CN113527359B - 一锅法制备阿朴酯中间体c5磷酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种一锅法反应制备阿朴酯重要中间体‑4‑(二乙氧基磷酰基)‑2‑甲基‑2‑丁烯酸乙酯的方法，其制备方法为:以丙酸乙酯、氯乙醛、亚磷酸三乙酯为原料，CaO‑ZnO/LDH作为新型固体碱缩合催化剂，铵盐作为助剂，经过一锅法反应即可得到较高产率的4‑(二乙氧基磷酰基)‑2‑甲基‑2‑丁烯酸乙酯。该方法具有原料易得、工艺路线简短、收率高、催化剂活性高且易回收等优点，因此，制备过程绿色化程度较高，具备较优异的工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体是关于阿朴酯关键中间体4-(二乙氧基磷酰基)-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的合成方法。
背景技术
β-阿朴-8'-胡萝卜素酸乙酯,又叫阿朴酯，属于类胡萝卜素化合物的一种，广泛应用于食品和饲料着色，作为食品添加剂主要用于食用油脂、人造奶油、果酱及其饮品等产品的着色。作为饲料添加剂广泛用于肉禽，尤其是肉鸡的皮肤、脚胫、脂肪的着色以及禽类蛋黄的着色，与其他饲料添加剂相比，在目标组织中沉积率高，是一种高效的类胡萝卜素添加剂。
4-(二乙氧基磷酰基)-2-甲基-2-丁烯酸乙酯，即C5磷酸酯，作为阿朴酯合成过程中最关键的中间体，使得阿朴酯合成具有高反式含量、工艺路线简单、路线成本较低等优点，目前在工业化上应用广泛。
目前已经报道的4-(二乙氧基磷酰基)-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的合成路线主要有以下几种：
美国专利US4596889介绍了以甲基乙烯基酮作为原料，先经过氰基化，然后水解酯化、溴代，再与亚磷酸三乙酯反应制备C5磷酸酯。反应路线如下：
该方法使用三溴化磷作为溴代试剂，所以会产生大量含磷废水，对环境造成严重污染，且该路线收率较低。
1987年Gary R.Beecher课题组报道了以丁二烯起始原料，经过五步反应制备C5磷酸酯。反应式如下：
该方法合成路线较长，使用溴素作为卤代试剂，化学性质不稳定且有较强腐蚀性，同时使用了氢氰酸剧毒原料，难以在工业化上应用。
2018年Sergey V.Pronin课题组报道了使用2-甲基-2-丁酸乙酯与亚磷酸三乙酯为原料，LDA作为碱，TMSCl作为卤代试剂，在低温-78℃下发生反应，制备C5磷酸酯，收率为65％，反应式如下：
该方法使用LDA有机金属试剂作为碱化试剂，稳定性差，反应过程中有大量废水生成，收率较低，且原料价格较贵，不利于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种4-(二乙氧基磷酰基)-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的制备方法。该方法所用的原料易得、价格低廉，工艺路线简短且收率高，催化剂活性高且易回收，同时避免高毒试剂的使用，路线绿色环保，适用于工业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下:
一种“一锅法”制备C5磷酸酯的方法：丙酸乙酯与氯乙醛和亚磷酸三乙酯发生反应，制得4-(二乙氧基磷酰基)-2-甲基-2-丁烯酸乙酯。
优选地，一种“一锅法”制备C5磷酸酯的方法，包括：以丙酸乙酯为原料，CaO-ZnO/LDH作为固体碱缩合催化剂，铵盐作为助剂，在溶剂存在下与氯乙醛和亚磷酸三乙酯混合加热到一定温度发生反应，制得4-(二乙氧基磷酰基)-2-甲基-2-丁烯酸乙酯。
该反应方程式如下：
本发明所述固体碱缩合催化剂为复合金属氧化物负载在水滑石中，表示为CaO-ZnO/LDH，所述水滑石可以是镁铝水滑石、钴铝水滑石、镍铁水滑石中的一种或多种。其中，基于催化剂的总质量，氧化钙质量含量在1～8wt％，优选2～5wt％；氧化锌质量含量0.8～2wt％，优选1～1.5wt％。
所述的助剂铵盐选自氯化铵、硝酸铵、溴化铵、硫酸铵中的一种或多种，优选氯化铵。
本发明所述的CaO-ZnO/LDH固体碱催化剂制备方法，包括以下步骤，以镁铝水滑石为例：
1)以氧化镁作为镁源，氯化铝作为铝源。
氯化铝溶解在蒸馏水中配成盐溶液；
氧化钙、氧化锌及氧化镁加入蒸馏水中溶解，形成金属盐缓冲溶液；
称取一定质量的氢氧化钠和碳酸钠配制成氢氧化钠和碳酸钠碱溶液；
2)将盐溶液和碱溶液与金属盐缓冲溶液混合；最后经过晶化、过滤、烘烤、研磨得到CaO-ZnO/LDH固体碱催化剂。
所述步骤2)中，晶化温度为50～80℃，优选60～70℃；晶化时间为8～16h，优选10～12h。
所述步骤2)中，烘烤温度为80～100℃，优选90～95℃；烘烤时间为20～48h，优选30～40h。
所述步骤2)催化剂研磨的粒径为20～70μm，优选25～40μm。
所述CaO-ZnO/LDH(钴铝型)固体碱催化剂的制备方法与上述一致：以硝酸钴作为钴源，硝酸铝作为铝源；所述CaO-ZnO/LDH(镍铁型)固体碱催化剂的制备方法与上述一致：以硝酸镍作为镍源，硫酸亚铁作为铁源。
本发明中，所述丙酸乙酯与氯乙醛质量比为1:0.5～1，优选1:0.6～0.8。
本发明中，所述丙酸乙酯与亚磷酸三乙酯质量比为1:1.63～2.5，优选1:1.65～2.0。
本发明中，所述丙酸乙酯与催化剂质量比为1：0.004～0.025，优选1:0.005～0.01。
本发明中，所述丙酸乙酯与铵盐质量比为1：0.005～0.015，优选1：0.008～0.01。
本发明中，所述溶剂选自乙醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选1,2-二氯乙烷、甲苯。
本发明中，所述反应的温度为70～110℃，优选85～95℃。
本发明的有益效果在于：
本发明与已报道技术相比，路线简短，“一锅法”即可制备C5磷酸酯；
所用原料易得且价格低廉；
避免高毒试剂的使用，路线绿色环保，适合工业化生产；
在优选的方案中，原料转化率达到97％以上，产品收率达到93～95％；
催化剂易回收且可套用。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明，本发明所述实施例只是作为对本发明的说明，不限制本发明的范围。
通过HPLC对本发明各个实施例中C5磷酸酯的产物标定，以此测定反应转化率。
本发明实施例中的液相色谱分析方法如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18(250*4.6mm,5um)
检测器：Vis或DAD(波长450nm)
柱温：45℃
流动相：0.5％三乙胺甲醇溶液：乙腈：水(2:5:3)混合溶液
C5磷酸酯保留时间：12.535～12.565min。
实施例1
制备CaO-ZnO/LDH固体碱催化剂：
称取氯化铝30g溶解在200ml蒸馏水中得到盐溶液；
在1000ml三口烧瓶中加入300ml蒸馏水，分别称取氧化钙22g、氧化锌22g、氧化镁44g并缓慢加入三口烧瓶，形成金属盐缓冲溶液；
分别称取氢氧化钠33g和碳酸钠75g溶于300ml蒸馏水中形成碱溶液；
使用蠕动泵将碱溶液和盐溶液先后缓慢加入金属盐缓冲溶液，然后在70℃下晶化10h，离心过滤，90℃烘烤25h，经过研磨得到粒径为34～40μm的CaO-ZnO/LDH固体碱催化剂，其中氧化钙含量为3wt％，氧化锌含量为1.2wt％。
制备C5磷酸酯：
在1000ml三口烧瓶中，依次加入丙酸乙酯50g、氯乙醛(50％水溶液)77g、亚磷酸三乙酯83g，通入氮气吹扫2分钟。
然后在氮气氛围下加入上述制备的CaO-ZnO/LDH固体碱催化剂0.34g，加入氯化铵0.42g，最后通过蠕动泵加入甲苯250ml。
将反应混合液放置于油浴中加热回流一段时间，加热温度为90℃，溶剂回流时间为8h，反应结束。待反应结束后，经过过滤除去固体催化剂，然后加入饱和氯化钠水溶液80ml洗去滤液中的杂质，最后通过旋转蒸发仪除去甲苯，最后得到淡黄色油状液体C5磷酸酯。经过HPLC测试C5磷酸酯产率为93.3％(以丙酸乙酯量计)。
实施例2
制备CaO-ZnO/LDH固体碱催化剂：
称取硝酸铝35g溶解在200ml蒸馏水中得到盐溶液；
在1000ml三口烧瓶中加入300ml蒸馏水，分别称取氧化钙20g、氧化锌22g、硝酸钴40g并缓慢加入三口烧瓶，形成金属盐缓冲溶液；
分别称取氢氧化钠30g和碳酸钠70g溶于300ml蒸馏水中形成碱溶液；
使用蠕动泵将碱溶液和盐溶液先后缓慢加入金属盐缓冲溶液，然后在65℃下晶化12h，离心过滤，95℃烘烤48h，经过研磨得到粒径为39～43μm的CaO-ZnO/LDH固体碱催化剂，其中氧化钙含量为5.1wt％，氧化锌含量为1.4wt％。
制备C5磷酸酯：
在1000ml三口烧瓶中，依次加入丙酸乙酯50g、氯乙醛(50％水溶液)85g、亚磷酸三乙酯90g，通入氮气吹扫2分钟。
然后在氮气氛围下加入上述制备的CaO-ZnO/LDH固体碱催化剂0.34g，加入溴化铵0.45g，最后通过蠕动泵加入甲苯250ml。
将反应混合液放置于油浴中加热回流一段时间，加热温度为90℃，溶剂回流时间为8h，反应结束。待反应结束后，经过过滤除去固体催化剂，然后加入饱和氯化钠水溶液80ml洗去滤液中的杂质，最后通过旋转蒸发仪除去甲苯，最后得到淡黄色油状液体C5磷酸酯。经过HPLC测试C5磷酸酯产率为91％(以丙酸乙酯量计)。
实施例3
制备CaO-ZnO/LDH固体碱催化剂：
称取硝酸镍32g溶解在200ml蒸馏水中得到盐溶液；
在1000ml三口烧瓶中加入300ml蒸馏水，分别称取氧化钙23g、氧化锌25g、硫酸亚铁40g并缓慢加入形成金属盐缓冲溶液；
分别称取氢氧化钠35g和碳酸钠60g溶于300ml蒸馏水中形成碱溶液。
使用蠕动泵将碱溶液和盐溶液先后缓慢加入金属盐缓冲溶液，然后在80℃下晶化15h，离心过滤，90℃烘烤25h，经过研磨得到粒径为30～39μm的CaO-ZnO/LDH固体碱催化剂，其中氧化钙含量为4.1wt％，氧化锌含量为1.5wt％。
制备C5磷酸酯：
在1000ml三口烧瓶中，依次加入丙酸乙酯50g、氯乙醛(50％水溶液)90g、亚磷酸三乙酯95g，通入氮气吹扫2分钟。
然后在氮气氛围下加入上述制备的CaO-ZnO/LDH固体碱催化剂0.26g，加入硝酸铵0.40g，最后通过蠕动泵加入1,2-二氯乙烷300ml。
将反应混合液放置于油浴中加热回流一段时间，加热温度为107℃，溶剂回流时间为10h，反应结束。待反应结束后，经过过滤除去固体催化剂，然后加入饱和氯化钠水溶液100ml洗去滤液中的杂质，最后通过旋转蒸发仪除去1,2-二氯乙烷，最后得到淡黄色油状液体C5磷酸酯。经过HPLC测试C5磷酸酯产率为94.1％(以丙酸乙酯量计)。
实施例4
制备CaO-ZnO/LDH固体碱催化剂：
称取氯化铝28g溶解在200ml蒸馏水中得到盐溶液；
在1000ml三口烧瓶中加入300ml蒸馏水，分别称取氧化钙20g、氧化锌25g、氧化镁40g并缓慢加入形成金属盐缓冲溶液；
分别称取氢氧化钠40g和碳酸钠75g溶于300ml蒸馏水中形成碱溶液。
使用蠕动泵将碱溶液和盐溶液先后缓慢加入金属盐缓冲溶液，然后在55℃下晶化10h，离心过滤，98℃烘烤20h，经过研磨得到粒径为37～45μm的CaO-ZnO/LDH固体碱催化剂，其中氧化钙含量为7.3wt％，氧化锌含量为1.6wt％。
制备C5磷酸酯：
在1000ml三口烧瓶中，依次加入丙酸乙酯50g、氯乙醛(50％水溶液)98g、亚磷酸三乙酯90g，通入氮气吹扫2分钟。
然后在氮气氛围下加入上述制备的CaO-ZnO/LDH固体碱催化剂0.26g，加入溴化铵0.40g，最后通过蠕动泵加入乙腈300ml。
将反应混合液放置于油浴中加热回流一段时间，加热温度为100℃，溶剂回流时间为12h，反应结束。待反应结束后，经过过滤除去固体催化剂，然后加入饱和氯化钠水溶液100ml洗去滤液中的杂质，最后通过旋转蒸发仪除去乙腈，最后得到淡黄色油状液体C5磷酸酯。经过HPLC测试C5磷酸酯产率为95.0％(以丙酸乙酯量计)。
Claims (7)
1.一种一锅法制备C5磷酸酯的方法，包括：以丙酸乙酯与氯乙醛和亚磷酸三乙酯为原料，CaO-ZnO/LDH作为固体碱缩合催化剂，铵盐作为助剂，在溶剂存在下，在一定温度下发生反应，制得C5磷酸酯；
其中，所述固体碱缩合催化剂CaO-ZnO/LDH为复合金属氧化物负载在水滑石中，所述水滑石选自镁铝水滑石、钴铝水滑石、镍铁水滑石中的一种或多种；基于催化剂的总质量，氧化钙质量含量在1～8wt％，氧化锌质量含量为0.8～2wt％；
所述铵盐选自氯化铵、硝酸铵、溴化铵、硫酸铵中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，基于催化剂的总质量，氧化钙质量含量在2～5wt％，氧化锌质量含量为1～1.5wt％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，丙酸乙酯与催化剂质量比为1：0.004～0.025。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，丙酸乙酯与铵盐质量比为1：0.005～0.015。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，丙酸乙酯与氯乙醛质量比为1:0.5～1。
6.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，丙酸乙酯与亚磷酸三乙酯质量比为1:1.63～2.5。
7.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，反应的温度为70～110℃。
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