CN113476446A - 石杉碱甲在急性肝损伤预防中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明研究了石杉碱甲在急性肝损伤预防中的应用,具体地研究了长效胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲微球在急性肝损伤预防中的药物用途。以LPS/D‑Gal诱导急性肝损伤模型,观察提前肌肉注射给予石杉碱甲微球对急性肝损伤的影响,明确了石杉碱甲微球一次给药后3‑7日内可明显减轻LPS/D‑Gal诱导的急性肝损伤,即石杉碱甲微球对急性肝损伤具有预防作用。
Description
技术领域
本发明专利涉及胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的药物用途,具体石杉碱甲在急性肝损伤预防中的应用。
背景技术
肝脏疾病严重危害人类健康,是世界范围内造成死亡的主要原因之一。研究发现,多种因素可引起肝损伤,根据致病因素不同,临床上将肝损伤分为化学性肝损伤、病毒性肝损伤、药物性肝损伤、酒精性肝损伤等。
急性肝损伤动物模型主要包括免疫性、化学性、生物性等肝损伤模型,这些肝损伤模型都伴随着炎症反应。化学性肝损伤模型常见的有D-氨基半乳糖(D-Gal)诱导急性肝损伤、四氯化碳诱导肝损伤、对乙酰氨基酚诱导肝损伤以及酒精诱导肝损伤。四氯化碳诱导的急性肝损伤模型常被用于研究肝坏死和肝硬化的病因和病理机制以及对肝保护药物的评价。临床前研究常用脂多糖(LPS)联合D-Gal诱导急性肝损伤,这与人类急性肝炎相似,该模型被广泛应用于肝炎相关的肝保护药物研究。
临床上评价肝损伤应用最广泛的生化指标为谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)。在正常生理状态下,AST、ALT主要分布于肝细胞内,发生肝损伤时,肝细胞受损,细胞膜通透性增加,细胞内AST、ALT释放入血,血清AST、ALT活性升高。在轻、中度肝损伤时,ALT的漏出率远大于AST,ALT的血浆半衰期为47 h,AST的血浆半衰期为17 h,血清ALT测定反应肝损伤的灵敏度较AST高。在严重肝损伤时,伴随线粒体膜损伤,大量AST从线粒体中释放,血清AST活性升高,血清ALT、AST活性皆升高。肝脏正常组织结构为:肝细胞以中央静脉为中心向周围呈放射状排列,排列整齐。当发生肝损伤时,会出现肝细胞肿胀、坏死以及炎性细胞浸润。肝损伤伴随的炎症反应是急慢性肝脏疾病发展为肝实质性损伤、肝纤维化、肝硬化甚至是肝癌的关键因素。
石杉碱甲是从石杉科植物蛇足石杉Huperzia serrata(Thunb. ex Murray)Trev.中分离得到的一种生物碱单体,是一种高效、高选择性的可逆性乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,对前皮质、海马和纹状体等部位AChE均有抑制作用。与他克林、多奈哌齐和利凡斯的明相比,石杉碱甲更易透过血脑屏障,其口服生物利用度更高,对AChE的抑制作用持续时间更长,且外周胆碱能副反应弱于多奈哌齐和他克林。研究发现:石杉碱甲具有多种药理作用,其可以改善多种实验性记忆损害,对多种神经退行性疾病具有潜在治疗作用。石杉碱甲可通过调控神经生长因子的表达与分泌、抗谷氨酸受体等途径发挥神经保护作用,还可通过抗氧化应激、抗细胞凋亡等途径对神经细胞产生保护作用。1994年,石杉碱甲片在国内获准上市,其适应症为“适用于良性记忆障碍,提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力,对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。”
石杉碱甲口服制剂在体内代谢迅速且治疗窗范围狭窄,影响其在临床广泛应用。而石杉碱甲乙交酯丙交酯共聚物递药系统体外释放研究和体内试验均显示可长时间缓慢释放石杉碱甲,在体内可维持大鼠平稳血药浓度,对大鼠皮层、纹状体和海马部位AChE活性的抑制作用至少可持续7天,并可持续改善东莨菪碱诱导的记忆功能障碍。
注射用石杉碱甲缓释微球是以乙交酯丙交酯共聚物为载体的石杉碱甲长效缓释制剂,目的是用于轻度或中度阿尔茨海默病的治疗。胆碱酯酶抑制剂长效制剂是否会加重或者减轻急性肝损伤未见报道。
发明内容
本发明研究了胆碱酯酶抑制剂长效制剂在急性肝损伤预防中的药物用途,具体地研究了长效胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲微球在急性肝损伤预防中的药物用途。以LPS/D-Gal诱导急性肝损伤模型,观察提前肌肉注射给予石杉碱甲微球对急性肝损伤的影响,明确了石杉碱甲微球一次给药后3-7日内可明显减轻LPS/D-Gal诱导的急性肝损伤,即石杉碱甲微球对急性肝损伤具有预防作用。
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案是:
石杉碱甲在急性肝损伤预防中的应用。
优选的,所述石杉碱甲的剂型为石杉碱甲微球。
优选的,所述石杉碱甲微球为肌肉注射给药。
优选的,所述急性肝损伤为LPS/D-Gal诱导的急性肝损伤。
优选的,所述石杉碱甲微球肌肉注射的剂量为1.8 mg/次。
优选的,所述石杉碱甲微球每周给药1次。
优选的,所述单次肌肉注射石杉碱甲微球3或7日具有预防急性肝损伤的作用。
有益效果:
本发明提供了石杉碱甲微球在预防急性肝损伤中的应用,本发明为急性肝损伤提供了新的预防思路和治疗药物。
附图说明
附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解,并且构成说明书的一部分,与本申请的具体实施方式一起用于解释本发明的技术方案,并不构成对本发明技术方案的限制。
图1:石杉碱甲微球提前3 d给药对LPS/D-Gal诱导的急性肝损伤小鼠血清ALT的影响 ;
图2:石杉碱甲微球提前3 d给药对LPS/D-Gal诱导的急性肝损伤小鼠血清AST的影响;
图3:石杉碱甲微球提前7 d给药对LPS/D-Gal诱导的急性肝损伤小鼠血清ALT的影响;
图4:石杉碱甲微球提前7 d给药对LPS/D-Gal诱导的急性肝损伤小鼠血清AST的影响;
图5:石杉碱甲微球提前3 d给药对LPS/D-Gal诱导的急性肝损伤小鼠肝脏组织病理的影响;
图6:石杉碱甲微球提前7 d给药对LPS/D-Gal诱导的急性肝损伤小鼠肝脏组织病理的影响。
具体实施方式
本发明人通过实验发现,单次给予石杉碱甲微球3 d或7 d后可降低LPS/D-Gal诱导的急性肝损伤小鼠血清ALT、AST水平,减轻肝脏组织病理损伤,表明石杉碱甲微球具有预防急性肝损伤作用,在此基础上完成了本发明。
为了更好地理解本发明的内容,下面结合具体的实施方法对本发明内容作进一步说明。但在进一步描述本发明具体实施方式之前,应理解,本发明保护的内容不局限于以下实施例。
通过LPS/D-Gal诱导小鼠急性肝损伤实验,测定血清中ALT、AST水平、检测肝脏组织病理损伤,明确石杉碱甲微球在预防急性肝损伤中的作用,步骤如下:
(1)LPS/D-Gal诱导小鼠急性肝损伤模型:BALB/c雄性小鼠,体重22 ~ 25 g,48只,随机分为对照组、模型组、石杉碱甲微球(3 d)组;对照组,模型组,石杉碱甲微球(7 d)组,每组8只。
适应性喂养3天后,对照组小鼠肌肉注射等体积的0.5%CMC-Na;模型组小鼠肌肉注射等体积的0.5%CMC-Na;石杉碱甲微球组小鼠肌肉注射石杉碱甲微球0.3 mg/kg。在注射石杉碱甲微球后第3 d或第7 d后,对照组小鼠腹腔注射等体积生理盐水;模型组、石杉碱甲微球组小鼠腹腔注射LPS(30 μg/kg)/D-Gal(800 mg/kg),在注射LPS/D-Gal 6 h后,取血和肝脏。
(2) 血清ALT、AST测定:在注射LPS/D-Gal 6 h后,通过小鼠眼内眦静脉取血,室温静置0.5 h,离心,4℃,3500 rpm,15 min,分离血清检测ALT、AST水平。
(3)肝脏组织病理学检测:在注射LPS/D-Gal 6 h后,每组随机取3只小鼠,用过量水合氯醛安乐死小鼠,取小鼠右叶肝脏,置于4%多聚甲醛组织固定液中过夜。在玻璃缸中酒精梯度脱水,石蜡包埋后切片。苏木精-伊红染色,然后用中性树脂封片,在光学显微镜下观察肝脏组织病理变化。
实施例1:石杉碱甲微球制备
精密称取处方量石杉碱甲和高分子乙交酯丙交酯共聚物,以适量二氯甲烷在磁力搅拌下溶解即得油相。量取处方量聚醋酸乙烯酯(0.5%)于烧杯中,搅拌机慢速(400 rpm)搅拌,冰浴至6℃左右作为水相备用。将搅拌机转速调至1600 rpm,通过蠕动泵(100 rpm)将油相泵入水相上样;继续搅拌(1600 rpm),持续2 min,然后调节搅拌转速至400 rpm,持续5h;挥发结束后以10 μm筛+154 μm筛收集微球,以纯化水洗微球5次,转移至培养皿中,冻干过筛,即得石杉碱甲微球。
实施例2:石杉碱甲微球制备
精密称取处方量石杉碱甲和高分子乙交酯丙交酯共聚物,以适量二氯甲烷在磁力搅拌下溶解即得油相。量取处方量聚醋酸乙烯酯(1.0%)于烧杯中,搅拌机慢速(400 rpm)搅拌,冰浴至6℃作为水相备用。将搅拌机转速调至1600 rpm,通过蠕动泵(100 rpm)将油相泵入水相上样;继续搅拌(1600 rpm),持续2 min,调节搅拌转速至400 rpm,持续5 h;挥发结束后以10 μm筛+154 μm筛收集微球,以纯化水洗微球5次,转移至培养皿中,冻干过筛,得石杉碱甲微球。
实施例3:石杉碱甲微球制备
精密称取处方量石杉碱甲和高分子乙交酯丙交酯共聚物,以适量二氯甲烷在磁力搅拌下溶解即得油相。量取处方量聚醋酸乙烯酯(2.0%)于烧杯中,搅拌机慢速(400 rpm)搅拌,冰浴至6℃作为水相备用。将搅拌机转速调至1600 rpm,通过蠕动泵(100 rpm)将油相泵入水相上样;继续搅拌(1600 rpm),持续2 min,调节搅拌转速至400 rpm,持续5 h;挥发结束后以10 μm筛+154 μm筛收集微球,以纯化水洗微球5次,转移至培养皿中,冻干过筛,得石杉碱甲微球。
石杉碱甲微球肌肉注射液配制:
取上述石杉碱甲微球,加入相应体积0.5%CMC-Na,混匀,小鼠肌肉注射0.1 ml/ 10g。
实施例4:石杉碱甲微球对LPS/D-Gal诱导的急性肝损伤小鼠血清ALT、AST的影响及结果
材料和试剂
石杉碱甲微球,山东绿叶制药有限公司;LPS,Sigma-Aldrich公司;D-Gal,Sigma-Aldrich公司; ALT测试盒,南京建成生物工程研究所; AST测试盒,南京建成生物工程研究所。
动物:SPF级BALB/c小鼠,雄性,体重22 ~ 25 g,济南朋悦实验动物繁育有限公司提供,合格证号:SCXK(鲁)20190003。
仪器:电子天平,上海Mettler Optiphot公司;低温离心机,Eppendorf公司;恒温箱,上海长流科学仪器有限公司;SpectraMax M3多功能酶标仪,Molecular Devices公司。
BALB/c雄性小鼠,体重22 ~ 25 g,48只,随机分为对照组、模型组、石杉碱甲微球(3 d)组;对照组、模型组、石杉碱甲微球(7 d)组,每组8只。
适应性喂养3天后,对照组小鼠肌肉注射等体积的0.5%CMC-Na;模型组小鼠肌肉注射等体积的0.5%CMC-Na;石杉碱甲微球组小鼠肌肉注射石杉碱甲微球0.3 mg/kg。在注射石杉碱甲微球后第3 d或第7 d,对照组小鼠腹腔注射等体积生理盐水,模型组、石杉碱甲微球组小鼠腹腔注射LPS(30 μg/kg)/D-Gal(800 mg/kg)。
在注射LPS/D-Gal 6 h后,通过小鼠眼内眦静脉取血,室温静置0.5 h,离心,4℃,3500 rpm,15 min,分离血清检测ALT、AST活性。结果用平均值 ± 标准差表示。
检测结果(图1)显示,单次注射石杉碱甲微球3 d后,与对照组相比,模型组小鼠血清ALT活性显著升高(P < 0.01);与模型组相比,石杉碱甲微球组小鼠血清ALT活性无明显变化(P > 0.05)。、
(图2)显示,单次注射石杉碱甲微球3 d后,与对照组相比,模型组小鼠血清AST活性显著升高(P < 0.01);与模型组相比,石杉碱甲微球组小鼠血清AST活性显著降低(P <0.05)。(图3)显示,单次注射石杉碱甲微球7 d后,与对照组相比,模型组小鼠血清ALT活性显著升高(P < 0.01);与模型组相比,石杉碱甲微球组小鼠血清ALT活性显著降低(P <0.01)。(图4)显示,单次注射石杉碱甲微球7 d后,与对照组相比,模型组小鼠血清AST活性显著升高(P < 0.01);与模型组相比,石杉碱甲微球0.3 mg/kg剂量组小鼠血清AST活性显著降低(P < 0.01)。实验结果表明,提前3 d、7 d肌肉注射石杉碱甲微球可以降低急性肝损伤小鼠血清ALT、AST水平,对急性肝损伤具有预防保护作用。
实施例3:石杉碱甲微球对LPS/D-Gal诱导的急性肝损伤小鼠肝脏组织病理的影响及结果
按实施例2中动物分组及给药,在注射LPS/D-Gal 6 h后,每组随机取3只小鼠,用过量水合氯醛安乐死小鼠,取小鼠右叶肝脏,置于4%多聚甲醛组织固定液中过夜。在玻璃缸中酒精梯度脱水,石蜡包埋后切片。
苏木精-伊红染色,然后用中性树脂封片,在光学显微镜下观察肝脏组织的病理变化。检测结果(图5)显示,单次注射石杉碱甲微球3 d后,对照组小鼠肝组织结构未见异常。
模型组小鼠肝细胞弥漫性坏死,肝小叶结构紊乱,肝脏血管和肝血窦充血仅有少量肝细胞残留。石杉碱甲微球组小鼠肝小叶结构正常,仅见中央静脉间的肝细胞带状坏死。(图6)显示,单次注射石杉碱甲微球7 d后,对照组小鼠肝组织结构未见异常。模型组小鼠肝细胞弥漫性坏死,仅见门管区周围部分肝细胞残留,肝小叶结构紊乱,但未见炎性细胞浸润。
石杉碱甲微球组小鼠肝小叶结构正常,仅见肝细胞索内部分肝细胞坏死,未见炎性细胞。结果表明提前3 d、7 d肌肉注射石杉碱甲微球对LPS/D-Gal诱导的小鼠急性肝损伤肝脏组织病理损伤具有减轻作用。
通过对LPS/D-Gal诱导的急性肝损伤小鼠血清ALT、AST水平检测、肝组织病理学观察,明确石杉碱甲微球抗急性肝损伤作用的关键在于石杉碱甲微球可以降低LPS/D-Gal诱导的小鼠急性肝损伤血清ALT、AST水平,减轻肝脏组织病理损伤。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种等同变换,这些等同变换均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是,在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征,在不矛盾的情况下,可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复,本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外,本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合,只要其不违背本发明的思想,其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (6)
1.石杉碱甲在急性肝损伤预防中的应用。
2.如权利要求1所述的石杉碱甲在急性肝损伤预防中的应用,其特征在于,所述石杉碱甲的剂型为石杉碱甲微球。
3.如权利要求1所述的石杉碱甲在急性肝损伤预防中的应用,其特征在于,所述石杉碱甲微球为肌肉注射给药。
4.如权利要求1所述的石杉碱甲在急性肝损伤预防中的应用,其特征在于,所述急性肝损伤为LPS/D-Gal诱导的急性肝损伤。
5.如权利要求3所述的石杉碱甲在急性肝损伤预防中的应用,其特征在于,所述石杉碱甲微球肌肉注射的剂量为1.8 mg/次。
6.根据权利要求5所述的石杉碱甲在急性肝损伤预防中的应用,其特征在于,所述石杉碱甲微球每周给药1次。
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