CN113521087A - 特女贞苷在制备治疗慢性肾功能不全或肾性骨病的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及特女贞苷在制备治疗慢性肾功能不全或慢性肾功能不全导致骨病(肾性骨病)的药物中的应用。本发明确证特女贞苷干预5/6肾切除小鼠，可以有效保护肾功能，减少肾脏细胞的凋亡，改善肾脏纤维化，并可以调节5/6肾切除导致的钙磷代谢紊乱，减轻骨量丢失。本发明可用于医学和兽医学应用，使用途径为口服给药方式，亦可与其它补充活性成分、试剂、药物或激素一起施用。
Description
技术领域
本发明涉及特女贞苷新的医药用途，具体涉及特女贞苷进行口服给药，作为各种原因导致的慢性肾功能不全及肾功能不全导致的骨病(肾性骨病)的治疗方法的应用。
背景技术
慢性肾功能不全患者常常导致骨骼疾病及血钙磷代谢紊乱，成为肾性骨病。 2016年的一项有关慢性肾脏病的全球流行病学调查显示，全世界12个国家和6大地区、18岁以上的成年人慢性肾脏病患病率14.3％；在中低收入人群中，肾性骨病的患病率高达30％。在这些患者中，几乎100％的晚期肾脏病患者都伴有肾性骨病。肾性骨病患者骨折风险远远高于普通人群，而且患有肾性骨病的骨折患者，发生骨折的几率是正常患者的数倍，同时因骨折导致的慢性肾衰患者的死亡率也远远高于正常骨折患者。
肾性骨病的临床症状往往在肾功能不全晚期较为明显，且临床治疗也受限于晚期肾脏功能的不断减退。研究表明，慢性肾脏病早期即已出现了骨形成率的降低和低转换型骨代谢的表现，表明在肾功能不全早期就已经出现了骨代谢异常；如果能在此时进行有效干预，则有可能延缓肾性骨病的发生发展。
因此，临床上迫切需要开发能够保护肾功能，延缓或减轻肾性骨病的安全有效的药物。
目前关于特女贞苷治疗慢性肾功能不全及肾性骨病的研究尚未见报道。
发明内容
针对现有技术的上述不足，根据实施例，本发明旨在开发能够有效治疗慢性肾功能不全及肾性骨病的药物，进而提出特女贞苷在制备治疗慢性肾功能不全或肾性骨病的药物中的用途。
本发明所述的特女贞苷为式(I)所示的化合物。
根据实施例，本发明确证特女贞苷干预5/6肾切除小鼠，可以有效保护肾功能，减少肾脏细胞的凋亡，改善肾脏纤维化，并可以调节5/6肾切除导致的钙磷代谢紊乱，减轻骨量丢失，提示特女贞苷可以用于治疗慢性肾功能不全或肾性骨病。
特女贞苷可用于医学和兽医学应用，亦可与其它补充活性成分、试剂、药物或激素一起施用。使用途径为口服给药，每次服用有效剂量为20-40mg/kg。
附图说明
图1是5/6肾切除小鼠经特女贞苷治疗(40mg/kg/d)后，肾脏组织马松染色结果图(蓝色为纤维化肾脏组织)。
图2是5/6肾切除小鼠经特女贞苷治疗(40mg/kg/d)后，肾脏组织Tunel染色结果图(蓝色为DAPI染色阳性细胞，显示细胞核，绿色为Tunel染色阳性细胞，提示为凋亡细胞)。
图3是5/6肾切除小鼠经特女贞苷治疗(40mg/kg/d)后，第5腰椎阿尔辛兰/ 橙黄G染色结果图(蓝紫色为椎体内骨髓细胞，橙黄色为骨皮质及骨小梁)。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
本发明以下实施例中，5/6肾切除为本领域通用的肾功能不全动物模型；未特别标示的实验方法，即microCT扫描、马松染色、阿尔辛兰/橙黄G染色、Tunel染色为本领域通用的实验方法。
本发明以下实施例中，特女贞苷购自成都德思特生物技术有限公司，规格为规格：20mg/支。
试验例
1.1肾功能不全(5/6肾切除)小鼠模型的建立：
取3月龄SPF级成年雄性C57BL/6J小鼠，采用两阶段5/6肾脏切除的方法进行造模。予以腹腔注射戊巴比妥钠(40mg/kg)，待角膜反射消失、肌力下降后，俯卧位固定在手术台上，小鼠专用剃毛刀清除手术区域毛发，局部消毒后取后背正中旁开一指，肋骨下0.5cm处纵行切口约0.5cm，依次切开皮肤、皮下组织及肌肉组织，暴露左侧肾脏，剥离肾脏薄膜，保护肾上腺，于肾脏中上1/3处斜形切除上下肾极，压迫止血后，回纳左肾，逐层关闭伤口。一周后完整切除右侧肾脏；假手术组小鼠钝性剥除肾脏包膜后，不予切除肾脏。
1.2特女贞苷干预5/6肾切除小鼠：
C57BL/6J小鼠随机分为：假手术组、5/6肾脏切除(肾功能不全模型组)、特女贞苷组。术后1周开始给药，其中特女贞苷按20mg/kg/d、40mg/kg/d分别给药，假手术组和模型组小鼠给予等量的生理盐水。各组均采用灌胃给药，每天1次，给药8周。
1.3实验结果：
1.3.1特女贞苷对5/6肾切除小鼠肾功能的作用
临床上，血肌酐(CREA)和尿素氮(BUM)是用来反映肾脏功能的常见指标， CREA和BUM的升高，提示肾功能受损。
小鼠行5/6肾脏切除术后一周，给予20mg/kg(低剂量组)和40mg/kg(高剂量组)特女贞苷灌胃，共干预8周，观察其对小鼠肾功能，即CREA和BUM的影响。结果表明，5/6肾脏切除(肾功能不全模型组)小鼠的血清CREA和BUM均明显升高，提示5/6肾脏切除后小鼠肾功能受损，肾功能不全模型建立成功；不管是低剂量组 (如表1所示)还是高剂量组(如表2所示)，和模型组小鼠相比，特女贞苷干预八周后均可以显著降低小鼠CREA和BUM的水平，表示特女贞苷具有提高肾功能不全小鼠肾脏功能的作用。
表1.5/6肾切除小鼠经特女贞苷治疗(20mg/kg/d)后肾功能变化
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01
表2.5/6肾切除小鼠经特女贞苷治疗后(40mg/kg/d)肾功能变化
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01
1.3.2特女贞苷对5/6肾切除小鼠的肾脏细胞凋亡和肾脏纤维化的作用。
肾脏细胞和肾组织纤维化是肾功能不全患者常见的基本病理改变，这些病理改变会导致肾脏滤过和重吸收功能异常，出现血CREA和BUM等值异常。
小鼠行5/6肾脏切除术后一周，给予特女贞苷灌胃，共干预8周，观察其对小鼠肾脏细胞凋亡和肾脏纤维化的的作用。肾脏组织马松染色显示，与假手术组比较，模型组小鼠出现蓝色染色明显增加，出现明显的肾脏纤维化表现；与模型组小鼠相比，特女贞苷组小鼠的肾脏组织中蓝色染色明显减少，提示肾脏纤维化表现减轻(如图1所示)。肾脏组织Tunel染色显示，与假手术组比较，模型组小鼠肾脏组织Tunel 阳性染色明显增加，提示肾脏细胞凋亡增加；与模型组小鼠相比，特女贞苷组小鼠的肾脏组织中Tunel阳性染色明显减少，提示特女贞苷干预减轻了5/6肾切除小鼠肾脏细胞的凋亡(如图2所示)。上述病理学研究表明，特女贞苷干预可以部分逆转肾功能不全模型小鼠的肾脏细胞凋亡、肾组织纤维化等病理变化。
1.3.3特女贞苷对5/6肾切除小鼠的骨丢失的改善
慢性肾功能不全患者常常出现骨骼疾病及血钙磷代谢紊乱，即肾性骨病(Renalosteodystrophy)，其中骨骼疾病以骨量丢失和骨微结构异常为主。我们通过 microCT和骨组织病理学染色，可以观察骨组织的病理学改变。
小鼠行5/6肾脏切除术后一周，给予20mg/kg(低剂量组)和40mg/kg(高剂量组)特女贞苷灌胃，共干预8周，MicroCT扫描第5腰椎，并分析小鼠第5腰椎骨密度及骨小梁微结构的变化，阿尔辛兰/橙黄G组织学染色显示组织病理学变化。
与假手术组比较，模型组小鼠第5腰椎的BV/TV降低，提示肾功能不全小鼠出现明显的骨量丢失；与模型组相比，低剂量特女贞苷和高剂量特女贞苷均可以显著提高BV/TV，提示特女真苷可以有效改善肾功能不全小鼠的骨量丢失(如表3、4所示)。
此外，与假手术组比较，模型组小鼠第5腰椎的Tb.N、Tb.Sp、Tb.Th出现明显的变化，提示骨小梁微结构异常(如表3和表4所示)；而低剂量特女贞苷可以显著提高Tb.Th，降低Tb.Sp(如表3所示)，高剂量特女贞苷可以以显著提高Tb.N 和Tb.Th，降低Tb.Sp(如表4所示)。阿尔辛兰/橙黄G组织学染色也证明，模型组小鼠的第5腰椎骨小梁变细，变稀疏，提示肾功能不全导致的骨小梁微结构变差；而特女真苷干预后的小鼠，其第5腰椎骨小梁比模型组小鼠明显改善，提示特女真苷可以改善肾功能不全小鼠的骨小梁结构紊乱(如图3所示)。
表3.5/6肾切除小鼠经特女贞苷治疗后(20mg/kg/d)骨量和骨小梁微结构变化
注：与模型组比较，*P<0.05
表4.5/6肾切除小鼠经特女贞苷治疗后(40mg/kg/d)骨量和骨小梁微结构变化
.注：与模型组比较，*P<0.05
1.3.4特女贞苷对5/6肾切除小鼠血清钙磷水平的作用
血清钙磷代谢紊乱是肾性骨病患者常见的血清学变化。
小鼠行5/6肾脏切除术后一周，给予20mg/kg(低剂量组)和40mg/kg(高剂量组)特女贞苷灌胃，共干预8周，观察其对小鼠钙磷代谢的影响。结果表明，模型组小鼠的血清钙(Ca)和磷(P)水平均明显升高，提示5/6肾脏切除后小鼠出现钙磷代谢异常；不管是低剂量组还是高剂量组，和模型组小鼠相比，特女贞苷干预后小鼠血Ca、血P均出现明显降低，具有显著统计学差异(如表5和表6所示)。表明特女贞苷干预可以部分纠正肾功能不全模型小鼠的钙磷代谢紊乱。
表5.5/6肾切除小鼠经特女贞苷治疗(20mg/kg/d)后血清钙磷水平
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01
表6.5/6肾切除小鼠经特女贞苷治疗后(40mg/kg/d)血清钙磷水平
注：与模型组比较，**P<0.01。
Claims (4)
1.式(I)所示的特女贞苷在制备治疗慢性肾功能不全或肾性骨病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征是，特女贞苷与药学上可接受、适合医药用途的赋形剂与/或载体制成医学上和兽医学上应用的药物。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征是，特女贞苷的干预方式为口服给药。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征是，特女贞苷的用量为20-40mg/kg。
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| 张浩等: "早期应用不同剂量特女贞苷治疗肾性骨病小鼠骨质疏松的疗效研究", 《第十四届中国实验动物科学年会论文集》 * |
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