CN113480558A - 一种雄激素受体小分子荧光探针及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种雄激素受体小分子荧光探针及其制备方法和应用，所述小分子荧光探针的结构式如下式(I)所示。本发明所述雄激素受体小分子荧光探针具有荧光特性，对雄激素受体有较好的特异性结合。该化合物作为荧光偏振探针，通过竞争性结合的方法，可以实现对雄激素受体拮抗剂或激动剂的筛选及配体亲和力的评价，为后续的雄激素受体靶向的药物设计提供了基础。
Figure DDA0003197988970000011

Description

一种雄激素受体小分子荧光探针及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种雄激素受体小分子荧光探针及其制备方法和应用，属于雄激素受体小分子荧光探针技术领域。
背景技术
前列腺癌(PCa)是一种高发于老年男性泌尿生殖系统的恶性肿瘤，具有很高的发病率和致死率。我国前列腺癌的发病率呈逐年上升的趋势，其发病率和病死率目前已居男性泌尿生殖系肿瘤首位，且大部分患者在初次确诊时即已处于晚期。其中，在前列腺癌的发生和发展过程雄激素和雄激素受体(AR)具有关键性作用。雄激素受体(androgenreceptor,AR)属于核受体超家族中的类固醇受体，是一种配体依赖型的反式转录调节蛋白。人类的AR基因全长约90kb，分子质量约110kD，共编码919个氨基酸。AR包含N端域(N-terminal domain,NTD)、DNA结合域C(DNA-binding domain,DBD)、铰链区以及配体结合域(ligand-binding domain,LBD)4个结构(Liu C.et al.Prostate,2015,75:1341-1353)。由于PC的进展主要受雄激素的刺激，因此抑制雄激素的分泌、作用对控制PC的发展非常有效。近几年来，科学家们一直致力于开发一种可以治疗癌症的AR小分子拮抗剂，且已有多个药物成功上市，如恩杂鲁胺等药物。但是目前已上市的药物仍存在缺陷：如:(1)20％至40％的患者对现有的AR拮抗剂无反应；(2)AR拮抗剂需要很高的饱和药物浓度才能实现其临床益处，这也是目前药物开发过程中所面临的一个重大挑战；(3)长期用药会不可避免地产生抗药性；(4)大约75％的临床样本中存在缺少AR-LBD区域的AR剪接变体7(ARV7)；(5)AR过度表达和其他AR信号传导机制。为了解决现有AR拮抗剂的耐药问题，仍然需要开发新的AR拮抗剂。因此体外抑制活性测试方法以及高通量筛选方法对AR小分子抑制剂的发展至关重要。准确、稳定、可靠的活性测试方法有助于发现结构新颖的先导化合物，指导先导化合物的结构优化以及获得活性更优的候选药物分子，为靶向GLS1的肿瘤疾病的治疗药物的开发奠定基础。
如今，运用小分子荧光探针作为辅助工具，多种小分子与生物大分子的作用模式被确定，这些信息对合理药物设计具有十分重要的意义。比如新的药物靶点的发现，或者对一个已知蛋白的功能做新的阐述，这对于分子水平阐明疾病的发生、发展和治疗尤其重要。以小分子荧光探针作为辅助工具，这些靶点可被发展为高效的高通量筛选模型，并在短时间内随机筛选大量的活性化合物，发现活性更高的小分子化合物作为先导物用于进一步的药物研发。
发明内容
发明目的：为了解决上述技术问题，本发明提供了一种雄激素受体小分子荧光探针及其制备方法和应用。
技术方案：为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种雄激素受体小分子荧光探针，其结构式如下式(I)所示：
Figure BDA0003197988950000021
所述雄激素受体小分子荧光探针的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003197988950000022
S1:原料T1与T2进行环合反应，合成硫代乙内酰脲环得中间体T3；
S2:将中间体T3与与异硫氰酸荧光素FITC进行缩合反应，即得所述雄激素受体小分子荧光探针。
优选的，步骤S1中，所述T1和T2的摩尔比为1:1～1:2。
优选的，步骤S1中，所述环合反应选用的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃(THF)、乙腈或二甲亚砜(DMSO)中的一种或几种。
优选的，步骤S1中，所述环合反应的温度为70-90℃，反应时间为13-15h。
优选的，步骤S2中，所述中间体T3和异硫氰酸荧光素的摩尔比为1:1～1:3。
优选的，步骤S2中，所述缩合反应选用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环或四氢呋喃(THF)中的一种或几种，反应选用的碱为DIPEA或三乙胺中的一种或几种。
优选的，步骤S2中，所述缩合反应的温度为50～80℃。
本发明最后还提供了所述雄激素受体小分子荧光探针作为荧光偏振探针在雄激素受体配体筛选中的应用。
一种雄激素受体配体筛选的方法，包括如下步骤：
S1：将权利要求1所述雄激素受体小分子荧光探针、包含雄激素受体的配体结合域的蛋白和待测化合物混合得混合物；
S2：利用荧光偏振技术测定化合物的偏振值，根据偏振值确认待测化合物是否为雄激素受体的配体。
有益效果：相对于现有技术，本发明提供的化合物具有荧光特性，对AR有较好的特异性结合。将该化合物作为荧光偏振探针，通过竞争的方法，可以实现对AR配体的筛选及配体亲和力水平的评价，为后续的靶向AR的药物设计提供了基础。
附图说明
图1为Probe-1对于AR蛋白的标识作用。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商建议的条件；所使用的原料、试剂等，如无特殊说明，均为可从常规市场等商业途径得到的原料和试剂。本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
实施例1FITC-恩杂鲁胺(Probe-1)的合成
将T1(20g，0.048mol)加入40mL乙酸异丙酯和8mL DMSO的混合溶液中，室温搅拌至溶解，完全溶解后加入T-2(44g，0.20mol)，油浴加热至80℃，80℃反应14h，TLC检测当原料点与产物点荧光强度相似时停止加热，待反应液降至室温，150mL水分三次洗涤，150mL饱和食盐水分三次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除溶剂，将所得油状物完全溶于100mL甲醇中，5N HCl调反应液pH至2-3，油浴加热至回流，TLC检测反应完全，停止加热，待反应液降至室温，减压蒸馏除溶剂，加EA溶解，2N氢氧化钠水溶液调反应液pH至7-8，减压蒸馏除EA，柱层析得9.12g淡黄色固体T3，收率37.98％。MS(ESI)m/z[M+H]+calcd C22H19F4N5O2S494.1274；found 494.1305.
将0.1mmol中间体T3溶于3mL 2,4-二氧六环，加入0.2mL HCl(4M,2,4-二氧六环稀释)，室温搅拌一小时，减压浓缩得到粗品。将粗品溶于2mL无水DMF中，然后加入40mg(0.11mmol)异硫氰酸荧光素和0.1mL(0.63mmol)DIPEA80℃下搅拌过夜。冷却反应液，用反向C-18柱进行纯化得到橙黄色终产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝10.96(s,1H),8.44(t,J＝6.2Hz,1H),8.21(d,J＝6.2Hz,1H),8.11–8.04(m,2H),7.83–7.82(m,2H),7.66–7.63(m,2H),7.07(s,1H),6.49-6.43(m,4H),3.95(t,J＝6.4Hz,2H),3.55(t,J＝6.4Hz,2H),1.69(s,6H)ppm.HRMS(ESI):m/z,calcd for C46H41N4O4[M+H]+,883.1626；found:883.1615.HPLC:tR＝14.16min,97.14％purity。
Figure BDA0003197988950000041
下面是本发明部分化合物的生物学实验及结果如下：
半数效应浓度(EC50)检测：
探针分子要能应用于AR的活性检测，首先要保证探针分子与AR能稳定结合，具有较好亲和力。通过荧光偏振法(affinity-based fluorescence polarization assay，FPassay)来检测荧光探针对于AR的结合亲和力，用半数效应浓度(EC50)来表征其亲和力强弱。将AR蛋白30nM，荧光探针初浓度100μM三倍稀释，每个浓度设置2个复孔，11个浓度梯度，于384孔黑板(#3575，Corning)中4℃共孵育1h。384孔黑板用多功能酶标仪(SpectraMaxiD)进行数据读取，以溶剂为对照。测试结果表明此类荧光探针的活性在AR EC50(nM)＝120.1±13.8nM，因此，本发明中的探针分子均具有较好的GLS1结合能力。
荧光探针Probe-1的高通量筛选方法的建立：
利用AR检测探针Probe-1的结合强度，并且通过SpectraMaxGeminiXS(MolecularDevices，Sunnyvale)记录荧光测定结果，激发波长为485±25nM以及发射波长为535±25nM。最终的测定缓冲液含有40nM AR(LBD区域)、30nM探针Probe-1和恩杂鲁胺，共孵育2h后酶标仪读取数值，处理数据，GraphPad Prism 7.0分析得化合物IC50为0.89μM。测试结果表明，与已报道的小分子活性几乎一致。因此，荧光探针Probe-1作为工具分子，通过荧光偏振(fluorescence polarization,FP)建立了一种AR小分子高通量筛选方法，此方案可以用于药物的高通量筛选，具有廉价，稳定，快速，高效等特点。
免疫荧光的结果：
LNCaP细胞在含有10％FBS的新鲜RPMI-1640培养基中培养。经10nMR1881或10nMR1881联合Probe-1处理12小时。收集细胞并用4％多聚甲醛固定15分钟。在测定前用0.3％的Triton-X溶液对样品进行透化处理。之后，细胞样品依次用第1和第2抗体染色。利用细胞免疫荧光检测方法，通过Zeiss LSM 800(Carl Zeiss,Germany)记录荧光成像结果，相关荧光参数为：AR(Ex：494/Em：578)、FITC(Ex：494/Em：518)、DAPI(Ex：359/Em：461)。从图1的结果中可以看出，R1881可明显促进LNCaP细胞中AR蛋白的核转位水平，而Probe-1作为AR探针，可清晰的标识AR的激活水平。
雄激素受体配体筛选方法的应用：
S1：将Probe-1、包含雄激素受体的配体结合域的蛋白和待测化合物混合，得混合物；
S2：利用荧光偏振技术测定化合物的偏振值，根据偏振值确认待测化合物是否为雄激素受体的配体。
一般情况下偏振值降低大于检测窗的25％，即可判定其为AR的配体。
通过上述方法对以下4个小分子化合物进行检测，结果显示C1、C2、C3和C4的偏振值分别为80％,75％,64％和90％，均降低大于检测窗的25％，可以判定4个小分子化合物均可以结合AR，可以作为雄激素受体配体。
Figure BDA0003197988950000061

Claims (10)

1.一种雄激素受体小分子荧光探针，其结构式如下式(I)所示：
Figure FDA0003197988940000011
2.权利要求1所述雄激素受体小分子荧光探针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0003197988940000012
S1:原料T1与T2进行环合反应，合成硫代乙内酰脲环得中间体T3；
S2:将中间体T3与与异硫氰酸荧光素FITC进行缩合反应，即得所述雄激素受体小分子荧光探针。
3.根据权利要求2所述的雄激素受体小分子荧光探针的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述T1和T2的摩尔比为1:1～1:2。
4.根据权利要求2所述的雄激素受体小分子荧光探针的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述环合反应选用的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃(THF)、乙腈或二甲亚砜(DMSO)中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的雄激素受体小分子荧光探针的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述环合反应的温度为70-90℃，反应时间为13-15h。
6.根据权利要求2所述的雄激素受体小分子荧光探针的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述中间体T3和异硫氰酸荧光素的摩尔比为1:1～1:3。
7.根据权利要求2所述的雄激素受体小分子荧光探针的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述缩合反应选用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环或四氢呋喃(THF)中的一种或几种，反应选用的碱为DIPEA或三乙胺中的一种或几种。
8.根据权利要求2所述的雄激素受体小分子荧光探针的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述缩合反应的温度为50～80℃。
9.权利要求1所述雄激素受体小分子荧光探针作为荧光偏振探针在雄激素受体配体筛选中的应用。
10.一种雄激素受体配体筛选的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将权利要求1所述雄激素受体小分子荧光探针、包含雄激素受体的配体结合域的蛋白和待测化合物混合得混合物；
S2：利用荧光偏振技术测定化合物的偏振值，根据偏振值确认待测化合物是否为雄激素受体的配体。
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