CN113512032B - 一种噁二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种噁二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种噁二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用，涉及药物化学技术领域，本发明设计并成功合成了一种具有新型结构的噁二唑硫醚衍生物，研究显示这些化合物与GRPR的亲和力高，属于良好的GRPR抑制剂；并且，这些化合物与PD176252相比，对人胃癌细胞HGC‑27、人前列腺癌细胞PC‑3、人非小细胞肺癌细胞A549有更好的抑制活性；同时，本发明制备化合物的合成路线简单，反应条件温和，后处理方便，易于工业化生产。

Description

一种噁二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用
技术领域：
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种噁二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
癌症依旧是导致人类死亡的第二大杀手！全球各类癌症发病率和死亡率依旧在逐年上升。传统的化疗药物由于缺乏明确的靶标导致毒副作用明显，因此开发具有明确靶标的低毒广谱抗癌药物，已成为医药领域的研究热点。
生物医药研究证明胃泌素释放肽受体(gastrin-releasing pepeide receptor，GRPR)作为一种肿瘤自生长因子受体和形态分化因子受体在多种肿瘤组织过度表达(Journal of Nuclear Medicine,2020,61,792-798)，如激素非依赖型前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌等，而在这些癌症的正常细胞中表达很低，因此，GRPR可作为药物靶点用于相关癌症的治疗。
PD176252是最具代表性的GRPR小分子抑制剂，最先是由帕克-戴维斯公司借鉴肽类大分子药物的结构设计出来的。Ashwood等人(Bioorganic Med.Chem.Lett.,1998,8,2589-2594)通过高通量生物活性筛选发现PD176252是一种对GRPR具有很高亲和力的抑制剂(Ki值0.1nM)。Moody等人(European Journal of Pharmacology,2003,471,21-29)研究报道GRPR非肽类高亲和力抑制剂PD176252可抑制非小细胞肺癌细胞的增殖，其中对NCI-H1299细胞和H345细胞的IC50值分别5μM和7μM。PD176252的结构如下：
PD176252存在抗癌活性低、毒性大等缺陷，不利于成药，且合成难度大，产率低。本发明期望设计PD176252类似物作为新型GRPR抑制剂以改善上述缺陷，使用生物电子等排体的设计方法将酰胺片段用噁二唑片段替代以得到新母体结构，噁二唑是一种含有氮和氧原子的五元杂环活性基团，因其分子中的共轭结构和氧、氮原子易与生物系统中受体的活性位点形成不同的非共价相互作用如氢键和共轭作用，从而增加与受体的结合，显示出多种药理作用，如抗炎、抗癌、肌肉放松、抗高血压、抗菌等。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种噁二唑硫醚衍生物及其制备方法和应用，以解决上述背景技术中的问题。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
本发明的一个目的是提供一种噁二唑硫醚衍生物，结构式如下：
其中，R1选自 m为3～5。
本发明的第二个目的是提供上述噁二唑硫醚衍生物的制备方法，以4-(三氟甲基)苯乙酸为原料，与色氨酸甲酯盐酸盐发生缩合反应生成中间体1，中间体1与水合肼发生肼解反应生成中间体2，中间体2与CS2在碱性条件下发生环合反应生成中间体3，中间体3与卤代物经取代反应得到目标化合物。
反应方程式如下：
所述卤代物选自 X为Cl或Br，m为3～5。
需要说明的是，简称EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBT：1-羟基苯并三唑。
本发明的第三个目的是提供上述噁二唑硫醚类衍生物在制备GRPR抑制剂中的应用。
本发明的第四个目的是提供上述噁二唑硫醚类衍生物在制备治疗与GRPR相关的疾病的药物中的应用。
所述与GRPR相关的疾病包括恶性肿瘤，但不限于此。
所述恶性肿瘤包括胃癌、前列腺癌及非小细胞肺癌，但不限于此。
本发明的有益效果是：本发明设计并成功合成了一种具有新型结构的噁二唑硫醚衍生物，研究显示这些化合物与GRPR的亲和力高，属于良好的GRPR抑制剂；并且，这些化合物与PD176252相比，对人胃癌细胞HGC-27、人前列腺癌细胞PC-3、人非小细胞肺癌细胞A549有更好的抑制活性；同时，本发明制备化合物的合成路线简单，反应条件温和，后处理方便，易于工业化生产。
附图说明：
图1为本发明实施例8、实施例3、实施例10制备的化合物在不同浓度下与[FITC]-(Tyr4)-BBN竞争性结合GRPR的荧光强度，以PD176252为阳性对照。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例和图示，进一步阐述本发明。
实施例1
(S)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-丙巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的制备(化合物1)
步骤一：(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)-L-色氨酸甲酯的合成
在100mL单口烧瓶中加入1.02g 4-(三氟甲基)苯乙酸(0.005mol)、1.53g色氨酸甲酯盐酸盐(0.006mol)、1.26g三乙胺(0.012mol)，随后加入干燥的二氯甲烷50mL，在室温搅拌30min，随后分批加入1.25g 1-(3-二甲氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0065mol)和0.09g 1-羟基苯并三唑(0.00065mol)，室温搅拌24h。TLC监测反应结束后，先用5％(w/v)稀盐酸洗涤两次，再用水洗涤两次，减压蒸除二氯甲烷，干燥后得1.87g淡黄色油状液体中间体1，收率为92.6％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.38-7.33(m,3H,Ph-H),7.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.06(t,J＝7.3Hz),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),4.56(td,J＝8.2,5.7Hz,1H),3.59(s,3H),3.57(s,2H),3.19(dd,J＝14.6,5.5Hz,1H),3.08(dd,J＝14.6,8.7Hz,1H).
步骤二：(S)-N-(1-肼基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧化丙-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成
在50mL单口烧瓶中加入1.5g中间体1(0.0037mol)和0.26g(0.0037mol)的水合肼，加入20mL乙醇，加热，回流反应4h。随后将反应混合物冷却至室温，期间析出白色固体，过滤得到1.45g白色固体中间体2，收率为96.7％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.27(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H,N),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(dd,J＝11.1,3.9Hz,1H),6.95(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H),4.51(td,J＝8.7,5.5Hz,1H),4.22(s,2H),3.51(q,J＝14.2Hz,2H),3.08(dd,J＝14.4,5.3Hz,1H),2.93(dd,J＝14.5,9.1Hz,1H).
步骤三：(S)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成
在50mL单口烧瓶中加入1g中间体2(0.0025mol)与0.28g氢氧化钾(0.005mol)溶于无水乙醇中，滴加0.23g二硫化碳(0.003mol)，加热至78℃，回流反应8h。TLC监测反应结束后，反应液用5％(w/v)稀盐酸调pH至酸性析出沉淀，抽滤得类白色固体，少量水洗，干燥得到0.99g中间体3，收率为89.7％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),10.90(s,1H),9.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(s,1H),7.37-7.32(m,3H),7.17(d,J＝2.1Hz),7.06(t,J＝7.3Hz),6.96(d,J＝7.4Hz),5.43(td,J＝15.1,7.9Hz,1H),3.59(s,2H),3.49-3.43(m,1H),3.12(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H).
步骤四：(S)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-丙巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成
在50mL单口烧瓶中加入0.5g中间体3(0.0011mol)与0.24g碳酸钠(0.0022mol)溶解在20mL乙腈中，滴加0.08g 2-氯丙烷(0.0013mol)，加热至80℃反应12h，TLC监测反应结束后，加水和乙酸乙酯萃取(15mLx3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析(溶剂为纯二氯甲烷)纯化后得产物0.45g，是黄色固体粉末，收率62.5％。核磁：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.32-7.31(m,3H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.05(t,J
＝7.5Hz,1H),6.94(dd,J＝10.9,3.8Hz,1H),5.30(td,J＝15.0,7.2Hz,1H),3.54(s,2H),3.35-3.30(m,1H),3.25(m,1H),3.09(t,J＝7.1Hz,2H),1.64(td,J＝14.4,7.2Hz,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.41,167.35,163.66,140.76,136.14,129.83,127.22(q,J＝31.7Hz),127.09,125.00(q,J＝3.8Hz),124.42(q,J＝272.2Hz),124.06,121.07,118.57,118.02,111.50,108.90,46.41,41.59,33.89,22.37,12.78.化学式：C24H23F3N4O2S,TOF-HRMS:m/z 489.1567[M+H]+(Calcd.489.1569)。
实施例2
(S)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-丁巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的制备(化合物2)
按照化合物1的制备方法，用1-氯丁烷替换2-氯丙烷，其余操作相同。产物是黄色固体粉末，收率67.7％。核磁：δ10.91(s,1H),9.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.33-7.31(m,3H),7.14(d,J＝1.9Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(dd,J＝10.9,3.8Hz,1H),5.32(td,J＝15.2,7.6Hz,1H),3.56(s,2H),3.31(m,2H),3.13(t,J＝7.2Hz,2H),1.67-1.56(m,2H),1.36-1.34(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.49,167.38,163.76,140.82,136.19,129.88,127.22(q,J＝31.7Hz),127.14,125.05(q,J＝3.7Hz),124.42(q,J＝272.2Hz),124.12,121.12,118.62,118.06,111.57,108.93,46.46,41.63,31.74,31.02,29.16,21.08,13.43.化学式：C25H25F3N4O2S,TOF-HRMS:m/z 503.1723[M+H]+(calcd.503.1725)。
实施例3
(S)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-戊巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的制备(化合物3)
按照化合物1的制备方法，用1-氯戊烷替换2-氯丙烷，其余操作相同。产物是棕色固体粉末，收率64.2％。核磁：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),9.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.33-7.31(m,3H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(dd,J＝10.9,3.8Hz,1H),5.31(td,J＝15.2,7.8Hz,1H),3.56(s,2H),3.28-3.25(m,2H),3.12(t,J＝7.3Hz,2H),1.64(td,J＝14.6,7.3Hz,2H),1.33-1.22(m,4H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.45,167.35,163.72,140.78,136.16,129.84,127.22(q,J＝31.7Hz),127.10,125.01(q,J＝3.8Hz),124.42(q,J＝272.2Hz),124.09,121.07,118.57,118.02,111.53,108.92,46.44,41.60,31.99,30.00,28.62,28.22,21.59,13.85.化学式：C26H27F3N4O2S,TOF-HRMS:m/z 517.1880[M+H]+(calcd.517.1882)。
实施例4
(S)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-异戊基巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成(化合物4)
按照化合物1的制备方法，用1-氯-3-甲基丁烷替换2-氯丙烷，其余操作相同。产物是黄色固体粉末，收率55.5％。核磁：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),9.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.39-7.22(m,3H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(dd,J＝10.9,3.8Hz,1H),5.32(td,J＝15.1,7.9Hz,1H),3.56(s,2H),3.34-3.21(m,2H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),1.63(td,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.54(td,J＝9.1,7.1Hz,2H),0.87(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.42,167.34,163.68,140.75,136.15,129.83,127.21(q,J＝31.7Hz),127.10,125.00(q,J＝3.7Hz),124.41(q,J＝272.3Hz),124.06,121.07,118.57,118.01,111.52,108.92,46.42,41.59,37.89,30.16,28.21,26.78,22.01.化学式：C26H27F3N4O2S,TOF-HRMS:m/z517.1880[M+H]+(Calcd.517.1881)。
实施例5
(S)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-(3,3-二甲基丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成(化合物5)
按照化合物1的制备方法，用1-氯-3,3-二甲基丁烷替换2-氯丙烷，其余操作相同。产物是黄色固体粉末，收率68.5％。核磁：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.33-7.31(m,3H),7.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.09-7.04(t,1H,J＝7.2Hz),6.99-6.94(dd,J＝10.9,3.8Hz,1H),5.33(td,J＝15.1,7.9Hz,1H),3.56(s,2H),3.35-3.28(m,2H),3.15-3.09(m,2H),1.61-1.53(m,2H),0.89(s,9H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.45,167.32,163.76,140.76,136.18,129.84,127.22(q,J＝31.7Hz),127.13,125.01(q,J＝3.6Hz),124.42(q,J＝271.4Hz),124.08,121.09,118.60,118.03,111.55,108.95,46.44,43.37,41.62,30.79,28.86,28.23,28.06.化学式：C27H29F3N4O2S,TOF-HRMS:m/z 531.2036[M+H]+(Calcd.531.2037)。
实施例6
(S)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-((3-甲基丁基-2-烯-1-基)巯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成(化合物6)
按照化合物1的制备方法，用1-氯-3-甲基-2-丁烯替换2-氯丙烷，其余操作相同。产物是黄色固体粉末，收率58.1％。核磁：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.35-7.31(m,3H),7.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.06(t,J＝7.3Hz,1H),6.97(dd,J＝10.7,3.6Hz,1H),5.34(td,J＝15.1,8.0Hz,1H),5.07(t,J＝14.0Hz,1H),3.80(d,J＝7.8Hz,2H),3.56(s,2H),3.37-3.34(m,1H),3.29-3.25(m,1H),1.65(d,J＝18.8Hz,6H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.39,167.47,163.41,140.73,138.12,136.15,129.82,127.22(q,J＝31.7Hz),127.10,124.99(q,J＝3.7Hz),124.42(q,J＝272.2Hz),124.04,121.07,118.57,118.06,113.88,111.50,108.92,46.37,41.59,30.33,28.26,25.39,17.64.化学式：C26H25F3N4O2S,TOF-HRMS:m/z515.1723[M+H]+(Calcd.515.1724)。
实施例7
(S)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-(丁基-3-炔-1-巯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成(化合物7)
按照化合物1的制备方法，用4-氯-1-丁炔替换2-氯丙烷，其余操作相同。产物是黄色固体粉末，收率60.8％。核磁：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(dd,J＝10.9,3.8Hz,1H),5.32(td,J＝14.9,8.0Hz,1H),3.54(s,2H),3.43(t,J＝6.7Hz,2H),3.38-3.30(m,1H),3.26(dd,J＝14.5,8.3Hz,1H),2.97(t,J＝6.7Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.47,167.72,162.59,140.75,136.16,129.85,127.22(q,J＝31.7Hz),127.11,125.02(q,J＝3.6Hz),124.41(q,J＝272.2Hz),124.15,121.11,118.72,118.66,118.02,111.55,108.91,46.43,41.59,28.24,27.78,17.93.化学式：C25H21F3N4O2S,TOF-HRMS:m/z 500.1363[M+H]+(Calcd.500.1363)。
实施例8
(S,E)-N-(1-(5-((6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔-1-基)巯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(吲哚-3-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成(化合物8)
按照化合物1的制备方法，用1-氯-6,6-二甲基-2庚烯-4炔替换2-氯丙烷，其余操作相同。产物是黄色固体粉末，收率62.4％。核磁：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.33-7.31(m,3H),7.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.97(dd,J＝10.6,3.9Hz,1H),6.02(td,J＝15.1,7.4Hz,1H),5.80(d,J＝15.6Hz,1H),5.33(td,J＝15.0,8.0Hz,1H),3.86(d,J＝7.4Hz,2H),3.56(s,2H),3.36-3.34(m,1H),3.27-3.25(m,1H),1.18(s,9H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.42,167.59,162.91,140.74,136.15,135.77,129.82,127.22(q,J＝31.7Hz),127.09,124.99(q,J＝3.7Hz),124.48(q,J＝271.8Hz),124.09,121.05,118.56,118.03,114.42,109.62,108.93,100.15,76.85,46.40,41.60,35.85,33.80,30.66,28.16.化学式：C30H29F3N4O2S,TOF-HRMS:m/z 567.2036[M+H]+(Calcd.567.2036)。
实施例9
(S)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-((2-氟代乙基)-巯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成(化合物9)
按照化合物1的制备方法，用氯氟乙烷替换2-氯丙烷，其余操作相同。产物是黄色固体粉末，收率55.3％。核磁：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),9.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.39-7.28(m,3H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),6.96(dd,J＝10.9,3.8Hz,1H),5.33(td,J＝15.1,7.9Hz,1H),4.68(t,J＝5.7Hz,1H),4.60(t,J＝5.7Hz,1H),3.56(s,2H),3.50(td,J＝22.7,5.7Hz,2H),3.35-3.23(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.48,167.63,163.05,140.75,136.17,129.86,127.21(q,J＝31.7Hz),127.20,125.03(q,J＝3.8Hz),124.42(q,J＝272.1Hz),124.12,121.12,118.61,118.05,111.55,108.91,81.31(d,J＝167.8Hz),46.44,41.61,32.23,32.09,28.24.化学式：C23H20F4N4O2S,TOF-HRMS:m/z 493.1316[M+H]+(calcd.493.1316)。
实施例10
(S)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-(苯基巯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成(化合物10)
按照化合物1的制备方法，用苄溴替换2-氯丙烷，其余操作相同。产物是黄色固体粉末，收率57.1％。核磁：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.37(m,2H),7.36-7.25(m,6H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H),7.04(t,J＝7.7Hz,1H),6.96(dd,J＝10.6,3.9Hz,1H),5.34(td,J＝15.1,8.0Hz,1H),3.56(s,2H),3.37-3.32(m,1H),3.27-3.25(m,1H).13C NMR(151
MHz,DMSO-d6)δ169.41,167.55,163.16,140.73,136.50,136.16,129.83,129.05,128.62,127.21(q,J＝31.7Hz),127.09,125.00(q,J＝3.8Hz),124.43(q,J＝272.3Hz),124.05,121.09,118.60,118.06,111.52,108.92,46.36,41.59,35.85,30.50.化学式：C28H23F3N4O2S,TOF-HRMS:m/z 537.1567[M+H]+(Calcd.537.1579)。
实施例11
上述化合物与GRPR的结合测定
本发明制备的化合物与GRPR的结合测定使用GRPR高表达的细胞PC-3。阳性对照为PD176252。癌细胞使用的培养液为含有1％双抗和10％胎牛血清的RPMI 1640细胞培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。
实验具体步骤：
(1)加完细胞悬液的六孔板培养8h。
(2)同时加入1μM的hGRP和20μM的[FITC]-(Tyr4)-BBN进行荧光标记，在PBS中孵育60min。随后用PBS冲洗三次，洗去未结合的标记物，将细胞消旋离心，用PBS重悬，流式细胞仪测定此时的荧光强度，此时的荧光强度为荧光配体与GRPR的饱和结合。
(3)六孔板的其余孔中加入1μM的hGRP和20μM的[FITC]-(Tyr4)-BBN，在PBS中孵育30min。随后分别加入化合物8、化合物3、化合物10(0.8μM，0.4μM，0.2μM)和PD176252(0.8μM，0.4μM，0.2μM)共同孵育30min，随后用PBS冲洗三次，洗去未结合的标记物，将细胞消旋离心，用PBS重悬，流式细胞仪测定此时的荧光强度，结果见图1。
实验结果与结论：FITC标记的(Tyr4)-BBN与GRPR具有高亲和力，[FITC]-(Tyr4)-BBN与PC-3共孵育时荧光强度峰值较高，当加入GRPR抑制剂后，由于抑制剂会和[FITC]-(Tyr4)-BBN竞争性结合GRPR，因此荧光强度峰值下降，抑制剂与GRPR的亲和力越高，荧光强度峰值越低。图1显示，实施例8、实施例3、实施例10制备的化合物在不同浓度下均使PC3细胞的荧光强度峰值有不同程度降低，且呈浓度依赖性，这说明这些化合物为GRPR抑制剂。
实施例12
上述化合物在肿瘤细胞中的活性测定
本发明抗肿瘤活性测定使用GRPR高表达的3种细胞：人胃癌细胞HGC-27，人前列腺癌细胞PC-3，人非小细胞肺癌细胞A549。阳性对照使用顺铂和PD176252。
三种癌细胞使用的培养液均为含有1％双抗和10％胎牛血清的RPMI1640细胞培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。
实验具体步骤：
(1)取96孔板，边缘孔加入200μL PBS，每孔加入195μL细胞悬液。
(2)加完细胞的96孔板放入培养箱培养，8h后加药。
(3)将药品母液分别稀释不同的倍数，配制成0.032μM、0.16μM、0.8μM、4μM、20μM、100μM，加入贴壁细胞板相应的孔中，37℃恒温培养箱孵育48h。
(4)药物作用结束后，每孔加入10μLMTT(5mg/mL)，培养4h。
(5)种植培养，吸去孔内培养基，每孔加入150μL DMSO，37℃孵育10min。之后用酶标仪检测490nm下各孔的OD值。
(6)根据OD值计算上述化合物和阳性对照的IC50
抗肿瘤细胞活性测试结果如下表1所示。
表1 本发明实施例1-10制备的化合物对HGC-27、A549、PC-3的IC50
实验结果与结论：由表1可知，本发明的绝大多数化合物对HGC-27、A549、PC-3有明显的抑制作用，实施例5和8制备的化合物对HGC-27细胞有很好的抑制作用，IC50在纳摩尔级。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (4)

1.一种噁二唑硫醚衍生物，其特征在于：结构式如下：
其中，R1选自 m为3～5。
2.权利要求1所述的噁二唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于：
反应方程式如下：
所述R1-X选自 X为Cl或Br，m为3～5。
3.权利要求1所述的噁二唑硫醚衍生物在制备治疗与GRPR相关的疾病的药物中的应用；所述与GRPR相关的疾病为恶性肿瘤。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述恶性肿瘤为胃癌、前列腺癌及非小细胞肺癌。
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