効果を期待できる対象を選択する方法を見出し、 本発明を完成するに至っ た。
[0012] すなわち、 例えば、 本発明は以下の発明を含む。
〔1〕
がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択 する方法であって、
上記対象から採取された試料を用いて、 丁 53遺伝子及び/又は巳〇〇 8遺伝子における変異の有無を決定する工程、 並びに
丁 53野生型及び/又は巳（30 野生型の場合に、 上記対象は上記医薬 組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程を含み、 上記医薬組成物は、
Figure imgf000005_0002
（配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 PYL （配列番号： 8） 、
Figure imgf000005_0003
（配列番号： 5） 、 31_◦巳 〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、 [^ 〇 八 丁し （配列番号： 7） 、 VI- 0 八 ◦八 （配列番号： 9） 、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 、 〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾ < （配列番号： 1 1） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号 : 1 2） 、
Figure imgf000005_0004
（配列番号： 1 3）
、 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、 〇 八 V !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八 PyL D FA P ?〇八3八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） からなる群から選択されるアミノ 酸配列を含むぺプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 方法。
〔2〕
上記医薬組成物が、 [¾1\/1 ？ 八？丫!_ （配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 PYL （配列番号： 8） 、
Figure imgf000005_0005
（配列番号： 5） 、 31_◦巳 〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、
Figure imgf000005_0006
（配列番号： 7） 及び V し〇 八 〇八 （配列番号： 9） からなる群から選択されるアミノ酸配列 を含むぺプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 〔 1〕 に記載の方法。 〇 2020/175657 5 卩（：171? 2020 /008180
上記医薬組成物が、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 及び〇丫丁
（配列番号： 4） からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むぺ プチド又はその薬学上許容される塩を含む、 〔1〕 又は 〔2〕 に記載の方法
〔4〕
上記医薬組成物が、 ［¾1\/1 ？ 八？丫!_ （配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 PYL （配列番号： 8） 、
Figure imgf000006_0001
（配列番号： 5） 、 31_◦巳 〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、
Figure imgf000006_0002
（配列番号： 7） 及び V し〇 八 〇八 （配列番号： 9） からなる群から選択されるアミノ酸配列 を含むペプチド、 並びに
〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 及び〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号 : 4） からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチド又はその薬学 上許容される塩を含む、 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の方法。
〔5〕
上記医薬組成物が、 式 （丨） ：
[化 1]
Figure imgf000006_0003
［式中、 X3及び丫3は、 単結合を表し、 腫瘍抗原ペプチド は、 以下のアミ ノ酸配列：
［¾1\/1 ？ 八？丫1_ （配列番号： 2） 、 丫1\/1 ？ 八？丫1_ （配列番号： 8 ） 、
Figure imgf000006_0004
（配列番号： 5） 、 31_〇巳〇〇丫3 （配列番号 : 6） 、
Figure imgf000006_0005
（配列番号： 7） 及び Vし〇 八 〇八 （配 列番号： 9） の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドを 表し、 腫瘍抗原ペプチド八の1\1末端アミノ酸のアミノ基が式 （1） 中の丫3と 20/175657 6 卩（：171? 2020 /008180
結合し、 腫瘍抗原ペプチド八の〇末端アミノ酸のカルボニル基が式 （1） 中 の水酸基と結合し、
8 1は、 水素原子又は腫瘍抗原ペプチド巳を表し、
腫瘍抗原べプチド巳は、 腫瘍抗原べプチド八とは配列が異なり且つ以下のア ミノ酸配列：
〇1\/1丁\^/ 〇1\/1 1\1 1_ （配列番号： 3） 及び〇丫丁\^/ 〇1\/1 1\1 1_ （配列番号： 4） の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドを表し、 腫 瘍抗原ペプチド巳のシステイン残基のチオエーテル基が式 （1） 中のチオエ —テル基と結合する。 ］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含む、 〔1〕 〜 〔4〕 のい ずれかに記載の方法。
〔6〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000007_0001
（配列番号： 2） のアミノ酸配列 からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 〔1〕 〜 〔5〕 のい ずれかに記載の方法。
〔7〕
上記医薬組成物が、 丫1\/1 ？ ？丫!_ （配列番号： 2） のアミノ酸配列 からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 〔1〕 〜 〔5〕 のい ずれかに記載の方法。
〔8〕
上記医薬組成物が、 〇_〇1\/1丁\^/ 〇1\/1 1\1 1_
Figure imgf000007_0002
間はジスルフィ ドボ ンドを表す、 配列番号： 2 1） のアミノ酸配列からなるぺプチド又はその薬 学上許容される塩を含む、 〔1〕 〜 〔5〕 のいずれかに記載の方法。
〔9〕
上記医薬組成物が、 〇_〇丫丁\^/ 〇1\/1 1\1 1_
Figure imgf000007_0003
間はジスルフイ ドボ ンドを表す、 配列番号： 1 〇） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬 学上許容される塩を含む、 〔1〕 〜 〔5〕 のいずれかに記載の方法。
〔1 0〕 〇 2020/175657 7 卩（：171? 2020 /008180
上記医薬組成物が、
Figure imgf000008_0001
（配列番号 : 1 5） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含 む、 〔1〕 〜 〔9〕 のいずれかに記載の方法。
[ 1 1 ]
上記医薬組成物が、
Figure imgf000008_0002
（配列番号 : 1 6） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含 む、 〔1〕 〜 〔9〕 のいずれかに記載の方法。
〔1 2〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000008_0003
（配列番号： 1 4） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含む 、 〔1〕 〜 〔9〕 のいずれかに記載の方法。
〔1 3〕
式 （1） で表される化合物が、 式 （2） :
[化 2]
八丫し
Figure imgf000008_0005
0\/|丁 關 ⑵
（式中、 〇と〇の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ）
で表される化合物又はその薬学上許容される塩である、 〔5〕 に記載の方法
〔1 4〕
式 （1） で表される化合物が、 式 （3）
[化 3]
Figure imgf000008_0004
（式中、 0と（3の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ） で表される化合物 20/175657 8 卩（：171? 2020 /008180
又はその薬学上許容される塩である、 〔5〕 に記載の方法。
〔1 5〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000009_0001
（配列番号： 1 1） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号： 1 2） 、 〇 1\1 <
Figure imgf000009_0002
（配列番号： 1 3） 、 八 PyL D F 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、 〇 八 し〇 八 〇八 3八丫◦ 3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むぺプ チド又はその薬学上許容される塩をさらに含む、 〔1〕 〜 〔1 4〕 のいずれ かに記載の方法。
〔1 6〕
式 （1） で表される化合物が、 式 （2） :
[化 4]
八丫し
Figure imgf000009_0005
0\/|丁 關 ⑵
（式中、 〇と〇の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ）
で表される化合物又はその薬学上許容される塩であり、
上記医薬組成物がさ
Figure imgf000009_0003
（配列番号 : 1 4） 又はその薬学上許容される塩を含む、 〔5〕 に記載の方法。
〔1 7〕
式 （1） で表される化合物が、 式 （3） :
[化 5]
Figure imgf000009_0004
（式中、 0と（3の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ） で表される化合物 又はその薬学上許容される塩であり、 20/175657 9 卩（：171? 2020 /008180
上記医薬組成物がさ
Figure imgf000010_0001
（配列番号 : 1 4） 又はその薬学上許容される塩を含む、 〔5〕 に記載の方法。
〔1 8〕
上記医薬組成物が、 薬学上許容される担体を含む、 〔1〕 〔1 7〕 のい ずれかに記載の方法。
〔1 9〕
丁 5 3野生型の場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる 対象であるとの指標を提供する、 〔1〕 〜 〔1 8〕 のいずれかに記載の方法
〔2 0〕
丁 5 3野生型及び巳（3 0 野生型の場合に、 上記対象は上記医薬組成物 の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する、 〔1〕 〜 〔1 9〕 のい ずれかに記載の方法。
〔2 1〕
上記対象から採取した試料を用いて、 丁 1
Figure imgf000010_0002
発現量を決 定する工程、 及び上記 丁 1遺伝子の
Figure imgf000010_0003
発現量が基準値未満又は以下 であった場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象である との指標を提供する工程をさらに含む、 〔1〕 〜 〔2 0〕 のいずれかに記載 の方法。
〔2 2〕
〔1〕 〜 〔1 8〕 のいずれかに記載された医薬組成物又はペプチド若しく はその薬学上許容される塩を投与した上記対象から採取した試料を用いて、 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞を検出する工程、 及び
投与前の上記対象から採取した試料と比較して、 上記 丁 1抗原ペプチド 特異的 0 0 8 丁細胞が増加していた場合に、 上記対象は上記医薬組成物の 効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程をさらに含む、 〔1〕 〜 〔2 1〕 のいずれかに記載の方法。
〔2 3〕 〇 2020/175657 10 卩（：171? 2020 /008180
丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞を検出する工程が、 丁 1ぺプ チドと 1~1 !_ 分子との複合体を上記試料と反応させ、 上記試料に含まれる上 記複合体を認識する 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞の存在又は細 胞数を調べることにより実施される、 〔2 2〕 に記載の方法。
〔2 4〕
上記 丁 1ぺプチドと 1~1 !_八分子との複合体がテトラマーの形態である、
〔2 3〕 に記載の方法。
〔2 5〕
上記 1~1 1_ 分子が、 上記対象の 1~1 1_ に適合したものである、 〔2 3〕 又 は 〔2 4〕 に記載の方法。
〔2 6〕
丁 1抗原ペプチド特異的 0 0 8 丁細胞を検出する工程が、 フローサイ トメ トリー法による解析を含む、 〔2 2〕 〜 〔2 5〕 のいずれかに記載の方 法。
〔2 7〕
〔1〕 〜 〔1 8〕 のいずれかに記載された医薬組成物又はペプチド若しく はその薬学上許容される塩を複数回投与した対象において、 遅延型過敏反応 が検出された場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象で あるとの指標を提供する工程をさらに含む、 〔1〕 〜 〔2 6〕 のいずれかに 記載の方法。
〔2 8〕
対象における 〔1〕 〜 〔1 8〕 のいずれかに記載された医薬組成物又はべ プチド若しくはその薬学上許容される塩を投与した箇所における反応と、 上 記対象における上記医薬組成物又は上記ペプチド若しくはその薬学上許容さ れる塩を投与していない箇所における反応を比較し、 投与した箇所における 反応と投与していない箇所における反応との差が基準値以上である場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供す る工程をさらに含む、 〔2 7〕 に記載の方法。 〇 2020/175657 1 1 卩（：171? 2020 /008180
〔2 9〕
上記対象の改訂丨 3 3 ( I
Figure imgf000012_0001
に基づく核型が V 6 「ソ 〇 〇 「以外である場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象 であるとの指標を提供する工程をさらに含む、 〔1〕 〜 〔2 8〕 のいずれか に記載の方法。
〔3 0〕
対象における 〔1〕 〜 〔1 8〕 のいずれかに記載された医薬組成物又はべ プチド若しくはその薬学上許容される塩を投与した対象から採取された試料 における骨髄芽球の割合を、 上記医薬組成物又はペプチド若しくはその薬学 上許容される塩を投与する前の対象から採取された試料における骨髄芽球の 割合で除した値が、 基準値未満又は以下であった場合に、 上記対象は上記医 薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程をさらに含 む、 〔1〕 〜 〔2 9〕 のいずれかに記載の方法。
〔3 1〕
上記試料が体液、 粘膜、 細胞、 組織及び細胞又は組織の培養物並びにこれ らの組合せからなる群から選択される、 〔1〕 〜 〔3 0〕 のいずれかに記載 の方法。
〔3 2〕
上記癌が、 白血病、 骨髄異形成症候群、 多発性骨髄腫、 悪性リンパ腫、 胃 癌、 大腸癌、 肺癌、 乳癌、 胚細胞癌、 肝癌、 皮膚癌、 膀胱癌、 前立腺癌、 子 宮癌、 子宮頸癌、 卵巣癌及び脳腫瘍からなる群から選択される、 〔1〕 〜 〔 3 1〕 のいずれかに記載の方法。
〔3 3〕
〔1〕 〜 〔3 2〕 のいずれかに記載の方法により、 がんを治療又は予防す るための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択する工程、 及び
選択された対象に対して 〔1〕 〜 〔1 8〕 のいずれかに記載の医薬組成物 を投与する工程を含む、 がんの治療方法。
〔3 4〕 20/175657 12 卩（：171? 2020 /008180
がんの治療方法に使用するための医薬組成物であって、
Figure imgf000013_0001
（配列番号： 2） 、 丫1\/1 ？ 八？丫1_ （配列番号： 8） 、
Figure imgf000013_0002
（配列番号： 5） 、 31_〇巳〇〇丫3 （配列番 号： 6） 、 [^ 〇 八 丁し （配列番号： 7） 、 し〇 八 〇八 （配 列番号： 9） 、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 、 〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾[< （配列番号： 1 1 ） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号： 1 2） 、
Figure imgf000013_0003
丫 <!_31~11_〇1\/11~13 [¾[<1~1丁〇 （配列番号： 1 3） 、 八 PyL D FA ? ?〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、
Figure imgf000013_0004
八丫◦ 3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ 〇 （配列番号： 1 6） からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むぺプチ ド又はその薬学上許容される塩を含み、
上記治療方法は、 〔1〕 〜 〔33〕 のいずれかに記載の方法により、 がん を治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択するエ 程、 及び
選択された対象に対して上記医薬組成物を投与する工程を含む、 医薬組成 物。
〔35〕
がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択 する方法であって、
上記対象から採取された試料を用いて、
Figure imgf000013_0005
決定する工程、 及び
上記 丁 1
Figure imgf000013_0006
発現量が基準値未満又は以下であった場合に 、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供 する工程を含み、
上記医薬組成物は、 [¾1\/1 ？ ？丫1_ （配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 PYL （配列番号： 8） 、
Figure imgf000013_0007
（配列番号： 5） 、 31_◦巳 〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、 [^ 〇 八 丁し （配列番号： 7） 、 VI- 〇 2020/175657 13 卩（：171? 2020 /008180
0 八 ◦八 （配列番号： 9） 、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 、 〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾ < （配列番号： 1 1） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号 : 1 2） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾[<1~1丁〇 （配列番号： 1 3）
、 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、 〇 八 V !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八 PyL D FA P ?〇八3八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） 、 からなる群から選択されるアミ ノ酸配列を含むぺプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 方法。
〔36〕
上記医薬組成物が、 [¾1\/1 ？ 八？丫!_ （配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 PYL （配列番号： 8） 、
Figure imgf000014_0001
（配列番号： 5） 、 31_◦巳 〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、
Figure imgf000014_0002
（配列番号： 7） 及び V し〇 八 〇八 （配列番号： 9） からなる群から選択されるアミノ酸配列 を含むペプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 〔35〕 に記載の方法
〔37〕
上記医薬組成物が、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号：
Figure imgf000014_0003
（配列番号： 4） からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むぺ プチド又はその薬学上許容される塩を含む、 〔35〕 又は 〔36〕 に記載の 方法。
〔38〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000014_0004
（配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 PYL （配列番号： 8） 、
Figure imgf000014_0005
（配列番号： 5） 、 31_◦巳 〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、
Figure imgf000014_0006
（配列番号： 7） 及び V し〇 八 〇八 （配列番号： 9） からなる群から選択されるアミノ酸配列 を含むペプチド、 並びに
〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 及び〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号 : 4） 20/175657 14 卩（：171? 2020 /008180
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチド又はその薬学上許容 される塩を含む、 〔35〕 〜 〔38〕 のいずれかに記載の方法。
〔39〕
上記医薬組成物が、 式 （ 丨 ） ：
[化 6]
Figure imgf000015_0001
［式中、 X3及び丫3は、 単結合を表し、 腫瘍抗原ペプチド は、 以下のアミ ノ酸配列 ：
［¾1\/1 ？ 八？丫 1_ （配列番号： 2） 、 丫1\/1 ？ 八？丫 1_ （配列番号： 8 ） 、
Figure imgf000015_0002
（配列番号： 5） 、 31_〇巳〇〇丫3 （配列番号 : 6） 、
Figure imgf000015_0003
（配列番号： 7） 及び Vし〇 八 〇八 （配 列番号： 9） の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドを 表し、 腫瘍抗原ペプチド八の1\1末端アミノ酸のアミノ基が式 （ 1 ） 中の丫3と 結合し、 腫瘍抗原ペプチド八の〇末端アミノ酸のカルボニル基が式 （ 1 ） 中 の水酸基と結合し、
81は、 水素原子又は腫瘍抗原ペプチド巳を表し、
腫瘍抗原べプチド巳は、 腫瘍抗原べプチド八とは配列が異なり且つ以下のア ミノ酸配列 ：
〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 及び〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドを表し、 腫 瘍抗原ペプチド巳のシステイン残基のチオエーテル基が式 （ 1 ） 中のチオエ —テル基と結合する。 ］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含む、 〔35〕 〜 〔38〕 のいずれかに記載の方法。
〔40〕 20/175657 15 卩（：171? 2020 /008180
上記医薬組成物が、
Figure imgf000016_0001
（配列番号： 2） のァミノ酸配列 からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 〔3 5〕 〜 〔3 9〕 のいずれかに記載の方法。
〔4 1〕
上記医薬組成物が、 丫1\/1 ？ ？丫!_ （配列番号： 2） のアミノ酸配列 からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 〔3 5〕 〜 〔3 9〕 のいずれかに記載の方法。
〔4 2〕
上記医薬組成物が、 〇_〇1\/1丁\^/ 〇1\/1 1\1 1_
Figure imgf000016_0002
間はジスルフィ ドボ ンドを表す、 配列番号： 2 1） のアミノ酸配列からなるぺプチド又はその薬 学上許容される塩を含む、 〔3 5〕 〜 〔3 9〕 のいずれかに記載の方法。
〔4 3〕
上記医薬組成物が、 〇_〇丫丁\^/ 〇1\/1 1\1 1_
Figure imgf000016_0003
間はジスルフィ ドボ ンドを表す、 配列番号： 1 〇） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬 学上許容される塩を含む、 〔3 5〕 〜 〔3 9〕 のいずれかに記載の方法。 〔4 4〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000016_0004
（配列番号 : 1 5） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含 む、 〔3 5〕 〜 〔4 3〕 のいずれかに記載の方法。
〔4 5〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000016_0005
（配列番号 : 1 6） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含 む、 〔3 5〕 〜 〔4 3〕 のいずれかに記載の方法。
〔4 6〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000016_0006
（配列番号： 1 4） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含む 、 〔3 5〕 〜 〔4 3〕 のいずれかに記載の方法。
〔4 7〕 20/175657 16 卩（：171? 2020 /008180
式 （1） で表される化合物が、 式 （2）
[化 7]
Figure imgf000017_0001
（式中、 〇と〇の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ）
で表される化合物又はその薬学上許容される塩である、 〔39〕 に記載の方 法。
〔48〕
式 （1） で表される化合物が、 式 （3） :
[化 8]
Figure imgf000017_0002
（式中、 0と（3の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ） で表される化合物 又はその薬学上許容される塩である、 〔39〕 に記載の方法。
〔49〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000017_0003
（配列番号： 1 1） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号： 1 2） 、 〇 1\1 <
Figure imgf000017_0004
（配列番号： 1 3） 、 八 PyL D F 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、 〇 八 し〇 八 〇八 3八丫◦ 3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） 、 からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる ペプチド又はその薬学上許容される塩をさらに含む、 〔35〕 〜 〔48〕 の いずれかに記載の方法。
〔50〕
式 （1） で表される化合物が、 式 （2） : 20/175657 17 卩（：171? 2020 /008180
[化 9]
0 ，丫し
丁 \ZVNQ_L ⑵
（式中、 〇と〇の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ）
で表される化合物又はその薬学上許容される塩であり、
上記医薬組成物がさ
Figure imgf000018_0001
（配列番号 : 1 4） 又はその薬学上許容される塩を含む、 〔3 9〕 に記載の方法。
〔5 1〕
式 （1） で表される化合物が、 式 （3） :
[化 10]
Figure imgf000018_0002
（式中、 0と（3の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ） で表される化合物 又はその薬学上許容される塩であり、
上記医薬組成物がさ
Figure imgf000018_0003
（配列番号 : 1 4） 又はその薬学上許容される塩を含む、 〔3 9〕 に記載の方法。
〔5 2〕
上記医薬組成物が、 薬学上許容される担体を含む、 〔3 5〕 〜 〔5 0〕 の いずれかに記載の方法。
〔5 3〕
上記対象から採取された試料を用いて、 丁 5 3遺伝子及び/又は巳〇〇 8遺伝子における変異の有無を決定する工程、 並びに
丁 5 3野生型及び/又は巳（3 0 野生型の場合に、 上記対象は上記医薬 組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程をさらに含む 、 〔3 5〕 〜 〔5 2〕 のいずれかに記載の方法。
〔5 4〕 20/175657 18 卩（：171? 2020 /008180
丁 5 3野生型の場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる 対象であるとの指標を提供する、 〔5 3〕 に記載の方法。
〔5 5〕
丁 5 3野生型及び巳（3 0 野生型の場合に、 上記対象は上記医薬組成物 の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する、 〔5 3〕 又は 〔5 4〕 に記載の方法。
〔5 6〕
〔3 5〕 〜 〔5 2〕 のいずれかに記載された医薬組成物又はペプチド若し くはその薬学上許容される塩を投与した上記対象から採取した試料を用いて 、 丁 1抗原ペプチド特異的 0 0 8 丁細胞を検出する工程、 及び
投与前の上記対象から採取した試料と比較して、 上記 丁 1抗原ペプチド 特異的 0 0 8 丁細胞が増加していた場合に、 上記対象は上記医薬組成物の 効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程をさらに含む、 〔3 5 〕 ~ 〔5 5〕 のいずれかに記載の方法。
〔5 7〕
丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞を検出する工程が、 丁 1ぺプ チドと 1~1 !_ 分子との複合体を上記試料と反応させ、 上記試料に含まれる上 記複合体を認識する 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞の存在又は細 胞数を調べることにより実施される、 〔5 6〕 に記載の方法。
〔5 8〕
上記 丁 1ぺプチドと 1~1 !_八分子との複合体がテトラマーの形態である、
〔5 7〕 に記載の方法。
〔5 9〕
上記 1~1 1_ 分子が、 上記対象の 1~1 1_ に適合したものである、 〔5 7〕 又 は 〔5 8〕 に記載の方法。
〔6 0〕
丁 1抗原ペプチド特異的 0 0 8 丁細胞を検出する工程が、 フローサイ トメ トリー法による解析を含む、 〔5 6〕 〜 〔5 9〕 のいずれかに記載の方 20/175657 19 卩（：171? 2020 /008180
法。
〔6 1〕
〔3 5〕 〜 〔5 2〕 のいずれかに記載された医薬組成物又はペプチド若し くはその薬学上許容される塩を複数回投与した対象において、 遅延型過敏反 応が検出された場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象 であるとの指標を提供する工程をさらに含む、 〔3 5〕 〜 〔6 0〕 のいずれ かに記載の方法。
〔6 2〕
対象における 〔3 5〕 〜 〔5 2〕 のいずれかに記載された医薬組成物又は ぺプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与した箇所における反応と、 上記対象における上記医薬組成物又は上記ペプチド若しくはその薬学上許容 される塩を投与していない箇所における反応を比較し、 投与した箇所におけ る反応と投与していない箇所における反応との差が基準値以上である場合に 、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供 する工程をさらに含む、 〔6 1〕 に記載の方法。
〔6 3〕
上記対象の改訂丨 3 3 ( I
Figure imgf000020_0001
に基づく核型が V 6 「ソ 〇 〇 「以外である場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象 であるとの指標を提供する工程をさらに含む、 〔3 5〕 〜 〔6 2〕 のいずれ かに記載の方法。
〔6 4〕
対象における 〔3 5〕 〜 〔5 2〕 のいずれかに記載された医薬組成物又は ペプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与した対象から採取された試 料における骨髄芽球の割合を、 上記医薬組成物又はペプチド若しくはその薬 学上許容される塩を投与する前の対象から採取された試料における骨髄芽球 の割合で除した値が、 基準値未満又は以下であった場合に、 上記対象は上記 医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程をさらに 含む、 〔3 5〕 〜 〔6 3〕 のいずれかに記載の方法。 20/175657 20 卩（：171? 2020 /008180
〔65〕
上記試料が体液、 粘膜、 細胞、 組織及び細胞又は組織の培養物並びにこれ らの組合せからなる群から選択される、 〔35〕 〜 〔64〕 のいずれかに記 載の方法。
〔66〕
上記癌が、 白血病、 骨髄異形成症候群、 多発性骨髄腫、 悪性リンパ腫、 胃 癌、 大腸癌、 肺癌、 乳癌、 胚細胞癌、 肝癌、 皮膚癌、 膀胱癌、 前立腺癌、 子 宮癌、 子宮頸癌、 卵巣癌及び脳腫瘍からなる群から選択される、 〔35〕 〜 〔65〕 のいずれかに記載の方法。
〔67〕
〔35〕 〜 〔66〕 のいずれかに記載の方法により、 がんを治療又は予防 するための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択する工程、 及び 選択された対象に対して 〔35〕 〜 〔52〕 のいずれかに記載の医薬組成 物を投与する工程を含む、 がんの治療方法。
〔68〕
がんの治療方法に使用するための医薬組成物であって、
Figure imgf000021_0001
（配列番号： 2） 、 丫1\/1 ？ 八？丫1_ （配列番号： 8） 、
Figure imgf000021_0002
（配列番号： 5） 、 31_〇巳〇〇丫3 （配列番 号： 6） 、 [^ 〇 八 丁し （配列番号： 7） 、 し〇 八 〇八 （配 列番号： 9） 、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 、 〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） 、
Figure imgf000021_0003
（配列番号： 1 1 ） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号： 1 2） 、
Figure imgf000021_0004
丫 <!_31~11_〇1\/11~13 [¾[<1~1丁〇 （配列番号： 1 3） 、 八 PyL D FA ? ?〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、
Figure imgf000021_0005
八丫◦ 3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ 〇 （配列番号： 1 6） からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むぺプチ ド又はその薬学上許容される塩を含み、
上記治療方法は、 〔35〕 〜 〔66〕 のいずれかに記載の方法により、 が 20/175657 21 卩（：171? 2020 /008180
んを治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択する 工程、 及び
選択された対象に対して上記医薬組成物を投与する工程を含む、 医薬組成 物。
〔69〕
がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象である か否かの指標を提供するためのマーカーとしての、 丁 53遺伝子及び/又 は巳〇〇 遺伝子の使用であって、
上記医薬組成物は、
Figure imgf000022_0001
（配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 PYL （配列番号： 8） 、
Figure imgf000022_0002
（配列番号： 5） 、 31_◦巳 〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、 [^ 〇 八 丁し （配列番号： 7） 、 VI- 0 八 ◦八 （配列番号： 9） 、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 、 〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾ < （配列番号： 1 1） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号 : 1 2） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾[<1~1丁〇 （配列番号： 1 3）
、 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、 〇 八 V !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八 PyL D FA P ?〇八3八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） からなる群から選択されるアミノ 酸配列を含むぺプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 使用。
〔70〕
遺伝子における変異の有無に基づき、 がんを治療又は予防するための医薬 組成物の効果を期待できる対象であるか否かの指標を提供する、 〔69〕 に 記載の使用。
〔7 1〕
丁 1遺伝子の
Figure imgf000022_0003
八発現量に基づき、 がんを治療又は予防するための 医薬組成物の効果を期待できる対象であるか否かの指標を提供するためのマ —力一としての、 丁 1遺伝子の使用であって、
上記医薬組成物は、 [¾!\/1 ？ ？丫!_ （配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 〇 2020/175657 22 卩（：171? 2020 /008180
PYL （配列番号： 8） 、
Figure imgf000023_0001
（配列番号： 5） 、 31_◦巳 〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、 [^ 〇 八 丁し （配列番号： 7） 、 VI- 0 八 ◦八 （配列番号： 9） 、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 、 〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾ < （配列番号： 1 1） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号 : 1 2） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾[<1~1丁〇 （配列番号： 1 3）
、 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、 〇 八 V !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八 PyL D FA P ?〇八3八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） からなる群から選択されるアミノ 酸配列を含むぺプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 使用。
〔72〕
丁 1遺伝子の
Figure imgf000023_0002
発現量が基準値未満又は以下である場合に、 がん を治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指 標を提供する、 〔7 1〕 に記載の使用。
〔73〕
がんを治療又は予防するための医薬組成物の候補物質の効果を評価する方 法であって、
上記医薬組成物又は上記医薬組成物に含まれるペプチド若しくはその薬学 上許容される塩を投与した対象から採取した試料を用いて、 丁 1抗原ぺプ チド特異的
Figure imgf000023_0003
丁細胞を検出する工程、 及び
投与前の上記対象から採取した試料と比較して、 上記 丁 1抗原ペプチド 特異的 008 丁細胞が増加していた場合に、 上記候補物質はがんの治療及 び予防に対して効果が期待できるとの指標を提供する工程を含み、
上記医薬組成物は、 [¾1\/1 ？ ？丫!_ （配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 PYL （配列番号： 8） 、
Figure imgf000023_0004
（配列番号： 5） 、 31_◦巳 〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、 [^ 〇 八 丁し （配列番号： 7） 、 VI- 0 八 ◦八 （配列番号： 9） 、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 、 〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾ 20/175657 23 卩（：171? 2020 /008180
< （配列番号： 1 1） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号 : 1 2） 、
Figure imgf000024_0001
（配列番号： 1 3）
、 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、 〇 八 V !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八 PyL D FA P ?〇八3八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） からなる群から選択されるアミノ 酸配列を含むぺプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 方法。
〔74〕
がんを治療又は予防するための医薬組成物の候補物質の効果を評価する方 法であって、
上記医薬組成物又は上記医薬組成物に含まれるペプチド若しくはその薬学 上許容される塩を複数回投与した対象において、 遅延型過敏反応が検出され た場合に、 上記候補物質はがんの治療及び予防に対して効果が期待できると の指標を提供する工程を含み、
上記医薬組成物は、
Figure imgf000024_0002
（配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 PYL （配列番号： 8） 、
Figure imgf000024_0003
（配列番号： 5） 、 31_◦巳 〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、 [^ 〇 八 丁し （配列番号： 7） 、 VI- 0 八 ◦八 （配列番号： 9） 、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 、 〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾
< （配列番号： 1 1） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号 : 1 2） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾[<1~1丁〇 （配列番号： 1 3）
、 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、 〇 八 V !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八 PyL D FA P ?〇八3八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） からなる群から選択されるアミノ 酸配列を含むぺプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 方法。
〔75〕
がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択 する方法であって、
上記対象の改訂丨 33 （ I
Figure imgf000024_0004
に基づく核型が V 6 「ソ 〇 20/175657 24 卩（：171? 2020 /008180
〇 「以外である場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象 であるとの指標を提供する工程を含み、
上記医薬組成物は、
Figure imgf000025_0001
（配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 PYL （配列番号： 8） 、
Figure imgf000025_0002
（配列番号： 5） 、 31_◦巳 〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、 [^ 〇 八 丁し （配列番号： 7） 、 VI- 0 八 ◦八 （配列番号： 9） 、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 、 〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾ < （配列番号： 1 1） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号 : 1 2） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾[<1~1丁〇 （配列番号： 1 3）
、 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、 〇 八 V !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八 PyL D FA P ?〇八3八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） からなる群から選択されるアミノ 酸配列を含むぺプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 方法。
〔76〕
上記医薬組成物が、 [¾1\/1 ？ 八？丫!_ （配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 PYL （配列番号： 8） 、
Figure imgf000025_0003
（配列番号： 5） 、 31_◦巳 〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、
Figure imgf000025_0004
（配列番号： 7） 及び V し〇 八 〇八 （配列番号： 9） からなる群から選択されるアミノ酸配列 を含むペプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 〔75〕 に記載の方法
〔77〕
上記医薬組成物が、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号：
Figure imgf000025_0005
（配列番号： 4） からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むぺ プチド又はその薬学上許容される塩を含む、 〔75〕 又は 〔76〕 に記載の 方法。
〔78〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000025_0006
（配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 PYL （配列番号： 8） 、
Figure imgf000025_0007
（配列番号： 5） 、 31_◦巳 20/175657 25 卩（：171? 2020 /008180
〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、
Figure imgf000026_0001
（配列番号： 7） 、 及び し〇 八 〇八 （配列番号： 9） からなる群から選択されるアミノ酸配 列を含むペプチド、 並びに
〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 及び〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号 : 4） からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチド又はその薬学 上許容される塩を含む、 〔75〕 〜 〔77〕 のいずれかに記載の方法。
〔79〕
上記医薬組成物が、 式 （丨） ：
[化 11]
Figure imgf000026_0002
[式中、 X3及び丫3は、 単結合を表し、 腫瘍抗原ペプチド は、 以下のアミ ノ酸配列：
[¾1\/1 ？ 八？丫!_ （配列番号： 2） 、 丫1\/1 ？ 八？丫!_ （配列番号： 8 ） 、
Figure imgf000026_0003
（配列番号： 5） 、 31_〇巳〇〇丫3 （配列番号 : 6） 、
Figure imgf000026_0004
（配列番号： 7） 及び Vし〇 八 〇八 （配 列番号： 9） の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドを 表し、 腫瘍抗原ペプチド八の1\1末端アミノ酸のアミノ基が式 （1） 中の丫3と 結合し、 腫瘍抗原ペプチド八の〇末端アミノ酸のカルボニル基が式 （1） 中 の水酸基と結合し、
81は、 水素原子又は腫瘍抗原ペプチド巳を表し、
腫瘍抗原べプチド巳は、 腫瘍抗原べプチド八とは配列が異なり且つ以下のア ミノ酸配列：
〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 及び〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドを表し、 腫 瘍抗原ペプチド巳のシステイン残基のチオエーテル基が式 （1） 中のチオエ 20/175657 26 卩（：171? 2020 /008180
—テル基と結合する。 ］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含む、 〔7 5〕 〜 〔7 8〕 のいずれかに記載の方法。
〔8 0〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000027_0001
（配列番号： 2） のアミノ酸配列 からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 〔7 5〕 〜 〔7 9〕 のいずれかに記載の方法。
〔8 1〕
上記医薬組成物が、 丫1\/1 ？ ？丫!_ （配列番号： 8） のアミノ酸配列 からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 〔7 5〕 〜 〔7 9〕 のいずれかに記載の方法。
〔8 2〕
上記医薬組成物が、 〇_〇1\/1丁\^/ 〇1\/1 1\1 1_
Figure imgf000027_0002
間はジスルフィ ドボ ンドを表す、 配列番号： 2 1） のアミノ酸配列からなるぺプチド又はその薬 学上許容される塩を含む、 〔7 5〕 〜 〔7 9〕 のいずれかに記載の方法。 〔8 3〕
上記医薬組成物が、 〇_〇丫丁\^/ 〇1\/1 1\1 1_
Figure imgf000027_0003
間はジスルフィ ドボ ンドを表す、 配列番号： 1 〇） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬 学上許容される塩を含む、 〔7 5〕 〜 〔7 9〕 のいずれかに記載の方法。 〔8 4〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000027_0004
（配列番号 : 1 5） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含 む、 〔7 5〕 〜 〔8 3〕 のいずれかに記載の方法。
〔8 5〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000027_0005
（配列番号 : 1 6） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含 む、 〔7 5〕 〜 〔8 3〕 のいずれかに記載の方法。
〔8 6〕 〇 2020/175657 27 卩（：171? 2020 /008180
上記医薬組成物が、
Figure imgf000028_0001
（配列番号： 1 4） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含む 、 〔75〕 〜 〔83〕 のいずれかに記載の方法。
〔87〕
式 （1） で表される化合物が、 式 （2） :
[化 12]
Figure imgf000028_0002
（式中、 〇と〇の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ）
で表される化合物である、 〔79〕 に記載の化合物又はその薬学上許容され る塩である、 5に記載の方法。
〔88〕
式 （1） で表される化合物が、 式 （3） :
[化 13]
Figure imgf000028_0003
（式中、 0と（3の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ） で表される化合物 である、 項 1 に記載の化合物又はその薬学上許容される塩である、 〔79〕 に記載の方法。
〔89〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000028_0004
（配列番号： 1 1） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号： 1 2） 、 〇 1\1 <
Figure imgf000028_0005
（配列番号： 1 3） 、 八 PyL D F 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、 〇 八 し〇 八 〇八 3八丫◦ 3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 20/175657 28 卩（：171? 2020 /008180
!_〇 （配列番号： 1 6） 、 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むぺ プチド又はその薬学上許容される塩をさらに含む、 〔7 5〕 〜 〔8 8〕 のい ずれかに記載の方法。
〔9 0〕
式 （1） で表される化合物が、 式 （2） :
[化 14]
Figure imgf000029_0001
（式中、 〇と〇の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ）
で表される化合物又はその薬学上許容される塩であり、
上記医薬組成物がさ
Figure imgf000029_0002
（配列番号 : 1 4） 又はその薬学上許容される塩を含む、 〔7 9〕 に記載の方法。
〔9 1〕
式 （1） で表される化合物が、 式 （3） :
[化 15]
Figure imgf000029_0003
（式中、 0と（3の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ） で表される化合物 又はその薬学上許容される塩であり、
上記医薬組成物がさ
Figure imgf000029_0004
（配列番号 : 1 4） 又はその薬学上許容される塩を含む、 〔7 9〕 に記載の方法。
〔9 2〕
上記医薬組成物が、 薬学上許容される担体を含む、 〔7 5〕 〜 〔9 1〕 の いずれかに記載の方法。
〔9 3〕
上記対象から採取された試料を用いて、 丁 5 3遺伝子及び/又は巳〇〇 20/175657 29 卩（：171? 2020 /008180
8遺伝子における変異の有無を決定する工程、 並びに
丁 5 3野生型及び/又は巳（3 0 野生型の場合に、 上記対象は上記医薬 組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程をさらに含む 、 〔7 5〕 〜 〔9 2〕 のいずれかに記載の方法。
〔9 4〕
丁 5 3野生型の場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる 対象であるとの指標を提供する、 〔9 3〕 に記載の方法。
〔9 5〕
丁 5 3野生型及び巳（3 0 野生型の場合に、 上記対象は上記医薬組成物 の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する、 〔9 2〕 又は 〔9 3〕 に記載の方法。
〔9 6〕
上記対象から採取した試料を用いて、 丁 1
Figure imgf000030_0001
発現量を決 定する工程、 及び上記 丁 1遺伝子の
Figure imgf000030_0002
発現量が基準値未満又は以下 であった場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象である との指標を提供する工程をさらに含む、 〔7 5〕 〜 〔9 5〕 のいずれかに記 載の方法。
〔9 7〕
〔7 5〕 〜 〔9 2〕 のいずれかに記載された医薬組成物又はペプチド若し くはその薬学上許容される塩を投与した上記対象から採取した試料を用いて 、 丁 1抗原ペプチド特異的 0 0 8 丁細胞を検出する工程、 及び
投与前の上記対象から採取した試料と比較して、 上記 丁 1抗原ペプチド 特異的 0 0 8 丁細胞が増加していた場合に、 上記対象は上記医薬組成物の 効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程をさらに含む、 〔7 5 〕 ~ 〔9 6〕 のいずれかに記載の方法。
〔9 8〕
丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞を検出する工程が、 丁 1ぺプ チドと ! ! !_ 分子との複合体を上記試料と反応させ、 上記試料に含まれる上 20/175657 30 卩（：171? 2020 /008180
記複合体を認識する 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞の存在又は細 胞数を調べることにより実施される、 〔9 7〕 に記載の方法。
〔9 9〕
上記 丁 1ぺプチドと 1~1 !_八分子との複合体がテトラマーの形態である、
〔9 8〕 に記載の方法。
〔1 0 0〕
上記 1~1 1_ 分子が、 上記対象の 1~1 1_ に適合したものである、 〔9 8〕 又 は 〔9 9〕 に記載の方法。
〔1 0 1〕
丁 1抗原ペプチド特異的 0 0 8 丁細胞を検出する工程が、 フローサイ トメ トリー法による解析を含む、 〔9 7〕 〜 〔1 0 0〕 のいずれかに記載の 方法。
〔1 0 2〕
〔7 5〕 〜 〔9 2〕 のいずれかに記載された医薬組成物又はペプチド若し くはその薬学上許容される塩を複数回投与した対象において、 遅延型過敏反 応が検出された場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象 であるとの指標を提供する工程をさらに含む、 〔7 5〕 〜 〔1 0 1〕 のいず れかに記載の方法。
〔1 0 3〕
対象における 〔7 5〕 〜 〔9 2〕 のいずれかに記載された医薬組成物又は ぺプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与した箇所における反応と、 上記対象における上記医薬組成物又は上記ペプチド若しくはその薬学上許容 される塩を投与していない箇所における反応を比較し、 投与した箇所におけ る反応と投与していない箇所における反応との差が基準値以上である場合に 、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供 する工程をさらに含む、 〔1 0 2〕 に記載の方法。
〔1 0 4〕
対象における 〔7 5〕 〜 〔9 2〕 のいずれかに記載された医薬組成物又は 20/175657 31 卩（：171? 2020 /008180
ペプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与した対象から採取された試 料における骨髄芽球の割合を、 上記医薬組成物又はペプチド若しくはその薬 学上許容される塩を投与する前の対象から採取された試料における骨髄芽球 の割合で除した値が、 基準値未満又は以下であった場合に、 上記対象は上記 医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程をさらに 含む、 〔75〕 〜 〔1 03〕 のいずれかに記載の方法。
〔1 05〕
上記試料が体液、 粘膜、 細胞、 組織及び細胞又は組織の培養物並びにこれ らの組合せからなる群から選択される、 〔75〕 〜 〔1 04〕 のいずれかに 記載の方法。
〔1 06〕
上記癌が、 白血病、 骨髄異形成症候群、 多発性骨髄腫、 悪性リンパ腫、 胃 癌、 大腸癌、 肺癌、 乳癌、 胚細胞癌、 肝癌、 皮膚癌、 膀胱癌、 前立腺癌、 子 宮癌、 子宮頸癌、 卵巣癌及び脳腫瘍からなる群から選択される、 〔75〕 〜 〔1 05〕 のいずれかに記載の方法。
〔1 07〕
〔75〕 〜 〔1 06〕 のいずれかに記載の方法により、 がんを治療又は予 防するための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択する工程、 及び 選択された対象に対して 〔75〕 〜 〔92〕 のいずれかに記載の医薬組成 物を投与する工程を含む、 がんの治療方法。
〔1 08〕
がんの治療方法に使用するための医薬組成物であって、
Figure imgf000032_0001
（配列番号： 2） 、 丫1\/1 ？ 八？丫!_ （配列番号： 8） 、
Figure imgf000032_0002
（配列番号： 5） 、 31_〇巳〇〇丫3 （配列番 号： 6） 、 ［^ 〇 八 丁し （配列番号： 7） 、 し〇 八 〇八 （配 列番号： 9） 、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 、 〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） 、
Figure imgf000032_0003
（配列番号： 1 1 ） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号： 1 2） 、 20/175657 32 卩（：171? 2020 /008180
丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾[<1~1丁〇 （配列番号： 1 3） 、 八 P^/L D F A ? ?〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、
Figure imgf000033_0001
八丫◦ 3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ 〇 （配列番号： 1 6） からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むぺプチ ド又はその薬学上許容される塩を含み、
上記治療方法は、 〔75〕 〜 〔1 07〕 のいずれかに記載の方法により、 がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択す る工程、 及び
選択された対象に対して上記医薬組成物を投与する工程を含む、 医薬組成 物。
〔1 09〕
がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択 する方法であって、
上記医薬組成物は、
Figure imgf000033_0002
（配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 PYL （配列番号： 8） 、
Figure imgf000033_0003
（配列番号： 5） 、 31_◦巳 〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、 [^ 〇 八 丁し （配列番号： 7） 、 VI- 0 八 ◦八 （配列番号： 9） 、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 、 〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾ < （配列番号： 1 1） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号 : 1 2） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾[<1~1丁〇 （配列番号： 1 3）
、 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、 〇 八 V !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八 PyL D FA P ?〇八3八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） からなる群から選択されるアミノ 酸配列を含むぺプチド又はその薬学上許容される塩を含み、
上記医薬組成物又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与した 対象から採取された試料における骨髄芽球の割合を、 上記医薬組成物又はべ プチド若しくはその薬学上許容される塩を投与する前の対象から採取された 試料における骨髄芽球の割合で除した値が、 基準値未満又は以下であった場 20/175657 33 卩（：171? 2020 /008180
合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を 提供する工程を含む、 方法。
〔1 1 0〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000034_0001
（配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 PYL （配列番号： 8） 、
Figure imgf000034_0002
（配列番号： 5） 、 31_◦巳 〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、
Figure imgf000034_0003
（配列番号： 7） 及び V し〇 八 〇八 （配列番号： 9） からなる群から選択されるアミノ酸配列 を含むぺプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 〔1 09〕 に記載の方 法。
[1 1 1]
上記医薬組成物が、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号：
Figure imgf000034_0004
（配列番号： 4） からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むぺ プチド又はその薬学上許容される塩を含む、 〔1 09〕 又は 〔1 1 0〕 に記 載の方法。
〔1 1 2〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000034_0005
（配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 PYL （配列番号： 8） 、
Figure imgf000034_0006
（配列番号： 5） 、 31_◦巳 〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、
Figure imgf000034_0007
（配列番号： 7） 及び V し〇 八 〇八 （配列番号： 9） からなる群から選択されるアミノ酸配列 を含むペプチド、 並びに
〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 及び〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号 : 4） からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチド又はその薬学 上許容される塩を含む、 〔1 09〕 〜 〔1 1 1〕 のいずれかに記載の方法。 〔1 1 3〕
上記医薬組成物が、 式 （丨） ： 20/175657 34 卩（：171? 2020 /008180
[化 16]
Figure imgf000035_0001
［式中、 X3及び丫3は、 単結合を表し、 腫瘍抗原ペプチド は、 以下のアミ ノ酸配列：
［¾1\/1 ？ 八？丫!_ （配列番号： 2） 、 丫1\/1 ？ 八？丫!_ （配列番号： 8 ） 、
Figure imgf000035_0002
（配列番号： 5） 、 31_〇巳〇〇丫3 （配列番号 : 6） 、
Figure imgf000035_0003
（配列番号： 7） 及び Vし〇 八 〇八 （配 列番号： 9） の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドを 表し、 腫瘍抗原ペプチド八の1\1末端アミノ酸のアミノ基が式 （1） 中の丫3と 結合し、 腫瘍抗原ペプチド八の〇末端アミノ酸のカルボニル基が式 （1） 中 の水酸基と結合し、
81は、 水素原子又は腫瘍抗原ペプチド巳を表し、
腫瘍抗原べプチド巳は、 腫瘍抗原べプチド八とは配列が異なり且つ以下のア ミノ酸配列：
〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 及び〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドを表し、 腫 瘍抗原ペプチド巳のシステイン残基のチオエーテル基が式 （1） 中のチオエ —テル基と結合する。 ］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含む、 〔1 09〕 〜 〔1 1 2〕 のいずれかに記載の方法。
〔1 1 4〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000035_0004
（配列番号： 2） のアミノ酸配列 からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 〔1 09〕 〜 〔1 1 3〕 のいずれかに記載の方法。
〔1 1 5〕 20/175657 35 卩（：171? 2020 /008180
上記医薬組成物が、 丫1\/1 ？ ？丫!_ （配列番号： 8） のァミノ酸配列 からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 〔1 09〕 〜 〔1 1
3〕 のいずれかに記載の方法。
〔1 1 6〕
上記医薬組成物が、 〇_〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_
Figure imgf000036_0001
間はジスルフィ ドボ ンドを表す、 配列番号： 2 1） のアミノ酸配列からなるぺプチド又はその薬 学上許容される塩を含む、 〔1 09〕 〜 〔1 1 3〕 のいずれかに記載の方法
〔1 1 7〕
上記医薬組成物が、 〇_〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_
Figure imgf000036_0002
間はジスルフイ ドボ ンドを表す、 配列番号： 1 〇） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬 学上許容される塩を含む、 〔1 09〕 〜 〔1 1 3〕 のいずれかに記載の方法
〔1 1 8〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000036_0003
（配列番号 : 1 5） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含 む、 〔1 09〕 〜 〔1 1 7〕 のいずれかに記載の方法。
〔1 1 9〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000036_0004
（配列番号 : 1 6） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含 む、 〔1 09〕 〜 〔1 1 7〕 のいずれかに記載の方法。
〔1 20〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000036_0005
（配列番号： 1 4） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含む 、 〔1 09〕 〜 〔1 1 7〕 のいずれかに記載の方法。
〔1 2 1〕
式 （1） で表される化合物が、 式 （2） : 〇 2020/175657 36 卩（：171? 2020 /008180
[化 17]
0 ，丫し
丁 \ZVNQ_L ⑵
（式中、 〇と〇の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ）
で表される化合物である、 〔1 1 3〕 に記載の化合物又はその薬学上許容さ れる塩である、 5に記載の方法。
〔1 22〕
式 （1） で表される化合物が、 式 （3） :
[化 18]
Figure imgf000037_0001
（式中、 0と（3の間の結合はジスルフィ ド結合を表す。 ） で表される化合物 である、 項 1 に記載の化合物又はその薬学上許容される塩である、 〔1 1 3 〕 に記載の方法。
〔1 23〕
上記医薬組成物が、
Figure imgf000037_0002
（配列番号： 1 1） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号： 1 2） 、 〇 1\1 <
Figure imgf000037_0003
（配列番号： 1 3） 、 八 PyL D F 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、 〇 八 し〇 八 〇八 3八丫◦ 3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） 、 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むぺ プチド又はその薬学上許容される塩をさらに含む、 〔1 09〕 〜 〔1 22〕 のいずれかに記載の方法。
〔1 24〕
式 （1） で表される化合物が、 式 （2） : 20/175657 37 卩（：171? 2020 /008180
[化 19]
0 ，丫し
丁 \ZVNQ_L ⑵
（式中、 〇と〇の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ）
で表される化合物又はその薬学上許容される塩であり、
上記医薬組成物がさ
Figure imgf000038_0001
（配列番号 : 1 4） 又はその薬学上許容される塩を含む、 〔1 1 3〕 に記載の方法。 〔1 25〕
式 （1） で表される化合物が、 式 （3） :
[化 20]
Figure imgf000038_0002
（式中、 0と（3の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ） で表される化合物 又はその薬学上許容される塩であり、
上記医薬組成物がさ
Figure imgf000038_0003
（配列番号 : 1 4） 又はその薬学上許容される塩を含む、 〔1 1 3〕 に記載の方法。 〔1 26〕
上記医薬組成物が、 薬学上許容される担体を含む、 〔1 09〕 〜 〔1 25 〕 のいずれかに記載の方法。
〔1 27〕
上記対象から採取された試料を用いて、 丁 53遺伝子及び/又は巳〇〇 8遺伝子における変異の有無を決定する工程、 並びに
丁 53野生型及び/又は巳（30 野生型の場合に、 上記対象は上記医薬 組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程をさらに含む 、 〔1 09〕 〜 〔1 26〕 のいずれかに記載の方法。
〔1 28〕 20/175657 38 卩（：171? 2020 /008180
丁 5 3野生型の場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる 対象であるとの指標を提供する、 〔1 2 7〕 に記載の方法。
〔1 2 9〕
丁 5 3野生型及び巳（3 0 野生型の場合に、 上記対象は上記医薬組成物 の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する、 〔1 2 7〕 又は 〔1 2 8〕 に記載の方法。
〔1 3 0〕
上記対象から採取した試料を用いて、 丁 1
Figure imgf000039_0001
発現量を決 定する工程、 及び上記 丁 1遺伝子の
Figure imgf000039_0002
発現量が基準値未満又は以下 であった場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象である との指標を提供する工程をさらに含む、 〔1 0 9〕 〜 〔1 2 9〕 のいずれか に記載の方法。
〔1 3 1〕
〔 1 0 9〕 〜 〔 1 2 6〕 のいずれかに記載された医薬組成物又はペプチド 若しくはその薬学上許容される塩を投与した上記対象から採取した試料を用 いて、 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞を検出する工程、 及び 投与前の上記対象から採取した試料と比較して、 上記 丁 1抗原ペプチド 特異的 0 0 8 丁細胞が増加していた場合に、 上記対象は上記医薬組成物の 効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程をさらに含む、 〔1 〇 9〕 〜 〔1 3 0〕 のいずれかに記載の方法。
〔1 3 2〕
丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞を検出する工程が、 丁 1ぺプ チドと 1~1 !_ 分子との複合体を上記試料と反応させ、 上記試料に含まれる上 記複合体を認識する 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞の存在又は細 胞数を調べることにより実施される、 〔1 3 1〕 に記載の方法。
〔1 3 3〕
上記 丁 1ぺプチドと 1~1 !_八分子との複合体がテトラマーの形態である、
〔1 3 2〕 に記載の方法。 20/175657 39 卩（：171? 2020 /008180
〔1 34〕
上記 1~11_八分子が、 上記対象の 1~11_八に適合したものである、 〔1 32〕 又は 〔 1 33〕 に記載の方法。
〔1 35〕
丁 1抗原ペプチド特異的 008 丁細胞を検出する工程が、 フローサイ トメ トリー法による解析を含む、 〔1 3 1〕 〜 〔1 34〕 のいずれかに記載 の方法。
〔1 36〕
〔 1 09〕 〜 〔 1 26〕 のいずれかに記載された医薬組成物又はペプチド 若しくはその薬学上許容される塩を複数回投与した対象において、 遅延型過 敏反応が検出された場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる 対象であるとの指標を提供する工程をさらに含む、 〔1 09〕 〜 〔1 35〕 のいずれかに記載の方法。
〔1 37〕
対象における 〔1 09〕 〜 〔1 26〕 のいずれかに記載された医薬組成物 又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与した箇所における反応 と、 上記対象における上記医薬組成物又は上記ペプチド若しくはその薬学上 許容される塩を投与していない箇所における反応を比較し、 投与した箇所に おける反応と投与していない箇所における反応との差が基準値以上である場 合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を 提供する工程をさらに含む、 〔1 36〕 に記載の方法。
〔1 38〕
上記対象の改訂丨 33 ( I
Figure imgf000040_0001
に基づく核型が V 6 「ソ 〇 〇 「以外である場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象 であるとの指標を提供する工程をさらに含む、 〔1 09〕 〜 〔1 37〕 のい ずれかに記載の方法。
〔1 39〕
上記試料が体液、 粘膜、 細胞、 組織及び細胞又は組織の培養物並びにこれ 20/175657 40 卩（：171? 2020 /008180
らの組合せからなる群から選択される、 〔1 09〕 〜 〔1 38〕 のいずれか に記載の方法。
〔1 40〕
上記癌が、 白血病、 骨髄異形成症候群、 多発性骨髄腫、 悪性リンパ腫、 胃 癌、 大腸癌、 肺癌、 乳癌、 胚細胞癌、 肝癌、 皮膚癌、 膀胱癌、 前立腺癌、 子 宮癌、 子宮頸癌、 卵巣癌及び脳腫瘍からなる群から選択される、 〔1 09〕 〜 〔1 39〕 のいずれかに記載の方法。
〔1 4 1〕
〔1 09〕 〜 〔1 40〕 のいずれかに記載の方法により、 がんを治療又は 予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択する工程、 及び 選択された対象に対して 〔1 09〕 〜 〔1 26〕 のいずれかに記載の医薬 組成物を投与する工程を含む、 がんの治療方法。
〔1 42〕
がんの治療方法に使用するための医薬組成物であって、
Figure imgf000041_0001
（配列番号： 2） 、 丫1\/1 ？ 八？丫!_ （配列番号： 8） 、
Figure imgf000041_0002
（配列番号： 5） 、 31_〇巳〇〇丫3 （配列番 号： 6） 、 [^ 〇 八 丁し （配列番号： 7） 、 し〇 八 〇八 （配 列番号： 9） 、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 、 〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） 、
Figure imgf000041_0003
（配列番号： 1 1 ） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号： 1 2） 、
Figure imgf000041_0004
丫 <!_31~11_〇1\/11~13 [¾[<1~1丁〇 （配列番号： 1 3） 、 八 PyL D FA ? ?〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、
Figure imgf000041_0005
八丫◦ 3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ 〇 （配列番号： 1 6） からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むぺプチ ド又はその薬学上許容される塩を含み、
上記治療方法は、 〔1 09〕 〜 〔1 40〕 のいずれかに記載の方法により 、 がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択 する工程、 及び 20/175657 41 卩（：171? 2020 /008180
選択された対象に対して上記医薬組成物を投与する工程を含む、 医薬組成 物。
〔1 43〕
対象から採取された試料を用いて、 丁 53遺伝子及び/又は巳（30 遺 伝子における変異の有無を決定する工程、 並びに
丁 53野生型及び/又は巳（30 野生型である対象に対してがんを治療 又は予防するための有効量の医薬組成物を投与する工程を含み、
上記医薬組成物は、
Figure imgf000042_0001
（配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 PYL （配列番号： 8） 、
Figure imgf000042_0002
（配列番号： 5） 、 31_◦巳 〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、 [^ 〇 八 丁し （配列番号： 7） 、 VI- 0 八 ◦八 （配列番号： 9） 、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 、 〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾ < （配列番号： 1 1） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号 : 1 2） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾[<1~1丁〇 （配列番号： 1 3）
、 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、 〇 八 V !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八 PyL D FA P ?〇八3八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） からなる群から選択されるアミノ 酸配列を含むぺプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 がんの治療方法 〇
〔1 44〕
対象から採取された試料を用いて、
Figure imgf000042_0003
する工程、 及び
上記 丁 1
Figure imgf000042_0004
発現量が基準値未満又は以下である対象に対 してがんを治療又は予防するための有効量の医薬組成物を投与する工程を含 み、
上記医薬組成物は、 [¾1\/1 ？ ？丫1_ （配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 PYL （配列番号： 8） 、
Figure imgf000042_0005
（配列番号： 5） 、 31_◦巳 〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、 [^ 〇 八 丁し （配列番号： 7） 、 VI- 20/175657 42 卩（：171? 2020 /008180
0 八 ◦八 （配列番号： 9） 、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 、 〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾
< （配列番号： 1 1） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号 : 1 2） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾[<1~1丁〇 （配列番号： 1 3）
、 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、 〇 八 V !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八 PyL D FA P ?〇八3八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） 、 からなる群から選択されるアミ ノ酸配列を含むぺプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 がんの治療方 法。
〔1 45〕
対象の改訂丨 33 （ I
Figure imgf000043_0001
に基づく核型が 6 「ソ 〇〇 「 以外である場合に、 上記対象に対してがんを治療又は予防するための有効量 の医薬組成物を投与する工程を含み、
上記医薬組成物は、 [¾1\/1 ？ ？丫!_ （配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 PYL （配列番号： 8） 、 八!_ 1_ ?八 ？31_ （配列番号： 5） 、 31_◦巳 〇〇丫 3 V （配列番号： 6） 、 [^ 〇 八 丁し （配列番号： 7） 、 VI- 0 八 ◦八 （配列番号： 9） 、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 、 〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾
< （配列番号： 1 1） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号 : 1 2） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾[<1~1丁〇 （配列番号： 1 3）
、 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、 〇 八 V !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八 PyL D FA P ?〇八3八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） からなる群から選択されるアミノ 酸配列を含むぺプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 がんの治療方法
〔1 46〕
[¾1\/1 ？ 八？丫!_ （配列番号： 2） 、 丫1\/1 ？ 八？丫!_ （配列番号： 8） 、
Figure imgf000043_0002
（配列番号： 5） 、 31_〇巳〇〇丫3 （配列番 〇 2020/175657 43 卩（：171? 2020 /008180
号： 6） 、 [^ 〇 八 丁し （配列番号： 7） 、 し〇 八 〇八 （配 列番号： 9） 、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 、 〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） 、 〇1\1 [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾[< （配列番号： 1 1 ） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号： 1 2） 、
Figure imgf000044_0001
丫 <!_31~11_〇1\/11~13 [¾[<1~1丁〇 （配列番号： 1 3） 、 八 PyL D FA ? ?〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、
Figure imgf000044_0002
八丫◦ 3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ 〇 （配列番号： 1 6） からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むぺプチ ド若しくはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物又は上記べプチド若し くはその薬学上許容される塩を投与した対象から採取された試料における骨 髄芽球の割合を、 上記医薬組成物又はペプチド若しくはその薬学上許容され る塩を投与する前の対象から採取された試料における骨髄芽球の割合で除し た値が、 基準値未満又は以下であった場合に、 上記対象に対してがんを治療 又は予防するための有効量の医薬組成物を投与する工程を含む、 がんの治療 方法。
発明の効果
[0013] 本発明によれば、 がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待 できる対象を選択する方法が提供される。 ここで、 医薬組成物は、 丁 1キ ラ—ぺプチド及び/又は 丁 1ヘルパーペプチド、 又はその薬学上許容され る塩を含む。 各医薬組成物の効果を期待できる対象を選抜することで、 その 医薬組成物を用いて効果的ながんの治療又は予防を行うことができる。
図面の簡単な説明
[0014] [図 1]\^/丁 1ペプチドカクテルワクチンの試験結果と、 リゴサチブの〇 1\1丁 1
Figure imgf000044_0003
との比較を行った結果を示す。
[図 2]丁 53野生型及び巳（3〇 野生型、 並びに丁 53変異型又は 600 変異型の生存曲線を示す。
[図 3]丁 53野生型及び巳（3〇 野生型、 並びに丁 53変異型又は 600 変異型について、 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応の陽性又は陰性によ 20/175657 44 卩（：171? 2020 /008180
る生存曲線を比較した結果を示す。
［図 4］実施例 5における 丁 1 の発現量により生存曲線を比較した 結果 （結果 （ 1） ） を示す。
［図 5］\^/丁 1
Figure imgf000045_0001
の発現量について、 丁 1抗原ペプチド特異的免疫反 応の陽性又は陰性による生存曲線を比較した結果 （結果 （1） ） を示す。
［図 6］実施例 5における 丁 1
Figure imgf000045_0002
の発現量により生存曲線を比較した 結果 （結果 （2） ） を示す。
［図 7］\^/丁 1
Figure imgf000045_0003
の発現量について、 丁 1抗原ペプチド特異的免疫反 応の陽性又は陰性による生存曲線を比較した結果 （結果 （2） ） を示す。
［図 8］1~1 !_八テトラマーアツセイによる解析結果と 丁 1キラーぺプチドコン ジュゲートを用いた 0丁 1~1試験の判定を双方向から解析した結果を示す。
［図 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応の陽性又は陰性、 及び骨髄芽球の安 定化について、 生存曲線を比較した結果を示す。
［図 10］\^/丁 1抗原べプチド特異的免疫反応の陽性又は陰性による急性骨髄性 白血病 （ 1\/1 1_） 移行期間を比較した結果を示す。
［図 1 1］\^/丁 1抗原べプチド特異的免疫反応の陽性又は陰性による生存曲線を 比較した結果を示す。
［図 12］ 丨
Figure imgf000045_0004
の核型について 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応の陽 性又は陰性による生存曲線を比較した結果を示す。
［図 13］各性差の生存期間中央値を、 ヒストリカルデータ及びリゴサチブ試験 の巳 3（3の生存期間中央値と比較した結果を示す。
［図 14］実施例 1 1 における 丁 1
Figure imgf000045_0005
の発現量により生存曲線を比較 した結果を示す。
［図 15］\^/丁 1
Figure imgf000045_0006
の発現量について、 丁 1抗原ペプチド特異的免疫 反応の陽性又は陰性による生存曲線を比較した結果を示す。
Figure imgf000045_0007
現量の関係を示す。
発明を実施するための形態 〇 2020/175657 45 卩（：171? 2020 /008180
[0015] 以下、 本発明の実施形態について詳細に説明する。
[0016] 本明細書において 「アミノ酸残基」 とは、 ペプチド又はタンパク質分子上 で、 ペプチド又はタンパク質を構成しているアミノ酸の一単位に当たる部分 を意味する。 「アミノ酸残基」 としては、 天然若しくは非天然の《_アミノ 酸残基、
Figure imgf000046_0001
アミノ酸残基又は 3 _アミノ酸残基が挙げ られる。 具体的には、 天然の《—アミノ酸残基、 オルニチン残基、 ホモセリ ン残基、 ホモシステイン残基、
Figure imgf000046_0002
-アラニン、 アーアミノブタン酸又は 5 - アミノペンタン酸などが挙げられる。 「アミノ酸残基」 に、 光学活性体があ り得る場合、 ！-体、 0体の何れであってもよいが、 ！_体が好ましい。
[0017] 本明細書において 「アミノ酸残基」 を略号で表示する場合、 次の略号で記 述する。
八 丨 3又は八 ： アラニン残基
Figure imgf000046_0003
アルギニン残基
八 3门又は 1\1 : アスパラギン残基
八 3 又は 0 : アスパラギン酸残基
0 V 3又は〇 ：システイン残基
◦ 丨 n又は 0 : グルタミン残基
◦ I リ又は巳 ： グルタミン酸残基
◦ I ソ又は◦ : グリシン残基
1~1 I 3又は 1~1 : ヒスチジン残基
I I ㊀又は丨 ：イソロイシン残基
!_ 6リ又は！- : ロイシン残基
!_ソ 3又は < : リジン残基
1\/1 6 I又は IV! : メチオニン残基
11 6又は ： フエニルアラニン残基
9 「〇又は ： プロリン残基
3 6 「又は 3 :セリン残基
丁 「又は丁 ：スレオニン残基 〇 2020/175657 46 卩（：171? 2020 /008180
丁 「 又は ： トリブトファン残基
7 V 「又は丫 ：チロシン残基
V 3 丨又は V :バリン残基
A b u : 2—アミノ酪酸残基 （《_アミノ酪酸残基とも言う）
〇 「！·！ ：オルニチン残基
〇 I 1： :シトルリン残基
[0018] 本明細書において 「ペプチド」 のアミノ酸配列は、 常法に従って、 1\]末端 アミノ酸のアミノ酸残基が左側に位置し、 0末端アミノ酸のアミノ酸残基が 右側に位置するように記述する。 また 「ペプチド」 において、 特に断りの無 い限り、 1\1末端アミノ酸のアミノ酸残基のアミノ基は水素原子と結合し、 〇 末端アミノ酸のアミノ酸残基のカルボニル基は水酸基と結合している。 ぺプ チドの二価基とは、 1\1末端アミノ酸のアミノ酸残基のアミノ基及び（3末端ア ミノ酸のアミノ酸残基のカルボニル基を介して結合する基を意味する。
[0019] 本明細書における化合物において、 たとえば式 （2） 〜及び （3） で表さ れる化合物において、 その部分構造にあたるペプチドについても、 特に断り の無い限り、 1\1末端アミノ酸のアミノ酸残基のアミノ基は水素原子と結合し 、 〇末端アミノ酸のアミノ酸残基のカルボニル基は水酸基と結合している。
[0020] 本明細書における 「[^」 は、 水素原子又は腫瘍抗原ペプチド巳を表し、 好 ましくは、 腫瘍抗原べプチド巳が挙げられる。
Figure imgf000047_0001
1が水素原子である式 （ 1） の化合物については、 その配列は 丁 1タンパクの部分配列と完全に同一で はない。 すなわち、
Figure imgf000047_0002
が水素原子である式 （1） の化合物は、 腫瘍抗原ぺプ チド八の 末端側にシステイン残基が付加されたものとなるため、 配列番号 : 1 に記載のヒトの 丁 1のアミノ酸配列において連続する 8〜 3 5残基の アミノ酸からなる部分べプチドではない。
[0021 ] が水素原子である式 （1） の化合物として、 例えば、 以下のアミノ酸配 列が挙げられる。
Figure imgf000047_0003
（配列番号： 4 0） 、
〇〇1\/1丁\^ 〇1\/1 1\1 1_ （配列番号： 4 1） 、 〇 2020/175657 47 2020 /008180
〇〇丫丁\^/ 〇1\/1 1\1 1_ （配列番号： 4 2） 、
（配列番号： 4 3） 、
（配列番号： 4 4） 及び
Figure imgf000048_0001
（配列番号： 4 5） 。
[0022] 本明細書における 「X3」 及び 「丫 は、 独立して、 単結合又は 1〜 4残 基のアミノ酸からなるぺプチドの二価基を表す。 X3のアミノ酸残基数と丫3 のアミノ酸残基数の和は〇〜 4の整数である。 例えば、 当該和が 0の整数で あるとは、 X 3及び丫 3が単結合であることを意味する。 また、 当該和が 4の 整数である場合としては、 例えばX 3及び丫 3が独立して 2残基のアミノ酸か らなるぺプチドの二価基である場合、 X3が 3残基のアミノ酸からなるぺプチ ドの二価基であり且つ丫 3が 1残基のアミノ酸からなるぺプチドの二価基であ る場合、 X3が 4残基のアミノ酸からなるぺプチドの二価基であり且つ丫3が 単結合である場合などが挙げられる。
[0023] 当該和の整数として、 好ましくは〇〜 2が挙げられ、 より好ましくは〇〜
1が挙げられ、 最も好ましくは 0が挙げられる。 すなわち、 X3及び丫3とし ては、 共に単結合である場合が最も好ましい。
[0024] 当該和の整数が 2である場合としては、 X3が 2残基のアミノ酸からなるぺ プチドの二価基であり且つ丫 3が単結合である場合、 X 3及び丫 3が独立して 1 残基のアミノ酸からなるぺプチドの二価基である場合、 又はX 3が単結合であ り且つ丫 3が 2残基のアミノ酸からなるぺプチドの二価基である場合が挙げら れる。
[0025] 当該和の整数が 1である場合としては、 乂3が1残基のアミノ酸からなるぺ プチドの二価基であり且つ丫 3が単結合である場合、 又はX3が単結合であり 且つ丫3が 1残基のアミノ酸からなるぺプチドの二価基である場合が挙げられ る。 このうち好ましくは、 X3が単結合であり且つ丫3がアラニン残基、 ロイ シン残基又はメチオニン残基である場合が挙げられる。
[0026] 本実施形態において、 医薬組成物は、 特定の 丁 1キラーペプチド及び/ 若しくは 丁 1ヘルパーペプチド又はその薬学上許容される塩、 すなわち、 RMF P NA PYL （配列番号： 2） 、 YMF P NA PYL （配列番号： 8 ） 、 AL L PAV PS L （配列番号： 5） 、 S LGEQQYS V （配列番号 : 6） 、 RV PGVA PT L （配列番号： 7） 、 VL D FA P PGA （配列 番号： 9） 、 CMTWNQMN L （配列番号： 3） 、 CYTWNQMN L （ 配列番号： 4） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RK （配列番号： 1 1）
、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号： 1 2） 、 C N K R Y F KLS H LQMHS RKHTG （配列番号： 1 3） 、 WA P V L D F A P PGASAYGS L （配列番号： 1 4） 、 CWA PVL D FA P PGASA YGS L （配列番号： 1 5） 及び W A PVL D FA P PGASAYGS LC （配列番号： 1 6） からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチド 又はその薬学上許容される塩を含む。 本実施形態における医薬組成物が上記 以外のペプチド又はその薬学上許容される塩を含むことを妨げるものではな く、 医薬組成物は、 上記以外のペプチド、 例えば、 他の WT 1キラーぺプチ ド及び/又は WT 1ヘルパーペプチドをさらに含んでいてもよい。
[0027] 本明細書における 「WT 1ペプチド」 とは、 配列番号： 1 に記載のヒトの WT 1のアミノ酸配列において存在する連続するアミノ酸からなる部分を含 むぺプチドである。
[0028] W T 1キラーペプチドとは、 M H Cクラス 丨拘束性 W T 1ぺプチドを意味 する。
本明細書における 「MHCクラス I拘束性」 とは、 主要組織適合抗原 （M a j o r H i s t o c om p a t i b i l i t y Com p l e x、 MH C） のクラス Iである MHCクラス I分子と結合して CT Lを誘導する特性 を意味する。 「MHCクラス 丨拘束性 WT 1ペプチド」 とは、 インビトロ及 び/又はインビボで、 M H Cクラス 丨抗原に結合し、 複合体として提示され るべプチドであり、 且つ該複合体が前駆体 T細胞に認識された結果 C T Lを 誘導するべプチドを意味する。
[0029] MHCは、 ヒトではヒト白血球型抗原 （H LA） と呼ばれる。 MHCクラ ス 丨分子に相当する H L Aは、 H LA— A、 B、 Cw、 F及び Gなどのサブ タイプに分類される。 「MHCクラス 丨拘束性」 として、 好ましくは、 H L A _ A拘束性、 H L A _ B拘束性又は H L A-C w拘束性が挙げられる。
[0030] H L Aの各サブタイプについて、 多型 （対立遺伝子） が知られている。 H
LA— Aの多型としては、 H LA— A 1、 H LA— A2 （A0201、 A 0 206等） 、 H L A- A 24などの 27種以上が挙げられ、 H LA-Bの多 型としては、 H LA-B 7、 H LA-B40、 H L A - B 4403などの 5 9種以上が挙げられ、 H L A-C wの多型としては、 H L A-CwO 301 、 H LA-Cw0401、 H L A-CwO 602などの 1 0種以上が挙げら れる。 これら多型の中、 好ましくは、 H L A- A 2や H L A- A 24が挙げ られる。
[0031] MHCクラス I拘束性 WT 1ペプチド （WT 1キラーペプチド） は、 「M
HCクラス 丨拘束性 WT 1エピトープ」 とも呼ばれる。 本明細書における 「 MHCクラス 丨拘束性 WT 1エピトープ」 とは、 MHCクラス 丨抗原と結合 し複合体として提示されるペプチドそのものを意味する。 すなわち、 MHC クラス 丨拘束性 WT 1ぺプチドが、 インビトロ及び/又はインビボで、 G a mm a— 丨 n t e r r e r o n— i n d u c i b I e L y s o s om a l T h i o l R e d u c t a s e （G I LT, GLT） 等のプロテオソー ム及び/若しくはプロテアーゼによる細胞内での結合体の分解 （P r〇 t e 〇 丨 y s i s、 ジスルフイ ド結合の還元的開裂） 、 並びに/又は E n d〇 p l a s m i c r e t i c u l u m am i n o p e p t i d a s e 1 （ E RA P 1、 E R— am i n o p e p t i d a s e 1） による最適な残基 数への切断 （トリミングとも言う。 ） によって、 MHCクラス 丨拘束性 WT 1エピトープを生成する。 当該生成においては、 まずプロテオソーム及び/ 若しくはプロテアーゼによる分解の結果、 MHCクラス 丨拘束性 WT 1エピ 卜ープの C末端アミノ酸が生じ、 次に E R A P 1 によるトリミング （切断） の結果、 MHCクラス 丨拘束性 WT 1エピトープの N末端アミノ酸が生じる という生成過程が主に考えられる。 ただし、 当該生成においては、 当該生成 過程以外の過程も経由し得る。 尚、 現在、 E RA P 1は、 E RAA P （E R am i n o p e p t i d a s e a s s o c i a t e d w i t h a n t i g e n p r e s e n t a t i o n） とも呼ばれ、 かつては、 A— L A P、 P I 1_3—八 又は八[¾丁3— 1 とも呼ばれていた。
[0032] したがって、 MHCクラス 丨拘束性 WT 1ペプチドとしては、 MHCクラ ス 丨拘束性 WT 1エピトープの C末端アミノ酸のカルボニル基にアミノ酸が 付加されて生成されるアミノ酸からなるぺプチドが好ましい。
[0033] WT 1キラーぺプチドの長さは、 WT 1キラーペプチドとして機能する限 り特に限定されないが、 例えば、 7〜 30残基、 7〜 1 5残基、 8〜 1 2残 基、 8〜 1 1残基、 8残基、 又は 9残基のアミノ酸からなるもの又はこれら の結合体であってよい。 WT 1キラーペプチドは、 7残基以上又は 8残基以 上のアミノ酸からなるもの又はこれらの結合体であってよく、 30残基以下 、 25残基以下、 22残基以下、 20残基以下、 1 8残基以下、 1 5残基以 下、 1 2残基以下、 1 1残基以下、 1 0残基以下又は 9残基以下のアミノ酸 からなるもの又はこれらの結合体であってよい。
[0034] WT 1キラーペプチドとしては、 例えば、 RMF P NA PYL （配列番号
: 2） 、 YMF P NA PYL （配列番号： 8） 、 AL L PAV PS L （配列 番号： 5） 、 S LGEQQYS V （配列番号： 6） 、 RV PGVA PT L （ 配列番号： 7） 、 VL D FA P PGA （配列番号： 9） 、 CMTWNQMN L （配列番号： 3） 及び CYTWNQMN L （配列番号： 4） 、 に記載され たアミノ酸配列を含むぺプチド又は配列番号 1〜 9の中から選ばれるいずれ かのアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含 み且つ CT L誘導活性を有するぺプチド等が挙げられる。 本実施形態におけ る医薬組成物は、 例えば、 RMF P NA PYL （配列番号： 2） 、 YM F P N A P Y L （配列番号： 8） 、 AL L PAV PS L （配列番号： 5） 、 S L GEQQYS V （配列番号： 6） 、 RV PGVA PT L （配列番号： 7） 、 VL D FA P PGA （配列番号： 9） 、 CMTWNQMN L （配列番号： 3 ） 及び CYTWNQMN L （配列番号： 4） からなる群から選択されるアミ ノ酸配列を含むぺプチド又はその薬学上許容される塩を含むものであっても 〇 2020/175657 51 卩（：171? 2020 /008180
よい。 また、 本実施形態における医薬組成物は、 例えば、 1~1 1_ のサブタイ プ八 2タイプ （八一 0 2 0 1、 八 0 2 0 6等） に対応する
Figure imgf000052_0001
!_ （配列番号： 2） 、 丫1\/1 ？ 八？丫!_ （配列番号： 8） 、 八 !_ !_ 八 V 3 !_ （配列番号： 5） 、 3 !_〇巳〇〇丫3 （配列番号： 6） 、
Figure imgf000052_0002
\/ A P T L （配列番号： 7） 、 及び Vし〇 〇 （配列番号： 9） か らなる群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチド又はその薬学上許容さ れる塩を含むものであってよく、 例えば、 1~1 !_八のサブタイプ八 2 4タイプ （八 _ 2 4 0 2等）
Figure imgf000052_0003
（配列番号： 3） 及び〇 丫丁\^/ ＜3 1\/1 1\1 1_ （配列番号： 4） からなる群から選択されるアミノ酸配列 を含むぺプチド又はその薬学上許容される塩を含むものであってもよい。 ま た、 本実施形態における医薬組成物は、 例えば、
Figure imgf000052_0004
IV! 丫 1_ （配列 番号： 2） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を 含むものであってよく、 丫1\/1 ？ 八？丫1_ （配列番号： 8） のアミノ酸配 列からなるぺプチド又はその薬学上許容される塩を含むものであってよく、 〇一〇丫丁\^/ 〇1\/1 1\1 1_ （〇一〇間はジスルフイ ドボンドを表す、 配列番号 : 1 0） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬学上許容される塩を含 むものであってよく、 〇一〇1\/1丁\^/ 〇1\/1 1\1 1_ （〇一〇間はジスルフイ ドボ ンドを表す、 配列番号： 2 1） のアミノ酸配列からなるぺプチド又はその薬 学上許容される塩を含むものであってもよい。
[0035] 本明細書において 「アミノ酸配列を含むペプチド」 は、 当該アミノ酸配列 からなるぺプチド並びに当該アミノ酸配列の 1\1末端アミノ酸及び/又は〇末 端アミノ酸に更なるアミノ酸が付加されたぺプチドを包含する。 「1\/1 1~1〇ク ラス 丨拘束性 丁 1ペプチド」 が付加される場合、 0末端側に付加されたぺ プチドが好ましい。 「 IV! 1~1（3クラス 丨拘束性 丁 1エピトープ」 が付加され る場合、 〇末端側への付加が好ましい。
[0036] 本発明における 「アミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミ ノ酸配列を含み且つ 0丁 !_誘導活性を有するペプチド」 は、 「改変キラーぺ プチド」 とも呼ばれる。 当該改変キラーペプチドは、 アミノ酸配列において 、 1〜 3個のアミノ酸が、 欠失、 置換及び/又は付加されたアミノ酸配列か らなり、 MHCクラス I に結合し、 CT Lを誘導するペプチドを意味する。 置換されるアミノ酸の置換位置としては、 9残基のアミノ酸からなるぺプチ ドの場合、 1位 （N末端） 、 2位、 3位及び 9位が挙げられる。 付加 （挿入 も包含される） されるアミノ酸の数は好ましくは 1又は 2であり、 より好ま しくは 1である。 好ましい付加位置としては、 C末端が挙げられる。 欠失さ れるアミノ酸の数は好ましくは 1である。 改変において、 付加されるアミノ 酸又は置換されるアミノ酸は、 遺伝子によりコードされる 20種類のアミノ 酸以外の非天然アミノ酸であってもよい。
[0037] H L Aのサブタイプの多型ごとに、 H L A抗原に結合できるペプチドのア ミノ酸配列の規則性 （結合モチーフ） が存在することが知られている。 例え ば、 H L A- A 24の結合モチーフとして、 8〜 1 1残基のアミノ酸からな るペプチドにおいて、 2位のアミノ酸が、 T y r、 P h e、 Me t又は T r pであり、 C末端のアミノ酸が、 P h e、 L e u、 I l e、 T r p又は Me tであることが知られている （丄 Immunol. , 152, p3913, 1994,丄 Immunol. , 155, p4307, 1994, Immunogenet ics, 41, p178, 1995） 。 よって、 例えば 9残基のアミ ノ酸からなるペプチドの場合、 2位が T y r、 P h e、 Me t又は T r pに より、 及び/又は 9位が P h e、 L e u、 l i e、 T r p又は Me tにより 、 置換することが可能であり、 当該置換がなされたペプチドが改変キラーぺ プチドとして好ましい。 同様に、 H LA-A*02 : 01の結合モチーフとし て、 8〜 1 1残基のアミノ酸からなるペプチドにおいて、 2位のアミノ酸が 、 L e u又は Me tであり、 C末端のアミノ酸が、 V a l又は L e uである ことが知られていることから、 例えば 9残基のアミノ酸からなるペプチドの 場合、 2位が L e u又は M e tにより、 及び/又は 9位が V a 丨又は L e u により、 置換することが可能であり、 当該置換がなされたペプチドが改変キ ラーペプチドとして好ましい。
[0038] 改変キラーぺプチドとしては例えば、 次のようなべプチドが挙げられる。
RMF P NA PYL （配列番号： 2） の改変キラーペプチドである RY F P NA PYL （配列番号： 22） （国際公開 03/1 06682号参 照） ；
FMF P NA PYL （配列番号： 23） 、
R L F P NA PYL （配列番号： 24） 、
RMMP NA PYL （配列番号： 25） 、
RMF P NA PYV （配列番号： 26） 若しくは
YMF P NA PYL （配列番号： 7） （国際公開第 2009/0726 1 0 号参照） ；
CMTWNQMN L （配列番号： 3） の改変キラーペプチドである
CYTWNQMN L （配列番号： 4） （国際公開第 02 / 79253号参照 ） ;
Xaa-Met-Thr-T rp-Asn-G ln-Met-Asn-Leu （配列番号： 27）
（本配列中 Xaaは Ser又は /Uaを表す） 若しくは
Xaa-Tyr-Thr-T rp-Asn-G ln-Met-Asn-Leu （配列番号： 28）
（本配列中 Xaaは Ser、 Ala、 Abu、 Arg、 Lys、 Orn、 Cit、 Leu、 Phe又は Asnを表 す） （国際公開 2004 /026897号参照） ；
AL L PAV PS L （配列番号： 5） の改変キラーペプチドである
AYL PAV PS L （配列番号： 29） （国際公開第 2003/1 0668 2号参照） ；
S LGEQQYS V （配列番号： 6） の改変キラーペプチドである
F LGEQQYS V （配列番号： 30） 、
SMGEQQYS V （配列番号： 3 1） 若しくは
S LMEQQYSV （配列番号： 32） （国際公開第 2009/0726 1 〇号参照） ；又は
RV PGVA PT L （配列番号： 7） の改変キラーペプチドである
RY PGVA PT L （配列番号： 33） （国際公開第 2003/1 0668 2号参照） 。
[0039] 広く H L Aサブタイプをカバーする観点から、 本実施形態における医薬組 〇 2020/175657 54 卩（：171? 2020 /008180
成物は、 それぞれ異なる ! ! !_八のサブタイプに対応する複数のぺプチドを含 むことが好ましい。 例えば、 1~1 !_八のサブタイプ八 2タイプに対応する上記 ぺプチド又はその薬学上許容される塩及び 1~1 !_八のサブタイプ八 2 4タイプ に対応する上記べプチド又はその薬学上許容される塩の両方を含むことが好 ましい。 そのような場合には、 例えば、 医薬組成物は、 式 （丨） ：
[化 21 ]
Figure imgf000055_0001
[式中、 X 3及び丫3は、 単結合を表し、 腫瘍抗原ペプチド は、 以下のアミ ノ酸配列：
[¾ 1\/1 ？ 八？丫!_ （配列番号： 2） 、 八!_ 1_ ?八 ？3 1_ （配列番号： 5 ） 、 3 1_〇巳〇〇丫3 （配列番号： 6） 、 [^ 〇 八 丁し （配列番号 : 7） 丫1\/1 ？ 八？丫1_ （配列番号： 8） 及び Vし〇 八 〇八 （配列 番号： 9） の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドを表 し、 腫瘍抗原ペプチド八の1\1末端アミノ酸のアミノ基が式 （1） 中の丫 3と結 合し、 腫瘍抗原ペプチド の（3末端アミノ酸のカルボニル基が式 （1） 中の 水酸基と結合し、
8 1は、 水素原子又は腫瘍抗原ペプチド巳を表し、
腫瘍抗原べプチド巳は、 腫瘍抗原べプチド八とは配列が異なり且つ以下のア ミノ酸配列：
〇1\/1丁\^/ 〇1\/1 1\1 1_ （配列番号： 3） 及び〇丫丁\^/ 〇1\/1 1\1 1_ （配列番号： 4） の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドを表し、 腫 瘍抗原ペプチド巳のシステイン残基のチオエーテル基が式 （1） 中のチオエ —テル基と結合する。 ]
で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含むものであってもよい。
[0040] 上記式 （丨）で表される化合物は、 システイン残基がジスルフイ ド結合を形 〇 2020/175657 55 卩（：171? 2020 /008180
成していること等により、 溶液中での酸化剤などに対する安定性に優れてお り、 医薬品原料として一定の品質を有する。
［0041］ また、 本実施形態における医薬組成物が、 上記式 （丨） で表される化合物 （ 丁 1キラーペプチドの結合体） を含む場合
Figure imgf000056_0001
が水素原子である場合を 除く） 、 体内で巳［¾八 1 による 1\!末端のシステイン残基間のジスルフィ ド 結合の還元的開裂により、 結合体が分解され、 異なる !~1 !_八サブタイプに対 応する 2種類のエピトープが生成される。 式 （ I） で表される結合体のよう に、 異なる 1~1 !_八サブタイプに対応する複数種類のエピトープが体内におい て生成される結合体は、 対象により異なる 1~1 !_八サブタイプに広く対応可能 であり、 大きな 〇 リ 丨 3 1： 丨 〇 を一つの結合体によりカバーすること ができるため、 対象において効率的に〇丁 1_を誘導することができる （国際 公開 2 0 1 4 / 1 5 7 6 9 2号参照） 。
［0042］ 本実施形態における 「腫瘍抗原ペプチド八」 とは、 7〜 3 0残基のアミノ 酸からなる
Figure imgf000056_0002
クラス 丨拘束性 丁 1ペプチドである。 式 （1） において 腫瘍抗原ペプチド八は、 1\!末端アミノ酸のアミノ基が式 （1） 中の丫 3と結合 し、 0末端アミノ酸のカルボニル基が式 （1） 中の水酸基と結合する。
［0043］ また、 上記式 （1） で表される化合物は、 式 （2） :
［化 22］
Figure imgf000056_0003
（式中、 〇と〇の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ）
で表される化合物であってもよく、
式 （3） 〇 2020/175657 56 卩（：171? 2020 /008180
[化 23]
Figure imgf000057_0001
（式中、 0と（3の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ） で表される化合物 であつてもよい。
[0044] また、 上記式 （1） で表される化合物は、 式 （2） :
[化 24]
Figure imgf000057_0002
（式中、 〇と〇の間の結合はジスルフィ ド結合を表す。 ）
で表される化合物又はその薬学上許容される塩であり、
上記医薬組成物がさ
Figure imgf000057_0003
（配列番号 : 1 4） 又はその薬学上許容される塩を含んでいてもよく、
式 （1） で表される化合物が、 式 （3） :
[化 25]
Figure imgf000057_0004
（式中、 0と（3の間の結合はジスルフィ ド結合を表す。 ） で表される化合物 又はその薬学上許容される塩であり、
上記医薬組成物がさ
Figure imgf000057_0005
（配列番号 : 1 4） 又はその薬学上許容される塩を含んでいてもよい。
[0045] 本実施形態における医薬組成物は、 丁 1ヘルパーぺプチドをさらに含ん でいてもよい。 本実施形態における医薬組成物が 0 1\| [< [¾丫 [< 1_ 3 1~1 1_〇 〇 2020/175657 57 卩（：171? 2020 /008180 S RKH （
Figure imgf000058_0001
（配列番号 : 1 3） 、 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、 〇
Figure imgf000058_0002
（配列番号： 1 5） 及び 八 PyL 0 八？？〇八3八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） からなる群から選択され るアミノ酸配列を含むぺプチドを含む場合には、 上記群から選択される他の アミノ酸配列を含むぺプチド及び/又はそれ以外の他の 丁 1ヘルパーぺプ チドをさらに含んでいてもよい。
[0046] 丁 1ヘルパーペプチドとは、 1\/11~1（3クラス 丨 丨拘束性 丁 1ペプチドを 意味する。
本明細書における
Figure imgf000058_0003
クラス 丨 丨拘束性」 とは、
Figure imgf000058_0004
クラス 丨 丨分 子と結合してヘルパー丁細胞を誘導する特性を意味する。
[0047] クラス 丨 丨分子に相当する! ~1 !_八は、
Figure imgf000058_0005
〇〇及び〇 などのサブタイプに分類される。
Figure imgf000058_0006
クラス 丨 丨拘束性」 として、 好ま しくは、 1~11_ _ 0 拘束性、 1~11_ _ 00拘束性又は 1~11_ _ 0 拘束性 が挙げられる。
[0048] 本明細書における
Figure imgf000058_0007
クラス I 丨拘束性 \ZVT 1ペプチド」 とは、 イン ビトロ及び/又はインビボで、
Figure imgf000058_0008
クラス 丨 丨抗原に結合し、 ヘルパー丁 細胞を誘導するべプチドを意味する。
[0049] 丁 1ヘルパーぺプチドの長さは、 丁 1ヘルパーペプチドとして機能す る限り特に限定されないが、 例えば、 7〜 30残基又は 1 4〜 30残基のア ミノ酸からなるものであってよい。 丁 1ヘルパーペプチドは、 7残基以上 、 8残基以上、 1 0残基以上、 1 2残基以上又は 1 4残基以上のアミノ酸か らなるものであってよく、 30残基以下、 25残基以下、 22残基以下又は 20残基以下のアミノ酸からなるものであってよい。
[0050] 丁 1ヘルパーペプチドとしては、 例えば、
Figure imgf000058_0009
S RKH （配
Figure imgf000058_0010
（配列番号： 〇 2020/175657 58 卩（：171? 2020 /008180
1 3） 、 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、 〇 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 5） 、 \ZVA PVL D F 八？？〇八3八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） 、 3〇〇八丫1\/1 ？ 八？丫 !_ 3〇 !_巳 3 （配列番号： 1 7） （国際公開 2007/1 20673号参 照） 、 ［¾30巳 1_ ［¾1~11~1 1\/11~1〇［¾ 1\/1丁［＜1_ （配列番号： 1 8） （国際 公開 2007/1 20673号参照） 、 PGCN KRY F KLS H LQMH 3 ＜ 1~1丁◦ （配列番号： 1 9） （国際公開 2007/1 20673号参照
） 及び KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号： 20） （国際公開 2 005/045027号参照） に記載されたアミノ酸配列を含むぺプチド又 は配列番号： 1 1〜 20からなる群から選択されるいずれかのアミノ酸配列 中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含み且つへルパー丁 細胞誘導活性を有するぺプチド等が挙げられる。 本実施形態における医薬組 成物は、 例えば、
Figure imgf000059_0001
（配列番号： 1 1）
、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号： 1 2） 、 〇 1\1＜ 丫 ［＜1_31~11_〇1\/11~13［¾［＜1~1丁〇 （配列番号： 1 3） 、 八 PyL D FA P ?〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、
Figure imgf000059_0002
丫◦ 3 !_ （配列番号： 1 5） 及び 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチド 又はその薬学上許容される塩を含むものであってもよい。 また、 本実施形態 における医薬組成物は、 例えば、 〇 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 5） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬学上許容さ れる塩を含むものであってよく、 \^/八？ 1_ 0 八？？〇八3八丫〇31_〇 （配列番号： 1 6） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬学上許容さ れる塩を含むものであってよく、 八 V !_ 0 八 ◦八 3八丫〇 3 !_ （ 配列番号： 1 4） のアミノ酸配列からなるペプチド又はその薬学上許容され る塩を含むものであってよい。
［0051］ 「アミノ酸配列を含むペプチド」 については、 上述したとおり、 当該アミ ノ酸配列からなるぺプチド並びに当該アミノ酸配列の !\1末端アミノ酸及び/ 〇 2020/175657 59 卩（：171? 2020 /008180
又は（3末端アミノ酸に更なるアミノ酸が付加されたべプチドを意味する。 丁 1ヘルパーペプチドは、 当該アミノ酸配列に、 1又は 2以上のシステイン 残基を含むものであってもよい。 例えば、 当該アミノ酸配列にシステイン残 基が付加される場合、 当該アミノ酸配列の 1\1末端側又は/及び（3末端側に付 加されてよい。
［0052］ 本明細書における 「アミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変 アミノ酸配列を含み且つへルパー丁細胞誘導活性を有するペプチド」 は、 「 改変へルパーペプチド」 とも呼ばれる。 当該改変へルパーペプチドは、 アミ ノ酸配列において、 1〜 3個のアミノ酸が、 欠失、 置換及び/又は付加され たアミノ酸配列からなり、
Figure imgf000060_0001
クラス 丨 丨 に結合し、 ヘルパー丁細胞を誘 導するペプチドを意味する。 付加 （揷入も包含される） されるアミノ酸の数 は好ましくは 1〜 3である。 欠失されるアミノ酸の数は好ましくは 1〜 5で ある。 改変において、 付加されるアミノ酸又は置換されるアミノ酸は、 遺伝 子によりコードされる 2 0種類のアミノ酸以外の非天然アミノ酸であっても よい。
［0053］ 改変へルパーペプチドとしては、 例えば、 次のようなペプチドが挙げられ る。
Figure imgf000060_0002
（配列番号： 3 4） の改変へルパ
—ぺプチドである
3〇〇八丫1\/1 ？ 八？丫1_ ? 3〇1_巳3 （配列番号： 3 5） （特許文献 6 参照） 、
3〇〇八［¾ 1\/1 ？ 八？丫1_ ? 3〇 （配列番号： 3 6） 若しくは
3〇〇八丫1\/1 ？ 八？丫1_ ? 3〇 （配列番号： 3 7） ;又は
9） の改変
Figure imgf000060_0003
CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号： 1 2） 若しくは
CN KRY F KLS H LQMHS RKHTG （配列番号： 1 3） 。
[0054] 本実施形態におけるペプチド又は化合物は、 本明細書の実施例に記載され た方法、 又は通常のぺプチド合成において用いられる方法に準じて製造する ことができる。 製造方法としては、 文献 （ぺプタイ ド ·シンセシス（Peptide Synthes i s）, Intersc i ence, New York, 1966;ザ · プロテインズ（The Proteins）, Vo l 2, Academic Press Inc. , New York, 1976 ;ペプチド合成， 丸善 （株） ， 1 975 ;ぺプチド合成の基礎と実験、 丸善 （株） ， 1 985 ;医薬品の開発 続 第 1 4巻 ·ペプチド合成， 広川書店， 1 99 1） などに記載されてい る方法が挙げられる。 また、 例えば、 式 （1） で表される化合物を製造する 方法については、 国際公開 201 4 /1 57692号等を参照することもで きる。
[0055] 例えば、 F m〇 c法若しくは B〇 c法を用いて固相合成機で製造する方法 や、 B o c_アミノ酸若しくは Z—アミノ酸を液相合成法で逐次縮合させて 製造する方法が挙げられる （Fmo cは 9 -フルオレニルメ トキシカルボニ ル基、 B〇 cは t _ブトキシカルボニル基、 Zはベンジルオキシカルボニル 基をそれぞれ表す） 。
[0056] 本実施形態におけるべプチド又は化合物を製造するための中間体において 、 アミノ基、 カルボキシ基、 メルカプト基などの官能基は、 必要に応じて保 護、 脱保護の技術を用い、 適当な保護基で保護し、 また脱保護することがで きる。 好適な保護基、 保護する方法、 及び脱保護する方法としては、 rProte ctive Groups m Organic Synthesis 2nd Ed i t i on（John Wiley & Sons, Inc. ;1990）」 などに詳細に記載されている。 たとえば、 メルカプト基の保護基と してはアセトアミ ドメチル基又はトリチル基などが挙げられる。
[0057] 本実施形態におけるペプチド又は化合物がジスルフィ ド結合を有する場合 、 通常のペプチド化学に用いられる方法に準じて、 システイン残基を含む異 なる 2つのべプチド間で、 又はシステイン残基を含むぺプチドとシステイン 間で、 当該ジスルフィ ド結合を形成することができる。 ジスルフィ ド結合の \¥02020/175657 61 卩（：17 2020 /008180
形成方法は、 文献 （ぺプタイ ド ·シンセシス （Peptide Synthesis）, Intersci ence, New York, 1966;ザ · プロテインズ（The Proteins）, Vol 2, Academic Pres s Inc·, New York, 1976 ;ぺプチド合成， 丸善 （株） ， 1 975 ;ぺプチド合 成の基礎と実験、 丸善 （株） ， 1 985 ;医薬品の開発 続 第 1 4巻 ·ぺ プチド合成， 広川書店， 1 99 1） などに記載されている方法が挙げられる
[0058] 具体的には、 ペプチドに含まれるシステイン残基が 1個の場合、 システイ ン側鎖上のメルカプト基の保護基を含むすべての保護基を除去した後、 不活 性溶媒中で酸化させることにより、 ジスルフィ ド結合を有する化合物 （ジス ルフィ ド化合物） を製造することができる。 また、 メルカプト基を持つ 2つ の中間体を適当な溶媒中に混合し酸化することにより製造することができる 。 当該酸化の方法としては、 通常のペプチド合成でジスルフィ ド結合を形成 させる公知の方法を適宜選択すればよい。 例えば、 ヨウ素酸化、 アルカリ条 件下で空気酸化反応に付す方法、 又はアルカリ性若しくは酸性条件下酸化剤 を添加してジスルフィ ド結合を形成する方法などが挙げられる。 ここで、 酸 化剤としては、 ヨウ素、 ジメチルスルホキシド （DMS0） 、 フェリシアン 化カリウムなどが挙げられる。 溶媒としては水、 酢酸、 メタノール、 クロロ ホルム、 DM F若しくは DM S〇など、 又はこれらの混合液を用いることが できる。 酸化反応によりしばしば、 対称、 非対称性ジスルフィ ド化合物の混 合物を与える。 目的の非対称性ジスルフィ ド化合物は種々のクロマトグラフ ィー、 又は再結晶などで精製することによって得ることができる。 あるいは 活性化されたメルカプト基をもつ中間体とメルカプト基をもつ中間体を混合 することにより選択的なジスルフィ ド結合を形成することができる。 活性化 されたメルカプト基をもつ中間体としては、 N p y s基 （3—ニトロー 2— ピリジンスルフェニル基） が結合したメルカプト基などが挙げられる。 ある いは、 あらかじめ一方の中間体と例えば 2, 2’ージチオビス （5—ニトロピ リジン） を混合することによりメルカプト基を活性化した後、 他方の中間体 を加えることにより選択的なジスルフィ ド結合を形成することができる （Tet 〇 2020/175657 62 卩（：171? 2020 /008180
「8116〇1「〇门 1_61;士6「3 · V。 1. 37. N0. 9,卩卩· 1347-1350） 。
[0059] ペプチドに含まれるシステイン残基が 2個以上の場合も、 前記と同様の方 法を用いることができる。 この場合はジスルフイ ド結合様式が異なる異性体 が得られる。 システイン側鎖の保護基を特定の組み合わせにすることにより 、 目的のシステイン残基間でジスルフイ ド結合を形成した二量体を得ること ができる。 前記保護基の組み合わせとしては、 1\/1 6巳 2 I （メチルベンジル ） 基と八〇 01 （アセトアミ ドメチル） 基、 丁 「 1: （トリチル） 基と八〇 01基 、 （3—ニトロー 2 -ピリジルチオ） 基と八〇〇!基、 3—巳リー （3 - 1 6 「 1： -プチル） 基と八〇 01基などが挙げられる。 例えば 1\/1 6巳 2 I基と八〇 01基の組み合わせの場合、 まず 1\/1 6巳 å 丨基とシステイン側鎖以 外のその他の保護基を除去した後、 ぺプチド単量体を含む溶液を空気酸化反 応に付して脱保護されたシステイン残基間にジスルフイ ド結合を形成し、 次 いでヨウ素による脱保護及び酸化を行って八〇 基で保護されていたシステ イン残基間にジスルフイ ド結合を形成する方法などが挙げられる。
[0060] 得られた本実施形態におけるべプチド又は化合物は、 当業者に公知の方法 や通常のぺプチド化学に用いられる方法に準じて精製することができる。 例 えば、 種々のクロマトグラフイー （例えば、 シリカゲルカラムクロマトグラ フイー、 イオン交換カラムクロマトグラフイー、 ゲルろ過、 若しくは逆相ク ロマトグラフイー） 、 又は再結晶などで精製することができる。 例えば、 再 結晶溶媒としては、 メタノール、 エタノール若しくは 2—プロパノールなど のアルコール系溶媒、 ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、 酢酸エチル などのエステル系溶媒、 ベンゼン若しくはトルエンなどの芳香族炭化水素系 溶媒、 アセトンなどのケトン系溶媒、 ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、 ジメ チルホルムアミ ド若しくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、 水、 又 はこれらの混合溶媒などを用いることができる。 その他精製方法としては、 実験化学講座 （日本化学会編、 丸善） 1巻などに記載された方法などを用い ることができる。
[0061 ] ジスルフイ ド化合物の精製方法は、 文献 （ぺプタイ ド ·シンセシス （ 69^ de Synthes i s）, Intersc i ence, New York, 1966;ザ · プロテインズ（The Prote i n s）, Vo l 2, Academ i c Press Inc. , New York, 1976;ペプチド合成， 丸善 （株） ， 1 9 7 5 ;ぺプチド合成の基礎と実験、 丸善 （株） ， 1 9 8 5 ;医薬品の開 発 続 第 1 4巻 ·ペプチド合成， 広川書店， 1 9 9 1） などに記載されて いる。 中でも、 H P L Cが好ましい。
[0062] 本実施形態における化合物において、 1つ以上の不斉点がある場合、 通常 の方法に従って、 その不斉点を有する原料 （アミノ酸） を用いることによっ て、 製造することができる。 また、 本実施形態における化合物の光学純度を 上げるために、 製造工程の適当な段階で光学分割などを行ってもよい。 光学 分割法として例えば、 本実施形態における化合物若しくはその中間体を不活 性溶媒中 （例えばメタノール、 エタノール、 若しくは 2—プロパノールなど のアルコール系溶媒、 ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、 酢酸エチル などのエステル系溶媒、 トルエンなどの炭化水素系溶媒、 又はアセトニトリ ルなどの非プロトン系溶媒、 及びこれらの混合溶媒） 、 光学活性な酸 （例え ば、 マンデル酸、 N -ベンジルオキシアラニン、 若しくは乳酸などのモノカ ルボン酸、 酒石酸、 〇-ジイソプロピリデン酒石酸若しくはリンゴ酸などの ジカルボン酸、 又はカンファースルフォン酸若しくはブロモカンファースル フォン酸などのスルホン酸） と塩を形成させるジアステレオマー法により行 うことができる。 本実施形態における化合物又は中間体がカルボキシ基など の酸性官能基を有する場合は、 光学活性なアミン （例えば a _フエネチルア ミン、 キニン、 キニジン、 シンコニジン、 シンコニン、 ストリキニーネなど の有機アミン） と塩を形成させることにより光学分割を行うこともできる。
[0063] 塩を形成させる温度としては、 室温から溶媒の沸点までの範囲から選択さ れる。 光学純度を向上させるためには、 一旦、 溶媒の沸点付近まで温度を上 げることが望ましい。 析出した塩を濾取する際、 必要に応じて冷却し収率を 向上させることができる。 光学活性な酸、 又はアミンの使用量は、 基質に対 し約 0 . 5〜約 2 . 0当量の範囲、 好ましくは 1当量前後の範囲が適当であ る。 必要に応じ結晶を不活性溶媒中 （例えばメタノール、 エタノール、 2— 〇 2020/175657 64 卩（：171? 2020 /008180
プロパノールなどのアルコール系溶媒、 ジエチルエーテルなどのエーテル系 溶媒、 酢酸エチルなどのエステル系溶媒、 トルエンなどの炭化水素系溶媒、 アセトニトリルなどの非プロトン系溶媒及びこれらの混合溶媒） で再結晶し 、 高純度の光学活性な塩を得ることもできる。 また、 必要に応じて光学分割 した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理しフリー体として得ることもできる
[0064] 本明細書における 「薬学上許容される塩」 としては、 酸付加塩及び塩基付 加塩が挙げられる。 例えば、 酸付加塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫 酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 クエン酸塩、 シ ュウ酸塩、 酢酸塩、 ギ酸塩、 プロピオン酸塩、 安息香酸塩、 トリフルオロ酢 酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸 塩、 パラトルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられ、 塩基付加塩とし ては、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 アンモ ニウム塩などの無機塩基塩、 トリエチルアンモニウム塩、 トリエタノールア ンモニウム塩、 ピリジニウム塩、 ジイソプロピルアンモニウム塩などの有機 塩基塩などが挙げられ、 さらにはアルギニン、 アスパラギン酸、 グルタミン 酸などの塩基性あるいは酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。
[0065] 本実施形態におけるべプチド若しくは化合物又はその薬学上許容される塩 の水和物、 エタノール溶媒和物などの溶媒和物も、 本実施形態に含まれる。 さらに、 本実施形態における医薬組成物は、 式 （丨）で表される化合物のあら ゆるジアステレオマー、 エナンチオマーなどの存在し得るあらゆる立体異性 体、 及びあらゆる態様の結晶形も包含している。
[0066] 本実施形態における医薬組成物は、 丁 1遺伝子が発現しているがんや 丁 1遺伝子の発現レベルの上昇を伴うがん （ 丁 1関連がん） の治療又は予 防に用いることができる。 このようながんとしては、 例えば、 白血病、 骨髄 異形成症候群、 多発性骨髄腫、 悪性リンパ腫、 胃癌、 大腸癌、 肺癌、 乳癌、 胚細胞癌、 肝癌、 皮膚癌、 膀胱癌、 前立腺癌、 子宮癌、 子宮頸癌、 卵巣癌、 性腺外胚細胞腫瘍、 脳腫瘍、 脳癌、 頭蓋外胚細胞腫瘍、 骨癌、 脖癌、 頭頸部 20/175657 65 卩（：171? 2020 /008180
癌、 顎癌、 食道癌、 下咽頭癌、 喉頭癌、 口唇及び口腔癌、 髄芽腫、 黒色腫、 メルケル細胞癌、 （胸膜中皮腫、 心膜中皮腫、 腹膜中皮腫等の） 中皮腫、 （ 骨肉腫、 平滑筋肉腫、 カポジ肉腫、 悪性線維性組織球腫、 脂肪肉腫、 ユ_イ ング肉腫、 隆起性皮膚線維肉腫等の） 肉腫、 神経芽腫、 網膜芽腫、 肝芽腫、 腎芽腫、 グリア腫瘍、 皮膚又は眼窩内悪性メラノーマ、 扁平上皮癌、 頸部扁 平上皮癌、 眼内黒色腫、 胆道癌、 結腸癌、 十二指腸癌、 小腸癌、 直腸癌、 肛 門部癌、 虫垂癌、 胆管癌、 肝外胆管癌、 脖島細胞癌、 精巣癌、 卵管のカルシ ノーマ、 子宮内膜カルシノーマ、 子宮頸部カルシノーマ、 膣カルシノーマ、 外陰部カルシノーマ、 ホジキン病、 非ホジキンリンパ腫、 リンパ形質細胞性 リンパ腫、 気管支腺腫/カルチノイ ド、 パーキッ トリンパ腫、 カルチノイ ド 腫瘍、 小脳アストロサイ トーマ、 慢性鼻腔及び副鼻腔癌、 鼻咽頭癌、 唾液腺 癌、 舌下腺癌、 耳下腺癌、 内分泌系癌、 甲状腺癌、 副甲状腺癌、 副腎癌、 柔 組織肉腫、 尿道癌、 陰茎癌、 星状細胞腫、 基底細胞癌、 急性骨髄性白血病、 慢性骨髄性白血病、 急性リンパ芽球性白血病、 慢性リン/ 球性白血病を含む 慢性又は急性白血病、 小児固形がん、 リンパ球性リンパ腫、 腎臓又は尿管の 癌、 腎盂カルシノーマ、 中枢神経系 （〇 3） 腫瘍、 原発性〇 3リンパ腫 、 腫瘍新脈管形成、 脊椎腫瘍、 脳幹グリオーム、 下垂体アデノーマ、 カポシ 肉腫、 扁平上皮癌、 扁平細胞癌、 丁細胞リンパ腫、 多型性膠芽腫、 悪性黒色 腫、 非小細胞肺癌、 小細胞肺癌、 腎細胞癌、 I 0 3関連癌及びアスベスト 誘発癌等が挙げられる。 癌は、 例えば、 上記例示からなる群から選択されて もよく、 例えば、 白血病、 骨髄異形成症候群、 多発性骨髄腫、 悪性リンパ腫 、 胃癌、 大腸癌、 肺癌、 乳癌、 胚細胞癌、 肝癌、 皮膚癌、 膀胱癌、 前立腺癌 、 子宮癌、 子宮頸癌、 卵巣癌及び脳腫瘍からなる群から選択されてもよい。 がんは、 例えば、 白血病、 骨髄異形成症候群、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 脳腫 瘍、 乳癌、 肺癌、 大腸癌、 悪性リンパ腫、 食道癌、 頭頸部癌、 肝癌、 卵巣癌 、 脖癌、 前立腺癌及び胃癌からなる群から選択されてもよく、 白血病、 骨髄 異形成症候群及び多発性骨髄腫からなる群から選択されてもよく、 骨髄異形 成症候群、 乳癌、 肺癌、 大腸癌及び膀胱癌からなる群から選択されてもよい [0067] 本実施形態において、 対象は、 ヒトであってもよく、 ヒト以外の動物であ ってもよい。 ヒト以外の動物は、 哺乳動物であることが好ましい。 対象は、 がんを有するヒト、 がんを有することが疑われるヒト又はがんの発症リスク のあるヒトであってよく、 がんを有するヒトであることが好ましい。 対象が がんを有する場合には、 患者という表現をする場合もある。
[0068] 本実施形態のペプチド若しくは化合物又はその薬学上許容される塩は、 各 ぺプチド若しくは化合物又は各塩に応じて適切な形態とすることにより、 が んの細胞性免疫療法における CT L誘導剤の有効成分、 がんワクチンの有効 成分又は/及び医薬組成物の有効成分とすることができる。
[0069] 本実施形態の医薬組成物、 ペプチド若しくは化合物又はその薬学上許容さ れる塩は、 ペプチド又は化合物の細胞性免疫が効果的に成立するように、 薬 学上許容される担体、 例えば適当なアジュバントとともに投与することがで きる。 また、 同様の理由により、 本実施形態の医薬組成物は、 薬学上許容さ れる担体、 例えば適当なアジュバントを含むことができる。 アジュバントと しては、 沈降性アジュバントおよび油性アジュバント等が挙げられる。 沈降 性アジュバントは、 ペプチドが吸着する無機物の懸濁剤を表す。 沈降性アジ ュバントとしては、 具体的には、 水酸化ナトリウム、 水酸化アルミニウム （ アラム、 A l u m） 、 リン酉愛カルシウム、 リン酉愛アルミニウム、 ミヨウバン 、 ペペス、 カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。 油性アジュバントは 、 ペプチドを含む水溶液を鉱油で包みミセルをつくり乳化する油乳剤を表す 。 油性アジュバントとしては、 具体的には、 流動パラフィン、 ラノリン、 フ ロイントアジュバント （完全フロイントアジュバント、 不完全フロイントア ジュバント） 、 モンタナイ ド、 W/〇エマルシヨン等が挙げられる。 また、 例えば、 アジュバントとしては、 文献 （C l i n. M i c r o b i o l . R e v. , 7 : 277-289, 1 994） に記載のものなどが応用可能であり、 具体的には、 菌体由来成分、 GM-CS F、 インターロイキンー 2、 インター ロイキンー 7若しくはインターロイキンー 1 2などのサイ トカイン、 植物由 来成分、 海洋生物由来成分、 水酸化アルミニウムの如き鉱物ゲル、 リソレシ チン、 プルロニックポリオールの如き界面活性剤、 ポリアニオン、 ペプチド 、 又は油乳濁液 （エマルジョン製剤） などを挙げることができる。 菌体由来 成分としては、 リピド A （丨 i p i d A） 、 その誘導体であるモノホスホ リルリピド A （mo n o p h o s p h o r y l l i p i d A） 、 細菌 （ BCG菌などの My c o b a c t e r i u m属細菌が挙げられる） の死菌、 細菌由来のタンパク質、 ポリヌクレオチド、 フロイント不完全アジュバント （F r e u n d’ s I n c om p l e t e Ad j u v a n t ^） 、 フロイ ント完全アジュバント （F r e u n d’ s Com p l e t e Ad j u v a n t） 、 細胞壁骨格成分 （例えば BCG-CWSなどが挙げられる） 、 トレ ハロースジミコレート （TDM） などが挙げられる。
[0070] また本実施形態のペプチド又は化合物は、 リボソーム製剤、 直径数 Mmの ビーズに結合させた粒子状の製剤、 リピッ ドを結合させた製剤、 W/〇エマ ルション製剤などにして投与することもできる。
[0071] さらに本実施形態のペプチド又は化合物 （コンジュゲート体） は、 MHC クラス 丨 丨拘束性 WT 1ペプチド （すなわちヘルパーペプチド） と共に投与 することができる。 共に投与する方法としては、 コンジュゲート体とヘルパ —ぺプチドを個別に投与することも可能であるが、 一つの医薬組成物の中に コンジュゲート体とヘルパーペプチドを含むカクテル製剤 （カクテル剤、 力 クテル） がより好ましい。 本カクテル製剤は、 MHCクラス 丨拘束性 WT 1 ペプチド （すなわちキラーペプチド） を生じ得るコンジュゲート体及び MH Cクラス 丨 丨拘束性 WT 1ペプチド （すなわちヘルパーペプチド） を含むも のである。 よって、 がん免疫療法におけるがんワクチンとして、 ヘルパーぺ プチドを含有した本カクテル製剤を投与することによって、 CT Lを含む他 の T細胞の機能;^進に重要であるへルパ _ T細胞 （h e l p e r T c e I I） の活性化も可能となり、 コンジュゲート体の機能 ·薬効 （細胞性免疫 能など） を向上させることができる。
[0072] 本実施形態に係る、 がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果が期 〇 2020/175657 68 卩（：171? 2020 /008180
待できる対象を選択する方法 （以下、 「本実施形態の選択方法」 ともいう） においては、 以下の （1） 〜 （6） からなる群から選択される 1又は 2以上 の組合せに基づき、 効果が期待できる対象であるとの指標を提供することが できる。 医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供すること により、 対象の医薬組成物に対する応答を予測することも可能である
（ 1） 丁 5 3遺伝子及び/又は巳（3 0 遺伝子における変異
Figure imgf000069_0001
（3） 改訂 I ? 3 3 （ I 3 3 _ [¾） に基づく核型
（4） 丁 1抗原ペプチド特異的 0 0 8 丁細胞の増加の有無
（5） 遅延型過敏反応の有無
（6） 骨髄芽球の割合の変化
[0073] （1） 〜 （6） からなる群から選択される 2以上の組合せに基づき、 効果 が期待できる対象であるとの指標を提供する場合、 実施する順番は上記順番 に限られるものではない。 当業者は選抜の効率、 対象の状態や負担等を考慮 し、 実施する工程及び順番を適宜設定することができる。 また、 例えば、 病 気、 病状、 ゲノム情報、 治療に対するリスク要因及び検査データ等の患者の 治療に関するビッグデータから、 人工知能、 機械学習、 又は/及び統計学的 方法等によって有効な組み合せを推測し、 選択することも可能である。 例え ば、 医薬組成物又はペプチドの投与を必要としない （1） 〜 （3） から選択 される 1以上に基づく選抜を先に実施し、 その結果に基づき医薬組成物の効 果が期待できる対象を絞った後に、 医薬組成物又はべプチドの投与を必要と する （4） 〜 （6） から選択される 1以上に基づく選抜を実施することによ り、 医薬組成物の効果が期待できる対象を選択することもできる。 また、 例 えば、 逆に先に （4） 〜 （6） から選択される 1以上に基づく選抜を実施し 、 その結果に基づき医薬組成物の効果が期待できる対象を絞った後に、 （1 ） 〜 （3） から選択される 1以上に基づく選抜を実施することも可能である 。 さらに、 例えば、 既に対象の丨 に基づく核型が決定している場 合には、 （3） に基づく選抜により医薬組成物の効果が期待できる対象を絞 〇 2020/175657 69 卩（：171? 2020 /008180 った後に、 （1） 〜 （2） 及び （4） 〜 （6） から選択される 1以上に基づ く選抜を実施することも可能である。 医薬組成物又はべプチドの投与を必要 とする選抜を実施した後に、 同じ対象に対して医薬組成物又はべプチドの未 投与で実施することが好ましい選抜を実施する場合には、 所定の期間が経過 し、 医薬組成物又はべプチドの投与の影響が十分減少してから行うことも可 能である。
[0074] 本実施形態における試料は、 対象から採取可能であれば特に限定されず、 例えば、 血液、 リンパ液、 腹水、 胸水、 痰、 髄液 （脳脊髄液） 、 涙液、 鼻汁 、 唾液、 尿、 膣液、 精液及び関節液等の体液、 粘膜、 細胞、 組織、 並びに細 胞若しくは組織の培養物等が挙げられる。 血液は、 血漿、 血清、 間質液を含 む。 細胞は、 赤血球、 白血球、 血小板、 造血幹細胞、 骨髄血、 骨髄芽球等の 血液細胞、 血液循環腫瘍細胞、 白血病細胞、 異形成を伴う芽球、 脳腫瘍、 大 腸癌細胞、 肺癌細胞、 乳癌細胞、 子宮癌細胞、 胃癌細胞、 肝癌細胞、 前立腺 癌細胞、 腎癌細胞、 脖臓癌細胞、 肉腫細胞、 悪性中皮腫細胞、 リンパ腫細胞 等の悪性腫瘍 （がん） 細胞を含む。 がんを含む組織をがん組織という。
[0075] 試料は、 当該分野の公知の方法に基づいて対象より採取することができる 。 例えば、 血液やリンパ液であれば、 公知の採血方法により採取することが できる。 例えば、 細胞や組織であれば、 穿刺、 穿刺吸引、 擦過、 腹腔洗浄、 針生検及び外科的生検等の公知の方法により採取することができる。 本実施 形態における試料は、 体液、 粘膜、 細胞、 組織及び細胞又は組織の培養物並 びにこれらの組合せからなる群から選択されてもよく、 血液、 髄液、 血液細 胞、 がん細胞、 がん組織及び細胞又はがん組織の培養物並びにこれらの組合 せからなる群から選択されてもよく、 血液、 髄液、 がん細胞、 がん組織及び がん細胞又はがん組織の培養物並びにこれらの組合せからなる群から選択さ れてもよく、 血液又は髄液であってもよい。
[0076] がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果としては、 がんの種類及 び対象の状態等により異なる場合もあるが、 例えば、 生存期間の延長、 骨髄 芽球の安定化、 がん細胞の減少、 転移の予防及び進行の遅延 （骨髄異形成症 〇 2020/175657 70 卩（：171? 2020 /008180
候群 患者であれば、 急性骨髄性白血病 （ 1\/1 1_） 移行期間の延長 ） 等が挙げられる。 医薬組成物の効果が期待できる対象には、 例えば、 医薬 組成物が奏効する可能性が高い対象、 医薬組成物の投与により生存期間が延 長する可能性が高い対象等が含まれる。
［0077］ 「 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応」 とは、 丁 1抗原べプチドの投与 等により特異的に誘導される免疫反応である。 「 丁 1抗原ペプチド特異的 免疫反応」 が誘導されていることは、 例えば、 後述する ! ! !_ テトラマーア ッセイによる判定結果が陽性であること且つ/又は遅延性過敏反応が陽性で あること等により確認することができる。
［0078］ （1） 丁 5 3遺伝子及び/又は巳（3 0 遺伝子における変異
丁 5 3遺伝子は 3 9 3アミノ酸からなる核内タンパク質 5 3をコード している癌抑制遺伝子である。 巳〇〇［¾遺伝子は、 巳〇!_ 6のコリプレッサ であり、 転写因子に結合して、 遺伝子発現を特異的に阻害する遺伝子である 。 いずれも予後不良因子であることが報告されている。
［0079］ 本明細書において、 丁 5 3遺伝子及び/又は巳（3 0 遺伝子における変 異とは、 丁 5 3遺伝子及び巳（3 0 遺伝子の両方における変異、 丁 5 3 遺伝子における変異、 又は巳（3 0 遺伝子における変異を意味する。 丁 5 3遺伝子及び/又は巳（3 0 遺伝子における変異は、 それぞれの塩基配列に 対してヌクレオチド塩基の置換、 欠失、 揷入又はこれらの組合せであってよ い。 丁 5 3遺伝子及び/又は巳（3 0 遺伝子における変異は、 1〜 2 0個 、 1〜 1 0個、 1〜 8個、 1〜 5個、 1〜 4個、 1〜 3個、 1〜 2個又は 1 個のヌクレオチド塩基の置換、 欠失、 揷入又はこれらの組合せであってよい
［0080］ 本明細書において、 丁 5 3野生型とは、 丁 5 3遺伝子に変異が存在しな い場合、 又は丁 5 3遺伝子に変異が存在しても本来の機能を失わない若し くは異常を伴わない場合 （サイレント変異及びシノニマス変異等を含む） を 言う。 丁 5 3変異型とは、 丁 5 3遺伝子に変異が存在し、 かつ本来の機 能を失う若しくは異常を伴う場合を言う。 巳（3〇［¾野生型とは、 巳（3〇［¾遺 〇 2020/175657 71 卩（：171? 2020 /008180
伝子に変異が存在しない場合、 又は巳（3 0 遺伝子に変異が存在しても本来 の機能を失わない若しくは異常を伴わない場合 （サイレント変異及びシノニ マス変異等を含む） を言う。 巳（3〇［¾変異型とは、 巳（3〇［¾遺伝子に変異が 存在し、 かつ本来の機能を失う若しくは異常を伴う場合を言う。 したがって 、 丁 5 3野生型及び/又は巳（3 0 野生型は、 丁 5 3又は巳（3〇［¾のい ずれかが野生型である場合、 並びに丁？ 5 3及び巳（3〇［¾の両方が野生型で ある場合を含む。
［0081］ 本実施形態の選択方法は、 対象から採取された試料を用いて、 丁？ 5 3遺 伝子及び/又は 6 0 0 遺伝子における変異の有無を決定する工程と、 対象が丁？ 5 3野生型及び/又は巳（3 0 野生型の場合に、 上記対象は医薬 組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程とを含む。
［0082］ 対象、 試料、 医薬組成物等については上述したとおりである。
［0083］ 丁 5 3遺伝子及び/又は巳（3 0 遺伝子における変異の有無を決定する 工程とは、 対象における丁 5 3遺伝子及び/又は巳（3 0 遺伝子に対応す る遺伝子において、 野生型の塩基配列との違い （変異） が認められ、 その変 異が、 野生型が有していた本来の機能を失わせる変異又は異常を伴う変異で ある場合には、 「丁 5 3変異型及び/又は巳（3 0 変異型」 とし、 野生型 の塩基配列との違い （変異） が認められない場合又は変異が各遺伝子の転写 量及び各遺伝子がコードするタンパク質の機能に変化が生じない変異 （サイ レント変異及びシノニマス変異等を含む） である場合には、 「丁 5 3野生 型及び巳（3 0 野生型」 と決定する工程である。 野生型の塩基配列との違い （変異） は、 対象の丁？ 5 3遺伝子及び/又は巳（3 0 遺伝子に対応する遺 伝子の塩基配列を、 野生型の丁 5 3遺伝子及び/又は巳（3 0 遺伝子と比 較することにより検出してもよい。 対象の丁 5 3遺伝子及び/又は巳〇〇 8遺伝子に対応する遺伝子の塩基配列の決定及び野生型の塩基配列との比較 は、 当業者に公知の方法により行うことができる。 例えば、 試料から常法に
Figure imgf000072_0001
等により各遺伝子の配 列を決定し、 対応する野生型の遺伝子配列と比較することで変異の有無を決 定することができる。 また、 例えば、 変異によっては、 塩基配列を決定しな くとも、 PCR— R F L P （R e s t r i c t i o n F r a g me n t L e n g t h P o l ymo r p h i s m、 制限酵素断片長多型） 法により 変異の有無を決定することもできる。 また、 例えば、 市販の DN A変異/多 型検出キッ トを使用して行うこともできる。
[0084] 本実施形態の選択方法は、 例えば、 T P 53遺伝子及び B C 0 R遺伝子に おける変異の有無を決定する工程を含んでいてもよく、 その結果、 T P 53 野生型の場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象である との指標を提供する工程を含んでもよく、 BCOR野生型の場合に、 上記対 象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程 を含んでもよく、 T P 53野生型及び BCO R野生型の場合に、 上記対象は 上記医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程を含 んでもよい。
[0085] また、 本実施形態の選択方法は、 例えば、 T P 53遺伝子における変異の 有無を決定する工程を含んでいてもよく、 その結果、 T P 53野生型の場合 に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提 供する工程を含んでもよい。 同様に、 本実施形態の選択方法は、 例えば、 B C〇 R遺伝子における変異の有無を決定する工程を含んでいてもよく、 その 結果、 BCOR野生型の場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待で きる対象であるとの指標を提供する工程を含んでもよい。
[0086] 本実施形態の選択方法は、 例えば、 逆に、 T P 53変異型及び/又は BC 〇 R変異型の場合に、 その対象は医薬組成物の効果を期待できる対象ではな いとの指標を提供することを含むものであってもよい。
[0087] 本来の機能を失わない又は異常を伴わない場合は、 各遺伝子が野生型同一 又は実質的に同一 （サイレント変異及びシノニマス変異等を含む） を意味す る。
[0088] このように、 T P 53遺伝子及び/又は BCO R遺伝子は、 がんを治療又 は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象であるか否かの指標を 〇 2020/175657 73 卩（：171? 2020 /008180
提供するためのマーカーとして使用することができる。
Figure imgf000074_0001
がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択す る方法を提供する。
[0090] 本実施形態の選択方法は、 対象から採取された試料を用いて、 \ZVT 1遺伝 決定する工程と、
Figure imgf000074_0002
発現量が基準値未満又は以下であった場合に、 そ の対象は医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程 とを含む。
[0091]
Figure imgf000074_0003
発現量を決定する工程は、
Figure imgf000074_0004
等の当業者 に公知の方法により実施することができる。 また、 例えば、 丁 1
Figure imgf000074_0005
八測定キッ ト II 「オーツカ」 （大塚製薬株式会社） 等の市販のキッ トを用い て行うこともできる。 例えば、 試料から
Figure imgf000074_0006
八を抽出し、 丁 1 に特異的な プライマーを用いてリアルタイム 〇 装置等により [¾丁一 〇 等の定量 〇 反応を行い、 標準曲線に基づき 丁 1
Figure imgf000074_0007
及び内在性コントロ —ルとしてハウスキービング遺伝子 （〇八？ 01~1、 ーアクチン等）
Figure imgf000074_0008
八の測定値を算出することができる。 その後、 例えば、 以下の式 （数 1） に示すように、 丁 1
Figure imgf000074_0009
八測定値をハウスキーピング遺伝子の
Figure imgf000074_0010
八測定値で除した値 （ハウスキーピング遺伝子の
Figure imgf000074_0011
八 1 コピーあたり の 丁 1
Figure imgf000074_0012
八コピー数） に、 健康成人の 1 9 6 八あたりのハウ スキービング遺伝子の平均 01
Figure imgf000074_0013
八コピー数 （ハウスキービング遺伝子の 01 8 発現量） を乗じて 丁 1
Figure imgf000074_0014
発現量 （コピー / 9
Figure imgf000074_0015
を算出することができる。 したがって、 丁 1
Figure imgf000074_0016
発現量 （コピ _/
^ 9 [¾ 八） は、 以下の式 （数 1） により算出される値であるとすること もできる。 \¥02020/175657 74 卩（：17 2020 /008180
［数 1］
\^丁1 mRNA測定値（コピー/ ^1し）
%丁1 mRNA発現量 健康成人の 1" RNAあたりのハ
- X ウスキーピング遺伝子の平均 （コピー/ 八）
測定値〔コピー// ^
\ウスキーピング遺伝子の 測定値
（コピー
［0092］ ハウスキーピング遺伝子として◦八 01~1を用いる場合には、 例えば、 試
Figure imgf000075_0001
八を抽出し、 丁 1 に特異的なプライマーを用いてリアルタイム 〇［¾装置等により［¾丁_ 〇［¾等の定量？〇［¾反応を行い、 標準曲線に基 づき 丁 1
Figure imgf000075_0002
八の測定値を算出することが できる。 その後、 例えば、 以下の式に示すように、 丁 1 ［¾ 八測定値
Figure imgf000075_0010
乗じて \ZVT 1
Figure imgf000075_0003
発現量 （コピー / 9 ［¾ 八） を算出することが できる。 したがって、 丁 1
Figure imgf000075_0004
発現量 （コピー / 9 ［¾ 八） は
、 以下の式 （数 2） により算出される値であるとすることもできる。 なお、
2. 7 X 1 07 （コピー / 9
Figure imgf000075_0005
は、 健康成人の 1 9 6 八あた りの平均
Figure imgf000075_0006
［¾ 八測定値である。
［数 2］
\^丁1 mRNA発現量
（コピー/パ RNA）
Figure imgf000075_0007
［0093］ また、 丁 1
Figure imgf000075_0008
発現量 （コピー / 9 ［¾ ） は、 丁 1 01 測定キッ ト I I 「オーツカ」 （大塚製薬株式会社） 及び付属のプロト コルに従い、 上記式 （数 2） により算出された値とすることもできる。
［0094］ 本実施形態の選択方法においては、 丁 1遺伝子の〇! 発現量が基準 値未満又は以下であった場合に、 その対象は医薬組成物の効果を期待できる 対象であるとの指標を提供することができる。 丁 1遺伝子の
Figure imgf000075_0009
発現 量の基準値は、 例えば、 50~ 1 00000 （コピー / 9 6 八） 間の 値であってよく、 1 00〜 50000 （コピー / 9 ［¾ 八） 間の値であ 20/175657 75 卩（：171? 2020 /008180
ってよく、 1 000〜 20000 （コピ _/ 9 [¾ 八） 間の値であって よく、 2000〜 1 0000 （コピ _/ 9 [¾ 八） 間の値であってよく
、 3000〜 1 0000 （コピー / 9 [¾ 八） 間の値であってよく、 4 000〜 1 0000 （コピー / 9 [¾ 八） 間の値であってよい。 また、
Figure imgf000076_0001
発現量の基準値は、 例えば、 50 （コピー/ 9 [¾ ） 以上の値、 1 00 （コピー / 9 6 ） 以上の値、 250 （コ ピー / 9 8 ） 以上の値、 500 （コピー / 9 [¾ ） 以上の値 、 750 （コピー / 9 6 八） 以上の値、 1 000 （コピー / 9 ^ 八） 以上の値、 1 000 （コピー / 9 [¾ ） 以上の値、 1 250 （ コピー / 9 6 ） 以上の値、 1 500 （コピー / 9 6 ） 以上 の値、 1 750 （コピー / 9 8 八） 以上の値、 2000 （コピ _/ 9 [¾ 八） 以上、 2250 （コピー/ [¾ 八） 以上の値、 2500
（コピー / 9 6 八） 以上の値、 2750 （コピー / 9 6 八） 以 上の値、 3000 （コピー / 9 6 ） 以上の値、 3250 （コピ _/ ^ 9 [¾ ） 以上の値、 3500 （コピー / 9 6 ） 以上の値、 3 750 （コピー / [¾ 八） 以上の値、 4000 （コピー / 9
Figure imgf000076_0002
八） 以上の値であってよく、 1 5000 （コピー / 9 6 八） 以下の値 、 1 4000 （コピー / 9 [¾ 八） 以下の値、 1 3000 （コピ _/
9 [¾ 八） 以下の値、 1 2000 （コピー / 9 6 八） 以下の値、 1
1 000 （コピー / 9 6 八） 以下の値、 1 0000 （コピー / 9
[¾ 八） 以下の値であってよく、 50 （コピー / 9
Figure imgf000076_0003
1 00 （
Figure imgf000076_0008
1 500 （コピー / 9 6 八） 、 1 750 （コピ_ 2000 （コピー / 9
Figure imgf000076_0004
2250 （コピー 2500 （コピー/ 9
Figure imgf000076_0006
2750 （コピ_
Figure imgf000076_0005
3000 （コピー / 9
Figure imgf000076_0007
3250 （コピー 〇 2020/175657 76 卩（：171? 2020 /008180
3750 （コピー
Figure imgf000077_0001
八） 、 1 5000 （ コピー /
Figure imgf000077_0002
1 4000 （コピー / 9
Figure imgf000077_0003
· I 300
0 （コピー / 9
Figure imgf000077_0004
1 2000 （コピー / 9
Figure imgf000077_0005
1 1
000 （コピー / 9
Figure imgf000077_0006
1 0000 （コピー / 9
Figure imgf000077_0007
で あってよい。 本実施形態の選択方法においては、 例えば、 \ZVT 1遺伝子の 8 八発現量が 4000 （コピー/ 9
Figure imgf000077_0008
八） 未満又は以下であった場 合に、 その対象は医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供 するものであってよく、 丁 1
Figure imgf000077_0009
発現量が 1 0000 （コピ -/ ^9 RN A） 未満又は以下であった場合に、 その対象は医薬組成物の 効果を期待できる対象であるとの指標を提供するものであってよい。 本実施 形態の選択方法においては、
Figure imgf000077_0010
0000 （コピー / 9 R N A） 間の値未満又は以下であった場合に、 そ の対象は医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供するもの であることが好ましい。
[0095] 対象が骨髄異形成症候群 （IV! 03） 患者である場合には、 \ZVT 1遺伝子の 発現量の基準値は、 1 00000 （コピー / 9 [¾ ） 以下の 値であることが好ましく、 4000〜 1 0000 （コピー / 9
Figure imgf000077_0011
八） 間の値であることがより好ましく、 1 0000 （コピー / 9 RNA） 以 下の値であることがさらに好ましい。 対象から採取された試料における 丁 1遺伝子の 01
Figure imgf000077_0012
発現量が上記基準値未満又は以下である場合には、 〇 3 が長くなる傾向にある。
[0096] このように、 \ZVT 1遺伝子は、 がんを治療又は予防するための医薬組成物 の効果を期待できる対象であるか否かの指標を提供するためのマーカーとし て使用することができる。
[0097] （3） 改訂丨 ? 33 （ I
Figure imgf000077_0013
に基づく核型
本発明は、 別の形態において、 改訂丨 33 （丨
Figure imgf000077_0014
に基づく核 型に基づき、 がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる 対象を選択する方法を提供する。
[0098] 本実施形態の選択方法は、 対象の改訂丨 PSS ( I PSS-R, “Greenbe rg et al., Blood 120, no.12, p2454-2465 (2012)” ) に基づく核型が Ve r y p o o r以外である場合に、 その対象は医薬組成物の効果を期待でき る対象であるとの指標を提供する工程を含む。 本実施形態の選択方法は、 こ の工程の前に、 対象から採取された試料を用いて、 対象の丨 PSS— Rに基 づく核型を決定する工程を含んでいてもよい。
[0099] I PSS— Rに基づく核型は、 G分染法及び Q分染法等当業者に公知の方 法により解析して決定することができる。 対象の丨 PSS— Rに基づく核型 が、 Ve r y p o o r以外である場合に、 その対象は医薬組成物の効果を 期待できる対象であるとの指標が提供される。 本実施形態の選択方法は、 例 えば、 対象の I PSS-Rに基づく核型が、 Go o d / Ve r y g o o d 、 I n t e r me d i a t e又は P o o rである場合に、 その対象は医薬組 成物の効果を期待できる対象であるとの指標が提供されてもよく、 丨 n t e r m e d i a t e又は P o o rである場合に、 その対象は医薬組成物の効果 を期待できる対象であるとの指標が提供されてもよく、 P o o rである場合 に、 その対象は医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標が提供さ れてもよく、 Go o d/Ve r y g〇〇 dである場合に、 その対象は医薬 組成物の効果を期待できる対象であるとの指標が提供されてもよく、 Go o d/Ve r y g o o d又は I n t e r me d i a t eである場合に、 その 対象は医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標が提供されてもよ い。 また、 対象の I PSS-Rに基づく核型が、 Ve r y p o o rである 場合に、 その対象は医薬組成物の効果を期待できる対象ではないとの指標が 提供されてもよい。
[0100] (4) WT 1抗原ペプチド特異的 CD 8 T細胞の増加の有無
本発明は、 別の形態において、 WT 1抗原べプチド特異的 C D 8 T細胞 の増加の有無に基づき、 がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果を 期待できる対象を選択する方法を提供する。 〇 2020/175657 78 卩（：171? 2020 /008180
［0101］ 本実施形態の選択方法は、 医薬組成物又はペプチド若しくはその薬学上許 容される塩を投与した対象から採取した試料を用いて、 丁 1抗原ペプチド 特異的 008 丁細胞を検出する工程と、
投与前の対象から採取した試料と比較して、 上記 丁 1抗原べプチド特異 丁細胞が増加していた場合に、 対象は上記医薬組成物の効果を期 待できる対象であるとの指標を提供する工程とを含む。 対象、 試料、 医薬組 成物又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩等については上述したと おりである。
［0102］ 丁 1抗原べプチド特異的 008 丁細胞の検出は、 例えば、 1~1 !_八モノ マー法、 1~11_八ダイマー法、 1~1 !_八テトラマー法 （ I n 1: . 」 . C a n c e 1^ : 1 00, 565 -570 （2002） ） 、 1~11_八ペンタマー法、 1~11_八 デキストラマー法、 エリスポッ ト法、 リアルタイム
Figure imgf000079_0001
法及び限界 希釈法 （ 31: . 1\/16 : 4, 32 1 -327 （1 998） ） により 丁 1抗原べプチド特異的 008 丁細胞の存在又は細胞数を測定することによ り確認することができる。 したがって、 丁 1抗原ペプチド特異的〇 08 丁細胞を検出する工程は、 丁 1抗原べプチド特異的 008 丁細胞の存在 又は細胞数を測定する工程であってもよい。 丁 1抗原べプチド特異的〇〇 8 丁細胞の検出は、 1~1 !_八テトラマー法により測定することが好ましい。
1~1 !_八テトラマーは、 1~1 !_八《鎖と/ 32ミクログロプリンをぺプチドと会合 させた複合体 （1~11_八モノマー） をピオチン化し、 蛍光標識したアビジンに 結合させることにより 4量体化して作製する。 1~11_八テトラマーで 丁 1抗 原ペプチド特異的〇［）8 丁細胞を染色し、 フローサイ トメーターで解析す ることにより 丁 1抗原べプチド特異的 008 丁細胞の存在又は細胞数を 測定することができる。 1~11_八モノマー法、 1~11_八ダイマー法、 1~11_八ペン タマー法及び 1~1 !_ デキストラマー法も同様の原理に基づき 丁 1抗原ぺプ チド特異的 008 丁細胞の存在又は細胞数を測定することができる。
［0103］ 丁 1抗原べプチド特異的 008 丁細胞を検出する工程は、 丁 1ぺプ チドと !! !_ 分子との複合体を上記試料と反応させ、 上記試料に含まれる上 〇 2020/175657 79 卩（：171? 2020 /008180
記複合体を認識する 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞の存在又は細 胞数を調べることにより実施されてもよい。 丁 1ぺプチドと 1~1 !_八分子と の複合体は、 例えば、 1~1 1_八モノマー、 1~1 1_八ダイマー、 1~1 1_八テトラマー 、 1~1 1_八ペンタマー及び 1~1 1_八デキストラマーからなる群から選択されても よい。 ここで、 1~1 1_八分子は、 対象の 1~1 1_八に適合していることが好ましい 〇 1~1 1_八分子は、 例えば、 1~1 1_八_八 2 4抗原又は 1~1 1_八_八 2抗原であっ てよい。 丁 1抗原ペプチド特異的〇 0 8 丁細胞を検出する工程は、 フロ —サイ トメ トリー法による解析を含んでいてもよい。
[0104] また、 上記試料に含まれる上記複合体を認識する 丁 1抗原べプチド特異 丁細胞の存在又は細胞数を調べることは、 例えば、
Figure imgf000080_0001
8陽性又 は〇 0 8 / 0 0 3陽性の 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞に対する 1~1 !_八テトラマー結合細胞の割合を測定することにより行われてもよい。
[0105] 1~1 !_八テトラマーに結合した 丁 1抗原ペプチド特異的〇 0 8 丁細胞の 存在又は細胞数は、 例えば、 0 0 8陽性細胞、 又は 0 0 8 / 0 0 3陽性細胞 に対する 1~1 !_八テトラマー結合細胞の割合を測定することにより求めること ができる。
[0106] ここで 0 0 8陽性細胞は、 例えば蛍光標識したマウス抗ヒト 0 0 8モノク 口ーナル抗体を用いて標識 ·検出することができる。 また〇 0 3陽性細胞は 蛍光標識したマウス抗ヒト〇〇 3モノクローナル抗体を用いて標識 ·検出す ることができる。
[0107] ここで用いる蛍光色素は、 1~1 !_八テトラマーにおいて用いられる蛍光色素 と異なるものを用いる必要がある。 すなわち、 巳標識した 1~1 !_八テトラマ —を用いる場合は、 丨 丁〇標識したマウス抗ヒト
Figure imgf000080_0002
モノクローナル抗 体、 及び 「〇 標識したマウス抗ヒト
Figure imgf000080_0003
モノクローナル抗体を用い るというように、 蛍光色素を区別する必要がある。
[0108] 具体的な操作は、 〇口 8陽性細胞に対する 1~1 !_八テトラマー結合細胞の割 合を測定する場合は、 例えば、 巳標識 ! ! !_八テトラマーと生体試料とを接 触させた後、 丨 丁〇標識マウス抗ヒト モノクローナル抗体をさらに 〇 2020/175657 80 卩（：171? 2020 /008180
添加して反応させ、 染色された細胞をフローサイ トメーターや蛍光顕微鏡で 解析する。
Figure imgf000081_0001
8陽性細胞 （0 0 8 +） を選択し、 その中のテトラマー陽性細 胞 （0 0 8 + 1 6 1 「 3 01 6 「+） の割合を、 丁 1抗原べプチド特異的〇 0 8 丁細胞の割合とすることができる （以下） ：
丁 1抗原べプチド特異的〇 0 8 丁細胞 （％） =
Figure imgf000081_0002
[0109] また、 0 0 3陽性及び 0 0 8陽性細胞に対する 1~1 !_八テトラマー結合細胞 の割合を測定する場合は、 例えば 巳標識 1~1 !_ テトラマーと生体試料とを 接触させた後、 丨 丁（3標識マウス抗ヒト 0 0 8モノクローナル抗体及び 6 「〇 標識マウス抗ヒト
Figure imgf000081_0003
3抗体をさらに添加して反応させ、 染色され た細胞をフローサイ トメーターや蛍光顕微鏡で解析する。 0 0 3陽性及び〇 口 8陽性細胞 （0 0 3 + 0 0 8 +） を選択し、 その中のテトラマー陽性細胞 （ 0 0 3 + 0 0 8 + I 6 I
Figure imgf000081_0004
の割合を、 丁 1抗原べプチド特異的〇 0 8 丁細胞の割合とすることができる （以下） ：
丁 1抗原べプチド特異的〇 0 8 丁細胞 （％） =
Figure imgf000081_0005
〇〇
[01 10] 本実施形態の選択方法は、 投与前の対象から採取した試料と比較して、 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞が増加していた場合に、 対象は上記 医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程を含む。 医薬組成物又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与する前の対 象から採取した試料は、 投与後の対象から採取した試料と同種である。 例え ば、 投与前の対象から採取した試料が血液である場合には、 投与後の対象か ら採取した試料も血液である。 試料の採取のタイミングは適宜設定できるが 、 例えば、 直近の投与後、 投与直後〜 1 2ヶ月、 投与直後〜 6ヶ月、 投与直 後〜 3ヶ月、 投与直後〜 2ヶ月、 投与直後〜 1 ヶ月、 投与直後〜 4週間、 投 与直後〜 3週間、 投与直後〜 2週間、 投与直後〜 1週間、 投与直後〜 3日間 又は投与直後〜 1 日に採取した試料を用いることができる。 また、 例えば、 〇 2020/175657 81 卩（：171? 2020 /008180
投与直後以降及び/又は 1 2か月以内であってよく、 例えば投与後 1 日、 3 日、 1週間、 2週間、 3週間、 4週間、 1 ヶ月、 2ヶ月、 3ヶ月若しくは 6 ヶ月未満又は以内に採取した試料を用いることができる。 また、 例えば、 投 与後 1 日、 3日、 1週間、 2週間、 3週間、 4週間、 1 ヶ月、 2ヶ月、 3ヶ 月若しくは 6ヶ月以上又は超に採取した試料を用いることができる。 投与回 数は特に制限されず、 1回〜 1 0 0 0回、 1回〜 1 0 0回、 1回〜 5 0回、
1回〜 1 0回、 1回〜 5回、 1回〜 3回、 1回〜 2回又は 1回行ってもよい 。 投与回数は、 例えば、 1回以上又は 1 0 0 0回未満であってよく、 1 0 0 回、 5 0回、 1 0回、 5回、 4回、 3回若しくは 2回未満又は以内であって よく、 1 0 0回、 5 0回、 1 0回、 5回、 4回、 3回若しくは 2回以上又は 超であってもよい。
［01 1 1］ 丁 1抗原ペプチド特異的 0 0 8 丁細胞が増加していた場合には、 投与 前の対象から採取した試料における 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細 胞が検出されず、 投与後の対象から採取した試料において 丁 1抗原べプチ ド特異的
Figure imgf000082_0001
8 丁細胞が検出された場合も含まれる。
［01 12］ 例えば、 投与後の対象から採取した試料における 0 0 8 丁細胞中の 丁
1抗原ペプチド特異的
Figure imgf000082_0002
8 丁細胞の比率 （陽性率） が、 投与前の対象か ら採取した試料における 0 0 8 丁細胞中の 丁 1抗原ペプチド特異的〇〇 8 丁細胞の比率 （陽性率） と比較して所定の比率以上増加していた場合に 、 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞が増加していたとすることがで きる。 また、 例えば、
（a）投与前の対象から採取した試料における 丁 1抗原べプチド特異的〇 〇 8 丁細胞が検出されず、 投与後の対象から採取した試料において 丁 1 抗原ペプチド特異的 0 0 8 丁細胞が検出され、 その比率 （陽性率） が基準 値以上である場合、 及び/又は
（b）投与後の対象から採取した試料における 0 0 8 丁細胞中の \ZV T 1抗 原ペプチド特異的＜3［）8 丁細胞の比率 （陽性率） が、 投与前の対象から採 取した試料における 0 0 8 丁細胞中の 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 〇 2020/175657 82 卩（：171? 2020 /008180
丁細胞の比率 （陽性率） と比較して、 所定の比率以上である場合
に、 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞が増加していたとすることが できる。
[01 13] （8） について
投与前の対象から採取した試料における 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞が検出されない （存在しない） 場合には、 投与後の対象から採取し た試料における 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞の細胞数と比較し た倍率を算出することができない。 この場合には、 例えば、 予め設定した基 準値以上であれば 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞が増加した （陽 性） と判断することができる。 例えば、 当業者であれば、 既に行っている試 験の結果等を参考に、 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞が陽性であ ると判断される範囲を設定し、 その範囲に含まれる 丁 1抗原べプチド特異 丁細胞の数について、 丁 1抗原ペプチド特異的 0 0 8 丁細胞 が増加した （陽性） と判断する基準となる値を適宜設定することができる。 例えば、 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞を検出する工程が、 フロ —サイ トメ トリー法による解析を含む場合、
Figure imgf000083_0001
8が陽性且つ 丁 1ぺプチ ドが陽性である細胞集団が含まれるゲートを設定し、 その範囲に含まれる投 与後の対象から採取した試料における 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁 細胞数 （イベント） が基準値以上、 例えば、 1以上、 2以上、 3以上、 4以 上、 5以上、 6以上、 7以上、 8以上、 9以上、 1 0以上、 1 5以上、 又は 2 0以上であれば、 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞が増加した （ 陽性） と判断することができる。
[01 14] （13） について
投与前の対象から採取した試料における 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞が検出された場合には、 投与後の対象から採取した試料における〇 〇 8 丁細胞中の 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞の比率 （陽性率 ） が、 投与前の対象から採取した試料における
Figure imgf000083_0002
8 丁細胞中の \ZV T 1抗 原ペプチド特異的＜3 [）8 丁細胞の比率 （陽性率） と比較して、 所定の比率 〇 2020/175657 83 卩（：171? 2020 /008180 以上である場合に、 丁 1抗原べプチド特異的 008 丁細胞が増加した （ 陽性） と判断することができる。 例えば、 当業者であれば、 既に行っている 試験の結果等を参考に、 丁 1抗原べプチド特異的 008 丁細胞が陽性で あると判断される範囲を設定し、 その範囲に含まれる 丁 1抗原ペプチド特 異的 008 丁細胞の数の投与前後の比率について、 丁 1抗原ペプチド特 異的 008 丁細胞が増加 （陽性） と判断する基準となる値を適宜設定する ことができる。 例えば、 丁 1抗原ペプチド特異的 008 丁細胞を検出す る工程が、 フローサイ トメ トリー法による解析を含む場合、
Figure imgf000084_0001
8が陽性且 つ 丁 1テトラマーが陽性である細胞集団が含まれるゲートを設定し、 その 範囲に含まれる投与後の対象から採取した試料における投与後の 008 丁 細胞中の 丁 1抗原べプチド特異的 008 丁細胞比率 （陽性率） が投与前 と比較して維持されたとする比率以上である場合に、 丁 1抗原ペプチド特 異的 008 丁細胞が増加した （陽性） と判断することができる。 また、 維 持されたとする比率以下である場合に、 丁 1抗原べプチド特異的〇 08 丁細胞が減少した （陰性） と判断することができる。 維持されたとする比率 は、 例えば、 〇. 1超〜 5. 0倍未満、 〇. 5超〜 2. 0倍未満、 〇. 8超 〜 1. 2倍未満、 〇. 9超〜 1. 1倍未満又は 1. 0倍等と設定することが できる。 維持されたとする比率は、 例えば、 〇. 01、 〇. 05、 0. 1、 〇. 1 5、 〇. 2、 〇. 25、 〇. 3、 〇. 35、 〇. 4、 〇. 45、 〇. 5、 〇. 55、 〇. 6、 〇. 65、 〇. 7、 〇. 75、 〇. 8、 〇. 85、 0. 9、 〇. 95若しくは 1. 0以上又は超であってよく、 5. 0倍、 4.
5倍、 4. 0倍、 3. 5倍、 3. 0倍、 2. 5倍、 2. 0倍、 1. 8倍、 1 . 5倍、 ·！ . 4倍、 ·！ . 3倍、 ·！ . 2倍、 ·！ . 1倍若しくは 1. 0倍未満又 は以下であってよい。
[0115] 医薬組成物又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩を複数回投与す る場合には、 例えば、 各投与後のいずれかの時点で 丁 1抗原ペプチド特異 的〇08 丁細胞が増加した （陽性） 又は変わらない （維持） と判定された 場合、 陽性判定又は維持判定とし、 いずれの時点においても 丁 1抗原ぺプ 〇 2020/175657 84 卩（：171? 2020 /008180
チド特異的〇 0 8 丁細胞が減少した （陰性） 判定であった場合、 陰性判定 としてもよい。
[01 16] 上述したように、
Figure imgf000085_0001
丁細胞の増加の有無 に基づき、 がんを治療又は予防するための医薬組成物の候補物質の効果を評 価することも可能である。 すなわち、 本実施形態における、 がんを治療又は 予防するための医薬組成物の候補物質の効果を評価する方法は、 上記医薬組 成物又は上記医薬組成物に含まれるぺプチド若しくはその薬学上許容される 塩を投与した対象から採取した試料を用いて、 丁 1抗原ペプチド特異的〇 0 8 丁細胞を検出する工程と、
投与前の上記対象から採取した試料と比較して、 上記 丁 1抗原ペプチド 特異的 0 0 8 丁細胞が増加していた場合に、 上記候補物質はがんの治療及 び予防に対して効果が期待できるとの指標を提供する工程とを含む。 対象、 試料、 医薬組成物又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩等について は上述したとおりである。
[01 17] （5） 遅延型過敏反応の有無
本発明は、 別の形態において、 遅延型過敏反応の有無に基づき、 がんを治 療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択する方法を 提供する。
[01 18] 本実施形態の選択方法は、 医薬組成物又はべプチド若しくはその薬学上許 容される塩を複数回投与した対象において、 遅延型過敏反応が検出された場 合に、 対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供 する工程を含む。 対象、 試料、 医薬組成物又はペプチド若しくはその薬学上 許容される塩等については上述したとおりである。
[01 19] 医薬組成物又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与した対象 に対して、 同じ医薬組成物又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩を 投与すると、 遅延型過敏反応が検出される場合がある。 遅延型過敏反応 （口
Figure imgf000085_0002
） は、
Figure imgf000085_0003
I 丨分類の丨 V型に属する細胞性免疫機序によるア 〇 2020/175657 85 卩（：171? 2020 /008180
レルギー反応である。 この遅延型過敏反応の有無は、 \ZV T 1抗原ペプチド特 異的 0 0 8 丁細胞の免疫反応が誘導されているか否かの指標とすることが できる。
[0120] 遅延型過敏反応の試験 （〇丁!~1試験） は、 医薬組成物又はペプチド若しく はその薬学上許容される塩を 1回以上投与された対象に、 同じ医薬組成物又 はべプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与することにより行うこと ができる。 つまり、 本実施形態の選択方法は、 医薬組成物又はペプチド若し くはその薬学上許容される塩を 1回以上投与した対象において、 同じ医薬組 成物又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与し、 遅延型過敏反 応が検出された場合に、 対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象であ るとの指標を提供するものである。 前者の 1回以上の投与は、 〇丁1~1試験の ための投与ではなく、 後者の同じ医薬組成物又はべプチド若しくはその薬学 上許容される塩の投与が、 口丁 1~1試験のための投与に該当する。 ここで、 同 じ医薬組成物又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩は、 実質的に同 じであればよく、 例えば、 1回以上投与された医薬組成物が 2種類以上のぺ プチドが混合されたワクチンである場合に、 口丁 1~1試験において 2種類以上 のべプチドを別々に投与して試験することを妨げない。 例えば、 1回以上投 与された医薬組成物が
Figure imgf000086_0001
（配列番号： 2） のアミノ酸配列 からなるペプチド、 〇一〇丫丁\^/ 〇1\/1 1\1 1_ （配列番号： 1 0） のアミノ酸 配列からなるペプチド、 及び 八？ !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列 番号： 1 4） のアミノ酸配列からなるペプチドを含む場合に、
Figure imgf000086_0002
P Y L （配列番号： 2） のアミノ酸配列からなるペプチド及び〇一〇丫丁 〇1\/1 1\1 1_ （配列番号： 1 0） のアミノ酸配列からなるペプチドと、 0 - 0 丫丁\^/ ＜3 1\/1 1\1 1_ （配列番号： 1 0） のアミノ酸配列からなるペプチドを別 々に投与することで口丁 1~1試験を行ってもよい。 また、
Figure imgf000086_0003
（配列番号： 2） のアミノ酸配列からなるペプチド及び〇一〇丫丁\^/ 〇1\/1 N 1- （配列番号： 1 0） のアミノ酸配列からなるペプチドは、 式 3に示され るように、 コンジュゲートの形態であってもよい。 〇 2020/175657 86 卩（：171? 2020 /008180
[0121 ] 口丁 1~1試験において、 医薬組成物又はペプチド若しくはその薬学上許容さ れる塩は通常皮内に投与される。 対象に対して医薬組成物又はべプチド若し くはその薬学上許容される塩が最初に投与される箇所とは、 異なる箇所に投 与されることが好ましい。 口丁 1~1試験のための投与後の判定のタイミングは 当業者が適宜設定できるが、 例えば、 直近の投与後 1時間〜 1週間後、 1 2 時間〜 5日後、 1 日後〜 3日後又は 2日後に行うことができる。 また、 例え ば、 投与直後以降及び/又は 1週間以内であってよく、 例えば、 投与後 1 日 、 2日、 3日、 4日、 5日若しくは 6日未満又は以内であってよく、 投与後 1 日、 2日、 3日、 4日、 5日若しくは 6日以上又は超であってよい。 また 、 口丁 ! !試験は異なるタイミングで複数回行い、 結果の平均値により遅延型 過敏反応の有無を判定することが好ましい。 口丁 1~1試験の回数は、 例えば、
2回以上及び/又は 2 0回以内であってよく、 例えば、 2回、 3回、 4回、
5回、 7回、 1 0回、 1 5回若しくは 2 0回未満又は以内であってよく、 例 えば、 2回、 3回、 4回、 5回、 7回、 1 0回若しくは 1 5回以上又は超で あってもよい。 当業者であれば、 遅延型過敏反応を検出するために十分な医 薬組成物又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩の投与量を適宜設定 することができる。
[0122] 0丁 1~1試験における遅延型過敏反応が検出されたか否か （遅延型過敏反応 の有無） の判定については、 例えば、 医薬組成物又はペプチド若しくはその 薬学上許容される塩を 1回以上投与した対象において、 〇丁1~1試験のための 医薬組成物又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与した箇所に おける反応と、 上記対象における口丁 1~1試験のための上記医薬組成物又は上 記べプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与していない箇所における 反応を比較し、 投与した箇所における反応と投与していない箇所における反 応との差が基準値以上である場合に、 遅延型過敏反応が検出された （遅延型 過敏反応有り） とすることができる。 対象における上記医薬組成物又は上記 ペプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与していない箇所とは、 投与 する医薬組成物又は上記べプチド若しくはその薬学上許容される塩によって 〇 2020/175657 87 卩（：171? 2020 /008180
、 全く何も投与していない箇所であってもよく、 医薬組成物におけるべプチ ド若しくはその薬学上許容される塩以外の担体及び溶媒等のみ （ビークル） を投与した箇所であってもよい。
[0123] また、 投与箇所と投与していない箇所の反応の差は、 例えば、 投与箇所と 投与していない箇所 （対照） との発赤長径の差から導き出すことができる。 当業者であれば、 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応が陽性であると判定す る基準値を適宜設定することができるが、 例えば、 投与していない箇所に対 する投与箇所の皮膚における発赤長径が + 0 .
Figure imgf000088_0001
上である場合に、 遅延型過敏反応が検出されたとしてもよく、 +〇. 5 〜 5 0
Figure imgf000088_0002
間の値以上である場合に、 遅延型過敏反応が検出されたとしても よく、 + 1
Figure imgf000088_0003
間の値以上である場合に、 遅延型過敏反応が検出 されたとしてもよく、 2
Figure imgf000088_0004
以上である場合に、 遅延型過敏反応が検出され たとしてもよい。 それ以上であると遅延型過敏反応が検出されたとする上記
Figure imgf000088_0005
01 01であってよい。 投与していない箇所に対する投与箇所の皮膚における発 赤長径に対応するスコアを予め設定しておき、 スコアにより遅延型過敏反応 の有無を判定することもできる。 例えば、 発赤長径が 2
Figure imgf000088_0006
未満をスコア 0 、 2〇!〇!以上 5〇!〇!未満をスコア十/—、 5〇!〇!以上 1 0 01 111未満をスコア 1、 1 0〇!〇!以上 1 5 〇!未満をスコア 2、 1 5 〇!以上をスコア 3と設定 することもできる。 上記判定には、 複数回投与後の対象におけるスコアの平 均を用いてもよく、 投与後の対象における最大のスコアを用いてもよい。
[0124] 上述したように、 遅延型過敏反応の有無に基づき、 がんを治療又は予防す るための医薬組成物の候補物質の効果を評価することも可能である。 すなわ ち、 本実施形態における、 がんを治療又は予防するための医薬組成物の候補 物質の効果を評価する方法は、 医薬組成物又は上記医薬組成物に含まれるぺ 〇 2020/175657 88 卩（：171? 2020 /008180
プチド若しくはその薬学上許容される塩を複数回投与した対象において、 遅 延型過敏反応が検出された場合に、 医薬組成物の候補物質はがんの治療及び 予防に対して効果が期待できるとの指標を提供する工程を含む。
[0125] 上記医薬組成物又は上記医薬組成物に含まれるペプチド若しくはその薬学 上許容される塩を複数回投与した対象において、 遅延型過敏反応が検出され た場合に、 上記候補物質はがんの治療及び予防に対して効果が期待できると の指標を提供する工程を含む。 対象、 試料、 医薬組成物又はペプチド若しく はその薬学上許容される塩等については上述したとおりである。
[0126] ( 6 ) 骨髄芽球の割合の変化
本実施形態の選択方法は、 医薬組成物又はペプチド若しくはその薬学上許 容される塩を投与した対象から採取された試料における骨髄芽球の割合を、 上記医薬組成物又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与する前 の対象から採取された試料における骨髄芽球の割合で除した値が、 基準値未 満又は以下であった場合に、 上記対象は上記医薬組成物の効果を期待できる 対象であるとの指標を提供する工程を含む。 対象、 試料、 医薬組成物又はべ プチド若しくはその薬学上許容される塩等については上述したとおりである
[0127] 骨髄液等の試料における骨髄芽球の割合の、 医薬組成物又はペプチド若し くはその薬学上許容される塩の投与前後の変化が、 小さいほど骨髄芽球が安 定化しているといえる。 例えば、 医薬組成物又はペプチド若しくはその薬学 上許容される塩の投与後の対象における骨髄芽球の割合を、 医薬組成物又は ぺプチド若しくはその薬学上許容される塩の投与前の対象における骨髄芽球 の割合で除した割合 (以下、 骨髄芽球の変化率ともいう) が、 0 %〜 3 0 0 %以下、 0 %〜 2 0 0 %以下、 0 %〜 1 5 0 %以下、 0 %〜 1 0 0 %以下、 0 %〜 5 0 %以下であった場合に、 対象は上記医薬組成物の効果を期待でき る対象であるとの指標を提供するとしてもよい。 ここで、 骨髄芽球の変化率 は、 例えば、 0 %以上若しくは 3 0 0 %未満又は以下であってよく、 例えば 、 5 0 %、 1 0 0 %、 1 5 0 %、 2 0 0 %若しくは 2 5 0 %以上又は超であ 〇 2020/175657 89 卩（：171? 2020 /008180
ってもよく、 50%、 1 00%、 1 50%、 200 %若しくは 250 %未満 又は以下であってもよい。
[0128] また、 例えば、 1時点から数時点の骨髄芽球の変化率の平均に基づき、 上 記基準値未満又は以下であると判断してもよく、 又は 1時点から数時点の骨 髄芽球の変化率の最大値に基づき、 上記基準値未満又は以下であると判断し てもよく、 例えば、 上記基準値未満又は以下で 2時点以上推移した場合に、 上記基準値未満又は以下であると判断してもよい。 上記時点は、 医薬組成物 又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩の投与後の骨髄芽球の割合の 測定タイミングを意味する。 骨髄芽球の割合の測定タイミングは、 例えば、
1 日〜 365日毎、 1 日〜 1 80日毎、 1 日〜 90日毎、 1 日〜 60日毎、
1 日〜 30日毎、 1 日〜 4週毎であってもよい。 測定タイミングは、 例えば 、 1 日毎以上又は 365日未満であってよく、 1 80日、 90日、 60日、
30日、 4週間、 3週間、 2週間、 1週間、 3日若しくは 1 日毎以上又は超 であってもよく、 1 80日、 90日、 60日、 30日、 4週間、 3週間、 2 週間、 1週間若しくは 3日未満又は以下であってもよい。 また、 例えば、 治 療後 1 00日までの骨髄芽球の変化率が、 1 50 %以下において 2時点以上 推移した場合に、 骨髄芽球の変化率が 1 50%以下であると判断することが できる。
[0129] （7） 性差
本実施形態の選択方法は、 上記 （1） 〜 （6） からなる群から選択される 1又は 2以上の組合せに基づき、 効果が期待できる対象であるとの指標を提 供することができるが、 対象の性別が雄 （対象がヒトである場合には男性） である場合には、 対象は上記医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの 指標を提供する工程をさらに含んでもよい。
[0130] （がんの治療又は予防方法）
本実施形態のがんの治療又は予防方法は、 上述した選択方法により、 がん を治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象を選択するェ 程と、 〇 2020/175657 90 卩（：171? 2020 /008180
選択された対象に対して医薬組成物を投与する工程とを含む。
[0131 ] 本実施形態のがんの治療又は予防方法は、 上述した （1） 〜 （6） からな る群から選択される 1又は 2以上の組合せに基づく選択方法により、 がんを 治療又は予防するための医薬組成物を投与する対象を決定し、 当該医薬組成 物を投与することを含む。 また、 本実施形態のがんの治療又は予防方法は、 上述した （1） 〜 （6） からなる群から選択される 1又は 2以上の組合せに 基づく選択方法により、 対象にがんを治療又は予防するための医薬組成物を 投与するか否かを決定し、 対象に当該医薬組成物を投与することを含む。 し たがって、 本実施形態のがんの治療又は予防方法は、 例えば、 （1） にて上 述したように、 丁 5 3遺伝子及び/又は巳（3 0 遺伝子における変異の有 無を決定し、 丁？ 5 3野生型及び/又は巳（3 0 野生型の対象に対してがん を治療又は予防するための医薬組成物を投与することを含む。 本実施形態の がんの治療又は予防方法は、 例えば、 （2） にて上述したように、 \ZV T 1遺 伝子の
Figure imgf000091_0001
満又は以下であった対象に対して、 がんを治療又は予防するための医薬組成 物を投与することを含む。 本実施形態のがんの治療又は予防方法は、 例えば 、 （3） にて上述したように、 丨
Figure imgf000091_0002
に基づく核型が 6 「ソ 〇 〇 「以外である対象に対して、 がんを治療又は予防するための医薬組成物を 投与することを含む。 本実施形態のがんの治療又は予防方法は、 例えば、 （ 4） にて上述したように、 医薬組成物又はペプチド若しくはその薬学上許容 される塩を投与した対象から採取した試料を用いて、 丁 1抗原ペプチド特 異的 0 0 8 丁細胞を検出し、 投与前の対象から採取した試料と比較して、 上記 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞が増加していた対象に対して 、 当該医薬組成物を投与することを含む。 本実施形態のがんの治療又は予防 方法は、 例えば、 （5） にて上述したように、 医薬組成物又はペプチド若し くはその薬学上許容される塩を複数回投与したことにより、 遅延型過敏反応 が検出された対象に対して、 当該医薬組成物を投与することを含む。 本実施 形態のがんの治療又は予防方法は、 例えば、 （6） にて上述したように、 医 〇 2020/175657 91 卩（：171? 2020 /008180
薬組成物又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与した後の骨髄 芽球の割合を、 上記医薬組成物又はべプチド若しくはその薬学上許容される 塩を投与する前の骨髄芽球の割合で除した値が、 基準値未満又は以下であっ た対象に対して、 当該医薬組成物を投与することを含む。
[0132] 本実施形態のがんの治療又は予防方法における、 製剤中の本実施形態の医 薬組成物の投与量は、 治療目的の疾患、 患者の年齢、 体重などにより適宜調 整することができるが、 〇. 0 0 0 1 01 9 ~ 1 0 0 0 01 9であってよく、 0
Figure imgf000092_0001
[0133] 投与方法としては、 皮内投与、 皮下投与、 筋肉内投与、 静脈内投与、 経皮 投与などが挙げられる。 〇丁 !_を効率良く誘導する皮内投与及び皮下投与が 好ましい。 投与回数及び投与間隔は、 治療又は予防目的の疾患、 患者の個体 差により適宜調整することができるが、 通常複数回であり、 数日〜数月に 1 回投与するのが好ましい。 例えば、 1 日間〜 6ヶ月毎に 1回投与してもよく 、 3日間〜 3ヶ月毎に 1回投与してもよく、 1週間〜 4週間毎に 1回投与し てもよく、 2週間〜 4週間に 1回投与してもよく、 6週間、 5週間、 4週間 〇 2020/175657 92 卩（：171? 2020 /008180
、 3週間、 2週間又は 1週間毎に 1回投与してもよい。 また、 最小で 1 日間 、 2日間、 3日間、 4日間、 5日間、 6日間、 1週間、 2週間、 3週間、 4 週間、 5週間、 6週間、 7週間、 1 ヶ月、 2ヶ月、 3ヶ月、 4ヶ月、 5ヶ月 、 6ヶ月毎、 最大で 1 2ヶ月、 1 0ヶ月、 8ヶ月、 6ヶ月、 5ヶ月、 4ヶ月 、 3ヶ月、 2ヶ月、 1 ヶ月、 6週間、 5週間、 4週間、 3週間、 2週間、 1 週間、 6日間又は 5日間毎に 1回投与してもよい。
[0134] 上記投与のタイミングは、 所定の期間が経過後、 例えば、 1 ヶ月、 2ヶ月 、 3ヶ月、 4ヶ月、 5ヶ月、 6ヶ月、 7ヶ月、 8ヶ月、 9ヶ月、 1 0ヶ月、 1 1 ヶ月又は 1 2ヶ月経過後に変更することも可能である。 例えば、 最初の 6ヶ月間は、 2週間毎に 1回投与し、 1 ヶ月以降 5ヶ月までは 2週間毎に 1 回投与し、 6ヶ月以降は、 2週間〜 4週間毎に 1回投与するとすることもで きる。 例えば、 最初の 6ヶ月は 2週間毎に投与し、 その後は 2週間〜 4週間 毎に投与するとすることもできる。
[0135] 本実施形態は、 がんの治療又は予防方法に使用するための医薬組成物も含 む。 医薬組成物、 がんの治療又は予防方法等については、 上述したとおりで ある。
[0136] 本実施形態には、 がんを治療又は予防するための医薬組成物を投与する対 象を決定する方法も含まれる。 対象は、 上述した （1） 〜 （6） からなる群 から選択される 1又は 2以上の組合せに基づき決定することができる。 上記 方法は、 例えば、 （ 1） にて上述したように、 丁 5 3遺伝子及び/又は巳 〇〇 遺伝子における変異の有無を決定し、 丁 5 3野生型及び/又は巳〇 〇 野生型の対象を、 がんを治療又は予防するための医薬組成物を投与する 対象に決定することを含む。 また、 上記方法は、 例えば、 （2） にて上述し たように、
Figure imgf000093_0001
\ZV T 1遺伝子の〇1 [¾ 八発現量が基準値未満又は以下であった対象を、 がんを治療又は予防するた めの医薬組成物を投与する対象に決定することを含む。 また、 上記方法は、 例えば、 （3） にて上述したように、 丨 に基づく核型が 6 「ソ 〇〇 以外である対象を、 がんを治療又は予防するための医薬組成物を 〇 2020/175657 93 卩（：171? 2020 /008180
投与する対象に決定することを含む。 また、 上記方法は、 例えば、 （4） に て上述したように、 医薬組成物又はべプチド若しくはその薬学上許容される 塩を投与した対象から採取した試料を用いて、 丁 1抗原ペプチド特異的〇 0 8 丁細胞を検出し、 投与前の対象から採取した試料と比較して、 上記 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞が増加していた対象を、 当該医薬組 成物を投与する対象に決定することを含む。 また、 上記方法は、 例えば、 （ 5） にて上述したように、 医薬組成物又はペプチド若しくはその薬学上許容 される塩を複数回投与したことにより、 遅延型過敏反応が検出された対象を 、 当該医薬組成物を投与する対象に決定することを含む。 また、 上記方法は 、 例えば、 （6） にて上述したように、 医薬組成物又はペプチド若しくはそ の薬学上許容される塩を投与した後の骨髄芽球の割合を、 上記医薬組成物又 はぺプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与する前の骨髄芽球の割合 で除した値が、 基準値未満又は以下であった対象を、 当該医薬組成物を投与 する対象に決定することを含む。
［0137］ 本実施形態には、 がんを治療又は予防するための医薬組成物を投与するか 否かを決定する方法も含まれる。 がんを治療又は予防するための医薬組成物 を投与するか否かは、 上述した （1） 〜 （6） からなる群から選択される 1 又は 2以上の組合せに基づき決定することができる。 上記方法は、 例えば、 （1） にて上述したように、 対象から採取した試料を用いて丁 5 3遺伝子 及び/又は巳（3 0 遺伝子における変異の有無を決定し、 丁？ 5 3野生型及 び巳〇〇 野生型の場合には、 がんを治療又は予防するための医薬組成物を 対象に投与し、 丁？ 5 3変異型及び/又は巳（3 0 変異型の場合には、 がん を治療又は予防するための医薬組成物を対象に投与しないことを決定するこ とを含む。 また、 上記方法は、 例えば、 （2） にて上述したように、 対象か ら採取した試料における 丁
Figure imgf000094_0001
丁 1遺 伝子の〇! 発現量が基準値未満又は以下であった場合には、 がんを治療 又は予防するための医薬組成物を対象に投与し、 丁 1遺伝子の ［¾ 八発 現量が基準値以上又は基準値超であった場合には、 がんを治療又は予防する 〇 2020/175657 94 卩（：171? 2020 /008180
ための医薬組成物を対象に投与しないことを決定することを含む。 また、 上 記方法は、 例えば、 （3） にて上述したように、 対象の丨
Figure imgf000095_0001
に基づ く核型が V 6
Figure imgf000095_0002
7 〇〇 「以外である場合には、 がんを治療又は予防する ための医薬組成物を対象に投与し、 対象の丨 3 3 _ [¾に基づく核型が 6 「ソ 〇〇 「である場合には、 がんを治療又は予防するための医薬組成物 を対象に投与しないことを決定することを含む。 また、 上記方法は、 例えば 、 （4） にて上述したように、 医薬組成物又はペプチド若しくはその薬学上 許容される塩を投与した対象から採取した試料を用いて、 丁 1抗原べプチ ド特異的
Figure imgf000095_0003
8 丁細胞を検出し、 投与前の対象から採取した試料と比較し て、 上記 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞が増加していた場合には 、 当該医薬組成物を対象に投与し、 上記 丁 1抗原ペプチド特異的 0 0 8 丁細胞が維持又は減少していた場合には、 当該医薬組成物を対象に投与しな いことを決定することを含む。 また、 上記方法は、 例えば、 （5） にて上述 したように、 医薬組成物又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩を複 数回投与したことにより、 対象において遅延型過敏反応が検出された場合に は、 当該医薬組成物を対象に投与し、 対象において遅延型過敏反応が検出さ れない場合には、 当該医薬組成物を対象に投与しないことを決定することを 含む。 また、 上記方法は、 例えば、 （6） にて上述したように、 医薬組成物 又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与した後の骨髄芽球の割 合を、 上記医薬組成物又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与 する前の骨髄芽球の割合で除した値が、 基準値未満又は以下であった場合に 、 当該医薬組成物を対象に投与し、 基準値以上又は基準値超であった場合に は、 当該医薬組成物を対象に投与しないことを決定することを含む。
[0138] 本実施形態には、 がんを治療又は予防するための医薬組成物を投与すべき 対象をスクリーニングする方法も含まれる。 上記スクリーニングは、 上述し た （1） 〜 （6） からなる群から選択される 1又は 2以上の組合せに基づき 実施することができる。 上記方法は、 例えば、 （1） にて上述したように、 丁 5 3遺伝子及び/又は巳（3 0 遺伝子における変異の有無を決定し、 丁 〇 2020/175657 95 卩（：171? 2020 /008180
5 3野生型及び/又は巳（3 0 野生型の対象を選択することを含む。 また 、 上記方法は、 例えば、 （2） にて上述したように、 \ZV T 1遺伝子の
Figure imgf000096_0001
八発現量を決定し、 丁 1遺伝子の 0!
Figure imgf000096_0002
発現量が基準値未満又は以下で あった対象を選択することを含む。 また、 上記方法は、 例えば、 （3） にて 上述したように、 丨 3 3— に基づく核型が 6 「ソ 〇〇 「以外であ る対象を選択することを含む。 また、 上記方法は、 例えば、 （4） にて上述 したように、 医薬組成物又はべプチド若しくはその薬学上許容される塩を投 与した対象から採取した試料を用いて、
Figure imgf000096_0003
丁細胞を検出し、 投与前の対象から採取した試料と比較して、 上記 \ZV T 1抗 原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞が増加していた対象を選択することを含む 。 また、 上記方法は、 例えば、 （5） にて上述したように、 医薬組成物又は ぺプチド若しくはその薬学上許容される塩を複数回投与したことにより、 遅 延型過敏反応が検出された対象を選択することを含む。 また、 上記方法は、 例えば、 （6） にて上述したように、 医薬組成物又はペプチド若しくはその 薬学上許容される塩を投与した後の骨髄芽球の割合を、 上記医薬組成物又は ぺプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与する前の骨髄芽球の割合で 除した値が、 基準値未満又は以下であった対象を選択することを含む。 実施例
[0139] 以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、 本発明は何らこれらに 限定されるも
のではない。
[0140] 〔実施例 1 :本実施例における対象及び 丁 1ペプチドカクテルワクチンの 効果〕
以下の実施例は特に言及しない限り原則として、 インフォームドコンセン 卜を取得した再発 ·難治性骨髄異形成症候群
Figure imgf000096_0004
患者のうち、 下記の 式 （3） に示される 丁 1キラーペプチドコンジュゲート及び 八 V !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） で表される 丁 1ヘルパーぺ プチドを含む /〇エマルシヨン形態のカクテルワクチン （国際公開 2 0 1 〇 2020/175657 96 卩（：171? 2020 /008180
4/1 57692号参照。 以下、 丁 1ペプチドカクテルワクチンともいう ） の第 1及び 2相臨床試験に参加した患者数は 47症例であり、 その 1~1 !_八 型に関する内訳は、 1~11_八一八*02 : 01又は 1~1 !_八一八*02 : 06陽性 の骨髄異形成症候群
Figure imgf000097_0001
患者 1 2症例、 1~11- — *24 : 02陽性の IV! 03患者 28症例、 1~11_八一八*02 : 01陽性かつ 1~11_八一八*24 : 0 2陽性の IV! 03患者 5症例、 1~11_八一八*02 : 06陽性かつ 1~11_八一八 * 2 4 : 02陽性の
Figure imgf000097_0002
また、 第 1相試験における症例は 、 高リスク患者 （!!） 7症例に加え、 低リスク患者 （!_） 5症例を含んでお り、 第 2相試験における症例は高リスク患者 （1~1） 35症例である、 本実施 例では高リスク患者のみを対象とし、 アザシチジン無効高リスク患者 42症 例 （第 1相試験の 7症例と第 2相試験の 35症例の合計） を対象として行っ た。 なお、 上記高リスク患者は、 改訂丨 ? 33 （ I 33 _ [¾） におけるリ スク分類において、
Figure imgf000097_0003
の患者 に該当する。 アザシチジン無効高リスク患者 42症例には、 アザシチジンが 奏功しないか又は奏功しなくなった患者 40症例、 アザシチジンの副作用に より、 投与が継続できなかった症例 2症例が含まれる。
[化 26]
Figure imgf000097_0004
（式中、 〇と〇の間の結合はジスルフィ ド結合を表す。 ） で表される [0141] 第 1及び 2相臨床試験においては、 ワクチン誘導として、 6ヶ月間、 2週 間毎に上記 丁 1ペプチドカクテルワクチンを皮内投与 （丨 口） し、 その後 は投与を中止するまで 2週間〜 4週間毎の投与を継続した。 第 1相試験では 、 コホート 1は投与量を 3.
Figure imgf000097_0005
（ 丁 1キラーペプチドコンジュゲート
.
Figure imgf000097_0006
プチド 4. 5 9） として行った。 第 2相試験では、 推奨投与量 1 0. 5 9 （ 丁 1キラーぺプチドコンジュゲート 6 9十 丁 1ヘルパーペプチド 4. 5019） により行った。
[0142] 本試験における生存期間中央値 （m〇S） は、 8. 6ヶ月 （90%信頼区 間 6. 8- 1 1. 1 ヶ月） であり、 ヒストリカルデータ （95 %信頼区間 5 . 0— 7. 2ケ月、 Prebet et a 1. , Journal of Clinical Oncology 29, no. 24, p3322-3327 （2011）） の 5. 6ヶ月と比較して延長傾向にあることが分か った。
[0143] 〔実施例 2 : WT 1ぺプチドワクチンの効果及び核型の影響〕
実施例 1 における W T 1ペプチドカクテルワクチンの試験結果と、 リゴサ チブの〇 NT I ME試験 （第 3相臨床試験、 Garc i a-Manero et a 1. , The Lan cet Oncology 17, no.4, p496-508 （2016）の Table S1 “MDS cytogenetic pr ognos i s” ） における対照 （リゴサチブ試験の B S C） との比較を行った結果 を図 1 に示す。 なお、 リゴサチブの第 3相試験における患者集団との違いを 考慮し、 アザシチジンの副作用による無効症例 2症例及び芽球数 < 5 %以下 のハイリスク症例 6症例、 及び核型不明の 1症例を、 実施例 1の 42症例か ら除いた 33症例で比較を実施している。
[0144] 核型別の m〇 Sは、 核型 V e r y p o o rを除く Go o d/Ve r y g o o d〜 P o o r群では、 リゴサチブ試験の B S Cと比較して長い傾向に あり、 m〇Sの延長が WT 1ベプチドカクテルワクチンの効果によるもので ある可能性が示唆された。 核型 V e r y p〇〇 r群では、 WT 1ペプチド カクテルワクチン投与群の m〇 Sはリゴサチブ試験の B S Cと同等であった
[0145] 〔実施例 3 : WT 1ぺプチドワクチンによる治療の効果が期待できる患者を 選択するための遺伝子バイオマーカーの探索〕
実施例 1 に記載の高リスク症例 42症例のうち、 インフォームドコンセン 卜を取得した 29症例について骨髄異形性症候群 （MDS） に関連する遺伝 子検査を実施した。 29症例中、 アザシチジンの副作用による無効症例であ る 1症例を除く 28症例を続く遺伝子解析に用いた。 WT 1ぺプチドカクテ ルワクチンの投与開始前 28日以内に、 患者から骨髄液を採取した。 [0146] 骨髄液からの口 八抽出及び検体の品質評価
骨髄液〇 5 mLのサンプルから、 W i z a r d Ge n om i c D N A p u r i f i c a t i o n K i t （プロメガ株式会社） を用いて、 本 キッ ト付属のプロトコル （3A I s o l a t i n g Ge n om i c D N A f r om wh o l e b l o o d） に従って、 DN Aの抽出を行っ た。
[0147] 抽出した DN Aの品質評価として、 アガロースゲル電気泳動により、 高分 子領域に明確なバンドが検出できるかを確認した。 また、 Q u a n t - i T P i c oG r e e n d s DNA A s s a y K i t （L i f e T e c h n o I o g i e s社） を用いてプレートリーダーで蛍光強度を測定し、 検量線から濃度を算出した。
[0148] 次世代シーケンス法 （NGS） によるアツセイ
急性骨髄性白血病 （AML） 、 骨髄異形性症候群 （MDS） 、 骨髄増殖性 腫瘍 （MP N） 、 慢性骨髄性白血病 （CML） 、 慢性骨髄単球性白血病 （C MML） 、 及び若年性骨髄単球性白血病 （J MML） 等の骨髄性悪性腫瘍に 関連した変異を夕ーゲッ トとした T r u S i g h t My e l o i d S e q u e n c i n g P a n e l （イルミナ株式会社） を用いて、 次世代シー ケンス法 （NGS） によりアッセイを行った。 骨髄液より抽出したゲノム D NAに対して、 T r u S i g h t My e l o i d S e q u e n c i n g P a n e lが対象とする配列を解析した。 上記パネルを用いて測定対象領 域を増幅しライブラリを作製した後、 A g i l e n t DNA I O O O K i t （アジレントテクノロジーズ社） を用いた電気泳動分析で鎖長分布を確認 し、 リアルタイム PCR装置 （アプライ ドバイオシステム社） を用いて定量 を行った。 定量結果をライブラリ平均サイズで補正し、 ライブラリ濃度を算 出した。 M i S e q（イルミナ社）で塩基配列を決定した。 上記パネルは、 以 下の表 1 に示された 40遺伝子が網羅されている。
[0149] [表 1]
Figure imgf000100_0001
[0150] バイオインフォマティクス解析
上記 M i S e q （イルミナ株式会社） にて決定した塩基配列を、 M i S e q R e p o r t e r （イルミナ株式会社） を用いたバイオインフォマティ クス解析によって遺伝子変異を解析した。
[0151] 結果
遺伝子変異解析の結果を表 2に示す。 表中の太横線は m 0 Sを表す線であ り、 上から下へ行くほど生存期間 （OS） が長くなる順番になっている。 な お、 I P S S— R核型が G 00 d/V e r y g o o d又は I n t e r m e d i a t eである患者の I P S S— R核型の記載は省略している。
[0152]
[表 2]
Figure imgf000101_0001
[0153] 丁 5 3変異型又は巳（3 0 変異型の症例は、 0 3が短い傾向にあること が分かった。 これにより、 丁 5 3及び巳（3 0 遺伝子における変異の有無 が、 丁 1ぺプチドワクチンによる治療の効果が期待できる患者を選択する ための遺伝子マーカーとして有用である可能性が示唆された。 また、 0 3の 〇 2020/175657 101 卩（：171? 2020 /008180
短い集団に核型 V & r y 〇〇 の症例が多い傾向が見られた。
[0154] 〔実施例 4 : 丁 5 3 /巳〇〇 遺伝子変異の遺伝子マーカーとしての有用 性〕
丁 5 3及び巳〇〇 遺伝子における変異の有無の遺伝子マーカーとして の有用性を検証するため、 上記変異の有無による生存曲線の比較を行った。
[0155] 実施例 1 に記載の患者を、 丁 5 3野生型及び巳（3 0 野生型である患者
1 7症例、 丁 5 3変異型又は巳（3 0 変異型である患者 1 1症例に分け、 生存曲線を比較した。 図 2に示されるように、
Figure imgf000102_0001
野生型の全生存期間中央値
Figure imgf000102_0002
は、 丁 5 3又は巳（3 0 変異型の
Figure imgf000102_0003
0 3と比較して長い傾向にあった。
[0156] さらに、 丁 5 3野生型及び巳（3 0 野生型 1 7症例、 丁 5 3変異型又 は巳〇〇[¾変異型 1 1症例について、 後述する! ~1 !_ テトラマーアツセイ及 び遅延型過敏反応により、 丁 1ぺプチドカクテルワクチンによって誘導さ れる 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応を確認した。 丁？ 5 3野生型及び巳 〇〇[¾野生型、 又は丁 5 3変異型若しくは巳（3 0 変異型について、 生存 期間 （〇3） 及び免疫反応を比較した結果を図 3に示す。 なお、 図 3に示さ れる結果は、 免疫反応の判定が不能であった 4症例を除く、 丁 5 3野生型 及び巳（3 0 野生型 1 5症例、 丁 5 3変異型又は巳（3 0 変異型 9症例に 関するものである。
[0157] 丁 5 3野生型及び巳〇〇 野生型については、 全生存期間が長い傾向に あることが示された。 また、 丁 5 3野生型及び巳（3 0 野生型は、 免疫反 応が陽性である症例が多く見受けられた （1 4症例/ 1 5症例） 。 一方、 丁 5 3変異型又は巳（3 0 変異型は、 免疫反応の陽性 ·陰性にかかわらず、 全生存期間が短い傾向にあることが示された。
[0158] これにより、 丁 5 3及び巳〇〇 遺伝子における変異の有無が、 丁 1 ペプチドワクチンによる治療の効果が期待できる患者を選択するための遺伝 子マ _力 _として有用であることが示された。
[0159] 〔実施例 5 : \^/丁 1
Figure imgf000102_0004
八の遺伝子マーカーとしての有用性 1〕 実施例 1のアザシチジン無効高リスク患者 42症例のうち、 アザシチジン の副作用による無効症例である 2症例を除く 40症例について、 WT 1 m RN Aの発現を確認した。
[0160] 末梢血からの D N A抽出及び検体の品質評価
WT 1ペプチドカクテルワクチンの投与開始前 28日以内に、 患者から末 梢血及び骨髄液を採取した。 全血 7 m L又は骨髄液 0. 5 mLより、 RNA 全自動精製装置 Q 丨 Ac u b e （Q i a g e n社） を用いて RNAの抽出及 び精製を行った。 Q 丨 A c u b eューザーマニュアルに従い、 RN e a s y m i n i K i t （Q i a g e n社） の試薬やチューブ等、 及びサンプル をセッ トした。 Q I Ac u b eに保存されている、 Q I Ac u b e S t a n d a r d P r o g r amか bRN e a s y— M i n i — p r o g r a mを選択し、 RNAを抽出した。
[0161] WT 1 mRNAの発現解析
WT 1 m R N Aの発現解析は、 WT 1 m R N A測定キッ ト II 「オーツ 力」 （大塚製薬株式会社） を用いて行った。 以下、 特に言及しないかぎり試 薬は上記キッ ト付属のものを使用した。
[0162] RN a s e f r e e水を添加することにより抽出した R N Aの濃度を 5
0 n g/^Lに調整した。 WT 1 G A P D H混合 R N A標準液を標準液 1 、 標準液 1 を標準液希釈液で 1 〇倍希釈したものを標準液 2、 同様に 1 0倍 希釈を繰り返し、 標準液 5まで調製した。 1反応あたり、 RT— PCR用ミ ックス液 （ R 1） 1 0 M L及び金属イオン溶液 5 M Lの割合で混和したもの を反応液とした。 リアルタイム PCR装置 （アプライ ドバイオシステムズ 7500 F a s t Dx、 アプライ ドバイオシステムズ社） を使用し、 上 記キッ トに付属のプロトコルの 「3. 測定操作」 に従って RT— PCR反応 を行った。 標準液 1〜 5より作成した標準曲線を用いて、 サンプルの WT 1 mRNA及び GS D P H m R N Aの測定値を算出した。
[0163] 上記キッ トに付属のプロトコルの 「4. WT 1 mRNA発現量の算出方 法」 に従って、 以下のように WT 1 mRNA発現量を算出した。 〇 2020/175657 103 卩（：171? 2020 /008180
具体的には以下の式に示すように、 丁 1
Figure imgf000104_0001
八測定値を◦八 01~1
Figure imgf000104_0002
[¾ 八 1 コピーあたり卿 11
Figure imgf000104_0003
八コピー数） に、 健康成人の 1 9
Figure imgf000104_0004
りの平均〇八
90^
Figure imgf000104_0005
八コピー数 （◦八 01~1
Figure imgf000104_0006
八発現量） を乗じて 丁 1 八発現量を算出した。 なお、 2. 7 X 1 07 （コピー / 〇 [¾ 八
） は、 健康成人の 1 9
Figure imgf000104_0007
八あたりの平均
Figure imgf000104_0008
八測定値 である。
[数 3]
Figure imgf000104_0009
[0164] 結果 （ 1）
丁 1 の発現解析の結果を図 4に示す。 40症例中全症例にお いて末梢血中に 丁 1
Figure imgf000104_0010
八の発現が認められた。 丁 1
Figure imgf000104_0011
八発 現量が 1 0000コピー/ 9 6 未満である症例の 〇 3は、 丁 1
Figure imgf000104_0012
八以上である症例の 〇
3と比較して長い傾向にあった。
[0165] さらに、 \ZVT 1
Figure imgf000104_0013
八発現量が 1 0000コピー / 9 [¾ 八未満 である 27症例、 \^/丁 1
Figure imgf000104_0014
八発現量が 1 0000コピー / 9
Figure imgf000104_0015
八以上である 1 3症例について、 後述する! ~1 !_ テトラマーアツセイ及び遅 延型過敏反応により 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応を確認した。 丁 1 の発現量について、 生存期間 （03） 及び \ZVT 1抗原ペプチド特 異的免疫反応を比較した結果を図 5に示す。 なお、 図 5に示される結果は、 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応の判定が不能であった 4症例を除く、 丁 1
Figure imgf000104_0016
八発現量が 1 0000コピー / 9
Figure imgf000104_0017
八未満である 25症 例、 丁 1
Figure imgf000104_0018
八発現量が 1 0000コピー / 9
Figure imgf000104_0019
以上である
1 1症例に関するものである。
[0166] 丁 1
Figure imgf000104_0020
八発現量が 1 0000コピー / 9 6 八未満である症 例群については、 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応が認められた症例の〇 〇 2020/175657 104 卩（：171? 2020 /008180
3が長い傾向にあることが示された。 一方、 丁 1
Figure imgf000105_0001
発現量が 1 0
0 0 0コピー/ 9 R N八以上である症例群は、 丁 1抗原べプチド特異 的免疫反応の陽性と陰性による〇3に差は見られなかった。 また、 末梢血中
Figure imgf000105_0002
にあり、 骨髄液中でも同様の傾向が見られることも確認した （図 1 6） 。
[0167] 結果 （2）
丁 1 の発現解析の結果を図 6に示す。 4 0症例中全症例にお いて末梢血中に 丁 1
Figure imgf000105_0003
八の発現が認められた。 丁 1
Figure imgf000105_0004
八発 現量が 4 0 0 0コピー / 9 6 八未満である症例の 0 3は、 丁 1
Figure imgf000105_0005
比較して長い傾向にあった。
[0168] さらに、 \ZV T 1
Figure imgf000105_0006
八発現量が 4 0 0 0コピー / 9 6 八未満で ある 2 2症例、 \^/丁 1
Figure imgf000105_0007
八発現量が 4 0 0 0コピー / 9 [¾ 八以 上である 1 8症例について、 後述する! ~1 !_ テトラマーアツセイ及び遅延型 過敏反応により 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応を確認した。 丁 1 0! の発現量について、 生存期間 （0 3） 及び 丁 1抗原ペプチド特異的 免疫反応を比較した結果を図 7に示す。 なお、 図 7に示される結果は、 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応の判定が不能であった 4症例を除く、 丁 1
Figure imgf000105_0008
丁 1
Figure imgf000105_0009
八発現量が 4 0 0 0コピー / 9
Figure imgf000105_0010
八以上である 1 5症例 に関するものである。
[0169] 丁 1
Figure imgf000105_0011
八発現量が 4 0 0 0コピー / 9 6 八未満である症例 群については、 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応が認められた症例の〇 3 が長い傾向にあることが示された。 一方、 丁 1
Figure imgf000105_0012
発現量が 4 0 0
〇コピー/ 9 R N 以上である症例群は、 丁 1抗原べプチド特異的免 疫反応の陽性 ·陰性による〇3に差は見られなかった。 また、 末梢血中の 丁 1
Figure imgf000105_0013
発現量が相関関係にあ り、 骨髄液中でも同様の傾向が見られることも確認した （図 1 6） 。 〇 2020/175657 105 卩（：171? 2020 /008180
[0170] これにより、 \ZVT 1 八の発現量が、 丁 1ペプチドワクチンによ る治療の効果が期待できる患者を選択するための遺伝子マーカーとして有用 であることが示された。 また、 上記マーカーの基準値として、 1 0000コ ピー / 9
Figure imgf000106_0001
八及び 4000コピー / 9 6 八の両方が有用である ことが示された。
[0171] 〔実施例 6 : 1~1 !_八テトラマーアツセイによる 丁 1抗原ペプチド特異的免 疫反応の検出〕
丁 1ぺプチドカクテルワクチンの投与前後に患者から採取した血液につ いて、 テトラマー試薬を用いてフローサイ トメ トリー法により、 リンパ球中 又は 0口 8陽性リンパ球中の 丁 1抗原べプチド特異的 008 丁細胞比率 の測定を実施した。
[0172] 投与及び採血
実施例 1のアザシチジン無効高リスク患者 42症例について検査を実施し た。 1~1 !_八型に関する 42症例の内訳は、 1~1 !_八一八*02 : 01あるいは 1~1 !_八_ *02 : 06陽性の骨髄異形成症候群
Figure imgf000106_0002
患者 1 0症例、 ！~1 !_ 八一八 * 24 : 02陽性の IV! 03患者 25症例、 1~11_八一八*02 : 01陽性 かつ 1~11_八一八*24 : 02陽性の IV! 03患者 5症例、 1~11_八一八*02 : 0 6陽性かつ 1~11_八_八*24 : 02陽性の IV! 03患者 2症例である。 患者から の末梢血の採取及びアツセイは、 医薬組成物の投与開始前 28日以内、 2回 目投与後 1 5日目、 6回目投与後 1 5日目、 1 2回目投与後 1 5日目、 1 8 回目投与後 1 5日目、 以降 6回投与毎に投与後 1 5日目、 最終投与後 28日 以内に行った。 投与は一回につき 丁 1ぺプチドカクテルワクチン 1. 75 〇! 、 3. 5〇19又は 1 0.
Figure imgf000106_0003
を患者に皮内投与した。
[0173] !! !_八テトラマー試葵
丁 1抗原べプチド特異的 008 丁細胞は 1~1 !_ 拘束性があるため、 患 者の 1~1 !_八に適合したテトラマー試薬を用いて測定を行った。 1~1 !_八一八*2 4 : 02陽性の患者用として、 丁 1タンパク質の〇丫丁\^/ 〇1\/1 !_から 成るペプチド （配列番号： 4） を用いて作製された蛍光色素 II 7〇〇 6 「 y t h r i n （P E） 標識 H L A- A* 24 : 02のテトラマー （T-S e I e c t H LA— A*24 : 02 WT 1 （m u t a n t） T e t r ame r -CYTWNQMN L P E標識、 株式会社医学生物学研究所） を用いた。 以下、 本試薬を 「 巳標識\^丁 1 2402」 とも表す。
[0174] H LA-A*02 : 01又は H L A- A*02 : 06陽性の患者用として、 WT 1タンパク質の RM F P N A P Y Lから成るペプチド （配列番号： 2） を用いて作製された蛍光色素アロフイコシアニン （A PC） 標識 H LA-A* 02 : 01のテトラマー （T - S e I e c t H LA-A*02 : 01 WT 1 126 - 134 T e t r ame r-RMF P NA PYL-A PC、 株式会社医 学生物学研究所、 H L A- A*02 : 01及び H LA_A*02 : 06の両方 を検出可能） 及び WT 1タンパク質の V L D F A P P G Aから成るペプチド （配列番号： 9） を蛍光色素 P h y c o e r y t h r i n （P E） で標識し た H LA— A*02 : 01のテトラマー （H LA— A*02 : 01 T e t r ame r_VL D FA P PGA_P E、 株式会社医学生物学研究所に委託製 造、 H LA-A*02 : 01及び H L A- A*02 : 06の両方を検出可能） を用いた。 以下、 前者の試薬を 「A P C標識 WT 1 0201」 、 後者の試 薬を 「P E標識 WT 1 0201」 とも表す。 テトラマー試薬は使用前にマ イクロチューブに入れ、 室温にて 1 62 OX gで 5分間遠心し上清を使用し た。
[0175] 塗色
H L A-A*24 : 02を持つ患者対象の染色は以下のように行った。
サンプル用チューブに採取した血液を 2. 5 m L及びコントロール用チュ -ブに残りの血液を分注した。 サンプル用チューブに P E標識 W T 1 24 02を 5 L添加した。 暗所 ·室温で 1 0分反応させた後、 サンプル用チュ —ブに F 丨 T C標識 C D 8 （サイ トスタッ ト/コ _ルタ _クローン T 8— F I TC、 ベックマン · コールター株式会社） を 1 5 M L、 7 -AAD （7 - AAD S t a i n i n g S o l u t i o n、 日本べクトン デイッキン ソン株式会社） 、 ？〇5標識〇04 （ 1 〇 T e s t CD4— PC5、 ベ ックマン · コールター株式会社） 、 PC 5標識 CD 1 9 （ 1 0 T e s t C D 1 9-PC5、 ベックマン · コールター株式会社） を各 1 2. 5 しず つ添加し携拌した。 室温で 1 5分反応させた後、 L y s i n g s o l u t i o n調製液 （BD FACSTM L y s i n g s o l u t i o n （0 本べクトン ディッキンソン株式会社） を精製水で 1 0倍希釈したもの） を 26mLずつ添加した後、 攪拌し、 室温で 1 0分静置後、 300 X gで 5分 遠心した。 アスピレーターで上清を吸引除去し、 攪拌後 30mLのアジ化 P BS （1 %アジ化ナトリウム含有 P BS） を各チューブに分注して、 300 X gで 5分遠心した。 アスピレーターで上清を吸引除去後、 300 M Lの C e I I F i x調製液 （BD FACS Ce l l F i x、 日本べクトン · ディッキンソン株式会社） に再浮遊させ、 測定用チューブに移し替えた。
[0176] H LA-A*02 : 01又は H L A- A*02 : 06を持つ患者対象の染色 は以下のように行った。
サンプル用チューブに採取した血液を 2. 5 m L及びコントロール用チュ -ブに残りの血液を分注した。 サンプル用チューブに A P C標識 W T 1 0 201 と P E標識 WT 1 0201 を 5 M Lずつ添加した。 暗所 ·室温で 1 〇分反応させた後、 サンプル用チューブ F 丨 TC標識 CD8を 1 5 M L、 7 — A AD、 八 〇一1~17標識〇03 （CD 3 A PC— H 7標識、 日本べク トン ·ディッキンソン株式会社） 、 P a c i f i c B l u e標識 C D 4 （ l OT e s t CD4— P a c i f i c B I u e、 ベックマン · コールタ -株式会社） 、 P E -C y 7標識 C D 1 9 （ l 〇 T e s t CD 1 9-PC 7、 ベックマン · コールター株式会社） を各 1 2. 5 M Lずつ添加し撹拌し た。 室温で 1 5分反応させた後、 L y s i n g s o l u t i 〇 n調製液を 26mLずつ添加した後、 よく攪拌した。 室温で 1 0分静置後、 300 X g で 5分遠心した。 アスピレーターで上清を吸引除去し、 攪拌後 30m Lのア ジ化 P B Sを各チューブに分注して、 30 OX gで 5分遠心した。 アスピレ —ターで上清を吸引除去後、 300 M Lの Ce I I F i x調製液に再浮遊さ せ、 測定用チューブに移し替えた。 [0177] H L A- A* 24 : 02及び、 H L A - A * 02 : 01又は H L A - A * 02 : 06の両方を持つ患者対象の染色は、 H L A-A*24 : 02を持つ患者対 象の染色及び H L A- A*02 : 01あるいは H L A- A*02 : 06を持つ 患者対象の染色の両方の操作により行った。
[0178] フローサイ トメ トリー解析
フローサイ トメ トリー法により、 リンパ球中又は C D 8陽性リンパ球中の WT 1抗原べプチド特異的 C D 8 T細胞比率の測定を実施した。
[0179] 上記で作成したサンプルをフローサイ トメーターF ACS C a n t o I
I ( B D b i o s c i e n c e s社) で測定した。 フローサイ トメーター では細胞の特性 (大きさ及び内部構造) に応じた強度の散乱光 (大きさを反 映した前方散乱光 (F SC) 及び内部構造を反映した側方散乱光 (SSC)
) 、 並びに結合した標識抗体量に依存した蛍光が発生する。 サンプル中の個 々の細胞について、 これらのパラメータの強度を測定した。 得られたパラメ —夕の強度を基に個々の細胞の分布をグラフ化することにより、 特定のポピ ユレーシヨンを算出することができる。 細胞の大きさと内部構造からリンパ 球に相当し、 かつ抗 C D 4抗体 抗 C D 1 9抗体 - 7— AAD s t a i n i n g s o l u t i o nが陰性、 さらに抗 C D 8抗体のみ陽性 (H L A— A*02 : 01あるいは H L A- A*02 : 06を持つ患者対象) あるいは抗 CD 3抗体 ·抗 C D 8抗体が両方とも陽性 (H L A_A*02 : 01 /06を 持つ患者対象) となるリンパ球分画を抽出して、 当該分画でのテトラマー陽 性/リンパ球分画又はテトラマー陽性 /C D 8陽性細胞分画を評価した。 F I 丁〇標識〇08陽性且つ？巳標識\^/丁 1 2402陽性細胞集団のゲート は、 y軸の 1 〇3を目安に設定した (ゲート CD8 ( + ) t e t ( + ) ) 。 F I T C標識 C D 8陽性且つ P E標識 WT 1 0201陽性細胞集団のゲート は、 y軸の 3 X 1 〇2を目安に設定した (ゲート CD8 ( + ) t e t ( + ) )
。 F 丨 T C標識 C D 8陽性且つ A P C標識 WT 1 0201陽性細胞集団の ゲートは、 y軸の 3 X 1 〇2を目安に設定した (ゲート CD 8 ( + ) t e t ( + 〇 2020/175657 109 卩（：171? 2020 /008180
[0180] 1~1 !_八一八*24 : 02患者では、 丁 1ペプチドカクテルワクチンの投与 前にゲート〇 08 ( + ) I 6 I ( + ) にイベントを認めた場合は 丁 1ぺプ チドカクテルワクチンの投与前後の 0口 8強陽性リンパ球を分母とした 巳 標識 丁 1 24 : 02陽性細胞の比率を比較した。 投与前にゲート 008 (+ ) I 6 I ( + ) にイベントを認めない場合は、 投与後にゲート〇08 ( + ) I 6 I ( + ) 内のイベント数を算出した。 1~11_八一八*02 : 01あるい は1~1 !_八一八*02 : 06患者では、 丁 1ベプチドカクテルワクチンの投与 前にゲート〇 08 ( + ) I 6 I ( + ) にイベントを認めた場合は、 \ZVT 1ぺ プチドカクテルワクチンの投与前後の 008強陽性リンパ球を分母とした 巳標識 丁 1 02 : 01あるいは 02 : 06陽性細胞かつ八 (3標識 丁
1 02 : 01あるいは 02 : 06陽性細胞の比率を比較した。 投与前にゲ —卜〇口8 ( + ) ㊀ (+ ) にイベントを認めない場合は、 投与後にゲー
( + ) I 6 I ( + ) 内のイベント数を算出した。 1~11_八テトラマー アツセイによる 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応が陽性か陰性かの判断す るための基準を以下のように設定した。 投与後、 いずれかの時点で陽性又は 維持と判定された場合、 1~1 !_八テトラマーアツセイによる判定は陽性又は維 持とした。 投与後、 いずれの時点においても陰性判定であった場合 1~1 !_八テ トラマーアツセイによる判定は陰性とした。
[0181]
〇 2020/175657 110 卩（：171? 2020 /008180
[表 3]
Figure imgf000111_0004
[0182] 結果
上記基準に基づき、 全 47症例について判定を行った結果、 1~11_ テトラ マーアツセイによる判定が陽性と判定されたのは 30症例 （63. 8%） 、
1~11_八テトラマーアツセイによる判定が維持と判定されたのは 3症例 （6. 4%） 、 1~1 !_八テトラマーアツセイによる判定が陰性と判定されたのは 1 3 症例 （27. 7%） であった。 1症例 （2. 1 %） については、 1~11_八テト ラマーアツセイによる判定が不能であった。
[0183] 〔実施例 7 :遅延性過敏反応 （〇丁1~1反応） の検出〕
口丁 !!用葵液の調製
実施例 1 に示された 丁 1ぺプチドカクテルワクチンのうち、 丁 1キラ に注射用水
Figure imgf000111_0001
丁 1ヘルパーぺプ
Figure imgf000111_0002
をそれぞれ加え、 \ZVT 1キラーペプチド コンジュゲート溶液
Figure imgf000111_0003
及び 丁 1ヘルパーぺプチド溶液 （ 〇 2020/175657 111 卩（：171? 2020 /008180
1 0 9/ 1_） を調製した。 さらに、 乳酸リンゲル液を用いてそれぞれ 1 0倍に希釈 （1 9/ 1_） した。 口丁 1~1用薬液は調製後 3時間以内に使用 した。
[0184] 接種及び測定
2種類の 0丁1~1用薬液 （ 丁 1キラーペプチドコンジュゲート溶液、 丁 1ヘルパーペプチド溶液） 1 00 !_ （ 1 00^9） をそれぞれ 3〇 以上 離して患者の前腕に皮内注射した。 陰性コントロールとして、 〇丁1~1用薬液 の投与部位より 3〇 以上離れた同側前腕に乳酸リンゲル液 （コントロール 溶液） 1 〇〇 しを皮内注射した。 投与 2日後に発赤径 [長径、 短径、 及び 性状 （二重発赤、 硬結、 潰瘍など） ] を測定した。 丁 1キラーペプチドコ ンジュゲート溶液又は 丁 1ヘルパーぺプチド溶液の発赤長径からコントロ —ル溶液の発赤長径の差を算出し、 その差により、 以下の表に従って口丁 1~1 反応をスコア化した。
[0185] [表 4]
Figure imgf000112_0001
[0186] 0丁1~1試験は、 丁 1ペプチドカクテルワクチンの投与開始前 （投与前 2
8日以内） 、 2回投与後 2日目、 1 2回投与後 2日目、 最終投与後 （投与後 28日以内） に行った。 口丁 1~1反応を上記基準に基づきスコア判定した。 投 与後の各症例における最大のスコアを以降の解析に供した。
[0187] 結果
上記基準に基づき全 47症例についてスコア判定した結果、 スコア 0が 1 1症例 （23. 4%） 、 スコア十/—が 4症例 （8. 5%） 、 スコア 1が 9 〇 2020/175657 1 12 卩（：171? 2020 /008180
症例 （1 9 . 1 %） 、 スコア 2が 4症例 （8 . 5 %） 、 スコア 3が 9症例 （ 1 9 . 1 %） 、 スコア判定が不能であった患者が 7症例 （1 4 . 9 %） 、 〇丁 1~1試験が実施できなかった患者が 3症例 （6 . 4 %） であった。
[0188] 〔実施例 8 : 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応の陽性又は陰性を分類する 基準の設定〕
丁 1ぺプチドカクテルワクチンによって誘導される 丁 1抗原ペプチド 特異的免疫反応に関し、 ！! !_八テトラマーアツセイによる判定結果と 丁 1 キラーぺプチドコンジュゲートを用いた口丁 1~1試験の最大スコアを双方向か ら解析し、 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応の陽性又は陰性を分類する基 準を設定した。
[0189] 本実施例については、 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応の総合的な判定 を目的としていることから、 実施例 1 に記載の高リスク症例 4 2症例に低リ スク症例 5症例を加えた全 4 7症例を解析対象とした。 ただし、 このうち、 実施例 6において 1~1 !_八テトラマーアツセイによる判定が不能であった 1症 例、 並びに実施例 7において 0丁 1~1スコア判定不能と判断された症例及び 0 丁 1~1試験が実施できなかった 1 0症例は、 本解析から除外した。
[0190] 1~1 !_八テトラマーアツセイによる判定結果により陽性判定となった症例の 多くは、 丁 1キラーぺプチドコンジュゲートを用いた口丁 1~1試験の判定に おいても十/—以上のスコアであることが分かった （図 8の左図） 。 また、 丁 1キラーぺプチドコンジュゲートを用いた口丁 1~1試験の判定が十/ -未 満のスコアである症例の多くが、 1~1 !_八テトラマーアツセイで陰性判定であ ることが分かった （図 8の右図） 。 これらの結果より、 図 8の右図及び左図 において、 それぞれの矢印で示す位置を 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応 陽性の基準として設定した。
[0191 ] すなわち、 1~1 !_八テトラマーアツセイによる判定結果が陽性であるか、 丁 1キラーペプチドコンジュゲートを用いた口丁 1~1試験の判定が十/—以上 のスコア （対照との差が 2 以上） である場合には、 \ZV T 1ペプチドカク テルワクチンによる 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応が陽性であると判定 〇 2020/175657 1 13 卩（：171? 2020 /008180
することができる。 一方、 1~1 1_八テトラマーアツセイによる解析結果が維持 又は陰性であり、 且つ 丁 1キラーぺプチドコンジュゲートを用いた口丁 1~1 試験の判定が 0 （対照との差が 2
Figure imgf000114_0001
未満） である場合には、 \Z\Z T 1ぺプチ ドカクテルワクチンによる 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応が陰性である と判定することができる。
[0192] 全 4 7症例を上記の基準で分類したところ、 3 3症例 （7〇. 2 %） が 丁 1抗原ペプチド特異的免疫反応陽性と判定され、 9症例 （1 9 . 1 %） が 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応陰性であると判定された。 5症例につい ては、 口丁 1~1試験未実施又は 0丁 1~1試験により内出血を認めたため判定不能 であり、 丁 1抗原ペプチド特異的免疫反応が不明 （1 〇. 7 %） であった
[0193] 〔実施例 9 : 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応及び臨床効果の解析〕
実施例 1 に記載のアザシチジン無効高リスク患者 4 2症例中、 実施例 8の 基準により 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応が陽性であると判定された 2 8症例、 陰性と判定された 8症例の計 3 6症例について、 臨床効果との関係 を以下のように解析した。 なお、 アザシチジンの副作用による無効症例であ る 2症例、 0丁 1~1試験未実施又は 0丁 1~1試験により内出血を認めたため 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応が判定不能であった 4症例は解析より除いて いる。
[0194] 骨髄芽球の変化
丁 1抗原べプチド特異的免疫反応と骨髄芽球の変化について解析した。 初回投与後約 3ヶ月 （2週間 1回投与で 2回目投与後約 1 5日及び/又は 6 回目投与後約 1 5日に骨髄液を採取） 後までの骨髄芽球の割合の 値に 対する変化が 1 5 0 %以下において 2時点以上推移した場合には、 芽球の安 定化ありと判定し、 骨髄芽球の割合の 「 6値に対する変化が 1 5 0 %を超 えた場合には、 芽球の安定化なし （増悪） と判定した。 図 9に示されるよう に、 丁 1抗原ペプチド特異的免疫反応が陽性である症例群においては、 芽 球が長期的に安定した症例が多く認められた。 〇 2020/175657 1 14 卩（：171? 2020 /008180
[0195] 八!\/1 1_移行期間
丁 1抗原べプチド特異的免疫反応の陽性又は陰性による急性骨髄性白血 病 （八1\/1 !_） 移行期間を比較した。 図 1 0に示されるように、 \ZV T 1抗原べ プチド特異的免疫反応が陽性である症例群においては、 1\/1 1_移行期間が長 い傾向にあった。
[0196] 生存曲線
丁 1抗原べプチド特異的免疫反応の陽性又は陰性による生存曲線を比較 した。 図 1 1 に示されるように、 丁 1抗原ペプチド特異的免疫反応が陽性 であると判定された 2 8症例の 01 0 3は、 丁 1抗原べプチド特異的免疫反 応が陰性であると判定された 8症例の 〇 3と比較して長い傾向にあった。
[0197] 骨髄芽球の安定化と生存曲線
図 9に示されるように、 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応が陰性である と判定された 8症例において、 骨髄芽球の安定化が認められた症例はなかっ た。 一方、 免疫反応が陽性であると判定された 2 8症例においては、 1 5症 例 （5 3 . 6 %） において骨髄芽球の安定化が認められた。 \ZV T 1抗原ぺプ チド特異的免疫反応が陽性であり、 且つ骨髄芽球の安定化が認められた症例 の 〇 3が最も長い傾向にあった。
[0198] 核 ¾1」と牛存曲線
核型が不明である 1症例を除く 3 5症例を 丨 3 3 _ の核型別に分類し 、 丁 1抗原ペプチド特異的免疫反応と生存曲線を比較した。 図 1 2に示さ れるように、 0〇〇〇1 / I
Figure imgf000115_0001
I ㊀/ 〇〇 「群においては 、 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応が陽性であると判定された症例群は、 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応が陰性であると判定された症例群と比較 して 01 0 3が長い傾向にあることが分かった。 また、 予後不良である核型 V 6 「 V 〇〇 「群においても同様に 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応が 陽性であると判定された症例群の 0 3は 丁 1抗原べプチド特異的免疫反 応が陰性であると判定された症例群よりも長い傾向にあった。
[0199] 結果 WT 1抗原べプチド特異的免疫反応が陽性であると判断された症例群は、 WT 1抗原べプチド特異的免疫反応が陰性であると判断された症例群と比較 して、 骨髄芽球の安定化した症例が多く認められ、 AM L移行期間の延長が 認められた。 また、 m〇Sも延長傾向にあることが示された。 WT 1抗原べ プチド特異的免疫反応が誘導されることにより、 骨髄芽球が安定化し、 それ に伴って A M L移行期間及び生存期間の延長が認められた可能性が示唆され た。 核型が予後良好である症例群と予後不良である症例群とで層別解析を行 った場合にも、 同様に m〇 Sの延長の傾向が見られた。
[0200] 〔実施例 1 0 :性差による解析〕
実施例 1のアザシチジン無効高リスク患者 42症例のうち、 アザシチジン の副作用による無効症例である 2症例を除く 40症例について、 各性差の生 存期間中央値を、 ヒストリカルデータ及びリゴサチブ試験の B S Cの生存期 間中央値と比較した。
[0201] 表 5に示されるように、 男性で WT 1抗原べプチド特異的免疫反応が陽性 であると判定される症例が多く認められた。 ヒストリカルデータ (Prebet et a 1. , Journal of Clinical Oncology 29, no.24, 3322-3327) 及びリゴサチ ブの〇 NT I ME試験 (Garc i a-Manero et al., The Lancet Oncology 17, n 0.4, p496-508 (2016)) の対照 (リゴサチブ試験の B S C ) と比較した結果 、 図 1 3に示されるように、 WT 1ペプチドカクテルワクチンは女性よりも 男性において〇 Sの延長が認められ、 効果が高い可能性が示唆された。
[0202] [表 5]
Figure imgf000116_0001
[0203] 〔実施例 1 1 : WT 1 m R N Aの遺伝子マーカーとしての有用性 2〕 実施例 1のアザシチジン無効高リスク患者 42症例のうち、 アザシチジン の副作用による無効症例である 2症例を除く 40症例について、 WT 1 m RN Aの発現を確認した。
[0204] 末梢血からの D N A抽出及び検体の品質評価
WT 1ペプチドカクテルワクチンの投与開始前 28日以内に、 患者から末 梢血及び骨髄液を採取した。 全血 7 m L又は骨髄液 0. 5 mLより、 RNA 全自動精製装置 Q 丨 Ac u b e （Q i a g e n社） を用いて RNAの抽出及 び精製を行った。 Q 丨 A c u b eユーザーマニュアルに従い、 RN e a s y m i n i K i t （Q i a g e n社） の試薬やチューブ等、 及びサンプル をセッ トした。 Q I Ac u b eに保存されている、 Q I Ac u b e S t a n d a r d P r o g r amか bRN e a s y— M i n i — p r o g r a mを選択し、 RNAを抽出した。
[0205] WT 1 mRNAの発現解析
WT 1 m R N Aの発現解析は、 WT 1 m R N A測定キッ ト II 「オーツ 力」 （大塚製薬株式会社） を用いて行った。 以下、 特に言及しないかぎり試 薬は上記キッ ト付属のものを使用した。
[0206] RN a s e f r e e水を添加することにより抽出した R N Aの濃度を 5
0 n g/^Lに調整した。 WT 1 G A P D H混合 R N A標準液を標準液 1 、 標準液 1 を標準液希釈液で 1 〇倍希釈したものを標準液 2、 同様に 1 0倍 希釈を繰り返し、 標準液 5まで調製した。 1反応あたり、 RT— PCR用ミ ックス液 （ R 1） 1 0 M L及び金属イオン溶液 5 M Lの割合で混和したもの を反応液とした。 リアルタイム PCR装置 （アプライ ドバイオシステムズ 7500 F a s t Dx、 アプライ ドバイオシステムズ社） を使用し、 上 記キッ トに付属のプロトコルの 「3. 測定操作」 に従って RT— PCR反応 を行った。 標準液 1〜 5より作成した標準曲線を用いて、 サンプルの WT 1 mRNA及び GS D P H m R N Aの測定値を算出した。
[0207] 上記キッ トに付属のプロトコルの 「4. 丁 1
Figure imgf000117_0001
発現量の算出方 \¥02020/175657 117 卩（：17 2020 /008180
法」 に従って、 以下のように \ZVT 1 発現量を算出した。
具体的には以下の式に示すように、 丁 1
Figure imgf000118_0001
八測定値を◦八 01~1
Figure imgf000118_0002
[¾ 八 1 コピーあたり卿 11
Figure imgf000118_0003
八コピー数） に、 健康成人の 1 9
Figure imgf000118_0004
りの平均〇八
90^
Figure imgf000118_0005
八コピー数 （◦八 01~1
Figure imgf000118_0006
八発現量） を乗じて 丁 1 八発現量を算出した。 なお、 2. 7 X 1 07 （コピー / 〇 [¾ 八
） は、 健康成人の 1 9
Figure imgf000118_0007
八あたりの平均
Figure imgf000118_0008
八測定値 である。
[数 4]
Figure imgf000118_0009
[0208] 丁 1
Figure imgf000118_0010
の発現解析の結果を図 1 4に示す。 40症例中全症例に おいて末梢血中に 丁 1
Figure imgf000118_0011
八の発現が認められた。 丁 1
Figure imgf000118_0012
八 発現量が 1 0000コピー / 9
Figure imgf000118_0013
以下である症例の
Figure imgf000118_0014
丁
1
Figure imgf000118_0015
八より高い症例の 〇
3と比較して長い傾向にあった。
[0209] さらに、 \ZVT 1
Figure imgf000118_0016
八発現量が 1 0000コピー / 9 6 八以下 である 30症例、 \ZVT 1
Figure imgf000118_0017
八発現量が 1 0000コピー / 9
Figure imgf000118_0018
八より高い 1 0症例について、 後述する! ~1 !_ テトラマーアツセイ及び遅延 型過敏反応により 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応を確認した。 丁 1 の発現量について、 生存期間 （03） 及び 丁 1抗原ペプチド特異 的免疫反応を比較した結果を図 1 5に示す。 なお、 図 1 5に示される結果は 、 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応の判定が不能であった 4症例を除く、 丁 1
Figure imgf000118_0019
八発現量が 1 0000コピー / 9 [¾ 八以下である28 症例、 丁 1
Figure imgf000118_0020
八発現量が 1 0000コピー / 9
Figure imgf000118_0021
八より高い
8症例に関するものである。
[0210] これにより、 \ZVT 1 八の発現量が、 丁 1ペプチドワクチンによ る治療の効果が期待できる患者を選択するための遺伝子マーカーとして有用 〇 2020/175657 118 卩（：171? 2020 /008180
であることが示された。 また、 上記マーカーの基準値として、 1 0000コ ピー/ 9 6 八が有用であることが示された。
[0211] 丁 1
Figure imgf000119_0001
八発現量が 1 0000コピー / 9 6 八以下である症 例群については、 丁 1抗原べプチド特異的免疫反応が認められた症例の〇 3が長い傾向にあることが示された。 一方、 丁 1
Figure imgf000119_0002
発現量が 1 0
000コピー / 9
Figure imgf000119_0003
八より高い症例群は、 丁 1抗原べプチド特異的 免疫反応の陽性と陰性による 03に差は見られなかった。 また、 末梢血中の 丁 1
Figure imgf000119_0004
発現量が相関関係に あり、 骨髄液中でも同様の傾向が見られることも確認した （図 1 6） 。

Claims

\¥02020/175657 119 卩（：17 2020 /008180 請求の範囲
[請求項 1] がんを治療又は予防するための医薬組成物の効果を期待できる対象 を選択する方法であって、
Figure imgf000120_0001
6330 「 （巳（3〇[¾） 遺伝子における変異の有無を決定する工程、 並びに
丁 53野生型及び/又は巳（3〇 野生型の場合に、 前記対象は前 記医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程 を含み、
前記医薬組成物は、
Figure imgf000120_0002
（配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 丫 1_ （配列番号： 8） 、
Figure imgf000120_0003
（配列番号： 5 ） 、 31_〇巳〇〇丫3 （配列番号： 6） 、 [^ 〇 八 丁し （配 列番号： 7） 、 し〇 八 〇八 （配列番号： 9） 、 〇1\/1丁\^/ 〇 IV! 1\11_ （配列番号： 3） 、 〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 4） 、 〇 1\| [<[¾丫 [<1_31~11_〇1\/11~13 [¾[< （配列番号： 1 1） 、 〇 1\1 < 丫 F KLS H LQMHS RKH （配列番号： 1 2） 、 〇1\1 <[¾丫 [<1_ 31~11_〇1\/11~13 [¾[<1~1丁〇 （配列番号： 1 3） 、 八 PyL D FA P ?〇八3八丫〇3 !_ （配列番号： 1 4） 、 〇 八 し〇 八 〇 八 3八丫◦ 3 !_ （配列番号： 1 5）
Figure imgf000120_0004
八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） からなる群から選択されるアミノ酸 配列を含むぺプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 方法。
[請求項 2] 前記医薬組成物が、 [¾1\/1 ？ ？丫!_ （配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 丫 !_ （配列番号： 8） 、
Figure imgf000120_0005
（配列番号： 5 ） 、 31_〇巳〇〇丫3 （配列番号： 6） 、 [^ 〇 八 丁し （配 列番号： 7） 及び Vし〇 八 〇八 （配列番号： 9） からなる群か ら選択されるアミノ酸配列を含むぺプチド又はその薬学上許容される 塩を含む、 請求項 1 に記載の方法。 〇 2020/175657 120 卩（：171? 2020 /008180
［請求項 3］ 前記医薬組成物が、 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 及び〇丫 丁\^/ ＜31\/11\11_ （配列番号： 4） からなる群から選択されるアミノ酸 配列を含むぺプチド又はその薬学上許容される塩を含む、 請求項 1又 は 2に記載の方法。
［請求項 4］ 前記医薬組成物が、
Figure imgf000121_0001
（配列番号： 2） 、 丫 IV! 八 丫 !_ （配列番号： 8） 、
Figure imgf000121_0002
（配列番号： 5 ） 、 31_〇巳〇〇丫3 （配列番号： 6） 、 ［^ 〇 八 丁し （配 列番号： 7） 及び Vし〇 八 〇八 （配列番号： 9） からなる群か ら選択されるアミノ酸配列を含むペプチド、 並びに 〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 及び〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配 列番号： 4） からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチド 又はその薬学上許容される塩を含む、 請求項 1〜 3のいずれか一項に 記載の方法。
［請求項 5］ 前記医薬組成物が、 式 （ I） :
［化 1］
Figure imgf000121_0003
［式中、 X3及び丫3は、 単結合を表し、 腫瘍抗原ペプチド は、 以 下のアミノ酸配列：
［¾1\/1 ？ 八？丫!_ （配列番号： 2） 、 丫1\/1 ？ 八？丫!_ （配列番 号： 8） 、 八!_ 1_ ?八 ？31_ （配列番号： 5） 、 31_〇巳〇〇丫3 V （配列番号： 6） 、
Figure imgf000121_0004
（配列番号： 7） 及び V 1_ 〇 八 〇八 （配列番号： 9） の中から選ばれるいずれかのアミノ 酸配列からなるぺプチドを表し、 腫瘍抗原べプチド八の1\1末端アミノ 酸のアミノ基が式 （1） 中の丫 3と結合し、 腫瘍抗原ペプチド八の〇 末端アミノ酸のカルボニル基が式 （1） 中の水酸基と結合し、 〇 2020/175657 121 卩（：171? 2020 /008180
81は、 水素原子又は腫瘍抗原ペプチド巳を表し、
腫瘍抗原べプチド巳は、 腫瘍抗原べプチド とは配列が異なり且つ以 下のアミノ酸配列：
〇1\/1丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列番号： 3） 及び〇丫丁\^/ 〇1\/11\11_ （配列 番号： 4） の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるぺプチ ドを表し、 腫瘍抗原べプチド巳のシステイン残基のチオエーテル基が 式 （1） 中のチオエーテル基と結合する。 ］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含む、 請求項 1〜 4 のいずれか一項に記載の方法。
［請求項 6］ 式 （1） で表される化合物が、 式 （2） :
［化 2］
Figure imgf000122_0001
（式中、 〇と〇の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ）
で表される化合物又はその薬学上許容される塩である、 請求項 5に記 載の方法。
［請求項 7］ 式 （1） で表される化合物が、 式 （3） :
［化 3］
Figure imgf000122_0002
（式中、 〇と〇の間の結合はジスルフイ ド結合を表す。 ） で表される 化合物又はその薬学上許容される塩である、 請求項 5に記載の方法。
［請求項 8］ 前記医薬組成物が、
Figure imgf000122_0003
（配列番 号： 1 1） 、 CN KRY F KLS H LQMHS RKH （配列番号： 1
Figure imgf000122_0004
〇 2020/175657 122 卩（：171? 2020 /008180
? !_ 0 八？？〇八3八丫〇3 !_〇 （配列番号： 1 6） 、 からなる 群から選択されるアミノ酸配列を含むぺプチド又はその薬学上許容さ れる塩をさらに含む、 請求項 1〜 7のいずれか一項に記載の方法。
[請求項 9] 前記医薬組成物が、 薬学上許容される担体を含む、 請求項 1〜 8の いずれか一項に記載の方法。
[請求項 10] 丁 5 3野生型の場合に、 前記対象は前記医薬組成物の効果を期待 できる対象であるとの指標を提供する、 請求項 1〜 9のいずれか一項 に記載の方法。
[請求項 1 1 ] 丁 5 3野生型及び巳（3〇 野生型の場合に、 前記対象は前記医薬 組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する、 請求項 1 〜 1 0のいずれか一項に記載の方法。
[請求項 12] 前記対象から採取した試料を用いて、 丁 1遺伝子の
Figure imgf000123_0001
量を決定する工程、 及び前記 丁
Figure imgf000123_0002
未満又は以下であった場合に、 前記対象は前記医薬組成物の効果を期 待できる対象であるとの指標を提供する工程をさらに含む、 請求項 1 〜 1 1のいずれか一項に記載の方法。
[請求項 13] 請求項 1〜 9のいずれか一項に記載された医薬組成物又はペプチド 若しくはその薬学上許容される塩を投与した前記対象から採取した試 料を用いて、 丁 1抗原ペプチド特異的 0 0 8 丁細胞を検出するエ 程、 及び
投与前の前記対象から採取した試料と比較して、 前記 丁 1抗原べ プチド特異的
Figure imgf000123_0003
8 丁細胞が増加していた場合に、 前記対象は前記 医薬組成物の効果を期待できる対象であるとの指標を提供する工程を さらに含む、 請求項 1〜 1 2のいずれか一項に記載の方法。
[請求項 14] 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞を検出する工程が、 丁
1ぺプチドと 1~1 !_ 分子との複合体を前記試料と反応させ、 前記試料 に含まれる前記複合体を認識する 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞の存在又は細胞数を調べることにより実施される、 請求項 1 3 〇 2020/175657 123 卩（：171? 2020 /008180
に記載の方法。
[請求項 15] 前記 丁 1ペプチドと 1~1 !_八分子との複合体がテトラマーの形態で ある、 請求項 1 4に記載の方法。
[請求項 16] 前記 1~1 1_ 分子が、 前記対象の 1~1 1_ に適合したものである、 請求 項 1 4又は 1 5に記載の方法。
[請求項 17] 丁 1抗原べプチド特異的 0 0 8 丁細胞を検出する工程が、 フロ —サイ トメ トリー法による解析を含む、 請求項 1 3〜 1 6のいずれか _項に記載の方法。
[請求項 18] 請求項 1〜 9のいずれか一項に記載された医薬組成物又はペプチド 若しくはその薬学上許容される塩を複数回投与した対象において、 遅 延型過敏反応が検出された場合に、 前記対象は前記医薬組成物の効果 を期待できる対象であるとの指標を提供する工程をさらに含む、 請求 項 1〜 1 7のいずれか一項に記載の方法。
[請求項 19] 対象における請求項 1〜 9のいずれか一項記載された医薬組成物又 はべプチド若しくはその薬学上許容される塩を投与した箇所における 反応と、 前記対象における前記医薬組成物又は前記ペプチド若しくは その薬学上許容される塩を投与していない箇所における反応を比較し 、 投与した箇所における反応と投与していない箇所における反応との 差が基準値以上である場合に、 前記対象は前記医薬組成物の効果を期 待できる対象であるとの指標を提供する工程をさらに含む、 請求項 1 8に記載の方法。
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