CN113521161A - 具有抗微生物感染功能的药物组合物及其应用 - Google Patents
具有抗微生物感染功能的药物组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及生物制剂领域,公开了一种具有抗微生物感染功能的药物组合物,该药物组合物含有活性组分和辅料,其特征在于,所述活性组分含有茶提取物,所述辅料含有水性凝胶基质。通过将所述药物组合物应用于预防和/或治疗微生物感染引起的阴道内病变和/或宫颈病变,可以实现在刺激性较低的同时能够发挥最大药效,有效治疗由HPV感染造成的宫颈癌前病变以及由细菌、真菌感染造成的阴道炎症等疾病的目的。
Description
技术领域
本发明涉及生物制剂领域,具体涉及一种具有抗微生物感染功能的药物组合物及其应用。
背景技术
茶多酚是茶叶中多酚类物质的总称,决定了茶叶的色、香、味和功效,主要包括黄烷醇类、花色苷类、黄酮类、黄酮醇类和酚酸类等。其中,最为重要的是黄烷酮类,又称儿茶素类化合物,占茶多酚总量的60-80%。茶多酚的应用范围广泛,常在食品中用作抗氧化剂、保鲜剂、保色剂及除臭剂,在日用品中常被用于化妆品中作为抗氧剂、保质剂、皮肤增白剂、防晒剂等添加剂使用。另外,茶多酚医药方面也具有重要作用,例如,茶多酚可消除自由基、血脂调节、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等。因此,茶多酚常常被制作成具有上述功能的内用或外用药物以供治疗使用。
我国宫颈癌发病人数平均每年都会新增大约十万人,约占全球宫颈癌新增病例的1/3,并且宫颈癌已经成为了女性人群中仅次于乳腺癌的发病率和致死率第二高的癌症,是威胁女性健康的重要因素之一。可见我国宫颈癌的预防和诊治工作形势非常严峻,其中癌前病变阶段和早期阶段是防治工作的重点。基本所有的宫颈癌都与人乳头瘤病毒(humanpapilloma virus,HPV)感染有关,因此,对于HPV感染的治疗是防治和治疗宫颈癌的重要手段之一。但是,目前临床中能够明显抑制HPV的药物很少。研究表明,茶多酚对于HPV病毒蛋白E7的表达具有抑制作用,从而可以达到抗HPV病毒的效果。作为第一个美国食品药品监督管理局批准的用作药物使用的天然产物提取物,茶多酚软膏制剂Veregen在由HPV感染造成的尖锐湿疣的治疗中展现出很好的疗效。
目前,一些小样本临床试验已经验证了茶多酚软膏在HPV感染引起的外阴部位疾病治疗应用中具有良好疗效。但是,由于茶多酚软膏作为皮肤外用药,其剂型、用法用量均不适宜于阴道内及宫颈用药,会导致阴道与宫颈上皮黏膜组织出现严重的红斑、出血、水肿与急性炎症反应等局部性刺激反应,无法达到治疗目的。
附图说明
图1为本发明实施例1中,GTE药物分组对HPV的抑制效果;
图2为本发明实施例2中,茶黄素药物分组对HPV的抑制效果;
图3为本发明实施例3中,GTE/茶黄素联合应用对HPV的抑制效果。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的上述问题,提供一种具有抗微生物感染功能的药物组合物及其应用,该药物组合物具有在降低皮肤和粘膜刺激作用的同时能够最大程度的抑制HPV病毒感染,发挥最大药效的特点。
为了实现上述目的,本发明一方面提供一种具有抗微生物感染功能的药物组合物,该药物组合物含有活性组分和辅料,其特征在于,所述活性组分含有茶提取物,所述辅料含有水性凝胶基质。
本发明第二方面提供上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗微生物感染引起的阴道内病变和/或宫颈病变的药物中的应用。
通过上述技术方案,本发明提供的药物组合物具有对皮肤粘膜刺激性作用低的同时能够发挥最大药效的特点。此外,本发明提供的药物组合物还有药效高、稳定性好、其他副作用较小和使用更具便利性等优势。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值,这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说,各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间,以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围,这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明一方面提供一种具有抗微生物感染功能的药物组合物,该药物组合物含有活性组分和辅料,其特征在于,所述活性组分含有茶提取物,所述辅料含有水性凝胶基质。
根据本发明的优选实施方式,其中,所述茶提取物可以为茶多酚。
具体地,所述茶提取物优选包括(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯,(-)-表儿茶素,(-)-表儿茶素没食子酸酯,(-)-表没食子儿茶素,(-)-没食子儿茶素没食子酸酯,(-)-没食子儿茶素,(-)-儿茶素没食子酸酯和(+)-儿茶素中的至少一种。
更优选地,所述茶提取物可以为茶多酚A和茶多酚B的混合物。所述茶多酚A为(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯,茶多酚B选自(-)-表儿茶素,(-)-表儿茶素没食子酸酯,(-)-表没食子儿茶素,(-)-没食子儿茶素没食子酸酯,(-)-没食子儿茶素,(-)-儿茶素没食子酸酯和(+)-儿茶素中的至少一种。
根据本发明的优选实施方式,其中,所述茶提取物还可以是茶多酚的氧化产物。
具体地,所述茶提取物可以包括茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3,3’-双没食子酸酯和茶黄素-3’-没食子酸酯中的至少一种。
本发明中所采用的茶提取物可以为商购获得的相关产品,也可以根据现有技术自行提取,其具体种类选择如前所述,在此不再赘述。
本发明的发明人在研究的过程中发现,对于不同的微生物,茶多酚及其氧化物的活性可能会有所不同,因此在实际应用过程中,可以将其掺杂使用,以达到获得稳定抗微生物感染功效的目的。
根据本发明的优选实施方式,其中,所述茶提取物还可以是茶多酚和茶多酚的氧化产物的混合物。
更优选地,所述茶多酚和茶多酚的氧化产物的重量比为1:0.1-9。
根据本发明的优选实施方式,其中,为了保证所述凝胶制剂的药效,以所述药物组合物的总重量为基准,所述茶提取物的含量可以为1-25重量%。例如,所述茶提取物的含量可以为1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%、15重量%、16重量%、17重量%、18重量%、19重量%、20重量%、21重量%、22重量%、23重量%、24重量%、25重量%,以及这些点值中任意两个所构成的范围中的任意值。
更优选地,以所述药物组合物的总重量为基准,所述茶提取物的含量为1-20重量%。例如,所述茶提取物的含量可以为1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%、15重量%、16重量%、17重量%、18重量%、19重量%、20重量%,以及这些点值中任意两个所构成的范围中的任意值。
本发明的发明人在研究的过程中发现,通过将所述茶提取物与作为辅料的水性凝胶基质混合,制备成的凝胶制剂可以有效缓解茶提取物对皮肤和粘膜的刺激性,尤其是对阴道及宫颈粘膜的刺激性,可以满足阴道和宫颈部位给药的需要。
根据本发明的优选实施方式,其中,所述水性凝胶基质可以包括卡波姆、聚丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸共聚物、丁基化甲基丙烯酸酯共聚物、甲基纤维素、微晶纤维素、壳聚糖类化合物、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素钠、海藻酸钠和泊洛沙姆中的至少一种。
更优选地,所述卡波姆优选包括卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934、卡波姆974P和卡波姆971中的至少一种。
根据本发明的优选实施方式,其中,所述药物组合物为凝胶状制剂。
根据本发明的优选实施方式,其中,以所述药物组合物的总重量为基准,卡波姆的含量为0.1-5重量%。聚丙烯甲酯的含量为2-25%重量%。甲基丙烯酸共聚物的含量为40-80重量%。丁基化甲基丙烯酸酯共聚物的含量为40-80重量%。甲基纤维素的含量为0.5-10重量%。微晶纤维素的含量为2-25重量%。壳聚糖类化合物的含量为3-25重量%。羧甲基纤维素钠的含量为0.5-10重量%。甲基纤维素钠的含量为0.5-10重量%。羟丙甲基纤维素钠的含量为0.5-10重量%。海藻酸钠的含量为1-8重量%。泊洛沙姆的含量为10-55重量%。
优选地,以所述药物组合物的总重量为基准。卡波姆的含量为0.5-2重量%。聚丙烯甲酯的含量为5-20%重量%。甲基丙烯酸共聚物的含量为50-75重量%。丁基化甲基丙烯酸酯共聚物的含量为50-75重量%。甲基纤维素的含量为1-5重量%。微晶纤维素的含量为5-20重量%。壳聚糖类化合物的含量为8-18重量%。羧甲基纤维素钠的含量为1-5重量%。甲基纤维素钠的含量为1-5重量%。羟丙甲基纤维素钠的含量为1-5重量%。海藻酸钠的含量为2.5-6重量%。泊洛沙姆的含量为15-50重量%。
根据本发明的优选实施方式,其中,为了达到保湿、扩散、调节酸度和助溶等目的,所述的药物组合物中的辅料还可以进一步地包括保湿剂、表面活性剂和酸度调节剂。
优选地,所述保湿剂包括:丙二醇、甘油、尿素、凡士林、透明质酸、海藻提取物、甲壳素提取物、神经酰胺、芦荟汁、山梨糖醇、甜菜碱和泛醇中的至少一种。
优选地,所述表面活性剂包括:吐温和司盘中的至少一种。
优选地,所述酸度调节剂包括:三乙醇胺、柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、磷酸二氢盐、磷酸氢二盐、Tris、碳酸氢钠和碳酸钠中的至少一种。
更优选地,所述吐温选自吐温80、吐温60、吐温40和吐温20中的至少一种。司盘选自司盘80、司盘60、司盘40和司盘20中的至少一种。
根据本发明的优选实施方式,其中,以所述药物组合物的总重量为基准,其中丙二醇含量为1.5-6重量%。甘油含量为1-30重量%。尿素的含量为0.5-25重量%。凡士林的含量为0.1-30重量%。透明质酸的含量为0.01-10重量%。海藻提取物的含量为0.5-10重量%。甲壳素提取物的含量为0.01-10重量%。神经酰胺的含量为0.01-10重量%。芦荟汁的含量为0.5-10重量%。山梨糖醇的含量为0.1-30重量%。甜菜碱的含量为1-10重量%。泛醇的含量为0.01-0.5重量%。
更优选地,以所述药物组合物的总重量为基准,其中丙二醇含量为1.8-2.5重量%。例如,所述丙二醇的含量可以为1.8重量%、1.9重量%、2重量%、2.1重量%、2.2重量%、2.3重量%、2.4重量%、2.5重量%,以及这些点值中任意两个所构成的范围中的任意值。
更优选地,以所述药物组合物的总重量为基准,其中甘油含量为4.5-7重量%。例如,所述甘油的含量可以为4.5重量%、5重量%、5.5重量%、6重量%、6.5重量%、7重量%,以及这些点值中任意两个所构成的范围中的任意值。
根据本发明的优选实施方式,其中,以所述药物组合物的总重量为基准,其中吐温含量为0.25-1重量%。司盘的含量为0.25-1重量%。
更优选地,以所述药物组合物的总重量为基准,其中吐温含量为0.4-0.6重量%。例如,所述吐温的含量可以为0.4重量%、0.42重量%、0.44重量%、0.46重量%、0.48重量%、0.5重量%、0.52重量%、0.54重量%、0.56重量%、0.58重量%、0.6重量%,以及这些点值中任意两个所构成的范围中的任意值。
根据本发明的优选实施方式,其中,以所述药物组合物的总重量为基准,其中三乙醇胺含量为0.1-1重量%。柠檬酸的含量为0.01-5重量%。柠檬酸钠的含量为0.01-5重量%。乳酸的含量为0.01-5重量%。乳酸钠的含量为0.01-5重量%。磷酸二氢盐的含量为0.01-5重量%。磷酸氢二盐的含量为0.01-5重量%。Tris的含量为0.01-5重量%。碳酸氢钠含量为0.01-5重量%。碳酸钠含量为0.01-5重量%。
更优选地,以所述药物组合物的总重量为基准,其中三乙醇胺含量为0.3-0.5重量%。例如,所述三乙醇胺的含量可以为0.3重量%、0.32重量%、0.34重量%、0.36重量%、0.38重量%、0.4重量%、0.42重量%、0.44重量%、0.46重量%、0.48重量%、0.5重量%,以及这些点值中任意两个所构成的范围中的任意值。
根据本发明的优选实施方式,其中,出于防止活性成分氧化和帮助稳定活性成分的目的,所述药物组合物中还可以根据实际需要选择掺杂抗氧化剂。
优选地,所述抗氧化剂包括:水溶性维生素E、亚硫酸盐、没食子酸丙酯、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚和硫代二丙酸二月桂酯中的至少一种。
更优选地,所述亚硫酸盐可以选自亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中的至少一种。
根据本发明的优选实施方式,其中,以所述药物组合物的总重量为基准,其中水溶性维生素E含量为0.1-5重量%。亚硫酸盐含量为0.05-5重量%。没食子酸丙酯含量为0.001-0.1重量%。丁基羟基茴香醚含量为0.001-0.05重量%。二丁基羟基甲苯含量为0.005-0.1重量%。叔丁基对苯二酚的含量为0.005-0.1重量%。硫代二丙酸二月桂酯含量为0.01-0.5重量%。
更优选地,以所述药物组合物的总重量为基准,其中水溶性维生素E含量为0.5-3重量%。例如,所述水溶性维生素E的含量可以为0.5重量%、1重量%、1.5重量%、2重量%、2.5重量%、3重量%,以及这些点值中任意两个所构成的范围中的任意值。
更优选地,以所述药物组合物的总重量为基准,其中亚硫酸盐含量为0.1-0.3重量%。例如,所述亚硫酸盐的含量可以为0.1重量%、0.12重量%、0.14重量%、0.16重量%、0.18重量%、0.2重量%、0.22重量%、0.24重量%、0.26重量%、0.28重量%、0.3重量%,以及这些点值中任意两个所构成的范围中的任意值。
更优选地,以所述药物组合物的总重量为基准,其中没食子酸丙酯含量为0.02-0.1重量%。例如,所述没食子酸丙酯的含量可以为0.02重量%、0.03重量%、0.04重量%、0.05重量%、0.06重量%、0.07重量%、0.08重量%、0.09重量%、0.1重量%,以及这些点值中任意两个所构成的范围中的任意值。
根据本发明的优选实施方式,其中,出于促进活性成分吸收的目的,所述药物组合物中还可以根据实际需要选择掺杂适量促渗剂。
优选地,所述促渗剂包括:丙二醇、乙醇、冰片(优选右旋冰片)、氮酮、二甲基亚砜、柠檬烯、桉叶油、薄荷油、冬青油、藏茴香油、丁香油、松节油、油酸、月桂酸、丙三醇、聚乙二醇、鲨烷、可可脂、N,N-二甲胺基乙酸十二烷酯和薄荷醇中的至少一种。
更优选地,所述聚乙二醇选自PEG800、PEG600、PEG400和PEG200中的至少一种。
根据本发明的优选实施方式,其中,以所述药物组合物的总重量为基准,其中丙二醇含量为1.5-6重量%。乙醇含量为5-35重量%。冰片含量为0.5-5重量%。氮酮含量为0.1-5重量%。二甲基亚砜含量为0.1-35重量%。柠檬烯含量为0.5-10重量%。桉叶油含量为0.5-10重量%。薄荷油含量为0.05-5重量%。冬青油含量为0.05-5%重量%。藏茴香油含量为0.05-5重量%。丁香油含量为0.1-10重量%。松节油含量为0.5-10重量%。油酸含量为0.5-10重量%。月桂酸含量为0.5-5重量%。丙三醇含量为1-35重量%。聚乙二醇含量为0.1-35重量%。鲨烷含量为0.01-1重量%。可可脂含量为0.1-15重量%。N,N-二甲胺基乙酸十二烷酯含量为0.05-1重量%。薄荷醇含量为0.05-10重量%。
更优选地,以所述药物组合物的总重量为基准,其中冰片含量为1-3重量%。例如,所述冰片的含量可以为1.2重量%、1.4重量%、1.6重量%、1.8重量%、2重量%、2.2重量%、2.4重量%、2.6重量%、2.8重量%、3重量%,以及这些点值中任意两个所构成的范围中的任意值。
更优选地,以所述药物组合物的总重量为基准,其中氮酮含量为0.5-3重量%。例如,所述氮酮的含量可以为0.5重量%、1重量%、1.5重量%、1重量%、2.5重量%、3重量%,以及这些点值中任意两个所构成的范围中的任意值。
更优选地,以所述药物组合物的总重量为基准,其中薄荷醇含量为2-4重量%。例如,所述薄荷醇的含量可以为2重量%、2.5重量%、3重量%、3.5重量%、4重量%,以及这些点值中任意两个所构成的范围中的任意值。
更优选地,以所述药物组合物的总重量为基准,其中聚乙二醇的含量为0.5-15重量%。例如,所述聚乙二醇的含量可以为0.5重量%、1重量%、1.5重量%、2重量%、2.5重量%、3重量%、3.5重量%、4重量%、4.5重量%、5重量%、5.5重量%、6重量%、6.5重量%、7重量%、7.5重量%、8重量%、8.5重量%、9重量%、9.5重量%、10重量%、10.5重量%、11重量%、11.5重量%、12重量%、12.5重量%、13重量%、13.5重量%、14重量%、14.5重量%、15重量%,以及这些点值中任意两个所构成的范围中的任意值。
更优选地,以所述药物组合物的总重量为基准,其中乙醇含量为10-30重量%。例如,所述乙醇的含量可以为10重量%、12.5重量%、15重量%、17.5重量%、20重量%、22.5重量%、25重量%、27.5重量%、30重量%,以及这些点值中任意两个所构成的范围中的任意值。
本发明的发明人在研究的过程中发现,将上述活性成分和辅料按照一定比例进行组合制备而成的凝胶制剂可以在降低刺激性,尤其是粘膜刺激性的同时,使其中的活性成分发挥最大药效,对HPV感染引起的阴道及宫颈部位疾病起到良好的治疗效果。
根据本发明的优选实施方式,其中,所述药物组合物中,以所述药物组合物总重量为基准,其中卡波姆971的含量为1-3重量%,丙二醇的含量为3-5重量%,甘油的含量为4-8重量%,吐温80的含量为0.1-1重量%,PEG400的含量为0.5-2重量%,三乙醇胺0.1-0.5重量%,水溶性维生素E的含量为0.5-1.5重量%,茶提取物的含量为5-15重量%,乙醇的含量为20-25重量%,余量为水。
根据本发明的特别优选实施方式,其中,所述药物组合物中,以所述药物组合物的综合总量为基准,其中卡波姆971含量为2重量%,丙二醇含量为4重量%,甘油含量为6重量%,吐温80含量为0.5重量%,PEG400含量为1重量%,三乙醇胺含量为0.4重量%,水溶性维生素E含量为1重量%,茶提取物含量为10重量%,乙醇含量为22.5重量%,水含量为52.6重量%。
根据本发明,所述药物组合物特别适合于抗微生物感染,其中,所述微生物包括:细菌、真菌和病毒中的至少一种。
优选地,所述细菌包括:大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、阴道嗜血杆菌、淋病奈瑟菌、梭状芽胞杆菌和厌氧消化链球菌中的至少一种。
优选地,所述真菌包括白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌和可柔念珠菌中的至少一种。
优选地,所述病毒包括人乳头瘤病毒和疱疹病毒中的至少一种。
本发明的发明人在研究中发现,通过按照上述配方制备的药物组合物的药效能够得到最大程度发挥并且刺激性较低,尤其是该药物组合物对粘膜的刺激性较低,适合阴道和宫颈给药需求。因此可将本发明提供的药物组合物用于制备治疗由上述微生物引起的阴道内病变和宫颈病变的药物。
根据本发明,所述药物组合物的制备方法可以为常规的制备方法,例如,可以通过将上述成分混合后获得。
本发明第二方面提供上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗微生物感染引起的阴道内病变和/或宫颈病变的药物中的应用。
优选地,所述阴道内病变包括细菌性阴道炎、病毒性阴道炎、阴道尖锐湿疣和真菌性阴道炎中的至少一种。
优选地,所述宫颈病变包括宫颈炎、宫颈尖锐湿疣、宫颈上皮内瘤变和宫颈癌中的至少一种。
根据本发明的优选实施方式,其中,所述药物组合物的用量可以根据实际需要进行调整,只要能够达到抑制所述微生物生长,所制备的药物能够治疗上述病变的目的即可。
优选地,所述药物组合物的用量可以为0.5-2g/cm2。
更优选地,出于发挥最大药效和降低局部黏膜刺激的目的,所述药物组合物可以每隔12-72h使用一次。
以下将结合实施例对本发明的内容进行进一步的说明。应当能够理解的是,以下实施例仅用于解释和说明本发明的内容,而不用于限制本发明。
以下实施例中,未做特殊说明的情况下,采用的试剂均为正规化学/生物试剂供应商提供的商购产品。
实施例1
本实施例用于说明本发明提供的药物组合物(活性组分)对于HPV病毒的抑制作用。
诱发宫颈癌及其癌前病变的主要是16型和18型等高风险HPV病毒株,其编码的E6、E7蛋白可以突破细胞固有的分裂周期限制,促进被感染的细胞恶性增殖,从而导致宫颈癌及其癌前病变。以下实验中以E7蛋白的表达量作为评估待测药物对HPV抑制作用的定量指标,选用Hela细胞(购自中国科学院细胞库)作为细胞实验主体,通过激光共聚焦成像的方法对Hela细胞中的E7蛋白进行荧光定量分析,研究待测药物的病毒抑制作用。
(1)待测药物制备
采用1%茶提取物(green tea extract,GTE)凝胶和1%茶黄素凝胶作为待测药物,其主要成分详见表1。
表1凝胶成分
待测药物制备方法:取足量的乙醇及纯水,配制体积分数为30%的乙醇溶液。将以上质量分数的卡波姆971P边搅拌边加入50质量份的30%乙醇溶液中,适当均质分散,后加入以上质量分数的丙二醇,甘油,吐温80,PEG-400,三乙醇胺,水溶性维生素E。使其充分均质,完全溶胀,成半透明凝胶状。将活性成分加入剩余乙醇溶液中,使其完全溶解,将活性成分溶液与空白凝胶混合,均质,既成。
将上述GTE凝胶和茶黄素凝胶分别取30g置于烧杯中,各加入30mL磷酸盐缓冲液(PBS)在4℃静置,一周后吸取上清液(即药物浸提液),通过紫外分光光度法检测其中GTE和茶黄素的浓度,并用低糖DMEM培养基(购自Hyclone公司,牌号为SH30021.01)进行稀释,配制成表2中的溶液。
表2实验用待测药物溶液
(2)细胞培养及药物作用
将Hela细胞系接种于激光共聚焦显微镜(美国PerkinElmer公司,型号UltraVIEWVoX)专用24孔培养板(购自Cellvis公司,货号P24-1.5H-N),采用低糖DMEM培养基进行培养,待细胞增殖至覆盖80%以上培养板孔底面积时,将表2中的待测药物溶液加入孔中,每孔500μL,每个待测药物溶液对应3个独立复孔(即每种待测药物溶液进行3个平行实验进行检测),采用含有PBS的低糖DMEM培养基作为空白对照,每孔500μL,其中含PBS 25μL,对应3个独立复孔。药物作用时间48h。
(3)E7蛋白荧光定量检测
药物作用终止后,用PBS清洗Hela细胞次并利用4%多聚甲醛溶液室温下固定Hela细胞。清洗的方法为:移除培养孔中的培养基后,每孔加入200μL的PBS,静置5min后吸出PBS,重复以上操作3次。固定的方法为:清洗结束后,移除培养孔中的PBS,每孔加入200μL多聚甲醛溶液(浓度为4%,购自Leagene公司,牌号为DF0135),室温下避光静置30分钟。采用上述清洗方法将固定后的Hela细胞用PBS清洗三次。清洗后利用PBS配制的0.25%TritonX-100在冰上破膜15分钟,具体方法为:清洗后移除培养孔中的PBS,然后每孔加入200μL的0.25%Triton X-100溶液,静置15min。然后每孔加入200μL的BSA溶液(采用PBS配制,浓度为2%),在37℃下静置孵育1h以阻断非特异性的粘附。
利用1%BSA(采用PBS配制)按照1:100体积比例稀释HPV-E7蛋白一抗(sc-365035,Santa Cruz)。将培养孔中2%BSA溶液移除后,每孔加入200μL稀释后的一抗,在4℃下静置孵育过夜(约12h)。
孵育结束后,将培养孔中的液体移除,并用PBS清洗3次,而后加入按照以下比例稀释后的二抗和罗丹明鬼笔环肽混合溶液(每孔500μL)。罗丹明鬼笔环肽(R415,invitrogen)与1%BSA(采用PBS配制)的体积比为1:50、Alexa Fluor 488标记的抗鼠二抗(ab150113,Abcam)与1%BSA(采用PBS配制)的体积比为1:100。37℃静置孵育1h。
PBS清洗样品3次后,每孔加入20μL封片液(购自碧云天公司,牌号为P0126,成分为甘油)将样品封装,4℃避光保存。
在488nm、560nm的激发波长下,利用激光共聚焦显微镜对Hela细胞的E7蛋白表达进行荧光定量表征。结果详见图1-3。其中,E7蛋白相对表达量(%)的计算公式为:
E7蛋白相对表达量(%)=(实验组单细胞水平E7蛋白荧光值/对照组单细胞水平E7蛋白荧光值)×100%
图1中示出了GTE药物分组(实验组I)对HPV的抑制效果,从图中可以看出,相比对照组,采用10μg/mL的GTE即可使得E7蛋白相对表达量降低至45.7%,采用20μg/mL的GTE更是能够使得E7蛋白相对表达量降低至21.65%。说明GTE对于E7蛋白表达具有良好的抑制作用,也即GTE能够抑制HPV诱发宫颈癌或其癌前病变。
图2中示出了茶黄素药物分组(实验组II)对HPV的抑制效果,从图中可以看出,相比对照组,采用5μg/mL的茶黄素即可对E7蛋白的表达产生抑制作用,但是茶黄素的用量继续增加对于抑制效果并没有显著提升。说明茶黄素对于E7蛋白表达具有良好的抑制作用,也即茶黄素能够抑制HPV诱发宫颈癌或其癌前病变。
图3中示出了GTE/茶黄素联合应用(实验组III)对HPV的抑制效果。从图中可以看出,相比对照组,采用2.5μg/mL GTE+2.5μg/mL茶黄素即可对E7蛋白表达产生抑制作用,而且随着GTE和茶黄素浓度的增加,抑制效果也呈现上升趋势。该实验结果表明,GTE和茶黄素的联合应用也能够抑制HPV诱发宫颈癌或其癌前病变。
实施例2
本实施例用于说明本发明提供的药物组合物(凝胶制剂)的制备以及对其药效进行评估。
(1)凝胶制剂制备
按照表3的配方进行凝胶制剂的制备,表3中的各项原料用量单位均为克。凝胶制剂的制备方法为:取足量的乙醇及纯水,配制体积分数为30%的乙醇溶液。将表3中的卡波姆边搅拌边加入50份质量的30%乙醇溶液中,适当均质分散,将表3中除活性成分及乙醇溶液以外的各成分加入其中。使其充分均质,完全溶胀,成半透明凝胶状。将活性成分加入剩余乙醇溶液中,使其完全溶解,将活性成分溶液与空白凝胶混合,均质,既成。
其中,表3中的凝胶制剂中采用的组成成分均为商购获得。
表3凝胶制剂配方
(2)凝胶制剂药效评估I
采用凝胶溶出实验对凝胶制剂药效进行评估。具体方法为:将待测凝胶置于200mL烧杯中,使得凝胶制剂均匀铺展在杯底,厚度约3.5mm。沿烧杯壁缓慢加入凝胶制剂5倍重量的生理盐水,于4℃静置1周后吸取上清液,制成凝胶浸提液。
采用高效液相色谱对凝胶浸提液中的活性组分浓度进行检测,并绘制有效组分的标准曲线,计算样品有效组分溶出浓度,以评估凝胶制剂的药效。结果详见表4。
液相色谱条件如下:
流动相A:90ml乙腈,20ml乙酸,2ml EDTA-2NA溶液(10mg/ml),加入1000ml容量瓶,水定容至刻度,摇匀,过0.45μm膜
流动相B:800ml乙腈,20ml乙酸,2ml EDTA-2NA溶液(10mg/ml),加入1000ml容量瓶,水定容至刻度,摇匀,过0.45μm膜
色谱柱:TOSOH TSKgel ODS-100V 3μm,4.6mm×15cm
流动相流速:1ml/min
柱温:35℃
紫外检测器波长:278nm
进样量:10ul
流动相梯度:100%A相保持10min→15min内调整为68%A相、32%B相→68%A相、32%B相保持10min→100%A相
表4凝胶制剂溶出有效组分量
凝胶制剂编号 | 溶出有效成分量(mg/mL) |
1 | 4.54 |
2 | 2.76 |
3 | / |
4 | 3.98 |
5 | 2.91 |
6 | 17.21 |
7 | 14.97 |
8 | 12.22 |
9 | / |
(3)凝胶制剂药效评估II
采用抑菌实验对凝胶制剂药效(抑菌效果)进行评估。具体方法为:将试验菌斜面培养24h后用PBS洗下,制成菌悬液,要求的浓度为:100μl滴于对照5ml样液内,回收菌数位1×104-9×104cfu/片或1×104-9×104cfu/ml。
取凝胶样品和对照样液(PBS溶液,经灭菌处理)各4管。
取上述菌悬液,分别在每个被试凝胶样品和对照样液内滴加100μl,均匀混合,开始计时,作用2min,用无菌镊分别将被试凝胶样品和对照样液(0.5ml)投入含5ml PBS的试管内,充分混匀,作适当稀释,然后取其中3个稀释度,分别吸取0.5ml,置于两个平皿,用40-50℃的营养琼脂培养基15ml作倾注,同时转动平皿,使其充分均匀,琼脂凝固后翻转平板,35±2℃培养48小时,作活菌菌落计数。
每种试验菌重复3次平行试验,按如下公式计算抑菌率:
X=(A-B)/A×100%
式中X——抑菌率,%;
A——对照样品平均菌落数;
B——被试样品平均菌落数。
抑菌实验结果详见表5。
表5抑菌实验结果
通过表5的实验结果可以看出,本发明提供的药物组合物(凝胶制剂)在使用后较短的时间内即可达到极好的抑菌效果,具有优异的抗微生物感染性能。
实施例3
本实施例采用动物实验说明本发明提供的药物组合物(凝胶制剂)刺激性较小,尤其是对于阴道和宫颈粘膜的刺激性较小的效果。
实验动物选择:
选择体重2.0kg-2.5kg的雌性白色家兔作为实验动物。实验前家兔阴道口有无分泌物、充血、水肿和其它损伤情况。
将家兔分为实验组和对照组,每组3只。
实验方法:
实验组使用待测制剂,即表3中的凝胶制剂6。对照组采用生理盐水。
将家兔仰面固定,暴露出会阴和阴道口。将待测凝胶涂布在兔阴道及宫颈,用量约为2.5g,每隔24h重复给药一次,连续给药5天。对照组家兔用生理盐水作同样处理。实验过程中应注意,由于动物阴道容积的个体差异,有时受试液注入后可能有溢出,可用消毒棉或软纸拭去。
末次给药后24h,采用气栓法处死家兔,剖腹取出完整的阴道,纵向切开,肉眼观察是否有充血、水肿等表现,供病理取材时参考。然后将获取的家兔阴道放入10%福尔马林溶液中固定24h,选取阴道的两端和中央3个部位的组织制片,HE染色后,进行组织病理学检查。
检查结果评价方法:
(1)根据观察结果和组织病理学检查结果,按照表6中的标准对阴道黏膜的刺激反应进行评分。
(2)将每组的3只家兔的3个部位组织制片的刺激反应积分相加后,再除以观察总数(实验用动物数3×制片部位数3),得出该组家兔的阴道黏膜刺激反应的平均积分,最大记分为16。刺激反应积分=A+B+C+D。
(3)将实验组平均积分减去对照组平均积分得出刺激指数后,按表7中的标准进行刺激强度分级。
*实验过程中应当注意,若对照组动物阴道黏膜刺激反应平均积分大于9时,应采用6只家兔采用对照组处理方法进行复试,以鉴别是否与操作损伤有关。
表6阴道粘膜刺激反应评分标准
表7阴道粘膜刺激强度分级标准
阴道粘膜刺激指数x | 阴道粘膜刺激反应强度 |
x<1 | 无 |
1≤x<5 | 极轻 |
5≤x<9 | 轻度 |
9≤x<12 | 中度 |
x≥12 | 重度 |
实验结果:经计算,凝胶制剂6对家兔的阴道粘膜刺激强度指数为0.78,对照表7中的刺激强度分级标准,该凝胶制剂的刺激强度分级为“无刺激”。以上结果说明,本发明提供的凝胶制剂的刺激性低,尤其是对于粘膜组织的刺激性低,能够适应阴道内及宫颈给药的需要。由于凝胶制剂6中活性组分含量(10重量%)与表3中其他凝胶制剂相比已达到较高水平,因此,可以推定表3中其他凝胶制剂对家兔阴道粘膜的刺激强度也应为“无刺激”水平。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合,这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容,均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种具有抗微生物感染功能的药物组合物,该药物组合物含有活性组分和辅料,其特征在于,所述活性组分含有茶提取物,所述辅料含有水性凝胶基质。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,所述茶提取物为茶多酚;
优选地,所述茶提取物包括(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、(-)-表儿茶素、(-)-表儿茶素没食子酸酯、(-)-表没食子儿茶素、(-)-没食子儿茶素没食子酸酯、(-)-没食子儿茶素、(-)-儿茶素没食子酸酯和(+)-儿茶素中的至少一种;
更优选地,所述茶提取物为茶多酚A与茶多酚B的混合物,茶多酚A为(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯,茶多酚B选自(-)-表儿茶素、(-)-表儿茶素没食子酸酯、(-)-表没食子儿茶素、(-)-没食子儿茶素没食子酸酯、(-)-没食子儿茶素、(-)-儿茶素没食子酸酯和(+)-儿茶素中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,所述茶提取物为茶多酚的氧化产物,优选包括茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3,3’-双没食子酸酯和茶黄素-3’-没食子酸酯中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,所述茶提取物为茶多酚与茶多酚的氧化产物的混合物,其中,所述茶多酚与茶多酚的氧化产物的重量比为1:0.1-9。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的药物组合物,其中,以所述药物组合物的总重量为基准,所述茶提取物的含量为1-25重量%,优选为1-20重量%。
6.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,所述水性凝胶基质选自卡波姆、聚丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸共聚物、丁基化甲基丙烯酸酯共聚物、甲基纤维素、微晶纤维素、壳聚糖类化合物、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素钠、海藻酸钠和泊洛沙姆中的至少一种;
优选地,所述卡波姆选自卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934、卡波姆974P和卡波姆971中的至少一种;
更优选地,所述药物组合物为凝胶状制剂。
7.根据权利要求1或6所述的药物组合物,其中,以所述药物组合物的总重量为基准,所述水性凝胶基质的含量为0.1-5重量%。
8.根据权利要求1中所述的药物组合物,其中,所述辅料还包括保湿剂、表面活性剂和酸度调节剂;
优选地,所述保湿剂包括:丙二醇、甘油、尿素、凡士林、透明质酸、海藻提取物、甲壳素提取物、神经酰胺、芦荟汁、山梨糖醇、甜菜碱和泛醇中的至少一种;
优选地,所述表面活性剂包括吐温和司盘中的至少一种;
优选地,所述酸度调节剂包括三乙醇胺、柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、磷酸二氢盐、磷酸氢二盐、Tris、碳酸氢钠和碳酸钠中的至少一种;
其中,吐温选自吐温80、吐温60、吐温40和吐温20中的至少一种,司盘选自司盘80、司盘60、司盘40和司盘20中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,所述辅料还包括:抗氧化剂和促渗剂,所述抗氧化剂包括:水溶性维生素E、亚硫酸盐、没食子酸丙酯、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚和硫代二丙酸二月桂酯中的至少一种,所述促渗剂包括丙二醇、乙醇、冰片、氮酮、二甲基亚砜、柠檬烯、桉叶油、薄荷油、冬青油、藏茴香油、丁香油、松节油、油酸、月桂酸、丙三醇、聚乙二醇、鲨烷、可可脂、N,N-二甲胺基乙酸十二烷酯和薄荷醇中的至少一种;
优选地,所述聚乙二醇选自PEG800、PEG600、PEG400和PEG200中的至少一种;
更优选地,以所述药物组合物总重量为基准,其中卡波姆971的含量为1-3重量%,丙二醇的含量为3-5重量%,甘油的含量为4-8重量%,吐温80的含量为0.1-1重量%,PEG400的含量为0.5-2重量%,三乙醇胺0.1-0.5重量%,水溶性维生素E的含量为0.5-1.5重量%,茶提取物的含量为5-15重量%,乙醇的含量为20-25重量%,余量为水。
10.权利要求1-9所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗微生物感染引起的阴道内病变和/或宫颈病变的药物中的应用;
优选地,所述阴道内病变包括细菌性阴道炎、病毒性阴道炎、阴道尖锐湿疣和真菌性阴道炎中的至少一种;所述宫颈病变包括宫颈炎、宫颈尖锐湿疣、宫颈上皮内瘤变和宫颈癌中的至少一种。
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