CN113456825A - 一种线粒体靶向的谷胱甘肽衍生物纳米制剂及应用 - Google Patents

一种线粒体靶向的谷胱甘肽衍生物纳米制剂及应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种线粒体靶向的谷胱甘肽衍生物纳米制剂及应用。本发明提供的谷胱甘肽衍生物纳米制剂可形成线粒体靶向分布，其能够很好地保护过氧化氢诱导(氧化损伤)的细胞凋亡，具有较强的线粒体保护效果，在青光眼实验动物模型上可发现其具有在体眼压控制效果。

Description

一种线粒体靶向的谷胱甘肽衍生物纳米制剂及应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种线粒体靶向的谷胱甘肽衍生物纳米制剂及应用。
背景技术
谷胱甘肽(GSH)广泛存在于各种动、植物细胞中可作为还原剂，参与生物体内氧化、还原状态的调节，是维护胞内氧化、还原平衡，促进生物大分子(脂质、蛋白质、DNA等)氧化损伤修复的关键成分。线粒体是细胞内产生自由基的主要细胞器，也是最容易受到氧化损伤的细胞器。小梁细胞的结构和功能异常，导致房水排出受限，形成高眼压是青光眼的主要病理特征。高眼压作为一种逆境，容易给小梁网细胞等前房周围组织细胞线粒体内自由基累积，从而促进细胞器结构和功能损害和细胞凋亡，并进一步带来难以修复的器质性改变。因此线粒体靶向的抗氧化物递送，可从源头上抑制病理条件下自由基失衡，达到治疗效果。
作为一种青光眼用滴眼液制剂，药物需要跨越角膜屏障到达前房。在药物的递送过程中，眼表静态(角膜等组织屏障)和动态屏障(眨眼等生理作用)作用使药物生物利用度低，是普遍存在的关键问题。同时，作为一种线粒体靶向药物，在线粒体靶向递送的过程中面临细胞膜屏障、线粒体膜屏障、和胞内代谢屏障等，使效率降低。由于尺寸效应，纳米粒子通过內吞作用进入细胞，用它包载能够显著提高外源抗氧化物跨膜转运的效率和对代谢酶系的耐受性。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种线粒体靶向的谷胱甘肽衍生物纳米制剂及应用。
本发明所采取的技术方案如下：一种线粒体靶向的谷胱甘肽衍生物纳米制剂，其制备过程包括以下步骤：
(1)将氧化型谷胱甘肽与过量的具有羧基端的三苯基膦化合物反应，形成双三苯基膦化合物修饰的谷胱甘肽，然后在二硫苏糖醇作用下分解形成单三苯基膦化合物修饰的谷胱甘肽，分离纯化后得到纯的TPP-GSH；
(2)通过氨基PEG诱导的谷氨酸苄酯-N-羰基环内酸酐，形成PEG和聚谷氨酸苄酯的嵌段共聚物，该共聚物在碱性条件下水解，去除聚谷氨酸苄酯端的苄基，形成PEG-PGA的嵌段共聚物；
(3)将PEG-PGA的嵌段共聚物溶解后，与TPP-GSH溶液混合均匀，在搅拌下滴加到壳聚糖或壳寡糖的溶液中，剧烈搅拌下得到谷胱甘肽衍生物纳米制剂。
步骤(1)中，氧化型谷胱甘肽与过量的具有羧基端的三苯基膦化合物在催化剂下进行，所述催化剂为EDC或NHS。
步骤(1)中，所述单三苯基膦化合物修饰的谷胱甘肽通过透析分离纯化。
步骤(2)中，具体过程如下：谷氨酸苄酯-N-羰基环内酸酐溶于氮氮二甲基甲酰胺中，并与氨基PEG混合在氮气保护下反应得到PEG和聚谷氨酸苄酯的嵌段共聚物，并在NaOH的作用下去除苄基，形成PEG-PGA嵌段共聚物。
步骤(3)中，剧烈搅拌下得到谷胱甘肽衍生物纳米制剂后，在14000rpm、4℃、5min的条件下离心2次，透析去除残余的未包载的谷胱甘肽衍生物和溶剂。
步骤(3)中，壳聚糖或壳寡糖的溶液具体选用1mg/mL的壳寡糖溶液，PEG-PGA的嵌段共聚物的浓度为0.01-1mg/mL。
如上所述的线粒体靶向的谷胱甘肽衍生物纳米制剂在制备治疗氧化应激相关疾病的药物的应用。
一种用于治疗氧化应激相关的眼表或眼内疾病的滴眼液，其包含如上所述的线粒体靶向的谷胱甘肽衍生物纳米制剂。
本发明的有益效果如下：本发明提供的谷胱甘肽衍生物纳米制剂可形成线粒体靶向分布，其能够很好地保护过氧化氢诱导(氧化损伤)的细胞凋亡，具有较强的线粒体保护效果，在青光眼实验动物模型上可发现其具有在体眼压控制效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，根据这些附图获得其他的附图仍属于本发明的范畴。
图1为本发明的技术路线图；
图2为不同PEG-PGA、壳聚糖、和Mito-GSH比例自组装形成颗粒的扫描电镜图；
图3为不同的PEG-PGA和壳寡糖(OCS)比例自组装形成颗粒的分散系数、粒径和计数率；
图4为不同Mito-GSH的包载能力(A)和包载效率(B)；
图5为保护过氧化氢诱导(氧化损伤)的细胞凋亡(CCK-8法)的实验结果对比；
图6为线粒体保护效果(过氧化氢诱导线粒体氧化损伤)的实验结果对比；
图7为在青光眼实验动物模型上试验的在体眼压控制实验结果对比。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。
实施例1：
1.将氧化型GSH(缩写为GSSG)与具有羧基端的三苯基膦化合物(缩写为TPP)，在催化剂(如EDC/NHS)下进行反应(TPP过量)，形成TPP修饰的GSSG(TPP-GSSG-TPP)，透析去除小分子物质，在二硫苏糖醇(DTT)作用下打开TPP-GSSG-TPP，形成2分子的TPP-GSH(本发明中Mito-GSH即为TPP-GSH)。透析后，在用制备液相，梯度洗脱，获得纯品。
所制备得到的TPP-GSH分子式如下：
Figure BDA0003120121430000041
2.取谷氨酸苄酯-N-羰基环内酸酐1.2克溶于20mL干氮氮二甲基甲酰胺中，并与氨基PEG混合在氮气保护下反应38度反应48小时。透析得到PEG和聚谷氨酸苄酯的嵌段共聚物，并在NaOH的作用下去除苄基，形成PEG-PGA嵌段共聚物。
3.称取一定量PEG-PGA，溶解后，与不同浓度Mito-GSH溶液混合，超声处理后，再搅拌下滴加壳聚糖或壳寡糖(分子量：3kDa-60kDa)的溶液中，在剧烈搅拌下得Mito-GSH纳米制剂。14000rpm、4℃离心5min 2次，透析去除残余的未包载Mito-GSH和溶剂。
试验例1：
用电镜观察纳米粒子形貌，所观察形貌如图2所示，可以发现在不同PEG-PGA、壳聚糖、和Mito-GSH比例条件下均可形成了200-3000nm的微纳结构。
试验例2：
用激光粒度仪测定抗氧化物粒径、电位、分散系数等指标，探索了不同的PEG-PGA和壳寡糖(OCS)比例下得到体系的自组装规律，如图3所示，可发现当OCS在1mg/mL的情况下，能与0.01-1mg/mL范围内的PEG-PGA组织自组装形成，粒径分布均匀，粒径约为100nm的载药体系。
试验例3：
用紫外分光光度计法探索了该自组装体系对Mito-GSH的负载工艺(载药能力和载药效率)。由图4可知，当OCS在1mg/mL、PEG-PGA在0.01-1mg/mL条件下的自组装体系对0.075-0.6mg/mL的Mito-GSH具有较好的包载效果。
试验例4：
细胞以相同密度接种在96孔板中。置于37℃，5％CO2的培养箱中预培养24h。待细胞约长至孔板面积的70％-80％时，分别加入不同浓度的H2O2，CCK8法测定细胞活性。获得H2O2半致死浓度，制备角膜上皮细胞的氧化损伤模型。将HCECs细胞以相同密度接种在35mm共聚焦培养皿中，每孔加入2.5mL培养基。为了验证药物的细胞保护效果，在H2O2半致死浓度下，分别加入不同浓度的药物制剂(游离Mito-GSH、Mito-GSH纳米粒等)，培养后测定细胞活性(CCK8法)和线粒体膜电位(JC-1，线粒体膜电位检测试剂盒(JC-1)，碧云天，C2006)。
如图5所示(效果为选取其中一种PEG-PGA、壳聚糖、和Mito-GSH比例下形成纳米制剂)，Mito-GSH纳米制剂比游离Mito-GSH，能够更好的保护过氧化氢诱导(氧化损伤)的细胞凋亡(CCK-8法)。
如图6所示，游离Mito-GSH表现出一定的线粒体保护效果(过氧化氢诱导线粒体氧化损伤)，而相对于游离Mito-GSH，纳米制剂具有更强的线粒体保护效果(过氧化氢诱导线粒体氧化损伤)。
试验例5：
选取180-200g、雌性，无眼表感染和炎症，无陈旧性的角膜白斑的健康SD大鼠饲养于正常环境。通过前房注射15微升α-糜蛋白酶(7.5mg/mL)，制备高眼压动物模型(青光眼)。实验分为5组，分别是：1)健康动物滴加PBS组(正常对照)；2)高眼压动物滴加PBS组(空白对照)，3)高眼压动物滴加Mito-GSH处理组(每日1次，15μL)；4)高眼压动物滴加Mito-GSH处理组(每日1次，15μL)。跟踪眼压的变化。
如图7所示，在青光眼实验动物模型上可发现Mito—GSH纳米制剂的在体眼压控制的效果显著优于游离Mito-GSH。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (8)

1.一种线粒体靶向的谷胱甘肽衍生物纳米制剂，其特征在于其制备过程包括以下步骤：
(1)将氧化型谷胱甘肽GSSH与过量的具有羧基端的三苯基膦化合物TPP反应，形成双三苯基膦化合物修饰的谷胱甘肽TPP-GSSH-TPP，然后在二硫苏糖醇作用下分解形成单三苯基膦化合物修饰的谷胱甘肽，分离纯化后得到纯的TPP-GSH；
(2)通过氨基PEG诱导的谷氨酸苄酯-N-羰基环内酸酐，形成PEG和聚谷氨酸苄酯的嵌段共聚物，该共聚物在碱性条件下水解，去除聚谷氨酸苄酯端的苄基，形成PEG-PGA的嵌段共聚物；
(3)将PEG-PGA的嵌段共聚物溶解后，与TPP-GSH溶液混合均匀，在搅拌下滴加到壳聚糖或壳寡糖的溶液中，剧烈搅拌下得到谷胱甘肽衍生物纳米制剂。
2.根据权利要求1所述的线粒体靶向的谷胱甘肽衍生物纳米制剂，其特征在于：步骤(1)中，氧化型谷胱甘肽与过量的具有羧基端的三苯基膦化合物在催化剂下进行，所述催化剂为EDC/NHS，EDC/DMAP或DIPEA/HATU的催化体系。
3.根据权利要求1所述的线粒体靶向的谷胱甘肽衍生物纳米制剂，其特征在于：步骤(1)中，所述单三苯基膦化合物修饰的谷胱甘肽通过透析分离纯化。
4.根据权利要求1所述的线粒体靶向的谷胱甘肽衍生物纳米制剂，其特征在于：步骤(2)中，具体过程如下：谷氨酸苄酯-N-羰基环内酸酐溶于氮氮二甲基甲酰胺中，并与氨基PEG混合在氮气保护下反应得到PEG和聚谷氨酸苄酯的嵌段共聚物，并在NaOH的作用下去除苄基，形成PEG-PGA嵌段共聚物。
5.根据权利要求1所述的线粒体靶向的谷胱甘肽衍生物纳米制剂，其特征在于：步骤(3)中，剧烈搅拌下得到谷胱甘肽衍生物纳米制剂后，在14000rpm、4℃、5min的条件下离心2次，透析去除残余的未包载的谷胱甘肽衍生物和溶剂。
6.根据权利要求1所述的线粒体靶向的谷胱甘肽衍生物纳米制剂，其特征在于：步骤(3)中，壳聚糖或壳寡糖的溶液具体选用1mg/mL的壳寡糖溶液，PEG-PGA的嵌段共聚物的浓度为0.01-1mg/mL。
7.如权利要求1-6任一项所述的线粒体靶向的谷胱甘肽衍生物纳米制剂在制备治疗氧化应激相关疾病的药物的应用。
8.一种用于治疗氧化应激相关的眼表或眼内疾病的滴眼液，其特征在于：其包含如权利要求1-6任一项所述的线粒体靶向的谷胱甘肽衍生物纳米制剂。
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