CN113461663B - 一种质子泵抑制剂艾司奥美拉唑钠的膜分离纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种质子泵抑制剂艾司奥美拉唑钠的膜分离纯化方法，该方法采用膜分离技术，对艾司奥美拉唑钠溶液纯化精制，首先，采用超滤膜对艾司奥美拉唑钠水溶液进行预处理，去除艾司奥美拉唑钠水溶液中的大颗粒杂质；再在氢氧化钠溶液稀释后采用纳滤膜处理稀释后的艾司奥美拉唑钠溶液，将艾司奥美拉唑钠和磷酸盐进行分离，艾司奥美拉唑钠透过纳滤膜进入到纳滤透过液，磷酸盐被截留进入到纳滤浓缩液；最后采用反渗透/纳滤膜对纳滤透过液进行浓缩得到高纯度、高浓度的艾司奥美拉唑钠溶液，该方法操作简单、安全节能、无任何副产物生成，易于连续生成和工业放大，极大地减少溶剂消耗、减少废液，产生巨大的应用前景和市场价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种质子泵抑制剂艾司奥美拉唑钠的分离纯化方法，尤其涉及应用膜分离技术对生物催化酶催化合成艾司奥美拉唑钠的溶液体系进行纯化的方法。
背景技术
艾司奥美拉唑钠，中文别名为：5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠，是艾司奥美拉唑的钠盐。艾司奥美拉唑钠是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI)，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。现有技术中，制备艾司奥美拉唑钠的方法主要通过先对奥美拉唑进行拆分得到艾司奥美拉唑，艾司奥美拉唑再成盐、精制得到艾司奥美拉唑钠。
艾司奥美拉唑钠结构式如下所示：
目前艾司奥美拉唑钠的合成方法主要是通过化学法进行合成，而化学法合成艾司奥美拉唑钠存在一些问题：第一方面就是对环境污染较大，化学法所用的溶剂一般为有机溶剂，如甲苯等，这些合成后的废液会给环境带来巨大的污染；第二方面就是经济效益，化学法合成的成本较高，会导致药品价格较高，企业的利润降低。
有关艾司奥美拉唑钠的纯化和精制方法报道较多，专利CN 103936715 B、专利CN105061398 B、CN 103896917 B、CN 103570686 B、CN 103087048 B均公开了埃索美拉唑钠的纯化和精制方法。但是，这些方法都会使用大量有机溶剂，有些还需要低温或加热过程，工艺复杂，不仅增加了成本，后续产生的大量废液会带来头痛的环保难题。
专利CN 107759567 A公布了一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法，将艾司奥美拉唑钠粗品加入水中溶解，0～18℃静置1～3天、析出无色透明晶体；过滤、采用0～5℃的冰水顶洗；真空干燥，得高纯度艾司奥美拉唑钠。虽然该方法没有使用有机溶剂进行纯化，但是该方法工艺相对繁琐、设备占地面积大，不便于工业化推广。
为了解决上述问题，目前有一种新型的合成方法已经被开发出来。新方法是以生物催化酶为催化剂进行艾司奥美拉唑钠的合成。酶法合成的优点在于合成溶剂主要为水，这就大大降低了对环境的污染，此外，酶法的合成成本相比于化学法也有所降低。但是用酶法合成艾司奥美拉唑钠，提纯存在一定的难度，合成后的艾司奥美拉唑钠溶液中含有大量的磷酸盐(磷酸二氢钾和磷酸氢二钾)，传统的后处理是采用乙酸乙酯萃取，但是由于酶法合成过程产生的溶液体积较大，如果单纯的用乙酸乙酯进行萃取，会使生产成本升高。
因此，如果能开发出一种工艺简单、无需加入溶剂、无相变低能耗、便于大规模工业化应用的艾司奥美拉唑盐的纯化和精制方法，将会极大地减少溶剂消耗、降低能耗、减少废液，产生巨大的应用前景和市场价值。
发明内容
本发明提供了一种质子泵抑制剂艾司奥美拉唑钠的膜分离纯化方法，该方法采用膜分离技术，对艾司奥美拉唑钠溶液纯化精制。首先，采用超滤膜对艾司奥美拉唑钠水溶液进行预处理，去除艾司奥美拉唑钠水溶液中的大颗粒杂质；再在氢氧化钠溶液稀释后采用纳滤膜处理稀释后的艾司奥美拉唑钠溶液，将艾司奥美拉唑钠和磷酸盐进行分离，艾司奥美拉唑钠透过纳滤膜进入到纳滤透过液，磷酸盐被截留进入到纳滤浓缩液；最后采用反渗透/纳滤膜对纳滤透过液进行浓缩得到高纯度、高浓度的艾司奥美拉唑钠溶液。
具体的，本发明提供的一种质子泵抑制剂艾司奥美拉唑钠的膜分离纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)首先采用0.01-0.1微米的超滤膜对艾司奥美拉唑钠水溶液进行预处理，去除艾司奥美拉唑钠水溶液中的大颗粒杂质，得到预处理的艾司奥美拉唑钠透过液；
(2)然后加入pH在10-14的氢氧化钠溶液，按一定倍数稀释预处理的艾司奥美拉唑钠透过液，得到艾司奥美拉唑钠稀释液，采用截留分子量300-800Da的纳滤膜处理稀释后的艾司奥美拉唑钠溶液，将艾司奥美拉唑钠和磷酸盐进行分离，艾司奥美拉唑钠透过纳滤膜进入到纳滤透过液，磷酸盐被截留进入到纳滤浓缩液；
(3)采用反渗透/纳滤膜对纳滤透过液进行浓缩，反渗透的水回收用于艾司奥美拉唑钠溶液的稀释，浓缩后得到高纯度、高浓度的艾司奥美拉唑钠溶液。
优选的，步骤(2)加入的氢氧化钠溶液是预处理后的艾司奥美拉唑钠透过液体积的1～8倍，优选4～8倍。
优选的，步骤(1)-(3)滤操作中的温度为20～40℃，压力为4bar～16bar。
更优选的，步骤(1)-(3)滤操作中的温度为21.9～30.6℃，压力为4bar～12bar。
优选的，步骤(2)中艾司奥美拉唑钠水溶液中艾司奥美拉唑钠的含量为600-5000mg/L，磷酸氢二钾的含量为1000-8500mg/L，磷酸二氢钾的含量为650-5200mg/L。
优选的，步骤(1)所述超滤膜选自无机膜、有机膜。
优选的，步骤(2)中所述纳滤膜的材料选自聚酰胺、聚酰亚胺、聚砜、聚醚砜、磺化聚砜、醋酸纤维素。
优选的，步骤(2)中所述纳滤膜的截留分子量为100-1000Da。
更优选的，步骤(2)中所述纳滤膜的截留分子量为500-700Da。
优选的，步骤(3)中所述反渗透/纳滤膜选自卷式、碟管式，纳滤膜截留分子量为100-400Da。
优选的，纳滤膜截留分子量为200-400Da，或优选为100-200Da。
本发明所述艾司奥美拉唑钠溶液的膜分离纯化工艺流程如附图1所示。
与现有技术相比，本发明所述质子泵抑制剂艾司奥美拉唑钠的膜分离纯化方法具有如下突出特点和优势：
(1)操作简单、安全节能、无任何副产物生成，易于连续生成和工业放大；
(2)根据本发明方法，艾司奥美拉唑钠回收率最高可达到89％，磷酸盐的去除率最高能达到71％，可以实现高效分离；
(3)反渗透的水回收可进一步用于艾司奥美拉唑钠溶液的稀释，实现循环利用。
附图说明
图1为本发明所述艾司奥美拉唑钠溶液的膜分离纯化工艺流程图
图2为实施例1中1-6号膜对艾司奥美拉唑钠和磷酸盐的截留率的影响
图3为实施例1不同的压力对艾司奥美拉唑钠和磷酸盐的分离效果的影响
图4为实施例1不同的温度对艾司奥美拉唑钠和磷酸盐的分离效果的影响
图5为实施例1洗脱液的稀释倍数对艾司奥美拉唑钠的浓度的影响曲线
图6为实施例2洗脱过程进料液和渗透液中艾司奥美拉唑钠的浓度的变化曲线
图7为实施例2洗脱过程进料液和渗透液中磷酸盐的浓度的变化曲线
图8为实施例2浓缩后磷酸盐和艾司奥美拉唑钠的回收率
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1考察纳滤膜处理中膜、压力、温度、稀释倍数等条件对艾司奥美拉唑钠和磷酸盐的分离效果的影响
(1)配置待处理艾司奥美拉唑钠溶液：参照生物催化酶催化合成艾司奥美拉唑钠的溶液体系，配置艾司奥美拉唑钠4000mg/L，磷酸氢二钾8500mg/L，磷酸二氢钾5200mg/L的混合溶液，用10M氢氧化钠溶液调节pH至11。
(2)考察不同性能以及不同材质的膜对艾司奥美拉唑钠和磷酸盐的分离效果
1)不同性能以及不同材质的膜
采用1-6号六种不同截留分子量以及不同材质的纳滤膜，具体截留分子量以及对硫酸盐的截留率如表1所示。
表1 1-6号滤膜对硫酸盐截留率
2)不同截留分子量以及不同材质的膜对艾司奥美拉唑钠和磷酸盐的分离效果的影响
1-6号膜对艾司奥美拉唑钠和磷酸盐的截留率见附图2，结果表明4号膜对艾司奥美拉唑钠和磷酸盐的分离效果最好，截留磷酸盐相对比截留艾司奥美拉唑钠多38％左右；并且聚醚砜材质的纳滤膜对于艾司奥美拉唑钠和磷酸盐的分离效果并不好。因此，虽然150-500Da时磷酸盐截留率更佳，但从对艾司奥美拉唑钠和磷酸盐的分离效果来看，综合更优选截留分子量在500-700Da聚酰胺纳滤膜用以分离艾司奥美拉唑钠和磷酸盐。
(3)考察不同的压力下4号聚酰胺纳滤膜对艾司奥美拉唑钠和磷酸盐的分离效果的影响
采用4号聚酰胺纳滤膜，将上述配置待处理艾司奥美拉唑钠溶液5L在温度21.9℃、压力分别为4bar、8bar、12bar、16bar下通过4号纳滤膜，艾司奥美拉唑钠和磷酸盐的磷酸盐截留率见附图3，随着压力的升高，纳滤膜的分离效率逐渐降低，艾司奥美拉唑钠的截留率从19％上升到45.7％，并且在16bar压力下磷酸盐的截留也会降低，进一步降低了分离效率。因此，本发明所用的压力优选为4-12bar。
(4)考察不同的温度下4号聚酰胺纳滤膜对艾司奥美拉唑钠和磷酸盐的分离效果的影响
采用4号聚酰胺纳滤膜，将上述配置待处理艾司奥美拉唑钠溶液5L在压力为4bar，温度分别为21.9℃、24.3℃、30.6℃、33.5℃下通过4号纳滤膜，艾司奥美拉唑钠和磷酸盐的磷酸盐截留率见附图4，随着温度的升高，纳滤膜的分离效率逐渐降低，但是在温度超过30.6度后，纳滤膜的分离效率显著降低，因此，本发明所用的温度优选为21.9-30.6℃。
(5)考察稀释倍数对艾司奥美拉唑钠和磷酸盐的分离效果的影响
按照(1)的方法配置5L pH为11的待处理艾司奥美拉唑钠溶液，用pH在10-14范围内的氢氧化钠溶液进行稀释，稀释后艾司奥美拉唑钠水溶液中艾司奥美拉唑钠的含量大约为600-5000mg/L，磷酸氢二钾的含量为1000-8500mg/L，磷酸二氢钾的含量为650-5200mg/L。当用pH在11的氢氧化钠溶液稀释4倍或8倍时，截留率见附图5，随着原液的稀释倍数的纳滤膜的分离效率也在不断地升高，最高可以达到对磷酸盐92％以上的截留率，以及艾司奥美拉唑钠20％以下的截留率。因此，本发明中将艾司奥美拉唑钠溶液体积的稀释8倍以内时，效果均佳。
实施例2
将生物催化酶催化合成艾司奥美拉唑钠的溶液体系10L(每升含艾司奥美拉唑钠约4000mg/L，磷酸氢二钾约8500mg/L，磷酸二氢钾约5200mg/L)，用10M氢氧化钠溶液调节pH至11，在温度21.9℃及压力是4bar下采用0.03um的陶瓷超滤膜对上述溶液进行预处理，超滤去除反应液中的大颗粒杂质，得到净化后的艾司奥美拉唑钠溶液；
取3L处理好的艾司奥美拉唑钠溶液，在压力为4bar，温度为21.9℃的条件下进行洗脱实验，采用pH在11范围内的氢氧化钠作为洗脱过程中的稀释溶液，进料液中的药物浓度随着时间的延长逐渐降低，当洗脱时间达到2小时保持恒定，如图6，说明大部分的药物都已经透过膜进入渗透液，原料液中磷酸盐浓度基本保持不变，见附图7，可见大部分的磷酸盐都被截留了下来，整个洗脱过程用时约140分钟，洗脱出的渗透液约20L，渗透液中艾司奥美拉唑钠的回收率可以达到83％；磷酸盐的去除率可以达到74.7％，见附图8；
在温度21.9℃及压力是4bar下采用200Da的纳滤膜对纳滤透过液进行浓缩，透过的水回收用于艾司奥美拉唑钠溶液的稀释洗脱过程，浓缩后得到高纯度、高浓度的艾司奥美拉唑钠溶液。
实施例3
将生物催化酶催化合成艾司奥美拉唑钠的溶液体系10L(每升含艾司奥美拉唑钠约4000mg/L，磷酸氢二钾约8500mg/L，磷酸二氢钾约5200mg/L)，用10M氢氧化钠溶液调节pH至11，在温度21.9bar及压力是4bar下分别采用0.1微米和0.01微米的陶瓷超滤膜对上述溶液进行预处理，超滤去除反应液中的大颗粒杂质，得到净化后的艾司奥美拉唑钠溶液；
取3L处理好的艾司奥美拉唑钠溶液，在压力为4bar，温度为21.9℃的条件下进行洗脱实验，采用pH在11范围内的氢氧化钠作为洗脱过程中的稀释溶液，与实施例2基本相同，进料液中的药物浓度在随着时间的延长在逐渐降低，当洗脱时间达到2小时保持恒定，大部分的药物透过膜进入渗透液，原料液中磷酸盐浓度基本保持不变，大部分的磷酸盐都被截留了下来，整个洗脱过程用时约160分钟，洗脱的出的渗透液约22L，最终，渗透液中艾司奥美拉唑钠的回收率达到87％；磷酸盐的去除率达到72％；
在温度21.9℃及压力是4bar下采用100Da的纳滤膜对纳滤透过液进行浓缩，透过的水回收用于艾司奥美拉唑钠溶液的稀释洗脱过程，浓缩后得到高纯度、高浓度的艾司奥美拉唑钠溶液。
实施例4
将生物催化酶催化合成艾司奥美拉唑钠的溶液体系10L(每升含艾司奥美拉唑钠约4000mg/L，磷酸氢二钾约8500mg/L，磷酸二氢钾约5200mg/L)，用10M氢氧化钠溶液调节pH至11，在温度21.9℃及压力是4bar下用0.01微米的陶瓷超滤膜对上述溶液进行预处理，超滤去除反应液中的大颗粒杂质，得到净化后的艾司奥美拉唑钠溶液；
取3L处理好的艾司奥美拉唑钠溶液，在压力为4bar，温度为21.9℃的条件下进行洗脱实验，采用pH在11范围内的氢氧化钠作为洗脱过程中的稀释溶液，与实施例2基本相同，进料液中的药物浓度在随着时间的延长在逐渐降低，当洗脱时间达到2小时保持恒定，大部分的药物透过膜进入渗透液，原料液中磷酸盐浓度基本保持不变，大部分的磷酸盐都被截留了下来，整个洗脱过程用时约160分钟，洗脱的出的渗透液约23L，最终，渗透液中艾司奥美拉唑钠的回收率达到89％；磷酸盐的去除率达到71％；
在温度21.9℃及压力是4bar下分别采用截留分子量在200-400Da和100-200Da的膜对纳滤透过液进行浓缩，透过的水回收用于艾司奥美拉唑钠溶液的稀释洗脱过程，浓缩后得到高纯度、高浓度的艾司奥美拉唑钠溶液。
Claims (6)
1.一种质子泵抑制剂艾司奥美拉唑钠的膜分离纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)首先采用0.01-0.1微米的超滤膜对艾司奥美拉唑钠水溶液进行预处理，去除艾司奥美拉唑钠水溶液中的大颗粒杂质，得到预处理的艾司奥美拉唑钠透过液；
(2)然后加入pH在10-14的氢氧化钠溶液，按一定倍数稀释预处理的艾司奥美拉唑钠透过液，得到艾司奥美拉唑钠稀释液，采用截留分子量500-700Da的纳滤膜处理稀释后的艾司奥美拉唑钠溶液，将艾司奥美拉唑钠和磷酸盐进行分离，艾司奥美拉唑钠透过纳滤膜进入到纳滤透过液，磷酸盐被截留进入到纳滤浓缩液；
(3)采用反渗透/纳滤膜对纳滤透过液进行浓缩，反渗透的水回收用于艾司奥美拉唑钠溶液的稀释，浓缩后得到高纯度、高浓度的艾司奥美拉唑钠溶液；
步骤(2)加入的氢氧化钠溶液是预处理后的艾司奥美拉唑钠透过液体积的1～8倍；
步骤(1)-(3)滤操作中的温度为20～40℃，压力为4bar～12bar；
步骤(2)中所述纳滤膜的材料选自聚酰胺。
2.根据权利要求1所述的膜分离纯化方法，其特征在于，步骤(2)加入的氢氧化钠溶液是预处理后的艾司奥美拉唑钠透过液体积的4～8倍。
3.根据权利要求1所述的膜分离纯化方法，其特征在于，步骤(1)-(3)滤操作中的温度为21.9～30.6℃。
4.根据权利要求1所述的膜分离纯化方法，其特征在于，步骤(2)中艾司奥美拉唑钠水溶液中艾司奥美拉唑钠的含量为600-5000mg/L，磷酸氢二钾的含量为1000-8500mg/L，磷酸二氢钾的含量为650-5200mg/L。
5.根据权利要求1所述的膜分离纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述超滤膜选自无机膜、有机膜。
6.根据权利要求1所述的膜分离纯化方法，其特征在于，步骤(3)中所述反渗透/纳滤膜选自卷式、碟管式，纳滤膜截留分子量为100-400Da。
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