CN113461561A - 一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质及其制备方法 - Google Patents
一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113461561A CN113461561A CN202010236398.4A CN202010236398A CN113461561A CN 113461561 A CN113461561 A CN 113461561A CN 202010236398 A CN202010236398 A CN 202010236398A CN 113461561 A CN113461561 A CN 113461561A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dexketoprofen
- tromethamine
- group
- impurity
- impurities
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- QUZMDHVOUNDEKW-MERQFXBCSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;(2s)-2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QUZMDHVOUNDEKW-MERQFXBCSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 229960005448 dexketoprofen trometamol Drugs 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 229960002783 dexketoprofen Drugs 0.000 claims description 17
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 17
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 16
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 claims description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 claims 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- -1 3-benzoylphenyl Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- DVZUPLGXYIYIQF-UHFFFAOYSA-N propyl 2-(3-benzoylphenyl)propanoate Chemical compound CCCOC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DVZUPLGXYIYIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及了一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质，即(S)‑2‑(3‑苯甲酰苯基)‑N‑(1,3‑二羟基‑2‑(羟甲基)丙‑2‑基)丙酰胺；(S)‑2‑((S)‑2‑(3‑苯甲酰苯基)丙酰胺基)‑3‑羟基‑2‑(羟甲基)丙基‑2‑(3‑苯甲酰苯基)丙酸甲酯以及他们的制备方法。改组新杂质的制备方法由右酮洛芬氨丁三醇高温降解并经纯化得到高纯度的产品。该组杂质结构新颖，本发明为首次报道，对右酮洛芬氨丁三醇原料药及注射液的质量控制有着重大意义，同时本制备方法具有方法简单，操作方便，产品纯度高等特点，可应用于右酮洛芬氨丁三醇的杂质对照品研究。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质及其制备方法。
背景技术
右酮洛芬为非甾体抗炎药酮洛芬的活性右旋异构体，右酮洛芬氨丁三醇是右酮洛芬的水溶性氨丁三醇盐，主要用于急性疼痛的治疗。右酮洛芬氨丁三醇为最早由意大利Menarini公司开发，于1996年在西班牙上市。右酮洛芬氨丁三醇注射液原研公司为意大利Menarini公司，注射液目前已在西班牙、意大利、英国、澳大利亚等22个国家上市销售。
右酮洛芬氨丁三醇的结构式如下：
目前文献和资料报道的右酮洛芬氨丁三醇及酮洛芬的相关杂质主要有：EP杂质A~L，其结构式如下：
右酮洛芬氨丁三醇注射液的制备过程中需要进行灭菌工艺，灭菌后极易产生一组降解杂质。而未知的新杂质特别是降解杂质对注射液的安全性、有效性、稳定性等有极大的影响，因此对右酮洛芬氨丁三醇新杂质的研究迫在眉睫。对该组新杂质的研究有助于右酮洛芬氨丁三醇原料药和注射液的质量研究，完善右酮洛芬氨丁三醇原料药和注射液的质量标准，提高右酮洛芬氨丁三醇注射液的用药安全性。
发明内容
本发明提供一组右酮洛芬氨丁三醇的新杂质，包括两个高温降解杂质。分别为：
(S)-2-(3-苯甲酰苯基)-N-(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)丙酰胺。其结构式如下式YT-Imp14所示：
(S)-2-((S)-2-(3-苯甲酰苯基)丙酰胺基)-3-羟基-2-(羟甲基)丙基-2-(3-苯甲酰苯基)丙酸甲酯。其结构式如下式YT-Imp15所示：
本发明又提供了两种制备如式YT-Imp14和YT-Imp15所示右酮洛芬氨丁三醇新杂质的方法，分别为高温降解制备方法和合成制备方法。
高温降解制备方法包含以下步骤：将右酮洛芬氨丁三醇在高温条件下反应至右酮洛芬含量不再减少，降温至室温，所得混合物粗品经柱层析分离得到杂质纯品。
其特征为：
1）降解方法中高温条件为不低于105℃，优选为140~145℃。
2）柱层析洗脱剂优选为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂（体积比20:1）或者乙酸乙酯。
合成制备方法包括以下步骤：将右酮洛芬与氯化亚砜和有机溶剂搅拌反应约1~4h，将上述反应液浓缩至干后加入有机溶剂溶解并加入氨丁三醇反应至右酮洛芬反应完全，将上述反应液浓缩至干得到粗品混合物，经柱层析分离得到杂质纯品。
其特征为：
1）合成方法中有机溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷。
2）合成方法中氨丁三醇和右酮洛芬的投料摩尔比为氨丁三醇：右酮洛芬=0.5:1~2:1，优选0.8:1~1.2:1
3）柱层析洗脱剂优选为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂（体积比20:1）或者乙酸乙酯。
合成制备方法的反应方程式具体如下：
本发明首次报道了右酮洛芬氨丁三醇的一组高温降解新杂质，同时提供了该组杂质两种制备方法，分别为高温降解制备方法和合成制备方法。
该组杂质对右酮洛芬氨丁三醇原料药和注射液的质量研究具有重要意义，发明人还请求保护将如式YT-Imp14和YT-Imp15所示的化合物及其对映异构体或者消旋体作为杂质对照品用于右酮洛芬氨丁三醇原料药和注射液的含量分析和质量控制中。
该组新杂质研究过程中的特征图谱见附图1-7。
附图说明
图1 右酮洛芬氨丁三醇高温降解制备典型HPLC图谱。
图2 YT-Imp14典型HPLC图谱。
图3 YT-Imp15典型HPLC图谱。
图4 YT-Imp14典型HNMR图谱。
图5 YT-Imp14典型MS图谱。
图6 YT-Imp15典型HNMR图谱。
图7 YT-Imp15典型MS图谱。
图8 右酮洛芬氨丁三醇高温降解HPLC图谱--实施例1。
图9 YT-Imp14 HPLC图谱--实施例1。
图10 YT-Imp15 HPLC图谱--实施例1。
图11 YT-Imp14 HPLC图谱—实施例2。
图12 YT-Imp15 HPLC图谱--实施例2。
图13 YT-Imp14 HPLC图谱—实施例3。
图14 YT-Imp15 HPLC图谱--实施例3。
图15 YT-Imp14 HPLC图谱---实施例4。
图16 YT-Imp15 HPLC图谱--实施例4。
图17 YT-Imp14 HPLC图谱--实施例5。
图18 YT-Imp15 HPLC图谱--实施例5。
图19 YT-Imp14 HPLC图谱--实施例6。
图20 YT-Imp15 HPLC图谱--实施例6。
图21 YT-Imp14 HPLC图谱--实施例7。
图22 YT-Imp15HPLC图谱--实施例7。
图23 YT-Imp14HPLC图谱--实施例8。
图24 YT-Imp15HPLC图谱--实施例8。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步详细描述，以下提供的实施例仅用于对本发明进一步阐述，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：高温降解制备
将右酮洛芬氨丁三醇（100g）加入至500ml圆底烧瓶中加热至140~145℃后继续反应约4~5h，降温至室温，所得粗品使用甲醇（800ml）溶解并加入硅胶（200g）充分搅拌后浓缩至干，所得残留物经二氯甲烷：甲醇=20:1柱层析获得YT-Imp14（5.29g，HPLC纯度为99.8%）和YT-Imp15（1.06g，HPLC纯度为96.4%）。过程中所得产品的HPLC图谱见附图8-10。
实施例2：高温降解制备
将右酮洛芬氨丁三醇（10g）加入至100ml圆底烧瓶中加热至105~110℃后继续反应约16~20h，降温至室温，所得粗品使用甲醇（100ml）溶解并加入硅胶（20g）充分搅拌后浓缩至干，所得残留物经乙酸乙酯柱层析获得YT-Imp14（557mg，HPLC纯度为99.0%）和YT-Imp15（98mg，HPLC纯度为97.7%）。过程中所得产品的HPLC图谱见附图11-12。
实施例3：高温降解制备
将右酮洛芬氨丁三醇（10g）加入至100ml圆底烧瓶中加热至175~180℃后继续反应约16~20h，降温至室温，所得粗品使用甲醇（100ml）溶解并加入硅胶（20g）充分搅拌后浓缩至干，所得残留物经乙酸乙酯柱层析获得YT-Imp14（245mg，HPLC纯度为98.1%）和YT-Imp15（406mg，HPLC纯度为95.8%）。过程中所得产品的HPLC图谱见附图13-14。
实施例4：高温降解制备
将右酮洛芬氨丁三醇（4g）及纯化水（96g）加入至500ml闷罐反应器中加热至121℃后继续反应约1~2h，降温至室温，所得反应液浓缩至干，使用甲醇（50ml）溶解并加入硅胶（10g）充分搅拌后浓缩至干，所得残留物经乙酸乙酯柱层析获得YT-Imp14（28mg，HPLC纯度为98.5%）和YT-Imp15（25mg，HPLC纯度为96.1%）。过程中所得产品的HPLC图谱见附图15-16。
实施例5：合成制备法
将右酮洛芬（10g）和二氯甲烷（50ml）加入至100ml三口烧瓶中，滴入氯化亚砜（10ml）加热至回流反应约2h，将上述反应液浓缩至干后加入二氯甲烷（100ml）并转入500ml三口烧瓶中加入氨丁三醇（4.76g），搅拌反应约1h后浓缩至干，所得粗品使用甲醇（100ml）溶解并加入硅胶（20g）充分搅拌后浓缩至干，经二氯甲烷：甲醇=20:1柱层析获得YT-Imp14（3.49g，HPLC纯度为98.2%）和YT-Imp15（1.52g，HPLC纯度为99.3%）。过程中所得产品的HPLC图谱见附图17-18。
实施例6：合成制备法
将右酮洛芬（10g）和二氯甲烷（50ml）加入至100ml三口烧瓶中，滴入氯化亚砜（10ml）加热至回流反应约2h，将上述反应液浓缩至干后加入二氯甲烷（100ml）并转入500ml三口烧瓶中加入氨丁三醇（3.81g），搅拌反应约3h后浓缩至干，所得粗品使用甲醇（100ml）溶解并加入硅胶（20g）充分搅拌后浓缩至干，经二氯甲烷：甲醇=20:1柱层析获得YT-Imp14（2.41g，HPLC纯度为99.8%）和YT-Imp15（2.52g，HPLC纯度为97.9%）。过程中所得产品的HPLC图谱见附图19-20。
实施例7：合成制备法
将右酮洛芬（10g）和四氢呋喃（50ml）加入至100ml三口烧瓶中，滴入氯化亚砜（10ml）加热至回流反应约2h，将上述反应液浓缩至干后加入二氯甲烷（100ml）并转入500ml三口烧瓶中加入氨丁三醇（9.53g），搅拌反应约3h后浓缩至干，所得粗品使用甲醇（100ml）溶解并加入硅胶（20g）充分搅拌后浓缩至干，经二氯甲烷：甲醇=20:1柱层析获得YT-Imp14（179mg，HPLC纯度为98.6%）和YT-Imp15（4.61g，HPLC纯度为97.2%）。过程中所得产品的HPLC图谱见附图21-22。
实施例8：合成制备法
将右酮洛芬（10g）和N,N-二甲基甲酰胺（50ml）加入至100ml三口烧瓶中，滴入氯化亚砜（10ml）加热至回流反应约2h，将上述反应液浓缩至干后加入二氯甲烷（100ml）并转入500ml三口烧瓶中加入氨丁三醇（2.38g），搅拌反应约3h后浓缩至干，所得粗品使用甲醇（100ml）溶解并加入硅胶（20g）充分搅拌后浓缩至干，经二氯甲烷：甲醇=20:1柱层析获得YT-Imp14（3.19g，HPLC纯度为97.2%）和YT-Imp15（308mg，HPLC纯度为97.8%）。过程中所得产品的HPLC图谱见附图23-24。
实施例9：YT-Imp14结构确证
YT-Imp14核磁共振氢谱（1HNMR）
表1 YT-Imp14的氢谱解析表
| 化学位移（ppm） | 质子数 | 峰形 | 归属 | 备注 |
| 7.752 | 1H | s | H<sub>12</sub> | / |
| 7.737~7.735 | 2H | m | H<sub>1</sub>、H<sub>5</sub> | / |
| 7.703~7.673 | 1H | m | H<sub>3</sub> | / |
| 7.646~7.631 | 1H | m | H<sub>6</sub> | / |
| 7.605~7.554 | 3H | m | H<sub>2</sub>、H<sub>4</sub>、H<sub>8</sub> | |
| 7.518~7.487 | 3H | t | H<sub>7</sub> | J=7.75Hz |
| 7.340 | 1H | s | H<sub>9</sub> | / |
| 4.693~4.670 | 3H | t | H<sub>16</sub>、H<sub>17</sub>、H<sub>18</sub> | J=5.75Hz |
| 3.903~3.861 | 1H | q | H<sub>10</sub> | J=7Hz |
| 3.559~3.526 | 3H | dd | H<sub>13</sub>、H<sub>14</sub>、H<sub>15</sub> | J<sub>1</sub>=6Hz、J<sub>2</sub>=5Hz |
| 3.510~3.476 | 3H | dd | H<sub>13</sub>’、H<sub>14</sub>’、H<sub>15</sub>’ | J<sub>1</sub>=6Hz、J<sub>2</sub>=5Hz |
| 1.346~1.332 | 3H | s | H<sub>11</sub> | J=7Hz |
YT-Imp14质谱（MS）
表2 YT-Imp14的质谱解析表
| 质荷比(m/z) | 备注 |
| 356.2 | [M-H]<sup>-</sup> |
结果表明杂质YT-Imp14的结构式与下式相符：
实施例10：YT-Imp15结构确证
YT-Imp15核磁共振氢谱（1HNMR）
表3 YT-Imp15的氢谱解析表
| 化学位移（ppm） | 质子数 | 峰形 | 归属 | 备注 |
| 7.727~7.653 | 6H | m | H<sub>1</sub>、H<sub>5</sub>、H<sub>6</sub>、H<sub>1’</sub>、H<sub>5’</sub>、H<sub>6’</sub> | / |
| / | 1H | brs | H<sub>12</sub> | 活泼氢，未出峰 |
| 7.606~7.421 | 12H | m | H<sub>2</sub>、H<sub>3</sub>、H<sub>4</sub>、H<sub>7</sub>、H<sub>8</sub>、H<sub>9</sub>、H<sub>2’</sub>、H<sub>3’</sub>、H<sub>4’</sub>、H<sub>7’</sub>、H<sub>8’</sub>、H<sub>9’</sub> | / |
| 4.789~4.7623 | 2H | m | H<sub>16</sub>、H<sub>17</sub> | / |
| 4.268~4.177 | 2H | m | H<sub>14</sub> | / |
| 3.85~3.65 | 2H | m | H<sub>10</sub>、H<sub>10’</sub> | / |
| 3.541~3.455 | 4H | m | H<sub>13</sub>、H<sub>15</sub> | / |
| 1.338~1.238 | 6H | td | H<sub>11</sub>、H<sub>11’</sub> | J<sub>1</sub>=7Hz、J<sub>2</sub>=14Hz |
YT-Imp15质谱（MS）
表4 YT-Imp15的质谱解析表
| 质荷比(m/z) | 备注 |
| 616.2 | [M+Na]<sup>+</sup> |
结果表明杂质YT-Imp15的结构式与下式相符：
Claims (9)
1.一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质，其结构式分别如下。
2.根据权利要求1所述的一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质为原料药或制剂高温降解产生。
3.根据权利要求1所述的一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质可作为杂质对照品用于右酮洛芬氨丁三醇原料药和注射液的含量分析和质量控制中。
4.根据权利要求2所述的一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质的降解制备方法包括以下步骤：
1）将右酮洛芬氨丁三醇在高温条件下反应至右酮洛芬含量不再减少；
降温至室温，所得混合物粗品经柱层析分离得到杂质纯品。
5.根据权利要求2所述的一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质的合成制备方法包括以下步骤：
1）将右酮洛芬与氯化亚砜和有机溶剂搅拌反应；
2）上述反应液浓缩至干后加入有机溶剂溶解并加入氨丁三醇反应至右酮洛芬反应完全；
3) 上述反应液浓缩至干得到粗品混合物，经柱层析分离得到杂质纯品。
6.根据权利要求4所述的高温条件，其特征在于：不低于105℃。
7.根据权利要求4和5所述的柱层析方法，其特征在于：洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂或者乙酸乙酯。
8.根据权利要求5所述的合成方法中有机溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷。
9.根据权利要求5所述的合成方法中氨丁三醇和右酮洛芬的投料摩尔比为氨丁三醇：右酮洛芬=0.5:1~2:1，优选0.8:1~1.2:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010236398.4A CN113461561A (zh) | 2020-03-30 | 2020-03-30 | 一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010236398.4A CN113461561A (zh) | 2020-03-30 | 2020-03-30 | 一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113461561A true CN113461561A (zh) | 2021-10-01 |
Family
ID=77864889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010236398.4A Pending CN113461561A (zh) | 2020-03-30 | 2020-03-30 | 一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113461561A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118370720A (zh) * | 2024-06-21 | 2024-07-23 | 中润药业有限公司 | 一种右酮洛芬氨丁三醇注射液及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2878592A1 (en) * | 2013-11-27 | 2015-06-03 | Ilkay Kücükgüzel | Synthesis of amide derivatives of some nonsteroidal antiinflammatory drugs as potential pro-drugs |
-
2020
- 2020-03-30 CN CN202010236398.4A patent/CN113461561A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2878592A1 (en) * | 2013-11-27 | 2015-06-03 | Ilkay Kücükgüzel | Synthesis of amide derivatives of some nonsteroidal antiinflammatory drugs as potential pro-drugs |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 付璀莹等: "HPLC法测定酮洛芬原料药中10个特定杂质的含量", 《中国药品标准》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118370720A (zh) * | 2024-06-21 | 2024-07-23 | 中润药业有限公司 | 一种右酮洛芬氨丁三醇注射液及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Eaton et al. | Through-space amide activation of carbon-hydrogen bonds in triangulanes | |
| CN113461561A (zh) | 一组右酮洛芬氨丁三醇新杂质及其制备方法 | |
| CN106631885A (zh) | 一种制备4‑甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物的方法 | |
| JP3777408B2 (ja) | カルボン酸誘導体の製造法 | |
| CN111925317B (zh) | 一种盐酸罗哌卡因杂质及其制备方法 | |
| EP2851363A1 (en) | Agomelatine acid radical composite, and preparation method and application thereof | |
| CN111269128B (zh) | 1,1′-(六-2,4-二炔-1,6-二基)双(3-烷基脲)类化合物的合成方法 | |
| CN109574866B (zh) | 一种2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法 | |
| CN111039844A (zh) | 多取代芳基吡咯化合物 | |
| JP2020200300A (ja) | エルデカルシトールの新規な結晶形およびその調製方法、および使用に関する | |
| CN111072476B (zh) | β-酮酸酯类化合物氧上高选择性一氟甲基化的方法 | |
| CN112939892B (zh) | 一种喹硫平的制备方法 | |
| CN114315811B (zh) | 一种三氮唑类似物化合物及其制备方法和应用 | |
| CN115215764B (zh) | 一种氘代芳香腈类化合物的制备方法 | |
| CN111527069A (zh) | 一类喹啉衍生物 | |
| CN116143695B (zh) | 一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法 | |
| CN115850232B (zh) | 一种氟哌噻吨ep杂质h的制备方法及其应用 | |
| CN117229166A (zh) | D3-乙酰肼、其合成方法及应用 | |
| JP2705754B2 (ja) | β‐ケトチオアミド誘導体の製造方法 | |
| CN117362269A (zh) | 一种α-硫辛酸中间体化合物及其制备方法 | |
| KR101925198B1 (ko) | 베타 치환 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물의 합성방법, 이에 의해 제조된 베타 치환 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물, 이로부터 유도된 신규한 감마아미노산 화합물 및 베타 치환 감마 아미노 부티르산 화합물의 제조방법 | |
| SE442110B (sv) | 4-pikolyltioettiksyror och alkylestrar derav till anvendning for reglering av immunforsvaret hos deggdjur | |
| WO2009157066A1 (ja) | 不斉触媒マンニッヒ反応生成物の製造方法 | |
| JP2004075686A (ja) | ５−アリルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造方法 | |
| CN118724744A (zh) | 一种氘代n-烷基酰胺的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20211001 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |