CN113509556B - 一种降香促渗剂的制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及天然药物技术领域，提出了一种降香促渗剂的制备方法，降香初步粉碎过筛后，用混合溶液淋润，然后液氮处理，粉碎；所述混合溶液为碳酸氢钠、碳酸氢氨和低浓度乙醇的混合溶液。本发明采用液氮处理避免了普通粉碎引起的摩擦升温，进而导致挥发性成分的损失。同时在液氮处理前采用碳酸氢钠、碳酸氢氨和低浓度乙醇的混合溶液对降香进行淋润使得后续液氮处理和低温粉碎时间显著缩短。本发明利用降香辛香走窜的特性，细粉作为促渗剂，具有良好的促进渗透的作用。

Description

一种降香促渗剂的制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及中药与化工技术领域，具体的，涉及一种降香促渗剂的制备方法及其应用。

背景技术

降香为豆科植物降香檀(Dalbergia odorifera T.Chen)树干和根的干燥心，材质硬，作为诸香之首的降香具有特殊的辛辣味道，但不呛鼻，不仅珍贵稀有，还具有广泛的应用价值。降香芳香辟秽，芳香清冽，具“辟秽”“除恶”作用，芳香所辟之“秽”是各种无形、有形之秽。降香为气络之药，辛香走窜，使壅塞不通者宣而散之。降香中富含黄酮类成分，如甘草素、木犀草素、柚皮素、异甘草素、刺芒柄花素、黄檀素、阔叶黄檀酚和生松素等，挥发成分，如6α,11α-二甲氧基-6H-苯并呋喃-[3,2-c][1]-苯并吡喃(美迪紫檀素)等。由于降香中挥发性成分含量高，传统炮制工艺直接将其粉碎，会由于摩擦生热会导致大量挥发性成分损失或变性。因此，需要采取一定的措施避免降香中挥发性成分的损失。

液氮冷冻是一种常见的低温处理方式，由于温度低，可有效避免中药材中挥发性成分损失。专利申请CN102793723A公开了一种入药动物体超微粉碎方法，通过对入药动物体液氮速冻、超微粉碎、冷冻干燥等处理，最大限度的保存了入药动物体的有效成分，解决了入药动物体的动物组织不能被超微粉碎，有效成分在干燥过程中容易丧失活力的问题。虽然该专利申请公开了最大限度保留有效成分的方法，但是其处理的对象为动物体，例如水蛭，并且液氮冷冻的目的是方便后续的超微粉碎，并非是避免挥发性成分的损失。

专利申请CN101978972A涉及中药材加工方法，将树脂类或胶剂中药先在液氮或低温冰箱中快速冷却，然后放在转速≥80000转/分钟的高速粉碎机中进行粉碎，使其粉碎后的粒度≤150目。该专利申请中也是通过液氮冷冻后具有粉碎加工方便，粉碎加工速度快，粒度细等优点，并未提及避免挥发性成分的损失。

专利申请CN106582985A一种根茎类中药超微破壁粉碎方法，通过超高压-液氮处理技术和微波处理技术巧妙按顺序联用，充分破坏根茎类药材的组织、细胞和纤维结构，但是其液氮处理的目的是在超高压处理中冲入液氮避免中药中成分氧化。

上述专利申请中虽然应用到液氮处理技术，但是各自目的各不相同，并且一般市场上纯度为99.999％的瓶装氮气价格是80元/瓶，一瓶氮气在13Mpa压力下标准体积是40升，实际上每瓶只有6m³左右，如此推算，每立方米普通氮气的价格是13.3元左右。这还不包含先期投入的液氮储槽、汽化器、每年的保养、人工的费用。因此，虽然液氮处理的应用会带来很多好处，但是该处理技术也会显著提高产品处理的成本。因此，如何实现液氮技术的优势效果与较低生产成本兼具，同时还能保证产品的质量，是每个研发人员和企业不断努力实现的。

本发明是由“国家重点研发计划-科技助力经济2020重点专项SQ2020YFF0400734”资助完成的。

发明内容

本发明提出一种降香促渗剂的制备方法，解决了现有技术中液氮技术使用成本高的缺陷，使得制备得到的降香促渗剂质量好、成本低。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种降香促渗剂的制备方法，包括以下步骤：降香初步粉碎过筛后，用混合溶液淋润，然后液氮处理，粉碎；所述混合溶液为碳酸氢钠、碳酸氢氨和低浓度乙醇的混合溶液。

进一步地，所述降香与混合溶液的比例为2-3:1(m/v)。

进一步地，所述降香初步粉碎后过10-30目筛。

进一步地，所述碳酸氢钠质量百分浓度为0.1-1％。

进一步地，所述碳酸氢铵质量百分浓度为0.005-0.05％。

进一步地，所述低浓度乙醇浓度为5-10％。

进一步地，所述淋润时间为60-90min，淋润后降香升温至50-70℃。

进一步地，所述液氮处理时间为20-30min。

进一步地，所述粉碎为低温粉碎，温度为-20～-40℃，粉碎时间5-10min，粉碎后过300目或以上筛，使粉末粒度达到300目以上。

本发明还提供上述制备方法制备得到的降香促渗剂，所述降香促渗剂中降香破壁率在98％以上。

本发明进一步提供上述制备方法制备得到的降香促渗剂在制备药品、日化品中渗透剂的应用。

进一步地，所述降香促渗剂在制备贴剂或其他外敷剂的渗透剂，或化妆品的促渗剂中的应用。

本发明的有益效果为：

1、本发明通过采用碳酸氢钠、碳酸氢氨、低浓度乙醇的混合溶液对降香进行淋润处理，混合溶液能够使降香膨胀，颗粒间间距增加，形成一种类似的网状结构，便于后续进行液氮处理和低温粉碎时，冷气更易进入降香颗粒内部，进而大幅缩短了后续液氮冷冻处理的时间和粉碎的时间，节省人力和动力。

2、本发明处理后的降香细胞破壁率达到98％以上，将其中挥发性成分充分释放到细胞外，并且由于采用液氮低温处理、低温粉碎等低温操作，使该挥发性成分得到最大限度的保留，利用其辛香走窜的特性，使其具有良好的促渗作用，可直接用于贴剂或其他外敷剂的渗透剂，或化妆品的促渗剂。

3、本发明经低温粉碎的药材细粉流动性好，具有入水即“溶”的特性。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。

实施例1

称取降香100g，置高速万能吸尘粉碎机粗粉碎，过20目筛，以50ml的0.5％碳酸氢钠+0.01％碳酸氢氨+5％乙醇混合溶液淋润90min，升温至50℃，通入液氮冷冻30min，置入低温粉碎机，-30℃粉碎10min，过300目筛，使得所得粉末粒度300目以上。

实施例2

称取降香100g，置高速万能吸尘粉碎机粗粉碎，过10目筛，以40mL的0.1％碳酸氢钠+0.005％碳酸氢氨+10％乙醇混合溶液淋润70min，升温至60℃，通入液氮冷冻25min，置入低温粉碎机，-40℃粉碎6min，过300目筛，使得所得粉末粒度300目以上。

实施例3

称取降香100g，置高速万能吸尘粉碎机粗粉碎，过30目筛，以34mL的0.1％碳酸氢钠+0.05％碳酸氢氨+8％乙醇混合溶液淋润60min，升温至70℃，通入液氮冷冻30min，置入低温粉碎机，-20℃粉碎5min，过300目筛，使得所得粉末粒度300目以上。

实施例4

称取降香100g，置高速万能吸尘粉碎机粗粉碎，过20目筛，以45ml的1％碳酸氢钠+0.01％碳酸氢氨+6％乙醇混合溶液淋润80min，升温至65℃，通入液氮冷冻20min，置入低温粉碎机，-25℃粉碎8min，过300目筛，使得所得粉末粒度300目以上。

对比例1

淋润降香的溶液采用同体积水，其余同实施例1。

对比例2

淋润降香的溶液采用同体积5％乙醇溶液，其余同实施例1。

对比例3

淋润降香的混合溶液采用同体积0.5％碳酸氢钠+5％乙醇，其余同实施例1。

对比例4

淋润降香的混合溶液采用0.5％碳酸氢钾+0.01％碳酸氢氨+5％乙醇，其余同实施例1。

对比例5

淋润降香的混合溶液采用0.5％碳酸氢钠+0.01％碳酸氢钾+5％乙醇，其余同实施例1。

对比例6

淋润降香的混合溶液采用0.5％碳酸氢钠+0.01％碳酸氢铵+15％乙醇，其余同实施例1。

对比例7

淋润后降香不经过升温，直接进行液氮处理，其余同实施例1，具体步骤如下：

称取降香100g，置高速万能吸尘粉碎机粗粉碎，过20目筛，以50ml的0.5％碳酸氢钠+0.01％碳酸氢氨+5％乙醇混合溶液淋润90min，通入液氮冷冻20min，置入低温粉碎机，-30℃粉碎8min，过300目筛，使得所得粉末粒度300目以上。

对比例8

不采用液氮处理，改用冰箱-20℃冷冻3h，其余同实施例1。

实验例1不同溶液淋润处理降香，对液氮冷冻时间和低温粉碎时间的影响

将实施例1-4，对比例1-6处理后的降香粉末在显微镜下观察其破壁率，测定粉末休止角，评价流动性，结果见表1。

其中破壁率计算方法具体为：再确定的视野范围内计数细胞总数和有细胞壁的细胞总数，计算破壁率＝(1-有细胞壁的细胞总数/细胞总数)×100％。选取3个不同视野范围，计算破壁率平均值。

表1不同淋润溶液对液氮冷冻时间和粉碎时间的影响

由表1数据可以看出，本发明实施例1-4采用含0.1-1％碳酸氢钠、0.005-0.05％碳酸氢铵、5-10％乙醇的混合溶液浸润降香，在液氮处理20-30min，低温粉碎时间5-10min即可实现降香破壁率达到98％以上，休止角≤10°，说明粉末流动性非常好。对比例1采用水浸润降香，同样的液氮处理时间和低温粉碎时间，降香的破壁率显著下降，休止角≥75°，流动性非常差。对比例2仅仅采用5％乙醇为淋润液，降香的破壁率比实施例低30％，休止角≥60°，流动性也非常差。对比例3采用0.5％碳酸氢钠+5％乙醇为淋润液，同样使得降香的破壁率显著降低，休止角勉强符合生产过程的流动性要求。对比例4和对比例5分别改变了淋润液的组分，虽然相似的物质也能够起到膨胀降香的作用，但是效果较差，相同的时间下，降香的破壁率仅为78％左右，相比于实施例1，依旧较低。对比例6采用相对较高浓度的乙醇溶液，其反而使得降香颗粒的膨胀效果变差，破壁率仅为86％。

另外，上述对比例1-6在原来的基础上分别不断延长液氮处理的时间或粉碎时间，发现均可使降香的破壁率上升，休止角变小。说明液氮处理的时间与降香破壁率之间成正比关系，与休止角成反比关系，低温粉碎时间也与降香破壁率之间成正比关系，与休止角成反比关系。由此可见，本发明采用的淋润液可以缩短液氮处理时间和低温粉碎时间，提高生产效率，降低生产成本。

实验例2降香粉末作为渗透剂制备小檗碱贴片，并测定其促渗透效果

以小檗碱为有效成分、专利制备的降香粉末做促渗剂，制备贴剂。按一定比例称取原、辅料(见表2)，使小檗碱原料药的含量10％，搅拌均匀，静置消除气泡，将胶液均匀涂布于离型膜，置60℃烘箱烘干10min，冷却，与背衬膜复合，裁成1.7cm*1.7cm，得小檗碱贴片。

本实验中，阳性对照促渗剂薄荷油购自国药集团化学试剂有限公司；小檗碱购自西安首禾生物科技有限公司；壳聚糖购自山东骏滋生物科技有限公司。

表2降香促渗剂配方一览表

表2数据表明，本发明(编号1-4)采用碳酸氢钠+碳酸氢氨+乙醇淋润、液氮处理，低温粉碎的粉末，颗粒小，贴片细腻，达到贴片要求。对比例1-6(编号5-10)改变了淋润液的组成或比例，使得降香破壁效果变差，颗粒较大，制备得到的贴片相对粗糙。对比例7-8(11、12)中降香粉末处理工艺的改变对于降香的颗粒大小影响不大，降香颗粒小，贴片细腻，达到贴片要求。编号13、14为不加降香粉末的对照组，可制备成贴片，后续用于促渗对照试验。

促渗试验：取屠宰后新鲜猪耳朵，剔除毛发，植皮刀取下厚度约600μm的完整皮肤，剔除皮下组织和脂肪，用生理盐水反复冲洗，直至无浑浊，将未损伤的部分切成约2cm*2cm小块，包裹在保鲜膜中，-20℃储存。

贴片透皮实验方法：以表2中编号1-4和8-14的贴片为样品制剂，采用Franz扩散池法，将皮肤固定于扩散池的给药室与接受室之间，两室有效接触面积2.8cm²，接受室容积6.8mL。将制好的样品制剂贴于猪耳朵皮肤角质层置于扩散池和接受室之间。真皮层面向接受室，接受室加满接受液(pH7.4磷酸缓冲液)排尽气泡。搅拌速度200r·min^-1，温度32℃。分别于1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25h取样，每次取接收液0.5mL并补足接收室接收液，每组实验重复3次，取接收液进行高效液相色谱法分析，计算单位面积累计透过量。计算各个时间点的累积透皮量Q(μg/cm²)，计算公式为:Q＝(VCn+ΣViCi)/A。取平均值。

式中:A——透皮吸收扩散的面积(2.8cm²)；

Cn——第n个取样点浓度；

Ci——第i次取样点浓度；

V——接收池中接收液的总体积(7.0mL)；

Vi——第i个取样点体积。

HPLC测定小檗碱含量：SPD-20A型半自动高效液相日本岛津公司，色谱柱填料：Diamonsil R钻石，C18 5μm，色谱柱250×4.6mm，有机相：甲醇：乙腈＝10:28，无机相：0.6ml磷酸+450ml蒸馏水，有机相流速0.38ml/min，无机相流速：0.62ml/min，检测波长：346nm，进样量：40μL。

表3不同实施例促渗剂对小檗碱的促渗作用(ug/cm²)

编号	1h	3h	5h	7h	9h	11h	13h	15h	17h	19h	21h	23h	25h
														1	1.4	2.4	5.0	8.1	10.5	12.0	12.7	14.5	15..7	16.5	16.6	16.6	16.8
2	1.2	2.1	4.9	7.9	10.2	11.7	12.7	14.6	15.4	16.0	16.4	16.5	16.7
														3	1.2	2.2	4.9	7.8	10.3	11.8	12.7	14.5	15.6	16.1	16.5	16.7	16.8
4	1.3	2.4	4.7	7.5	10.1	11.9	12.5	14.6	15.7	16.3	16.4	16.8	16.9
														8	0.9	1.5	3.6	6.5	7.6	9.0	10.5	11.1	13.0	13.8	14.8	14.4	14.7
9	1.0	1.5	3.5	6.2	6.9	9.1	10.5	10.9	12.4	13.9	15.1	15.3	15.6
														10	0.8	1.4	3.0	5.3	7.1	8.0	9.4	10.2	11.7	12.2	14.0	14.5	14.2
11	0.9	1.2	2.8	5.0	6.5	7.6	8.6	9.7	10.9	11.6	13.1	13.3	13.5
														12	0.9	1.4	2.4	4.6	6.0	7.3	8.0	8.9	10.0	10.5	11.0	11.3	11.5
13	0.7	1.2	2.6	3.5	4.5	5.1	5.9	6.7	7.2	7.8	8.1	8.2	8.3
														14	0.9	1.5	2.4	4.8	5.9	7.2	8.0	8.6	9.7	10.7	11.2	11.4	11.0

表3数据表明，实施例1-4制备的降香极细粉末(编号1-4)，在透皮吸收试验过程中，25h时均达16.5ug/cm²以上。编号14采用阳性对照，薄荷油为促渗剂代替本发明的降香粉末时，虽然其也具有显著的促渗效果，25h时为11.0ug/cm²，明显高于空白对照组(编号13)，但是显著低于本发明的降香促渗效果，说明本发明制备得到的降香具有良好的促渗效果，能够用于贴剂或其他外敷剂的渗透剂，或化妆品的促渗剂中。

编号8-10改变了降香处理工艺中淋润液的种类或者浓度，使得制备得到的降香破壁率显著下降，其中有效成分未能完全释放，降香促渗效果相应显著降低。编号11采用对比例7的降香粉末，在淋润处理降香后，不经过升温，直接液氮处理，使得降香中淋润液在液氮冷冻处理中快速冷冻，膨胀效果降低，破壁率随之降低，降香促渗效果相应显著降低。编号12采用不经液氮处理的降香粉末，采用普通低温冷冻，降温效果较差，使得后续降香粉碎过程产生大量热量无法与之抵消，由于温度的升高使得降香中挥发性成分大量损失，影响最终降香粉末的促渗效果。

以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种降香促渗剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：降香初步粉碎过筛后，用混合溶液淋润，淋润后降香升温至50-70℃，然后液氮处理，低温粉碎；所述混合溶液为碳酸氢钠、碳酸氢氨和乙醇的混合溶液；所述碳酸氢钠质量百分浓度为0.1-1%；所述碳酸氢铵质量百分浓度为0.005-0.05%；所述乙醇浓度为5-10%。

2.根据权利要求1所述的降香促渗剂的制备方法，其特征在于，所述降香初步粉碎后过10-30目筛。

3.根据权利要求1所述的降香促渗剂的制备方法，其特征在于，所述淋润时间为60-90min。

4.根据权利要求1所述的降香促渗剂的制备方法，其特征在于，所述液氮处理时间为20-30min。

5.根据权利要求1所述的降香促渗剂的制备方法，其特征在于，所述低温粉碎时间5-10min，粉碎后过300目或以上筛，使粉末粒度达到300目以上。

6.一种权利要求1-5任一项所述制备方法制备得到的降香促渗剂，其特征在于，所述降香促渗剂中降香破壁率在98%以上。

7.权利要求1-5任一项所述制备方法制备得到的降香促渗剂在制备药品、日化品中渗透剂的应用。