CN113454121B - 抗cd73抗体及其应用 - Google Patents
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Abstract
提供一种分离的抗原结合蛋白，具有以下一种或多种特性：a.能够结合人CD73和食蟹猴的CD73；b.能够抑制CD73的5′外切核苷酸酶活性；c.能够调节CD73的内化；d.能够促进T细胞增殖；e.血清中浓度相对稳定；以及f.能够抑制肿瘤生长和/或肿瘤细胞增殖。此外，提供一种制备所述的分离的抗原结合蛋白的方法以及所述的分离的抗原结合蛋白在预防、缓解和/或治疗肿瘤中的药物用途。
Description
背景技术
白细胞分化抗原73，CD73，也称为5'-核苷酸酶，是人体中由NT5E基因编码的酶。CD73为由两个相同的70-kD亚基组成的二聚体，由一个糖基磷脂酰肌醇连接到质膜的外表面。
CD73将细胞外的单磷酸核苷酸(AMP)脱磷酸化，产生腺苷。癌组织中细胞外腺苷的积累构成肿瘤免疫逃逸的重要机制。另外，肿瘤来源的腺苷通过腺苷酸环化酶激活的A2A受体很大程度上抑制浸润的效应T细胞(Ohta等人,(2006)Proc Natl Acad Sci USA 103:13132-13137)。研究表明CD73在多种肿瘤细胞表面高表达，包括白血病，膀胱癌，神经胶质瘤，成胶质细胞瘤，卵巢癌，黑色素瘤，前列腺癌，甲状腺癌，食道癌和乳腺癌(Jin等人,Cancer Res 2010；70:2245-55和Stagg等人,PNAS 2010；107:1547-52)。
已经证明CD73调节肿瘤细胞上的细胞-细胞和细胞-基质相互作用，CD73的表达和活性也与减少的T-细胞反应有关，并与耐药性有关。另一个问题是通常称为CD73抑制剂的抗体可能无法通过调节CD73的5'核苷酸外切酶活性来发挥作用。据报道一种抗体7G2(mlgG2同种型，Life Technologies)抑制CD73，但是该抗体在流式细胞术中不结合细胞表面CD73，或至多仅以非常低的亲和力结合。另一种结合CD73的抗体，克隆AD2(小鼠IgG1同种型)据报道能引起受体聚集和内在化，但是对酶活性的影响最小。然而另一种试剂1E9(小鼠IgG3同种型，圣克鲁斯生物技术有限公司)可独立于酶促抑制而促进T细胞信号转导。据报道，还有一种mAb，4G4(IgG1同种型，Novus Biologicals)能诱导CD73从T细胞表面脱落。在使用重组CD73的试验中，仅一种试剂，尽管没有被进一步表征，但据报道具有部分阻断酶促作用的能力(Sachsenmeier等人.(2012)J.Biomed.Screening 17:993-998)，后来被定义为能诱导细胞内化的抗体(Rust等人，(2013)Mol.Cancer 12:11)。另外，一个更复杂因素是，文献中描述的抗体通常为具有能够被Fcγ受体结合能力的鼠同种型，这使得难以将任何潜在的阻断作用与Fc介导的作用分开。与Fcγ受体结合的抗CD73抗体可以例如调节表达CD73的肿瘤细胞(可能还有表达CD73的免疫抑制细胞)的耗竭(例如，通过ADCC)，和/或可以诱导炎性细胞因子的产生，而不是任何真正的阻断作用。因此，尽管对靶向CD73研究的兴趣很大，但大部分有效的抗CD73抗体的特性仍有待确定。
需要开发针对CD73的新检验方法和抗体，以将其作为新型治疗靶标的潜能。
发明内容
本申请涉及一种分离的抗原结合蛋白，包括以下一种或多种特性：a.能够以相当高的亲和力结合人CD73和食蟹猴的CD73；b.能够抑制CD73的5′外切核苷酸酶活性；c.能够调节CD73的内化；d.能够解除腺苷对T细胞增殖抑制作用；e.血清中浓度相对稳定；以及f.能够抑制肿瘤生长和/或肿瘤细胞增殖。此外，本申请也提供了一种制备所述的分类的抗原结合蛋白的方法以及所述的抗原结合蛋白在预防、减轻和/或治疗肿瘤中的药物用途。
一方面，本申请提供了一种分离的抗原结合蛋白，包括以下一种或多种特性：a.能够以相当高的亲和力同时结合人CD73和食蟹猴CD73；b.能够抑制CD73的5′外切核苷酸酶活性；c.能够调节CD73的内化；d.能够解除腺苷对T细胞增殖抑制作用；e.保持血清中相对稳定浓度至少15天；以及f.能够抑制肿瘤生长和/或肿瘤细胞增殖。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包括来自于SEQ ID NO:168所示抗体重链可变区VH的HCDR1,HCDR2和/或HCDR3区中的任一个。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包括来自于SEQ ID NO:169所示抗体轻链可变区VL的LCDR1,LCDR2和/或LCDR3区中的任一个。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包括抗体或抗原结合片段。
在某些实施方式中，所述抗原结合片段包括Fab，Fab'，F(ab)2，Fv片段，F(ab')2，scFv，di-scFv和/或dAb。
在某些实施方式中，所述抗体选自单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。
在某些实施方式中，所述的抗原结合蛋白包含来自于SEQ ID NO:152所示的重链可变区VH的HCDR1,HCDR2和/或HCDR3区中的任一个。
在某些实施方式中，所述VH包含SEQ ID NO:96,104,105,106和107中任一个所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述分离的抗原结合蛋白包含来自于SEQ ID NO:151所示的轻链可变区VL的LCDR1,LCDR2和/或LCDR3区中的任一个。
在某些实施方式中，所述VL包含SEQ ID NO:111和115任一个所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:154所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的HCDR3包含SEQ ID NO:35,38和39中任一条所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的HCDR2包含in SEQ ID NO:153所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的HCDR2包含SEQ ID NO:18,23和24中任一个所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的HCDR1包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白，包含重链可变区VH，其中所述VH包含SEQ ID NO:152所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述VH包含SEQ ID 96,104,105,106和107中任一个所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含抗体重链HC，所述HC包含SEQID NO:124,132,133,134,和135中任一个所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的LCDR3包含SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述LCDR2包含SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述LCDR1包含SEQ ID NO:55所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL，其中所述VL包含SEQ ID NO:151所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的VL包含SEQ ID NO:111和115中任一个所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含抗体轻链LC，所述LC包含SEQID NO:139和143中任一个所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含来自于SEQ ID NO:156所示的重链可变区VH的HCDR1,HCDR2和/或HCDR3区中的任一个。
在某些实施方式中，所述VH包含SEQ ID NO:95,99,100,101,102,和103中任一个所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含来自于SEQ ID NO:155所示的轻链可变区VL的LCDR1,LCDR2和/或LCDR3区中的任一个。
在某些实施方式中，所述的VL包含SEQ ID NO:110,114,118,119,120,121,和122中任一个所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述HCDR3包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述HCDR2包含SEQ ID NO:158所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述HCDR2选自包含SEQ ID NO:17，21和22中任一个所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述HCDR1包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白，包含重链可变区VH，其中所述VH包含SEQ ID NO:156所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述VH包含SEQ ID NO:95,99,100,101,102和103中任一个所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的抗原结合蛋白包含抗体重链HC，其中所述HC包含SEQID NO:123,127,128,129,130和131中任一个所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的LCDR3包含SEQ ID NO:157所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的LCDR3包含SEQ ID NO:77,81,84,85,86,87和88中任一个所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述LCDR2包含SEQ ID NO:65所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述LCDR1包含SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL，其中所述VL包含SEQ ID NO:155所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述VL包含SEQ ID Nos:110,114,118,119,120,121和122中任一个所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含抗体轻链LC，其中所述LC包含SEQ ID NO:138,142,146,147,148,149和150任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含来自于SEQ ID NO:108所示的重链可变区VH的HCDR1，HCDR2和/或HCDR3区中任一个。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含来自于SEQ ID NO:116所示的轻链可变区VL的LCDR1，LCDR2和/或LCDR3区中任一个。
在某些实施方式中，所述的HCDR3包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的HCDR2包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述HCDR1包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含重链可变区VH，所述VH包含SEQ ID NO：108所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含抗体重链HC，所述HC包含SEQID NO:136所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述LCDR3包含SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述LCDR2包含SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述LCDR1包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含轻链可变区VL，所述VL包含SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述的分离的抗原结合蛋白包含抗体轻链LC，所述LC包含SEQID NO:144所示的氨基酸序列。
另一方面，本申请提供了编码所述分离的抗原结合蛋白的一种或多种分离的核酸分子。
另一方面，本申请提供可包含所述一种或多种分离的核酸分子的一种或多种载体。
另一方面，本申请提供了包括所述一种或多种分离的核酸分子、所述一种或多种载体的细胞。
另一方面，本申请提供了制备所述的分离的抗原结合蛋白的方法，包括在使得所述的分离的抗原结合蛋白表达的条件下，培养所述的细胞。
另一方面，本申请提供了一种药物组合物，包含分离的抗原结合蛋白，一种或多种分离的核酸分子，一种或多种载体，细胞，以及任选地药学上可接受的载体。
另一方面，本申请提供了所述的分离的抗原结合蛋白，所述的一种或多种核酸分子，所述的一种或多种载体，所述的细胞和/或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、缓解和/或治疗肿瘤。
在某些实施方式中，所述的肿瘤包括实体瘤和/或血液肿瘤。
另一方面，本申请提供了预防、缓解和/或治疗肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本申请中的分离的抗原结合蛋白。
在某些实施方式中，所述的肿瘤包括实体瘤和/或血液肿瘤。
另一方面，本申请提供了抑制CD73的5'-核苷酸酶活性的方法，包括施用本申请的分离的抗原结合蛋白。
另一方面，本申请提供了调节CD73内化的方法，包括施用本申请的分离的抗原结合蛋白。
另一方面，本申请提供了用所述的分离的抗原结合蛋白，所述的一种或多种核酸分子，所述的一种或多种载体，所述的细胞和/或所述的药物组合物制备药物的用途，所述药物用于所述药物用于预防、缓解和/或治疗肿瘤。
在某些实施方式中，所述的肿瘤包括实体瘤和/或血液肿瘤。
另一方面，本申请提供了一种预防、缓解和/或治疗肿瘤的方法，包括向有需要的受试者施用本申请的分离的抗原结合蛋白。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。将会被认知的是，本申请能够具有其他不同的实施例，并且其若干细节能够在各种明显的方面进行修改，所有这些都不脱离本公开。相应地，附图和说明书本质上应被认为是说明性的，而不是限制性的。
参引合并
本说明书中提及的所有出版物，专利和专利申请都以相同的程度通过引用并入本文，就如同每个单独的出版物，专利或专利申请被明确地并单独地指出通过引用并入一样。
附图说明
本发明的新颖特征在所附的权利要求书中具体阐述。通过参考下面的详细说明，可以更好地理解本发明的特征和优点，所述详细说明阐述了采用本发明原理的说明性实施例以及附图，其中：
图1A和1B示出的是流式检测(FACS)抗体和CHO-K1-hCD73细胞系结合。
图2示出的是流式检测(FACS)抗体与HEK293-cynoCD73细胞系结合。
图3示出的是是流式检测(FACS)抗体和CHO-K1-hCD73细胞系结合。
图4示出的是流式检测(FACS)抗体和CHO-K1-hCD73细胞系结合。
图5A和5B示出的是流式检测(FACS)抗体与CHO-K1-hCD73细胞系结合。
图6A和6B示出的是抗体抑制基于细胞的CD73酶活性。
图7A，7B，8A和8B示出的是不同时间处理的抗体抑制可溶性CD73酶活性。
图9A，9B，10和11示出的是抗体的内化活性。
图12A，12B，13A和13B示出的是抗体在原始T细胞增殖实验测定中的结果。
图14A，14B和14C示出的是各抗体的血清浓度-时间曲线，A:PR000506，B:PR000846和C:PR000497。
图15A，15B，16A和16B示出的是抗体在体内抑制肿瘤生长活性，其中，A：肿瘤体积；B：体重。
图17示出的是CD73+PR000846复合物(y轴上的正值)和单独的CD73(y轴上的负值)之间的氘摄取差异。
图18，19和20示出的是在包含区域1、2、3的肽中，氘的相对摄入量(道尔顿的质量变化)根据氘暴露时间的函数。
图21和22示出的是CD73与PR000846结合的表位分析结果。
详细说明
尽管本文已经示出和描述了本发明的各种实施例，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施例仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员可以想到许多变化，改变和替代。应当理解，可以采用本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案。
除非上下文另外明确指出，否则本文所用的单数形式“一个”，“一种”和“该”通常包括复数形式。
如本文所用，术语“CD73”也称为5′外切核苷酸酶，通常是指能够将细胞外核苷5′单磷酸转化为核苷，即单磷酸腺苷(AMP)转化为腺苷的酶(核苷酸酶)。CD73的主要功能是将细胞外核苷酸(例如5'-AMP)转化为高度免疫抑制分子腺苷。术语“CD73”包括细胞天然表达的CD73的任何变体或同工型。CD73或其任何变体和同工型可以从天然表达它们的细胞或组织中分离，或者可以使用本领域中熟知的技术和/或本文所述的技术重组产生。相应地，本文所述的抗原结合蛋白可以与人以外的物种(例如食蟹猴CD73)交叉反应。或者，抗体可以对人CD73具有特异性，并且可以不与其他物种表现出任何交叉反应性。人CD73的氨基酸序列在GenBank中以登录号AAH65937.1(5'-核苷酸酶，胞膜)，NP_002517(同工型1前蛋白)或NP_001191742(同工型2前蛋白)显示。
如本文所用，术语“Tab1”或PR002078通常是指抗CD73抗体。Tab1的重链氨基酸序列如SEQ ID NO.137所示，Tab1的轻链氨基酸序列如SEQ ID NO.145所示。
如本文所用，术语“Tab2”或PR000752通常是指抗CD73抗体。Tab2的重链氨基酸序列如SEQ ID NO.126所示，Tab2的轻链氨基酸序列如SEQ ID NO.141所示。
如本文所用，术语“Tab3”或PR000690通常是指抗CD73抗体。Tab3的重链氨基酸序列如SEQ ID NO.125所示，Tab2的轻链氨基酸序列如SEQ ID NO.140所示。
如本文所用，术语“内在化”是指与分子从细胞的细胞外表面转移至细胞的细胞内表面的过程相关的分子，生化和细胞事件。该过程尤其可以涉及细胞外分子(例如激素，抗体和有机小分子)、膜相关分子(例如细胞表面受体)和与细胞外分子结合的膜相关分子的复合物(例如，与跨膜受体结合的配体或与膜相关分子结合的抗体)的内化；
如本文所用，术语“抗原结合蛋白”通常是指包含与抗原结合的部分以及任选地允许抗原结合部分获得促进与抗原结合蛋白与抗原结合的构象的支架或框架部分的蛋白质。抗原结合蛋白的实例包括抗体，抗体片段(例如，抗体的抗原结合部分)，抗体衍生物和抗体类似物。抗原结合蛋白可以具有例如天然存在的免疫球蛋白的结构。“免疫球蛋白”是四聚体分子。在天然存在的免疫球蛋白中，每个四聚体由两对相同的多肽链组成，每对具有一条轻链(LC)和一条重链(HC)。每条链的氨基末端部分包括约100至110个或更多氨基酸的可变区，主要负责抗原识别。每条链的羧基末端部分定义一个恒定区，主要负责效应子功能。人类轻链被分类为κ或λ轻链。重链分类为μ，δ，γ，α或ε，并将抗体的同种型分别定义为IgM，IgD，IgG，IgA和IgE。天然存在的免疫球蛋白链的可变区呈现的一般结构是四个相对保守的框架区(FR)由三个高度可变区(又叫互补决定区或CDR)连接。从N端到C端，轻链和重链均包含域FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3和FR4。
如本文所用，术语“CDR”通常指抗原结合蛋白的互补决定区氨基酸序列，是免疫球蛋白重链和轻链的高变区。在免疫球蛋白的可变部分中有三个重链和三个轻链CDR(或CDR区)。对于本领域技术人员而言显而易见的是，存在用于CDR序列的各种编号系统，例如Chothia(Chothia等人(1989)Nature 342：877-883)，Kabat(Kabat等人，免疫学的蛋白质序列，美国国立卫生研究院，贝塞斯达，马里兰州(1987和1991))。Chothia编号系统用于编号本公开的抗体中的残基。
表1各CDR区的氨基酸编号系统(可参见http://bioinf.org.uk/abs/)
| Kabat | Chothia | Combined | |
| LCDR1 | L24-L34 | L24-L34 | L24-L34 |
| LCDR2 | L50-L56 | L50-L56 | L50-L56 |
| LCDR3 | L89-L97 | L89-L97 | L89-L97 |
| HCDR1 | H31-H35 | H26-H32 | H26-H35 |
| HCDR2 | H50-H65 | H52-H56 | H50-H65 |
| HCDR3 | H95-H102 | H95-H102 | H95-H102 |
其中，Laa-Lbb可以指从抗体N端开始，第aa位至第bb位的氨基酸序列；例如，L24-L34可以指从抗体轻链从第24位至第34位的氨基酸序列；
术语“分离的”当用于核酸或蛋白时，表示核酸或蛋白质基本不含在自然状态下与其相关的其他细胞成分。
如本文所用，术语“KD”或“KD”,通常是指解离常数，一种特定类型的平衡常数，用于测量较大的对象可逆地分离(解离)为较小成分的倾向，就像当复合物分解成其成分分子时一样。解离常数是缔合常数的倒数。在抗体结合抗原的特定情况下，通常术语亲和常数是指缔合常数。
如本文所用，术语“抗原结合蛋白”通常指免疫球蛋白分子的一部分。抗原结合片段可以包含一个轻链和具有单个抗原结合位点的重链的一部分。可以通过木瓜蛋白酶消化免疫球蛋白分子获得抗原结合片段。例如，抗原结合可以由重链和轻链各自的一个恒定域和一个可变域组成。可变结构域可以在免疫球蛋白分子的氨基末端包含互补位(抗原结合位点)，该互补位包括一组互补决定区。木瓜蛋白酶可用于将免疫球蛋白分子切割成两个Fab片段和一个Fc片段。胃蛋白酶在铰链区下方切割，因此形成F(ab')2片段和pFc'片段。二价的F(ab)2或F(ab')2片段具有两个通过二硫键连接的抗原结合区。F(ab)2或F(ab')2片段的还原产生2个单价Fab或Fab'片段，它们具有可与其他分子结合的游离巯基。
如本文所用，术语“Fv片段”通常是指由IgG和IgM类抗体的酶促切割制成的最小片段。
如本文所用，术语“ScFv”通常是指单链抗体片段。ScFv可以是重组的单链多肽分子，其中抗体的轻链和重链可变区直接或通过肽接头连接。
如本文所用，术语“全人源化抗体”通常指具有完全人氨基酸序列来源的抗体区域的抗体，其中通过使用基因修饰的小鼠或通过结合筛选的抗体工程方法在体内进行抗原特异性的选择。
如本文所用，术语“一个或多个分离的核酸分子”通常是指从其天然环境分离或人工合成的任意长度的核苷酸的聚合形式，所述核苷酸是脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其类似物。
如本文所用，术语“一种或多种载体”通常是指可以将编码蛋白质的多核苷酸插入并表达的核酸媒介物。载体中携带的遗传物质元件可以通过用载体转化，转导或转染宿主细胞而在宿主细胞中表达。载体的实例包括：质粒，噬菌粒，粘粒，人工染色体(例如酵母人工染色体(YAC)，细菌人工染色体(BAC)或P1衍生的人工染色体(PAC))，噬菌体(例如λ噬菌体或M13噬菌体)和动物病毒。载体可包含多种控制表达的元件，包括启动子序列，转录起始序列，增强子序列，选择元件和报告基因。另外，载体还可以包含复制起点。载体也可能包含有助于其进入细胞的成分，例如病毒颗粒，脂质体或蛋白质壳，但不仅限于这些物质。
如本文所用，术语“细胞”通常是指可用于携带本申请的一种或多种载体，或用于表达或产生本申请的抗体，抗原结合片段或其变体的细胞。本申请的细胞可以是宿主细胞。该细胞可以是原核细胞，例如大肠杆菌和枯草芽孢杆菌；或者真菌细胞，例如酵母细胞或曲霉细胞；昆虫细胞，例如S2果蝇细胞或Sf9；或另一种细胞，例如CHO细胞，COS细胞，NSO细胞或其他适合抗体表达的细胞。
如本文所用，术语“能够表达的条件”通常是指能够表达本公开的分离的抗原结合蛋白的条件。在一些实施方案中，这种条件可以包括但不限于孵育时间，温度和培养基，并且可以取决于细胞类型并且可以由熟练的技术人员容易地确定。
分离的抗原结合蛋白
在一方面，本公开提供了分离的抗原结合蛋白，其可以能够以相当的结合亲和力结合人CD73和食蟹猴CD73。如本文所用，术语“相当的结合亲和力”通常是指抗体的两个结合亲和力的比率为约0.01nM至约100nM，例如约0.02nM至约50nM，约0.05nM至约30nM。约0.1nM至约20nM，约0.1nM至约10nM，约0.2nM至约10nM，约0.5nM至约3nM。抗体和CD73的结合亲和力可以使用CD73稳转细胞系(例如CHO-K1细胞系)来测评，例如在FACS分析中。
分离的抗原结合蛋白能够抑制CD73的5′外切核苷酸酶活性。分离的抗原结合蛋白可抑制CD73介导的腺苷的产生，即抑制CD73介导的AMP分解代谢为腺苷。可以通过测试抗体直接或间接阻断AMP转化为腺苷的能力来评估。在某些情况下，分离的抗原结合蛋白可以抑制基于细胞的CD73的活性。可以通过构建稳定表达CD73的细胞系，例如CHO-K1细胞系来测量。例如，分离的抗原结合蛋白可以如实施例中所述，以约0.01nM至约100nM，例如约0.02nM至约50nM，约0.001nM至约10nM，约0.001nM至约1nM，从约0.01nM至约0.5nM，从约0.01nM至约0.3nM，从约0.05nM至约0.25nM的浓度抑制基于细胞的CD73的50％的5'外核苷酸酶活性。在另一种情况下，分离的抗原结合蛋白可抑制可溶性重组CD73的活性。例如，通过定量酶促产物无机磷酸酯，分离的抗原结合蛋白可引起AMP向腺苷的转化率至少降低40％，AMP向腺苷的转化率至少降低50％。AMP向腺苷的转化率至少降低60％，AMP向腺苷的转化率至少降低70％，或AMP向腺苷的转化率至少降低90％。
分离的抗原结合蛋白可能能够介导CD73内化。在某些情况下，可以通过用流式细胞术测量CD73在细胞表面例如NCI-H292上的残留来评估内化的百分比。例如，在与抗体温育4小时后，约40％至约99％(例如，约40％至约90％，约40％至约80％，约40％至约70％，约40％至约60％，约40％至约55％，或约50％)CD73被内化到细胞内。在另一种情况下，可以通过如实例中所述的内在化试剂盒来测量内在化。与抗体孵育3天后，CHO-K1表面的CD73被内化，抗体介导的CD73内化的最大水平可能为至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％或更多，取决于抗体的浓度。
分离的抗原结合蛋白的活性也可以在间接测定中测量其调节淋巴细胞活性的能力，例如缓解AMP介导的淋巴细胞活性抑制能力或引起淋巴细胞增殖的能力。在某些情况下，可以通过间接测定法评估分离的抗原结合蛋白调节淋巴细胞增殖的能力。淋巴细胞可以是T细胞，包括辅助性T细胞(例如，CD4+T细胞)。例如，可以使用FACS进行分析。
分离的抗原结合蛋白在血清中可具有相对稳定的浓度至少15天。如本文所用，“相对稳定”通常是指与参考浓度(例如，抗体的血清中的初始浓度)相比，血清中抗体的浓度变化不超过50％。抗体在血清中的稳定性可以通过药代动力学分析来确定。例如，如PK分析中所述，本公开的分离的抗原结合蛋白的t1/2为约15天。
在本申请中，抗原结合蛋白可以包含来自SEQ ID NO：152的VH的至少一个HCDR。
本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：152的重链可变区VH的HCDR3，并且该HCDR3可包含如SEQ ID NO：154所示的氨基酸序列：X1X2QWGSRLDY(SEQ ID NO.154)；其中，X1＝D或E；X2＝G或A。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在某些情况下，与抗原结合蛋白的DGQWGSRLDY的HCDR3相比，HCDR3可以包含至少一个选自以下的氨基酸取代：X1和X2处的氨基酸取代，其中X1处的氨基酸可以被E取代，X2的氨基酸可以被A取代。
例如，HCDR3可包含如SEQ ID NO：35、38和39中任一个所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可以包含来自SEQ ID NO：152的重链可变区VH的HCDR2，并且该HCDR2可以包含如SEQ ID NO.153：WYX3X4SF(SEQ ID NO.153)所示的氨基酸序列；其中，X3＝D或E；X4＝G或A。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
例如，HCDR2可包含如SEQ ID NO：18、23和24中任一个所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：152的重链可变区VH的HCDR1，并且HCDR1可包含如SEQ ID NO.7：GFTFSDY(SEQ ID NO.7)所示的氨基酸序列。例如可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含H-FR1，H-FR1的C端直接或间接连接至所述HCDR1的N端，并且H-FR1可包含如：SEQ ID NO.2：QVQLVESGGGVAQPGRSLSLSCAAS(SEQ IDNO.2)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可以包含H-FR2，H-FR2位于所述HCDR1和所述HCDR2之间，并且H-FR2可以包含如SEQ ID NO.12：GMHWVRQAPGKGLEWVALIWVRQAPGKGLEWVA(SEQ IDNO.12)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可以包含H-FR3，H-FR3位于所述HCDR2和所述HCDR3之间，并且H-FR3可以包含如SEQ ID NO：28：EYYADSVKGRFSISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVR(SEQ ID NO.28)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本公开中，抗原结合蛋白可包含H-FR4，所述H-FR4的N端直接或间接连接至所述HCDR3的C端，并且H-FR4可包含氨基酸SEQ ID NO.43：WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO.43)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本公开中，抗原结合蛋白可包含VH，并且VH可包含SEQ ID NO.152：QVQLVESGGGVAQPGRSLSLSCAASGFTFSDYGMHWVRQAPGKGLEWVALIWYX54X55SF EYYADSVKGRFSISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRX99X100QWGSRLDYWGQGT LVTVSS(SEQ ID NO.152)所示的氨基酸序列；其中，X54＝D或E；X55＝G或A；X99＝D或E；X100＝G或A。例如，可以根据Chothia定义来确定序列。
例如，VH可包含如SEQ ID NO：96、104、105、106和107中任一个所示的氨基酸序列。
在本公开中，抗原结合蛋白可包含抗体重链恒定区，并且抗体重链恒定区包含人IgG恒定区。在某些情况下，人IgG恒定区可以衍生自人IgG1恒定区。例如，抗体重链恒定区可以包含SEQ ID NO.167：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO.167)所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可以包含抗体重链(HC)，并且HC包含如SEQ ID NO.162所示的氨基酸序列。例如，HC可以包含SEQ ID NO：124、132、133、134和135中任一个所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可以包含来自SEQ ID NO：151的VL的至少一个LCDR。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：152的重链可变区VH的LCDR3，并且LCDR3可包含如SEQ ID NO.78：QQRSNWIFT(SEQ ID NO.78)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本公开中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO.152的重链可变区VH的LCDR2，并且LCDR2可包含SEQ ID NO.66：DASNRAT(SEQ ID NO.66)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可以包含来自SEQ ID NO.152的重链可变区VH的LCDR1，并且LCDR1可以包含如SEQ ID NO.55：RASQSVSRYLA(SEQ ID NO.55)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含L-FR1，L-FR1的C端直接或间接连接至所述LCDR1的N端，并且L-FR1可包含氨基酸SEQ ID NO.48：X1IVX4TQSPATLSLSPGERATLSC(SEQ IDNO.48)所示的氨基酸序列；其中，X1＝K或E；X4＝M或L。例如，可以根据Chothia定义来确定序列。
在某些情况下，与如SEQ ID NO.47所示的抗原结合蛋白的L-FR1相比，L-FR1可包含至少一个选自以下的氨基酸取代：X1和/或X4，其中X1上的氨基酸可以被取代为E，并且X4上的氨基酸可以被取代为L。
例如，L-FR1可以包含如SEQ ID NO：48和51中任一个所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可以包含L-FR2，L-FR2位于所述LCDR1和所述LCDR2之间，并且L-FR2可以包含如SEQ ID NO.61：WYQQKPGQAPRLLIY(SEQ ID NO.61)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可以包含L-FR3，L-FR3位于所述LCDR2和所述LCDR3之间，并且L-FR3可以包含如SEQ ID NO.72：GIPARFSGSGSGTGTTLTISSLEPEDFAVYYC(SEQ IDNO.72)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含L-FR4，所述L-FR4的N端直接或间接连接至所述LCDR3的C端，并且L-FR4可包含如SEQ ID NO.90：FGPGTKVDIK(SEQ ID NO.90)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本公开中，抗原结合蛋白可以包含VL，并且VL可以包含如SEQ ID NO.151：X1IVX4TQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWIFTFGPGTKVDIK(SEQ ID NO.151)所示的氨基酸序列，其中，X1＝K或E；X4＝M或L。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
例如，VL可包含如SEQ ID NO：111和115中任一个所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含抗体轻链恒定区，并且抗体轻链恒定区包含人Igκ恒定区。例如，抗体轻链恒定区可包含如SEQ ID NO.166：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:166)所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可以包含抗体轻链(LC)，并且LC包含如SEQ ID NO.159所示的氨基酸序列。例如，LC可包含SEQ ID NO：139和143中任一个所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可以包含HCDR1-3。HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.153所示的氨基酸序列，并且HCDR3可包含如SEQ IDNO.154所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，抗原结合蛋白可包含HCDR1-3。HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.18、23、24任一个所示的氨基酸序列，并且HCDR3可包含如SEQ ID NO.35、38和39中任一个所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.18所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.35所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.23所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.38所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.23所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.39所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.24所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.38所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.24所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.39所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含LCDR1-3。LCDR1可包含如SEQ ID NO.55所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.66所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ IDNO.78所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含H-FR1-4。H-FR1可包含如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.12所示的氨基酸序列，H-FR3可包含氨基酸序列SEQID NO.28所示的氨基酸序列，并且H-FR4可包含如SEQ ID NO.43所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可以包含L-FR1-4。L-FR1可包含如SEQ ID NO.48所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.61所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ IDNO.72所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.90所示的氨基酸序列。
在某些情况下，L-FR1可包含如SEQ ID NO：51所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO：61所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO：72所示的氨基酸序列，并且L-FR4可包含如SEQ ID NO.90所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含HCDR1-3和LCDR1-3。HCDR1可包含如SEQ IDNO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.153所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.154所示的氨基酸序列；LCDR1可包含如SEQ ID NO.55所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.66所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.78所示的氨基酸序列。
在某些情况下，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.18，23和24中任一各所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ IDNO.35所示的氨基酸序列；LCDR1可包含如SEQ ID NO.55所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.66所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.78所示的氨基酸序列。
例如，所述抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.18所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.35所示的氨基酸序列；LCDR1可包含如SEQ ID NO.55所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.66所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.78所示的氨基酸序列。
又例如，所述抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.23所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.38所示的氨基酸序列；LCDR1可包含如SEQ ID NO.55所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.66所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.78所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可包含H-FR1-4和L-FR1-4。H-FR1可包含如SEQ IDNO.2所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.12所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.28所示的氨基酸序列，并且H-FR4可包含如SEQ ID NO.43所示的氨基酸序列。L-FR1可包含如SEQ ID NO.48所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.61所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.72所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.90所示的氨基酸序列。
在某些情况下，H-FR1可包含如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.12所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.28所示的氨基酸序，并且H-FR4可包含如SEQ ID NO.43所示的氨基酸序列。L-FR1可包含如SEQ ID NO.51所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.61所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.72所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.90所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可包含VH和VL。VH可包含如SEQ ID NO：152所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ ID NO：151所示的氨基酸序列。
在某些情况下，所述VH可包含如SEQ ID NO：96、104、105、106和107中任一个所示的氨基酸序列，所述VL可包含如SEQ ID NO：111和115中任一个所示的氨基酸序列。
在某些情况下，所述VH可包含如SEQ ID NO：96所示的氨基酸序列，所述VL可包含如SEQ ID NO：111所示的氨基酸序列。
在某些情况下，所述VH可包含如SEQ ID NO：104所示的氨基酸序列，所述VL可包含如SEQ ID NO：111所示的氨基酸序列。
在某些情况下，所述VH可包含如SEQ ID NO：105所示的氨基酸序列，所述VL可包含如SEQ ID NO：111所示的氨基酸序列。
在某些情况下，所述VH可包含如SEQ ID NO：106所示的氨基酸序列，所述VL可包含如SEQ ID NO：111所示的氨基酸序列。
在某些情况下，所述VH可包含如SEQ ID NO：107所示的氨基酸序列，所述VL可包含如SEQ ID NO：111所示的氨基酸序列。
在某些情况下，所述VH包含如SEQ ID NO：96所示的氨基酸序列，所述VL可包含如SEQ ID NO：115所示的氨基酸序列。
在某些情况下，所述VH可包含如SEQ ID NO：104所示的氨基酸序列，所述VL可包含如SEQ ID NO：115所示的氨基酸序列。
在某些情况下，所述VH可包含如SEQ ID NO：105所示的氨基酸序列，所述VL可包含如SEQ ID NO：115所示的氨基酸序列。
在某些情况下，所述VH可包含如SEQ ID NO：106所示的氨基酸序列，所述VL可包含如SEQ ID NO：115所示的氨基酸序列。
在某些情况下，所述VH可包含如SEQ ID NO：107所示的氨基酸序列，所述VL可包含如SEQ ID NO：115所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可包含重链恒定区和轻链恒定区。重链恒定区可包含如SEQ ID NO：167所示的氨基酸序列，轻链恒定区可包含如SEQ ID NO：166所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述抗原结合蛋白可包含重链恒定区和轻链恒定区。重链恒定区可包含如SEQ ID NO：162所示的氨基酸序列，轻链恒定区可包含如SEQ ID NO：159所示的氨基酸序列。
在某些情况下，所述HC包含如SEQ ID NO：124、132、133、134和135中任一个所示的氨基酸序列，所述LC可包含如SEQ ID NO：139和143中任一个所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ IDNO.153所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.154所示的氨基酸序列。H-FR1可包含如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.12所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.28所示的氨基酸序列，并且H-FR4可包含如SEQ ID NO.33所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.152所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.162所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.55所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.66所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.78所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ IDNO.48所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.61所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.72所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.90所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.151所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ ID NO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.159所示的氨基酸序列。
在某些情况下，所述抗原结合蛋白可包含HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.18、23和24中任一个所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO ID NO.35、38和39中任一个所示的氨基酸序列。H-FR1可包含如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.12所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.28所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ ID NO.43所示的氨基酸序列。VH可包含如SEQ ID NO.96、104、105、106和107任一个所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.124、132、133、134和135中任一个所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.55所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQID NO.66所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.78所示的氨基酸序列。L-FR1可包含如SEQ ID NO.48和51所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.61所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.72所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.90所示的氨基酸序列。VL可包含SEQ ID NO.111和115所示的氨基酸序列，轻链恒定区可包含如SEQID NO.166所示的氨基酸序列，LC可包含如SEQ ID NO.139和143所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000506相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.18所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.35所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.12所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.28所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ ID NO.43所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.96所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.124所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.55所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQID NO.66所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.78所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.61所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.72所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.90所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.111所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ ID NO.166所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.139所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000843相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.23所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.38所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.12所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.28所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ ID NO.43所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.104所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.132所示的氨基酸序列。并且VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.55所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQID NO.66所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.78所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.61所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.72所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.90所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.111所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ ID NO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.139所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000844相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.23所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.39所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.12所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.28所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ ID NO.43所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.105所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.133所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.55所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQID NO.66所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.78所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.48所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.61所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.72所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.90所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.111所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ ID NO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.139所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000845相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.24所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.38所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.12所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.28所示的氨基酸序列，并且H-FR4可包含如SEQ IDNO.43所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.106所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.134所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.55所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.66所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.78所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.48所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.61所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.72所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.90所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.111所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ IDNO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.139所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000846相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.24所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.39所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.12所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.28所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ ID NO.43所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.107所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.135所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.55所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQID NO.66所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.78所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.48所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.61所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.72所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.90所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.111所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ ID NO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.139所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000847相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.23所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.38所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.12所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.28所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ ID NO.43所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.104所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.132所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.55所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQID NO.66所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.78所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.51所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.61所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.72所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.90所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.115所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ ID NO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.143所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000848相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.23所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.39所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.12所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.28所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ ID NO.43所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.105所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.133所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.55所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQID NO.66所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.78所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.51所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.61所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.72所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.90所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.115所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ ID NO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.143所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000849相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.24所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.38所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.12所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.28所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ IDNO.43所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.106所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.134所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.55所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.66所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.78所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.51所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.61所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.72所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.90所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.115所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ IDNO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.143所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000850相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.24所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.39所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.12所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.28所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ IDNO.43所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.107所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.135所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.55所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.66所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.78所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.51所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.61所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.72所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.90所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.115所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ IDNO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.143所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000851相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.18所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.35所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.12所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.28所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ IDNO.43所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.96所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.124所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.55所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQID NO.66所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.78所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.48所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.61所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.72所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.90所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.115所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ ID NO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.143所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：156的VH的至少一个HCDR。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：156的重链可变区VH的HCDR3，并且该HCDR3可包含如SEQ ID NO.34：GGDLLTGPNAFDI(SEQ ID NO.34)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：156的重链可变区VH的HCDR2，并且该HCDR2可包含如SEQ ID NO.158：WYX3X4SK(SEQ ID NO.158)所示的氨基酸序列；其中，X3＝D或E；X4＝G或A。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
例如，HCDR2可包含如SEQ ID NO：17、21和22中任一个所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：156的重链可变区VH的HCDR1，并且HCDR1可包含如SEQ ID NO.6：GFTFSSY(SEQ ID NO.6)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含H-FR1，H-FR1的C端直接或间接连接至所述HCDR1的N端，并且H-FR1可包含如SEQ ID NO.1：QVQVVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS(SEQ IDNO.1)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含H-FR2，H-FR2位于所述HCDR1和所述HCDR2之间，并且H-FR2可包含如SEQ ID NO.11：DMHWVRQAPGKGLEWVAST(SEQ ID NO.11)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可以包含H-FR3，H-FR3位于所述HCDR2和所述HCDR3之间，并且H-FR3可包含如SEQ ID NO.27：KYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLKMNSLRGDDTAVYYCAK(SEQ ID NO.27)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含H-FR4，所述H-FR4的N端直接或间接连接至所述HCDR3的C端，并且H-FR4可包含如SEQ ID NO.42：WGQGTMVTVSS(SEQ ID NO.42)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含VH，并且VH可包含SEQ ID NO.156：QVQX4VESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVASTWYX5X6SKKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLX7MNSLRX8X9DTAVYYCAKGGDLLTGPNAFDIWGQGTMVTVSS(SEQ ID NO.156)所示的氨基酸序列。其中，X4＝L或V，X5＝D或E；X6＝G或A；X7＝K或Q；X8＝G或A；X9＝D或E。例如，可以根据Chothia定义来确定序列。
例如，VH可包含如SEQ ID NO：95、99、100、101、102和103中任一个所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含抗体重链恒定区，并且抗体重链恒定区包含人IgG恒定区。在某些情况下，人IgG恒定区可以衍生自人IgG1恒定区。例如，抗体重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAA
LGCLVKDYFPEPVTVSW
NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ IDNO.167)所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含抗体重链(HC)，并且HC包含如SEQ ID NO.161所示的氨基酸序列。例如，HC可包含如SEQ ID NO：123、127、128、129、130和131中任一个所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：155的VL的至少一个LCDR。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：156的重链可变区VH的LCDR3，并且LCDR3可包含如SEQ ID NO.157：QQYDX5YX6NT(SEQ ID NO.157)所示的氨基酸序列；其中，X5＝M，N，Q，S或T；X6＝E，K，S。例如，可以根据Chothia定义来确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：156的重链可变区VH的LCDR2，并且LCDR2可包含SEQ ID NO.65：KASSLES(SEQ ID NO.65)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：156的重链可变区VH的LCDR1，并且LCDR1可包含如SEQ ID NO.54：RASQSISSWLA(SEQ ID NO.54)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含L-FR1，L-FR1的C端直接或间接连接至所述LCDR1的N端，并且L-FR1可包含如SEQ ID NO.47：DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITC(SEQ IDNO.47)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含L-FR2，L-FR2位于所述LCDR1和所述LCDR2之间，并且L-FR2可以包含如SEQ ID NO.60：WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO.60)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可以包含L-FR3，L-FR3位于所述LCDR2和所述LCDR3之间，并且L-FR3可以包含如SEQ ID NO.71：GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC(SEQ IDNO.71)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含L-FR4，所述L-FR4的N端直接或间接连接至所述LCDR3的C端，并且L-FR4可包含如SEQ ID NO.89：FGQGTKLEIK(SEQ ID NO.89)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可以包含VL，并且VL可以包含SEQ ID NO.155：DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDX1YX4NTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO.155)所示的氨基酸序列：其中，X1＝M，N，Q，S或T；X4＝E，K或S。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
例如，VL可包含如SEQ ID NO：110、114、118、119、120、121和122中任一个所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含抗体轻链恒定区，并且抗体轻链恒定区包含人Igκ恒定区。例如，抗体轻链恒定区可包含SEQ ID NO.166:RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:166)所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含抗体轻链(LC)，并且LC包含如SEQ ID NO.160所示的氨基酸序列。例如，LC可包含如SEQ ID NO：138、142、146、147、148、149和150中任一个所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含HCDR1-3。HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.158所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列。
在某些情况下，抗原结合蛋白可包含HCDR1-3。HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.17、21、22中任一个所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.17所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可以包含如SEQ ID NO.21所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含LCDR1-3。LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ IDNO.157所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白的LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.77所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白的LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.81所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白的LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.84所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白的LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.85所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白的LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.86所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白的LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.87所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白的LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.88所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含H-FR1-4。H-FR1可包含如SEQ ID NO.164所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ IDNO.165所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ ID NO.42所示的氨基酸序列。
例如，H-FR1可包含如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO：11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO：27所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQID NO：42所示的氨基酸序列。
例如，H-FR1可包含如SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO：11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO：31所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQID NO：42所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含L-FR1-4。L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ IDNO.71中所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含HCDR1-3和LCDR1-3。HCDR1可包含如SEQ IDNO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.158所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.157所示的氨基酸序列。
在某些情况下，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.17、21和22中任一个所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ IDNO.34所示的氨基酸序列；LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO：77、81、84、85、86、87和88中任一个所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.17所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；抗原结合蛋白的LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ IDNO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.77所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.17所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；抗原结合蛋白的LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ IDNO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.81所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.21所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；抗原结合蛋白的LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ IDNO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.77所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；抗原结合蛋白的LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ IDNO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.77所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；抗原结合蛋白的LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ IDNO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.81所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；抗原结合蛋白的LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ IDNO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.84所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；抗原结合蛋白的LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ IDNO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.85所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列，HCDR3可包含SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；抗原结合蛋白的LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ IDNO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.86所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；抗原结合蛋白的LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ IDNO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.87所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白的HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；抗原结合蛋白的LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ IDNO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.88所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含H-FR1-4和L-FR1-4。H-FR1可包含如SEQ IDNO.164所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.165所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ ID NO.42所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示氨基酸序列。
在某些情况下，H-FR1可包含如SEQ ID NO.1和3所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.27和31所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ ID NO.42所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含VH和VL。VH可包含如SEQ ID NO：156所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ ID NO：155所示的氨基酸序列。
在某些情况下，VH可包含如SEQ ID NO：95、99、100、101、102和103中任一个所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ ID NO：110、114、118、119、120、121和122中任一个所示的氨基酸序列。
在某些情况下，VH可包含如SEQ ID NO：95所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ IDNO：110所示的氨基酸序列。
在某些情况下，VH可包含如SEQ ID NO：99所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ IDNO：110所示的氨基酸序列。
在某些情况下，VH可包含如SEQ ID NO：100所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ IDNO：110所示的氨基酸序列。
在某些情况下，VH可包含如SEQ ID NO：101所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ IDNO：110所示的氨基酸序列。
在某些情况下，VH可包含如SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ IDNO：110所示的氨基酸序列。
在某些情况下，VH可包含如SEQ ID NO：103所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ IDNO：110所示的氨基酸序列。
在某些情况下，VH可包含如SEQ ID NO：95所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ IDNO：114所示的氨基酸序列。
在某些情况下，VH可包含如SEQ ID NO：100所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ IDNO：114所示的氨基酸序列。
在某些情况下，VH可包含如SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ IDNO：114所示的氨基酸序列。
在某些情况下，VH可包含如SEQ ID NO：103所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ IDNO：114所示的氨基酸序列。
在某些情况下，VH可包含如SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ IDNO：118所示的氨基酸序列。
在某些情况下，VH可包含如SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ IDNO：119所示的氨基酸序列。
在某些情况下，VH可包含如SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ IDNO：120所示的氨基酸序列。
在某些情况下，VH可包含如SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ IDNO：121所示的氨基酸序列。
在某些情况下，VH可包含如SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ IDNO：122所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含重链恒定区和轻链恒定区。重链恒定区可包含如SEQ ID NO：167所示的氨基酸序列，轻链恒定区可包含如SEQ ID NO：47所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含重链(HC)和轻链(LC)。HC可包含如SEQ ID NO：161所示的氨基酸序列，LC可包含如SEQ ID NO：160所示的氨基酸序列。
在某些情况下，HC可包含如SEQ ID NO：123、127、128、129、130和131中任一个所示的氨基酸序列，LC可包含如SEQ ID NO：138、142、146、147、148、149和150中任一个所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ IDNO.158所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.164所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.27所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ ID NO.42所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.156所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.161所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.77所示的氨基酸序列。L-FR1可包含如SEQ IDNO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.155所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ ID NO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.160所示的氨基酸序列。
在某些情况下，抗原结合蛋白可包含HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ IDNO.17、21、22中任一个所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列。H-FR1可包含如SEQ ID NO.1和3中任一个所述的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ IDNO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.27所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ ID NO.42所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO：95、99、100、101、102和103中任一个所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.123、127、128、129、130和131中任一个所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.77所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ IDNO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.10、114、118、119、120、121和122中任一个所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.138、142、146、147、148、149和150中任一个所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000497相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.17所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.27所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ ID NO.42所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.95所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.123所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.77所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.110所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ ID NO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.138所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000815相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.21所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.27所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ IDNO.42所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.99所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.127所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.77所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.110所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ ID NO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.138所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000816相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.27所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ IDNO.42所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.100所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.128所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.77所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.110所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ IDNO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.138所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000817相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.21所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.31所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ IDNO.42所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.101所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.129所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.77所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.110所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ IDNO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.138所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000818相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.31所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ IDNO.42所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.102所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.130所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.77所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.110所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ IDNO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.138所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000819相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.17所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.31所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ IDNO.42所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.103所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.131所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可以包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.77所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.110所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ IDNO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.138所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000820相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.17所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.27所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ IDNO.42所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.95所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.123所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.81所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.114所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ ID NO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.142所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000822相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.27所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ IDNO.42所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.100所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.128所示的氨基酸序列。VL可以包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.81所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.114所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ IDNO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.142所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000824相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.31所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ IDNO.42所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.102所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.130所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.81所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.114所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ IDNO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.142所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000825相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.17所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.31所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ IDNO.42所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.103所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.131所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.81所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.114所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ IDNO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.142所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR000832相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.31所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ IDNO.42所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.102所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.130所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.84所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.118所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ IDNO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.146所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR003833相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.31所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ IDNO.42所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.102所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.130所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.85所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.119所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ IDNO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.146所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR003834相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.31所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ IDNO.42所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.102所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.130所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.86所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.120所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ IDNO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.148所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR003835相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.31所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ IDNO.42所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.102所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.130所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.87所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.121所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ IDNO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.149所示的氨基酸序列。
又例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR003836相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.11所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.31所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ IDNO.42所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.102所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.130所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.88所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.47所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.71所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.89所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.122所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ IDNO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.150所示的氨基酸序列。
本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：108的VH的至少一个HCDR。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：108的重链可变区VH的HCDR3，并且该HCDR3可包含如SEQ ID NO.40：ERSSSFYYYYGMDV(SEQ ID NO.40)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：108的重链可变区VH的HCDR2，并且该HCDR2可包含如SEQ ID NO.25：WYDGSN(SEQ ID NO.25)所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：108的重链可变区VH的HCDR1，并且该HCDR1可包含如SEQ ID NO.10：GFTFYSY(SEQ ID NO.10)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含H-FR1，H-FR1的C末端直接或间接连接至所述HCDR1的N末端，并且H-FR1可包含如SEQ ID NO.3：QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS(SEQ IDNO.3)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含H-FR2，H-FR2位于所述HCDR1和所述HCDR2之间，并且H-FR2可包含如SEQ ID NO.15：GMHWVRQTPGKGLEWVALI(SEQ ID NO.15)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含H-FR3，H-FR3位于所述HCDR2和所述HCDR3之间，并且H-FR3可包含如SEQ ID NO.32：NYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAT(SEQID NO.32)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含H-FR4，所述H-FR4的N端直接或间接连接至所述HCDR3的C端，并且H-FR4可包含如SEQ ID NO.45：WGQGTTVTVSS(SEQ ID NO.45)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含VH，且VH可包含如SEQ ID NO.108：QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFYSYGMHWVRQTPGKGLEWVALIWYDGSNNYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATERSSSFYYYYGMDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO.108)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含抗体重链恒定区，并且抗体重链恒定区包含人IgG恒定区。在某些情况下，人IgG恒定区可以衍生自人IgG1恒定区。例如，抗体重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167：
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNS
GALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ IDNO.167)所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含抗体重链(HC)，HC包含如SEQ ID NO.136所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：116的VL的至少一个LCDR。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：108的重链可变区VH的LCDR3，LCDR3可包含如SEQ ID NO.82：QQLNSYPYT(SEQ ID NO.82)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：108的重链可变区VH的LCDR2，并且LCDR2可包含SEQ ID NO.69:AASTLQS(SEQ ID NO.69)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含来自SEQ ID NO：108的重链可变区VH的LCDR1，并且LCDR1可包含如SEQ ID NO.58：RASQGISSYLA(SEQ ID NO.58)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含L-FR1，L-FR1的C端直接或间接连接至所述LCDR1的N端，并且L-FR1可包含如SEQ ID NO.52：DIQLTQSPSFLSTSVGDRVTITC(SEQ IDNO.52)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含L-FR2，L-FR2位于所述LCDR1和所述LCDR2之间，并且L-FR2可包含如SEQ ID NO.60：WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO.60)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含L-FR3，L-FR3位于所述LCDR2和所述LCDR3之间，并且L-FR3可包含如SEQ ID NO.75：GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO.75)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含L-FR4，所述L-FR4的N端直接或间接连接至所述LCDR3的C端，并且L-FR4可包含如SEQ ID NO.93：FGQGTELEIK(SEQ ID NO.93)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含VL，VL可包含如SEQ ID NO.116：DIQLTQSPSFLSTSVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPYTFGQGTELEIK(SEQ ID NO.116)所示的氨基酸序列。例如，可以根据Chothia定义确定序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含抗体轻链恒定区，并且抗体轻链恒定区包含人Igκ恒定区。例如，抗体轻链恒定区可包含如SEQ ID NO.166：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:166)所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含抗体轻链(LC)，并且LC包含如SEQ ID NO.144所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含HCDR1-3。HCDR1可包含如SEQ ID NO.10所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.25所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ IDNO.40所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含LCDR1-3。LCDR1可包含如SEQ ID NO.58所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.69所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ IDNO.82所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含H-FR1-4。H-FR1可包含如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.15所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.32所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ ID NO.45所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含L-FR1-4。L-FR1可包含如SEQ ID NO.52所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ IDNO.75所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.93所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含HCDR1-3和LCDR1-3。HCDR1可包含如SEQ IDNO.10所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.25所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.40所示的氨基酸序列；LCDR1可包含如SEQ ID NO.58所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.69所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.82所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含H-FR1-4和L-FR1-4。H-FR1可包含如SEQ IDNO.3所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.15所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.32所示氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ ID NO.45所示的氨基酸序列。L-FR1可包含如SEQ ID NO.52所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包如SEQ ID NO.75所示的含氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.93所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含VH和VL。VH可包含如SEQ ID NO：108所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含重链恒定区和轻链恒定区。重链恒定区可包含如SEQ ID NO：167所示的氨基酸序列，轻链恒定区可包含如SEQ ID NO：166所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含重链(HC)和轻链(LC)。HC可包含如SEQ ID NO：136所示的氨基酸序列，LC可包含如SEQ ID NO.144所示的氨基酸序列。
在本申请中，抗原结合蛋白可包含HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.10所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQID NO.25所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.40所示的氨基酸序列；H-FR1可包含如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.15所示的氨基酸序列，H-FR3可包含SEQ ID NO.32所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ ID NO.45所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.108所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQ ID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.136所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.58所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.69所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.82所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.52所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ IDNO.75所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.93所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQID NO.116所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ ID NO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.144所示的氨基酸序列。
例如，抗原结合蛋白可包含与抗体PR001408相同的HC和LC。HC可包含VH和重链恒定区。VH可包含HCDR1-3和H-FR1-4，HCDR1可包含如SEQ ID NO.10所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.25所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ ID NO.40所示的氨基酸序列。H-FR1可包含如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列，H-FR2可包含如SEQ ID NO.15所示的氨基酸序列，H-FR3可包含如SEQ ID NO.32所示的氨基酸序列，H-FR4可包含如SEQ ID NO.45所示的氨基酸序列；VH可包含如SEQ ID NO.108所示的氨基序列；重链恒定区可包含如SEQID NO.167所示的氨基酸序列；HC可包含如SEQ ID NO.136所示的氨基酸序列。VL可包含LCDR1-3和L-FR1-4，LCDR1可包含如SEQ ID NO.58所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQID NO.69所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.82所示的氨基酸序列；L-FR1可包含如SEQ ID NO.52所示的氨基酸序列，L-FR2可包含如SEQ ID NO.60所示的氨基酸序列，L-FR3可包含如SEQ ID NO.75所示的氨基酸序列，L-FR4可包含如SEQ ID NO.93所示的氨基酸序列；VL可包含如SEQ ID NO.116所示的氨基酸序列；轻链恒定区可包含如SEQ ID NO.166所示的氨基酸序列；LC可包含如SEQ ID NO.144所示的氨基酸序列。
特定抗-CD73抗体
在本申请中，抗原结合蛋白可以与某特定抗CD73抗体竞争结合CD73。在一些实施方案中，本申请的抗原结合蛋白可包含抗体，该抗体包含与特定抗CD73抗体相同的氨基酸序列。
在某些实施方式中，特定抗CD73抗体可包含来自SEQ ID NO：152的重链可变区VH的至少一个HCDR区和来自SEQ ID NO：151的轻链可变区VL的至少一个LCDR区。
在本申请中，特定抗CD73抗体可包含HCDR1-3。HCDR1可包含如SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.153所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ IDNO.154所示的氨基酸序列。在某些情况下，特定抗CD73抗体可包含LCDR1-3。LCDR1可包含如SEQ ID NO.55所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.66所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.78所示的氨基酸序列。
在本申请中，特定抗CD73抗体可以包含VH和VL。VH可包含如SEQ ID NO：152所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ ID NO：151所示的氨基酸序列。
在本申请中，特定抗CD73抗体可包含重链恒定区和轻链恒定区。重链恒定区可包含如SEQ ID NO：167所示的氨基酸序列，轻链恒定区可包含如SEQ ID NO：166所示的氨基酸序列。
在本申请中，特定抗CD73抗体可包含重链(HC)和轻链(LC)。HC可包含如SEQ IDNO：162所示的氨基酸序列，LC可包含如SEQ ID NO：159所示的氨基酸序列。
在某些情况下，特定抗CD73抗体可包含来自SEQ ID NO：156的重链可变区VH的至少一个HCDR和来自SEQ ID NO：155的轻链可变区VL的至少一个LCDR。
在本申请中，特定抗CD73抗体可包含HCDR1-3。HCDR1可包含如SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.158所示的氨基酸序列，HCDR3可包含SEQ ID NO.34所示的氨基酸序列。在某些情况下，特定抗CD73抗体可包含LCDR1-3。LCDR1可包含如SEQ IDNO.54所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.65所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.157所示的氨基酸序列。
在本申请中，特定抗CD73抗体可包含VH和VL。VH可包含如SEQ ID NO：156所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ ID NO：155所示的氨基酸序列。
在本申请中，特定抗CD73抗体可包含重链恒定区和轻链恒定区。重链恒定区可包含如SEQ ID NO：167所示的氨基酸序列，轻链恒定区可包含如SEQ ID NO：166所示的氨基酸序列。
在某些情况下，特定抗CD73抗体可包含重链(HC)和轻链(LC)。HC可包含如SEQ IDNO：161所示的氨基酸序列，LC可包含如SEQ ID NO：160所示的氨基酸序列。
在某些情况下，特定抗CD73抗体可包含来自SEQ ID NO：108的重链可变区VH的至少一个HCDR区和来自SEQ ID NO：116的轻链可变区VL的至少一个LCDR区。
在本申请中，特定抗CD73抗体可包含HCDR1-3。HCDR1可包含如SEQ ID NO.10所示的氨基酸序列，HCDR2可包含如SEQ ID NO.25所示的氨基酸序列，HCDR3可包含如SEQ IDNO.40所示的氨基酸序列。在某些实施方式中，特定抗CD73抗体可包含LCDR1-3。LCDR1可包含如SEQ ID NO.58所示的氨基酸序列，LCDR2可包含如SEQ ID NO.69所示的氨基酸序列，LCDR3可包含如SEQ ID NO.82所示的氨基酸序列。
在本申请中，特定抗CD73抗体可以包含VH和VL。VH可包含如SEQ ID NO：108所示的氨基酸序列，VL可包含如SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列。
在本申请中，特定抗CD73抗体可包含重链恒定区和轻链恒定区。重链恒定区可包含如SEQ ID NO：167所示的氨基酸序列，轻链恒定区可包含如SEQ ID NO：166所示的氨基酸序列。
在本申请中，特定抗CD73抗体可包含重链(HC)和轻链(LC)。HC可包含如SEQ IDNO：136所示的氨基酸序列，LC恒定区可包含如SEQ ID NO：144所示的氨基酸序列。
本公开的抗原结合蛋白还可以包括与其具有基本相同的功能/特性的同源物或其变体。在某些实施方式中，同源物或变体可以是与抗原结合蛋白至少有一个氨基酸不同的多肽。例如，同源物或变体可以是在抗原结合蛋白基础上进行了一个或多个(例如1-50、1-40、1-30、1-20、1-15、1-14、1-13、1-12、1-11、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个)氨基酸的添加，缺失或取代获得的多肽。
在某些情况下，可以通过胚系化和PTM去除操作进一步优化抗原结合蛋白。术语“胚系化”是指将抗体的超体细胞突变逆转为相应胚系序列的过程。术语“PTM去除”是指使PTM基序突变以降低序列不稳定性风险的过程。
在哺乳动物细胞中表达的蛋白质中广泛观察到翻译后修饰(PTM)，这可能导致了分子的不稳定性和异质性。为了减少序列不稳定性，可以通过突变去除PTM基序。PTM去除位点可以是异构化基序，例如CDR中的DG。在一些情况下，PTM去除位点可包括一个或多个选自HCDR中的D54，G55，D99和/或G100的位点。在某些情况下，D54中的PTM去除可以是D54E。在某些情况下，G55中的PTM去除可以是G55A。在某些情况下，D99中的PTM去除可以是D99E。在某些情况下，G100中的PTM去除可以是G100A。
PTM去除后的抗体可以具有相似或更高的化学稳定性或生物活性。在某些情况下，去除PTM后的抗体可能具有相似或更高的结合亲和力，酶活性，T细胞活化活性，肿瘤抑制活性和/或血清稳定性。例如，PTM去除抗体(例如，PR000844，PR000846)与PTM抗体(例如，PR000506)具有相当的结合亲和力。
某些情况下，同源物或变体可以是与抗原结合蛋白具有至少80％序列同一性的多肽。例如，同源物或变体可以是与抗体或抗原结合蛋白具有至少具有80％(例如，至少85％，至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％或更高)的序列同一性的多肽。
如对本文所鉴定的多肽序列进行表述的上下文中所用，术语“序列同一性百分比(％)”通常是指在比对序列后，查询序列中氨基酸残基或核苷酸与第二参考多肽序列或其部分中相同的残基所占百分比，必要时引入空位(GAPS)以实现最大序列同一性百分比，并且不考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分。用于确定氨基酸/核苷酸序列同一性百分比的比对可以通过本领域已知的各种方式来实现，例如，使用可公开获得的计算机软件，例如BLAST，BLAST-2，ALIGN，NEEDLE或Megalign(DNASTAR)。本领域技术人员可以确定用于测量比对的合适参数，包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。同一性百分比可以在整个确定的多肽/多核苷酸序列的长度上测定，或者可以在较短的长度上，例如在从较大的确定的多肽/多核苷酸序列中获得的片段的长度上测定。应当理解，在表，附图或序列表中，本文所示的序列所支持的任何片段长度可用于作为可测量同一性百分比的长度。
核酸，载体和细胞
在另一方面，本申请提供了编码分离的抗原结合蛋白的一种或多种分离的核酸分子。
分离的核酸可以包含一种或多种核酸分子，每种核酸分子编码抗原结合蛋白。例如，分离的核酸可以包含至少两种核酸分子，其中一种编码抗体重链或其片段，而另一种编码抗体轻链或其片段。
分离的一种或多种核酸可以使用本领域众所周知的重组技术合成。例如，分离的一种或多种核酸可以用自动化DNA合成仪合成。标准的重组DNA和分子克隆技术记载于文献Sambrook,J.,Fritsch,E.F.和Maniatis,T.Molecular Cloning:A Laboratory Manual；Cold Spring Harbor Laboratory Press:Cold Spring Harbor,(1989)(Maniatis)和T.J.Silhavy,M.L.Bennan,和L.W.Enquist,Experiments with Gene Fusions,ColdSpring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,N.Y.(1984)和Ausubel,F.M.等人.,Current Protocols in Molecular Biology,pub.by Greene Publishing Assoc.和Wiley-Interscience(1987).简言之，目标核酸可以从基因组DNA片段，cDNA和RNA制备，所有这些都可以直接从细胞中提取或通过各种扩增方法重组产生，包括但不限于PCR和RT-PCR。
核酸的直接化学合成通常涉及将3'封闭和5'封闭的核苷酸单体顺序添加到生长的核苷酸聚合物链的末端5'-羟基上，其中每次加成是通过在所加单体(通常是磷衍生物，例如磷酸三酯，亚磷酰胺等)的3′-位置进行生长链末端5′-羟基的亲核攻击而实现的。例如参见，Matteuci等人，Tet.Lett.521:719(1980)；美国专利4,500,707，Caruthers等人；和美国专利5,436,327和5,700,637，Southern et等人。
在另一方面，本公开提供了一种或多种载体，其包含一个或多个分离的核酸分子。
载体可以是任何线性核酸，质粒，噬菌粒，粘粒，RNA载体，病毒载体等。病毒载体的非限制性实例可包括逆转录病毒，腺病毒和腺相关病毒。在一些实施方案中，载体是表达载体，例如质粒。
表达载体可能适用于特定类型的宿主细胞，而不适用于其他宿主细胞。例如，可以将表达载体引入宿主生物中，然后监测宿主生物的活力和载体中所含任何基因/多核苷酸的表达。
表达载体还可包含一种或多种可选择的标记基因，其在表达后赋予一种或多种表型性状，其可用于选择或以其他方式鉴定携带表达载体的宿主细胞。真核细胞的合适选择标记的非限制性例子包括二氢叶酸还原酶和新霉素抗性。
目标载体可以通过多种已建立的技术稳定地或瞬时地转入宿主细胞。例如，一种方法涉及氯化钙处理，其中通过钙沉淀物引入表达载体。其他盐，例如磷酸钙，也可以按照类似的步骤使用。另外，可以使用电穿孔(即，施加电流以增加细胞对核酸的渗透性)技术。转化方法的其他实例包括显微注射，DEAE葡聚糖介导的转化和在乙酸锂存在下的热激。脂质复合物，脂质体和树状聚合物也可以用于转染宿主细胞。
在另一方面，本申请提供了一种细胞(例如，分离的细胞，例如宿主细胞)，其包含本申请的一种或多种分离的核酸分子或本申请的一种或多种载体。细胞可以表达本申请的抗原结合蛋白。该细胞可以是真核细胞或原核细胞。合适的细胞可被本申请的核酸或载体转化或转染，并用于表达和/或分泌抗原结合蛋白。例如，细胞可以是HEK293细胞，其他细菌宿主细胞，酵母细胞或各种更高级的真核细胞。
另一方面，本公开提供了一种产生本公开的抗原结合蛋白的方法，包括在能够表达抗原结合蛋白的条件下培养本公开的细胞。所述方法任选地可以进一步包括收获本公开的抗原结合蛋白。
药物组合物，用途和方法
在另一方面，本公开提供了药物组合物，其包含分离的抗原结合蛋白，一个或多个核酸分子，一个或多个载体，和/或细胞，以及药学上可接受的载体。
如本文所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有的防腐剂，湿润剂，乳化剂和分散剂。可以通过灭菌程序以及通过添加各种抗菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯酚山梨酸等来防止微生物的存在。还可在组合物中添加等渗剂，例如糖，氯化钠等。此外，可通过添加延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物形式的吸收。
药物组合物通常必须在生产和储存条件下是无菌的和稳定的。可以将组合物配制为溶液，微乳剂，脂质体或其他适合高药物浓度的有序结构。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。如，可以通过使用诸如卵磷脂的包衣，在分散液的情况下通过维持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖，多元醇如甘露醇，山梨醇或氯化钠。可通过在组合物中添加延迟吸收的试剂例如单硬脂酸盐和明胶来实现可注射组合物的延长吸收。
本文公开的药物组合物可以包括用于治疗癌症的其他化合物，药物和/或药剂。这种化合物，药物和/或药剂可以包括例如刺激对给定癌症的免疫应答的化学疗法药物，小分子药物或抗体。在一些情况下，药物组合物可以包括例如在联合疗法部分中列出的一种或多种试剂。例如，联合疗法可以包括本文所述的抗CD73抗体与至少一种其他抗癌和/或T细胞刺激(例如，活化)剂的组合。可在联合疗法中使用的治疗剂的实例在下文关于本文所述抗体的用途的部分中进行更详细地描述。
分离的抗原结合蛋白和/或药物组合物可以用于预防，减轻和/或治疗肿瘤。肿瘤为实体瘤和/或血液肿瘤。
在另一方面，本公开进一步提供了一种用于肿瘤的方法，该方法包括预防，缓解和/或治疗肿瘤，该方法包括向有此需要的受试者施用分离的抗原结合蛋白，从而治疗该受试者，例如，从而抑制或减少了肿瘤的生长和/或使肿瘤消退。分离的抗原结合蛋白可单独用于抑制癌性肿瘤的生长。或者，分离的抗原结合蛋白可以与本领域已知的另一种试剂例如其他免疫原性试剂，标准癌症治疗或其他抗体结合使用。因此，本申请提供了用于例如通过抑制受试者中的肿瘤细胞的生长来预防，缓解和/或治疗肿瘤的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的抗原结合蛋白或其抗原结合部分。
本公开还公开了如下实施例：
1.所述的分离的抗原结合蛋白，其具有下述性质中的一种或多种：
a.能够以相当的亲和力结合人CD73和食蟹猴的CD73；
b.能够抑制CD73的5′外切核苷酸酶活性；
c.能够介导CD73的内化；
d.能够解除腺苷对T细胞增殖抑制作用；
e.保持血清中相对稳定浓度至少15天；以及
f.能够抑制肿瘤生长和/或肿瘤细胞增殖。
2.实施方案1的分离的抗原结合蛋白，其包含来自SEQ ID NO：152的重链可变区VH的至少一个HCDR区。
3.实施方案1-2中任一项的分离的抗原结合蛋白，其包含来自SEQ ID NO：152的重链可变区VH的HCDR3。
4.实施方案1-3中任一项的分离的抗原结合蛋白，其包含来自SEQ ID NO：152的重链可变区VH的HCDR2。
5.实施方案1-4中任一项的分离的抗原结合蛋白，其包含来自SEQ ID NO：152的重链可变区VH的HCDR1。
6.实施方案1-5中任一项的分离的抗原结合蛋白，其中所述VH包含SEQ ID NO：96、104、105、106和107中任一个所示的氨基酸序列。
7.实施方案1-6中任一项的分离的抗原结合蛋白，其包含来自SEQ ID NO：151的轻链可变区VL的至少一个LCDR区。
8.实施方案1-7中任一项的分离的抗原结合蛋白，其包含来自SEQ ID NO：151的轻链可变区VL的LCDR3。
9.实施方案1-8中任一项的分离的抗原结合蛋白，其包含来自SEQ ID NO：151的轻链可变区VL的LCDR2。
10.实施方案1-9中任一项的分离的抗原结合蛋白，其包含来自SEQ ID NO：151的轻链可变区VL的LCDR1。
11.实施方案1-10中任一项的分离的抗原结合蛋白，其中所述VL包含SEQ ID NO：111和115中任一个所示的氨基酸序列。
12.实施方案1-11中任一项的分离的抗原结合蛋白，其包含抗体或其抗原结合片段。
13.实施方案12的分离的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合片段包含Fab，Fab′，F(ab)2，Fv片段，F(ab′)2，scFv，di-scFv和/或dAb。
14.实施方案1-13中任一项的分离的抗原结合蛋白，其中所述抗体选自单克隆抗体，嵌合抗体，人源化抗体和全人源抗体。
15.实施方案3-14中任一项的分离的抗原结合蛋白，其中所述HCDR3包含SEQ IDNO：35、38和39中任一个所示的氨基酸序列。
16.实施方案4-15中任一项的分离的抗原结合蛋白，其中所述HCDR2包含SEQ IDNO：18、23和24中任一项所示的氨基酸序列。
17.实施方案1-16中任一项的分离的抗原结合蛋白，其包含轻链可变区VL，其中所述抗原结合蛋白的所述VL包含框架区L-FR1，L-FR2，L-FR3和L-FR4。
18.实施方案17的分离的抗原结合蛋白，其中所述L-FR1的C端直接或间接连接至所述LCDR1的N端，并且所述L-FR1包含如SEQ ID NO：163所示的氨基酸序列。
19.实施方案17-18中任一项的分离的抗原结合蛋白，其中所述L-FR1包含如SEQID NO：48和51中任一个所示的氨基酸序列。
20.实施方案17-19中任一项的分离的抗原结合蛋白，其中所述L-FR2位于所述LCDR1和所述LCDR2之间，并且所述L-FR2包含如SEQ ID NO：61所示的氨基酸序列。
21.实施方案17-20中任一项的分离的抗原结合蛋白，其中所述L-FR3位于所述LCDR2和所述LCDR3之间，并且所述L-FR3包含如SEQ ID NO：72所示的氨基酸序列。
22.实施方案17-21中任一项的分离的抗原结合蛋白，其中所述L-FR4的N-末端直接或间接连接至所述LCDR3的C-末端，并且所述L-FR4包含如SEQ ID NO：90所示的氨基酸序列。
23.实施方案1-22中任一项的分离的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白的所述VL包含如SEQ ID NO：151所示的氨基酸序列。
24.实施方案1-23中任一项的分离的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白的所述VL包含如SEQ ID NO：111和115中任一个所示的氨基酸序列。
25.实施方案1-24中任一项的分离的抗原结合蛋白，其包含抗体轻链恒定区，并且所述抗体轻链恒定区包含人Igκ恒定区。
26.实施方案25的分离的抗原结合蛋白，其中所述抗体轻链恒定区包含如SEQ IDNO：166所示的氨基酸序列。
27.实施方案1-26中任一项的分离的抗原结合蛋白，其包含抗体轻链LC，并且所述LC包含如SEQ ID NO：159所示的氨基酸序列。
28.实施方案1-27中任一项的分离的抗原结合蛋白，其包含抗体轻链LC，并且所述LC包含SEQ ID NO：139和143中任一项所示的氨基酸序列。
29.实施方案1-28中任一项的分离的抗原结合蛋白，其中包含重链可变区VH，其中所述抗原结合蛋白的VH包含框架区H-FR1，H-FR2，H-FR3和H-FR4。
30.实施方案29的分离的抗原结合蛋白，其中所述H-FR1的C末端直接或间接连接至所述HCDR1的N末端，并且所述H-FR1包含如SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。
31.实施方案29-30中任一项的分离的抗原结合蛋白，其中所述H-FR2位于所述HCDR1和所述HCDR2之间，并且所述H-FR2包含如SEQ ID NO：12所示的氨基酸序列。
32.实施方案29-31中任一项的分离的抗原结合蛋白，其中所述H-FR3位于所述HCDR2和所述HCDR3之间，并且所述H-FR3包含如SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列。
33.实施方案29-32中任一项的分离的抗原结合蛋白，其中所述H-FR4的N-末端直接或间接连接至所述HCDR3的C-末端，并且所述H-FR4包含如SEQ ID NO：43所示的氨基酸序列。
34.实施方案1-33中任一项的分离的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白的VH包含如SEQ ID NO：152所示的氨基酸序列。
35.实施方案1-34中任一项的分离的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白的VH包含如SEQ ID NO：96、104、105、106和107中任一个所示的氨基酸序列。
36.实施方案1-35中任一项的分离的抗原结合蛋白，其包含抗体重链恒定区，并且所述抗体重链恒定区包含人IgG恒定区。
37.实施方案1-36中任一项的分离的抗原结合蛋白，其包含抗体重链恒定区，并且所述抗体重链恒定区包含人IgG1恒定区。
38.实施方案37的分离的抗原结合蛋白，其中所述抗体重链恒定区包含如SEQ IDNO：167所示的氨基酸序列。
39.实施方案1-38中任一项的分离的抗原结合蛋白，其包含抗体重链HC，并且所述HC包含如如SEQ ID NO：162所示的氨基酸序列。
40.实施方案1-39中任一项的分离的抗原结合蛋白，其包含抗体重链HC，并且所述HC包含如SEQ ID NO：124、132、133、134和135中任一个所示的氨基酸序列。
41.一种或多种分离的核酸分子，其编码1-40中任一项实施方案的所述分离的抗原结合蛋白。
42.一种或多种载体，包含实施方案41的所述分离的一种或多种分离的核酸分子。
43.一种细胞，其包含所述分离的实施方案41的核酸分子或分子，或所述实施方案42的一种或多种载体。
44.一种产生实施方案1-40中任一项的分离的抗原结合蛋白的方法，其包括在能够表达实施方案1-40中任一项的分离的抗原结合蛋白的条件下培养实施方案43的细胞。
45.一种药物组合物，其包含实施方案1-40中任一项的分离的抗原结合蛋白，实施方案41的一个或多个核酸分子，实施方案42的一种或多种载体和/或实施方案43的细胞，和任选地，药学上可接受的佐剂。
46.实施方案1-40中任一项的所述分离的抗原结合蛋白，实施方案41的所述分离的一种或多种核酸分子，实施方案42的所述一种或多种载体，实施方案43的细胞和/或实施方案45的所述药物组合物的用于生产预防，减轻和/或治疗肿瘤的药物。
47.实施方案46的用途，其中所述肿瘤包括实体瘤和/或血液肿瘤。
48.一种预防，缓解和/或治疗肿瘤的方法，其包括向有需要的受试者施用实施方案1-40中任一项的分离的抗原结合蛋白。
实施例
提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供关于如何实现和使用本发明的完整公开和说明，无意于限制发明人认为的范围，也不旨在表示以下实验是发明全部或仅有的实验。已经尽力确保所使用的数字(例如量，温度等)的准确性，但是一些实验误差和偏差仍应当被考虑。除非另有说明，否则份是重量份，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。可以使用标准缩写，例如bp，碱基对；kb，千碱基；pl，皮升；s或sec；分钟；h或hr，小时；aa，氨基酸；nt，核苷酸；i.m.，肌肉内(ly)；i.p.，腹膜内(ly)；s.c.，皮下注射等等。
实施例1：抗CD73抗体的产生
免疫
在使用Harbor H2L2小鼠的免疫中，将CD73蛋白用作免疫原以产生抗CD73抗体。通过皮下注射和腹膜内注射，与佐剂一起使用(Sigma，S6322)给每只小鼠第一次加强用50μg蛋白质，随后加强用25μg蛋白质。每两周进行这种免疫，共6次。最终免疫是通过经腹膜内注射用PBS稀释的免疫原进行的。使用ELISA和FACS测试针对人CD73的血清效价。在指定的时间点，对小鼠血清进行采样并滴定以进行ELISA和FACS分析，以测试与CD73或CD73稳定细胞系的结合。在蛋白免疫组的老鼠中观察到良好的血清效价。
杂交瘤
使用细胞融合发生器(BEX-LF301)，通过基于电场的电穿孔器，将从免疫小鼠中分离的小鼠脾细胞与小鼠骨髓瘤细胞系SP2/0(ATCC，CRL-1581)融合，以获得杂交瘤。通常在融合后9-14天，在各个孔中筛选人抗CD73抗体。杂交瘤亚克隆后，选择对CD73表现出良好结合活性的单克隆38H6进行测序。鉴定并获得重链可变区和轻链可变区。然后合成重链可变区和轻链可变区，并分别克隆到编码人IgG1恒定区的质粒和编码人Igκ区的质粒中。
实施例2抗体生产和纯化
使用PEI(Polyscience，24885)将编码目标抗体的重组质粒瞬时共转染到HEK293-6E或293-F细胞培养物中。30μg质粒与120μL PEI在室温下混合并孵育15分钟。接下来，将混合物逐滴加入以1×106细胞/毫升的浓度悬浮于Opti-MEM的293细胞中。转染后，将细胞在37℃、5％CO2的条件下，以120rpm摇床培养。在第6-7天收集的细胞培养上清液用于纯化。
在转染后6-7天通过离心和过滤收获含有目标抗体的上清液。使单克隆抗体通过rProtein A(GE，17-1279-02)预装柱(Bio-Rad，7311550)进行纯化。通过将0.2mL rProteinA树脂装填到一个柱中，然后用10柱体积的ddH2O和10柱体积的PBS冲洗来制备Protein A柱。将细胞培养上清液过柱，然后用10倍柱体积的PBS洗涤。然后用8倍柱体积的洗脱缓冲液(Thermo，21004)洗脱蛋白质，并在洗脱后立即与640μL的中和缓冲液(1M Tris-HCl，pH9.0；Teknova，T1090)进行混合。在浓缩器(Millipore，UFC903024)中，通过3800rpm(Eppendorf，5810R)4℃离心，将缓冲液与DPBS进行500倍以上的交换，最后浓缩至合适的体积。纯化的抗CD73抗体的浓度通过在280nm(NanoDrop)处的UV吸光度确定。通过SEC-HPLC和SDS-PAGE测定抗体纯度。重组抗体PR000506被成功表达并纯化用于表征。
实施例3抗体工程
抗CD73抗体PR000506的VH和VL序列通过胚系化和PTM去除操作进行了进一步优化。
在胚系化程序中，抗体VH或VL序列首先通过例如NCBI/Ig-BLAST的算法比对到最接近的人类胚系序列，然后将框架区的具有不同于胚系序列的残基反转为胚系序列中的对应残基。然后通过成熟的分子生物学技术重组产生胚系化后的由序列变体组成的抗体。
在哺乳动物细胞中表达的蛋白质中广泛观察到翻译后修饰(PTM)。除了抗体中保守的PTM位点(例如IgG1抗体CH2结构域上的N-糖基化保守位点)外，在抗体抗原结合位点(即CDR区)内发生的其他PTM位点可能会降低抗原结合活性或降低化学稳定性。例如，脱酰胺或异构化可以使分子变得不稳定和异质化。为了减少序列不稳定性，可以通过突变去除PTM基序。查找VH或VL序列的PTM基序，例如异构化基序(例如DG)。然后将“热点”残基(例如，DG基序中的D或G)突变为胚系序列中的对应残基或具有类似生物物理特性的其他残基。然后，通过成熟的分子生物学技术重组产生由PTM去除后的序列变体组成的抗体。
表2显示了PR000506，PR000497和PR001408的序列分析结果。表3显示了PR000506通过胚系化和PTM去除设计的变体。抗CD73抗体的氨基酸序列示于表4，其中PR000815-PR000820，PR000822，PR000824，PR000825和PR003832-PR003836是从PR000497衍生的PTM去除的抗体。PR002078是Tab1，PR000752是Tab 2，PR000690是Tab3。
表2抗CD73抗体胚系基因分析
表3 PR000506-衍生的变体设计
| 初始抗体 | 变体抗体 | 策略 | 突变 | PTM位点 |
| PR000506 | PR000851 | 胚系化 | 轻链:K01E,M04L | DG(HCDR2),DG(HCDR3) |
| PR000506 | PR000843 | PTM去除 | 重链:D54E,D99E | 无 |
| PR000506 | PR000844 | PTM去除 | 重链:D54E,G100A | 无 |
| PR000506 | PR000845 | PTM去除 | 重链:G55A,D99E | 无 |
| PR000506 | PR000846 | PTM去除 | 重链:G55A,G100A | 无 |
| PR000851 | PR000847 | PTM去除 | 重链:D54E,D99E | 无 |
| PR000851 | PR000848 | PTM去除 | 重链:D54E,G100A | 无 |
| PR000851 | PR000849 | PTM去除 | 重链:G55A,D99E | 无 |
| PR000851 | PR000850 | PTM去除 | 重链:G55A,G100A | 无 |
表4本申请中抗CD73抗体的SEQ ID NO
实施例4抗CD73抗体与CD73的结合
通过流式细胞术表征抗体与稳转细胞系中表达的人CD73和猴CD73结合。将细胞与各种浓度的抗体(最高浓度为50nM，8个点，稀释系数3)一起孵育，然后在4℃孵育1小时。用PBS洗涤两次，然后加入二抗山羊抗人IgG(H+L)(Thermo fisher，A11013)，在4℃孵育30分钟。通过FACS机器(BD FACS CantoII)读取荧光强度。用GraphPad Prism 5拟合并计算抗原抗体结合的荧光强度中位平均值和抗体浓度的关系图，并计算结合EC50。结果示于图1-5和表5-8。
图1和图3显示了抗CD73抗体与CHO-K1-hCD73稳转细胞系的结合活性。表5和表6显示了PTM去除抗体针对CHO-K1-hCD73稳转细胞系的EC50。表7显示了PTM去除抗体的EC50与PR000506的EC50的比例。图2显示了抗CD73抗体与HEK293-cynoCD73稳转细胞系的结合活性。表8显示了PTM去除抗体针对HEK293-cynoCD73稳转细胞系的EC50。图4和图5显示了抗CD73抗体对CHO-K1-hCD73稳转细胞系的结合活性。结果表明所有抗体与基于细胞的CD73具有相当高的亲和力。
表5 PTM去除抗体针对CHO-K1-hCD73稳转细胞系的EC50
| PR000506 | PR000843 | PR000844 | PR000845 | PR000846 | PR000851 | |
| EC 50(nM) | 0.7342 | 1.855 | 0.8358 | 0.8527 | 0.7499 | 0.7997 |
表6 PTM去除抗体针对CHO-K1-hCD73稳转细胞系的EC50
| Tab1 | PR000506 | PR000847 | PR000848 | PR000849 | PR000850 | |
| EC 50(nM) | 2.172 | 1.047 | 3.026 | 1.528 | 1.079 | 0.8790 |
表7与PR000506 EC50的比值
| 抗体名 | 抗体EC50/PR000506 EC50 |
| Tab1 | 2.074 |
| PR000843 | 2.527 |
| PR000844 | 1.138 |
| PR000845 | 1.161 |
| PR000846 | 1.021 |
| PR000847 | 2.890 |
| PR000848 | 1.459 |
| PR000849 | 1.031 |
| PR000850 | 0.840 |
| PR000851 | 1.089 |
表8 PTM去除抗体与HEK293-cynoCD73稳转细胞系结合的EC50
| Tab1 | PR000506 | PR000844 | PR000846 | PR000849 | PR000850 | |
| EC 50(nM) | 0.6229 | 0.3225 | 0.4750 | 0.3071 | 0.5146 | 0.3467 |
实施例5抗CD73抗体对5′核苷酸外切酶的抑制作用
5.1抗CD73抗体抑制基于细胞的CD73酶活性
通过在体外实验中，在CHO-K1-hCD73稳转细胞系中，测定抗体对CD73催化的AMP水解为腺苷的抑制程度来确定抗CD73抗体的功能活性。通过胰蛋白酶-EDTA消化细胞，然后1000rpm离心5分钟，将细胞重悬于无血清的F12K培养基中，使用细胞计数器(Thermofisher，CountessTM II自动细胞计数器)对细胞计数，然后以每100ul 5000个细胞的浓度接种至96孔平板(corning，3599)，并向平板中加入4倍稀释的抗体(8个浓度点，用无血清培养基1：5稀释)，在37℃下孵育30分钟。然后将50μl 4×AMP(终浓度为200μM)加入板中，然后在37℃下孵育1小时。将板子以1500rpm离心3分钟，然后将50μl培养物上清液转移至黑色96孔板(PerkinElmer，6005225)中，然后加入2×ATP(终浓度为65μM)。按照制造商的说明添加100μl/孔的Cell Titer-Glo(PROMEGA，G7573)，并通过PE Enspire工作站读取记录发光值。阻断活性用下式计算：阻断％＝[(最大发光值-样品发光值)/(最大发光值-最小发光值)]×100。
注意：在最大发光孔中加入AMP，ATP与细胞。最小发光孔中添加了AMP，ATP，无细胞。
通过GraphPad Prism分析制作EC 50图。结果显示在图6中。图6A-6B显示了抗CD73抗体对CHO-K1表面的CD73酶活性的抑制。表9和表10显示了抗体与CHO-K1-hCD73稳转细胞系结合EC50。可以看出，所有抗体都具有阻断细胞表面的CD73酶活性的能力。并且PR000506的阻断活性优于Tab1。
表9抗CD73抗体针对CHO-K1-hCD73的EC50
| Tab1 | PR000506 | PR000844 | PR000846 | |
| EC50(nM) | 0.1218 | 0.07376 | 0.2073 | 0.1514 |
表10抗CD73抗体针对CHO-K1-hCD73的EC50
5.2抗CD73抗体抑制可溶性CD73酶的活性
使用孔雀石绿测定法测量可溶性重组CD73活性，在384孔板(Corning，3799)中加入12.5μl用实验缓冲液配置的1nM重组CD73蛋白和12.5μl用实验缓冲液配置的1nM抗体，测定缓冲液成分为25mM Tris pH 7.5，5mM MgCl2、0.005％Tween-20，室温孵育1小时。加入25μl的AMP(最高浓度200μM，用测定缓冲液中按1：2稀释8个浓度点)，并将样品在室温下孵育15分钟。按照制造商的说明，使用孔雀绿测定法测定无机磷酸盐的浓度。利用PE Envision工作站记录在620nm处的光密度值。通过GraphPad Prism分析作图。结果显示在图7和图8中。可以看出，所有抗体均具有阻断可溶性CD73的酶活性并抑制CD73使AMP脱去腺苷的能力。
实施例6通过抗CD73抗体内化CD73
6.1流式细胞术检测抗体介导的CD73内化试验
将NCI-H292细胞在50nM抗体或阴性对照同种型IgG1的存在下于37℃温育4小时或30分钟。用PBS洗涤平板两次，然后向同型对照孔IgG1中加入50nM 100μl抗体，将平板在4℃孵育1小时，用PBS洗涤平板两次。吸出洗涤缓冲液，并每孔加入100μl含二抗山羊抗人IgG(H+L)(Thermofisher，A-21445)的FACS缓冲液。在4℃下孵育30分钟。用PBS洗涤平板两次，并用100μl PBS悬浮细胞。然后用FACS Machine(BD FACS CantoII)读取中值荧光强度，通过以下公式计算表面残留％＝[抗体4h/(同种型4h+抗体)]×100
结果显示在图9A和图11中。本申请的抗体可以在4小时后介导CD73内在化。
6.2内化试剂盒检测抗体介导的CD73内化试验
通过胰蛋白酶-EDTA消化细胞CHO-K1-hCD73，然后以1000rpm离心5分钟，将细胞重悬于含10％FBS的F12K培养基中。使用细胞计数器(Thermofisher，Countess TM II自动细胞计数器)进行细胞计数，然后以每90μl 5000个细胞接种到96孔平黑TC板(PerkinElmer，6005225)中。在37℃，5％CO2的培养箱中孵育过夜。将10×稀释的抗体(最高浓度10nM，6个浓度点，用完全的F12K培养基1:5稀释)加入平板中，制备浓度为50μg/ml的Hu-zap缓冲液(50×)。加入2μl到孔中，最终浓度为1μg/ml。在5％CO2培养箱中于37℃孵育3天。按照制造商的说明添加100ul/孔的Cell Titer-Glo(PROMEGA，G7573)。并通过PE Enspire工作站记录发光。结果通过CD73内化％计算。注意：对照孔仅接种细胞后并用培养基补至与抗体孔相同的体积。通过GraphPad Prism分析制图。
结果显示在图9B和图10中。本申请的抗体可以在3天后介导CD73内化抑制细胞的生长。
实施例7抗体抑制AMP介导的CD4+T细胞增殖抑制试验
7.1从新鲜的人PBMC中分离出CD4+T细胞
通过在4℃下以300×g离心10分钟，将PBMC用预冷的PBS洗涤两次。丢弃上清液，并将细胞悬浮在20ml预冷的PBS中。用细胞计数仪确定细胞数和细胞活率，然后以300×g离心7分钟。完全弃去上清液。按照制造商的方案(Miltenyi，130-045-101)分离CD4+T细胞。
7.2CFSE标记
即用即配CellTraceTM储备溶液(Invitrogen，C34554)，通过向一小瓶CellTraceTM试剂(组分A)中添加适量的DMSO(组分B)并充分混合，在预热的(37℃)磷酸盐缓冲盐水(PBS)或其他不含蛋白质的缓冲液中稀释CellTraceTM DMSO储备溶液(5mM)至1μM(5000倍)，按照制造商的说明标记细胞。
7.3T细胞活化和扩增
使用温的完全培养基将来自每个供体的CD4+T细胞洗涤两次，并以每毫升2×106个细胞的量悬浮。免疫磁珠人T细胞激活剂CD3/CD28(life，11131D)以1×106/ml悬浮。以1：1的比例混合细胞和免疫磁珠。加入100μl/孔的细胞和珠子混合物到96孔平底平板中。
7.4加入4×抗体
加入4×抗体50μl，抗体浓度：6个点(最高浓度为20nM，用RPMI1640完全培养基按1/10比例稀释6个点)。在37℃，5％CO2下孵育平板30分钟。
7.5加入4×AMP
加入50μL的4×AMP(Sigma)(终浓度为650μM或800μM)，将平板在37℃，5％CO 2下孵育96h。
7.6流式细胞仪分析
在350g离心5分钟使细胞沉淀，用200μlPBS洗涤一次，最后用200μl PBS重悬细胞，在BD FACS Canto II上进行流式细胞术分析。
结果显示在图12和图13中。抗体可以解除AMP介导的CD4+T细胞增殖的抑制。抑制效果呈现出剂量依赖的方式。
实施例8PK分析
8.1平板包被
用PBS将抗原CD73稀释至5μg/mL。以50μL/孔加入ELISA板。密封板子并在4℃下孵育过夜。用300μl洗涤缓冲液洗涤平板3次。加入200μl/孔的封闭缓冲液，并在室温下孵育1-3小时。用300μl洗涤缓冲液洗涤板子3次。
8.2制备标准品，质控品，测试样品和样品孵育
标准品：用5％混合小鼠血清1：2稀释标准品。八个标准品的浓度范围为50至0.391ng/mL。灵敏度为0.391ng/mL。质控品制备：在5％混合小鼠血清中制备两组质控品。HQC(40ng/mL)，MQC(10ng/mL)和LQC(2ng/mL)。样品制备：首先将所有血清样品在实验稀释液中稀释20倍。在5％混合小鼠血清中进行进一步的稀释。将50μL标准液，质控品和样品添加到ELISA板中。将板密封并在37℃下孵育约1小时。
8.3检测试剂反应
用300μl洗涤缓冲液洗涤板3次。制备结合HRP的检测抗体工作溶液：将抗体溶液以1：5000的比例稀释在实验稀释液中。按100μl/孔将检测抗体工作溶液添加到测定板中。将板子密封并在37℃下孵育30分钟。
8.4底物反应和读板
用300μl洗涤缓冲液洗涤板子3次。准备TMB工作溶液：使用前将底物置于室温30分钟。混合等体积的底物A和底物B。加入100μl/孔的预混合TMB底物，并在室温下孵育约6分钟。添加100μL/孔的ELISA终止溶液。混匀并使用SpectraMax M2在450/630nm波长读取数值。使用Soft Max Pro GxP做数据处理。使用系数为1/y的4-PL模型拟合标准曲线。
图14A和表11显示了PR000506在雌性C57BL/6小鼠中以5mg/kg的IV剂量给药后的抗体浓度-时间曲线(N＝6/时间点)。图14B和表12示出了PR000846在雌性C57BL/6小鼠中以10mg/kg的IV剂量给药后的抗体浓度-时间曲线(N＝3/时间点)。血清中PR000506的t1/2为17.4天，PR000846为18.1天。图14C和表13示出了PR000497在雌性C57BL/6小鼠中以5mg/kg的IV剂量给药后的抗体浓度-时间曲线(N＝6/时间点)。
表11 5mg/kg剂量，雌性C57BL/6小鼠(N＝6/时间点)PR000506
| PK参数 | 单位 | 均值 | SD | CV(％) |
| CL | ml/day/kg | 3.73 | 0.359 | 9.63 |
| Vss | ml/kg | 89.1 | 5.16 | 5.79 |
| Terminal t<sub>1/2</sub> | day | 17.4 | 2.76 | 15.9 |
| AUC<sub>last</sub> | day*μg/ml | 606 | 11.0 | 1.82 |
| AUC<sub>INF</sub> | day*μg/ml | 1353 | 139 | 10.3 |
表12 10mg/kg剂量，雌性C57BL/6小鼠(N＝3/时间点)PR000846
| PK参数 | 单位 | 均值 | SD | CV(％) |
| CL | ml/day/kg | 3.23 | 0.454 | 14.4 |
| Vss | ml/kg | 81.7 | 9.37 | 9.04 |
| Terminal t<sub>1/2</sub> | day | 18.1 | 1.54 | 12.9 |
| AUC<sub>last</sub> | day*μg/ml | 1329 | 137 | 14.3 |
| AUC<sub>INF</sub> | day*μg/ml | 3098 | 430 | 15.5 |
表13 5mg/kg剂量，雌性C57BL/6小鼠(N＝6/时间点)PR000497
| PK parameters | 单位 | 均值 | SD | CV(％) |
| CL | ml/day/kg | 4.83 | 0.283 | 5.87 |
| Vss | ml/kg | 80.7 | 4.59 | 5.70 |
| Terminal t<sub>1/2</sub> | day | 12.3 | 1.09 | 8.89 |
| AUC<sub>last</sub> | day*μg/ml | 591 | 21.0 | 3.55 |
| AUC<sub>INF</sub> | day*μg/ml | 1039 | 60.2 | 5.79 |
实施例9体内肿瘤抑制
在第0天,用NCI-H292细胞和PBMCs皮下接种NCG小鼠获得肿瘤模型。荷瘤小鼠分为以下几组：同种型对照组，tab1组，PR000506组，Tab3组，PR000846组和PR000497组。在每组中，每周两次，连续3周用10mpk剂量的抗体治疗小鼠。在选定的时间测量肿瘤的体积和小鼠体重。
结果显示在图15和16中。可以看出，抗CD73抗体具有抑制肿瘤生长的作用。
实施例10测定PR000846结合的CD73的表位
在该实施例中，通过氢氘交换质谱法(HDX-MS)确定了抗CD73抗体PR000846与CD73结合的表位，并且通过对CD73重组蛋白的丙氨酸突变扫描确认了该表位的关键氨基酸。
氢氘交换质谱(HDX-MS)
通过Genechem(吉凯基因)进行HDX-MS实验，方法如以下文献所述(Park IH等人.,J.Chem.Inf.Model.；55(9):1914-1925(2015)；Chalmers MJ,等人,Anal.Chem.；78(4):1005-14(2006))。在4℃下过夜孵育制备抗体抗原复合物，使用1：1的摩尔比。
取2μl的0.5mg/ml重组人CD73蛋白(Novoprotein，C446)，分别加入2ul PBS或2μl等摩尔当量的待测抗体，然后添加到36μl的D2O缓冲液中。在室温下进行30s，120s，600s，1800s，7200s交换后，加入40μL 4℃预冷的Quench Buffer(0.5M TCEP,4M盐酸胍，pH＝2.5)混匀中止反应。样品经Pepsin在线酶切柱酶切后，用LC-MS进行氢氘交换数据采集。色谱梯度同覆盖率测试。氢氘交换数据分析：用ProteomeDiscoverer2.1进行肽段文库构建，采用HDExaminer进行氢氘交换数据分析。
图17-20描述了氢氘交换MS(HDX-MS)分析的结果，表明CD73和CD73+PR000846氢氘交换实验中各个肽段氘吸收值的差异。
图17：每个数据点指示CD73+PR000846复合物(y轴上的正值)和单独的CD73(y轴上的负值)之间的氘摄取差异。垂直条表示整个暴露时间-点的摄取差异之和。水平轴对应于从N-至C-末端(从左至右)分析的肽。比较游离的和复合的CD73之间的交换动力学，发现当结合PR000846时，位于sCD73的N-末端结构域内的3个区域(区域1：aa115–164；区域2：aa168–191；区域3：aa222-254)减少了氘的吸收量。
图18-20所示，在区域1、2、3的肽中，氘的相对摄入量(道尔顿的质量变化)在不同时间点的变化。为了使包含显示氢交换变化的序列区域变窄从而可以预测表位，比较了重叠肽的相对质量变化。例如，在区域2中，跨越168-186位的肽段显示出氘差异交换，而跨越168-181位的肽段没有差异。因此，可以推断出182上游的残基没有被氘差异标记。从而推断出PR000846结合CD73的这3个肽段区域可缩小为(氨基酸(aa)132-146(YLPYKVGDEVVG)和182-189(KTLNVNKI)和240-254(IVTSDDGRKVPVVQA))，表现出氘的吸收降低。
实施例11CD73的丙氨酸点突变
为了获得更精确的表位图谱，对CD73的这3个区域进行丙氨酸点突变扫描。正对CD73的这3个区域进行丙氨酸点突变构建质粒，转染HEK293细胞并表达。然后使用ELISA检测CD73丙氨酸点突变体与抗体的结合，确认抗原结合表位的关键氨基酸，如下：包被0.5ug/ml的抗His抗体(TransGen，HT501-02)，在37℃下用3％牛奶PBS封闭2小时，加入100ul CD73突变体上清液，在37℃下孵育30分钟，重复3次使CD73突变体上清液的结合饱和；然后在37℃下加入系列稀释的PR000846(起始浓度为100nM)1h；加入抗CD73抗体与0.5％封闭缓冲液1：5000，然后在37℃孵育1h；用PBST(0.05％Tween 20)洗涤3次，加入100ul TMB(KPL)，在室温下孵育约5min，然后加入50ul终止溶液。用读板器读取每个孔的吸光度(450nm处的光密度)。
图21和22：ELISA结合数据显示区域1中的K136，V137，L138，D142，E143，V144以及区域2中的K180，V186，N187，K188以及第3区域中或附近的Y223，P238，I240是CD73结合PR000846的主要表位残基。并且区域1中的V137，D142是关键表位残基。N185是CD73与MEDI9447(TAB1)结合的关键表位残基，但不是CD73与PR000846结合的表位残基。
尽管在此已经示出和描述了本发明的优选实施例，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施例仅以示例的方式提供。不应将本发明限制于说明书内提供的特定实例。尽管已经参考前述说明书描述了本发明，但是本文中的实施例的描述和图示并不意味着以限制性的意义来解释。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化，改变和替换。此外，应当理解，本发明的所有方面不限于本文所阐述的具体描述，构造或相对比例，其取决于各种条件和变量。应当理解，本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案可以用于实施本发明。因此，可以预期的是，本发明还将涵盖任何这样的替代，修改，变化或等同形式。以下权利要求书定义了本发明的范围，并且由此涵盖了这些权利要求书范围内的方法和结构及其等同物。
序列表
<110> 和铂医药（上海） 有限责任公司
<120> 抗CD73抗体及其应用
<130> 0113-PA-013CN
<160> 169
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000497 HFWR1 Chothia, PR000815 HFWR1 Chothia, PR000816 HFWR1Chothia
<400> 1
Gln Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 2
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000506 HFWR1 Chothia, PR000843 HFWR1 Chothia, PR000844 HFWR1Chothia
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Ala Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 3
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000690 HFWR1 Chothia, PR000817 HFWR1 Chothia, PR000818 HFWR1Chothia
<400> 3
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 4
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000752 HFWR1 Chothia
<400> 4
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 5
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR002078 HFWR1 Chothia
<400> 5
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000497 HCDR1 Chothia, PR000815 HCDR1 Chothia, PR000816 HCDR1Chothia
<400> 6
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000506 HCDR1 Chothia, PR000843 HCDR1 Chothia, PR000844 HCDR1Chothia
<400> 7
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
1 5
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000690 HCDR1 Chothia
<400> 8
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
1 5
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000752 HCDR1 Chothia
<400> 9
Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
1 5
<210> 10
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR001408 HCDR1 Chothia
<400> 10
Gly Phe Thr Phe Tyr Ser Tyr
1 5
<210> 11
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000497 HFWR2 Chothia, PR000815 HFWR2 Chothia, PR000816 HFWR2Chothia
<400> 11
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10 15
Ala Ser Thr
<210> 12
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000506 HFWR2 Chothia, PR000843 HFWR2 Chothia, PR000844 HFWR2Chothia
<400> 12
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10 15
Ala Leu Ile
<210> 13
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000690 HFWR2 Chothia
<400> 13
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10 15
Ala Val Ile
<210> 14
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000752 HFWR2 Chothia
<400> 14
Asn Met Tyr Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
1 5 10 15
Gly Tyr Ile
<210> 15
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR001408 HFWR2 Chothia
<400> 15
Gly Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10 15
Ala Leu Ile
<210> 16
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR002078 HFWR2 Chothia
<400> 16
Ala Tyr Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10 15
Ser Ala Ile
<210> 17
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000497 HCDR2 Chothia, PR000819 HCDR2 Chothia, PR000820 HCDR2Chothia
<400> 17
Trp Tyr Asp Gly Ser Lys
1 5
<210> 18
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000506 HCDR2 Chothia, PR000851 HCDR2 Chothia
<400> 18
Trp Tyr Asp Gly Ser Phe
1 5
<210> 19
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000690 HCDR2 Chothia
<400> 19
Leu Tyr Asp Gly Ser Asn
1 5
<210> 20
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000752 HCDR2 Chothia
<400> 20
Asp Pro Tyr Asn Gly Gly
1 5
<210> 21
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000815 HCDR2 Chothia, PR000817 HCDR2 Chothia
<400> 21
Trp Tyr Glu Gly Ser Lys
1 5
<210> 22
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000816 HCDR2 Chothia, PR000818 HCDR2 Chothia, PR000822 HCDR2Chothia
<400> 22
Trp Tyr Asp Ala Ser Lys
1 5
<210> 23
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000843 HCDR2 Chothia, PR000844 HCDR2 Chothia, PR000847 HCDR2Chothia
<400> 23
Trp Tyr Glu Gly Ser Phe
1 5
<210> 24
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000845 HCDR2 Chothia, PR000846 HCDR2 Chothia, PR000849 HCDR2Chothia
<400> 24
Trp Tyr Asp Ala Ser Phe
1 5
<210> 25
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR001408 HCDR2 Chothia
<400> 25
Trp Tyr Asp Gly Ser Asn
1 5
<210> 26
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR002078 HCDR2 Chothia
<400> 26
Ser Gly Ser Gly Gly Arg
1 5
<210> 27
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000497 HFWR3 Chothia, PR000815 HFWR3 Chothia, PR000816 HFWR3Chothia
<400> 27
Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
1 5 10 15
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Lys Met Asn Ser Leu Arg Gly Asp
20 25 30
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
35 40
<210> 28
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000506 HFWR3 Chothia, PR000843 HFWR3 Chothia, PR000844 HFWR3Chothia
<400> 28
Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp
1 5 10 15
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
20 25 30
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
35 40
<210> 29
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000690 HFWR3 Chothia
<400> 29
Lys Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
1 5 10 15
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
20 25 30
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
35 40
<210> 30
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000752 HFWR3 Chothia
<400> 30
Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp
1 5 10 15
Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu
20 25 30
Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
35 40
<210> 31
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000817 HFWR3 Chothia, PR000818 HFWR3 Chothia, PR000819 HFWR3Chothia
<400> 31
Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
1 5 10 15
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
20 25 30
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
35 40
<210> 32
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR001408 HFWR3 Chothia
<400> 32
Asn Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
1 5 10 15
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
20 25 30
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr
35 40
<210> 33
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR002078 HFWR3 Chothia
<400> 33
Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
1 5 10 15
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
20 25 30
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
35 40
<210> 34
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000497 HCDR3 Chothia, PR000815 HCDR3 Chothia, PR000816 HCDR3Chothia
<400> 34
Gly Gly Asp Leu Leu Thr Gly Pro Asn Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 35
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000506 HCDR3 Chothia, PR000851 HCDR3 Chothia
<400> 35
Asp Gly Gln Trp Gly Ser Arg Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 36
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000690 HCDR3 Chothia
<400> 36
Gly Gly Ser Ser Trp Tyr Pro Asp Ser Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 37
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000752 HCDR3 Chothia
<400> 37
Gly Tyr Gly Asn Tyr Lys Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 38
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000843 HCDR3 Chothia, PR000845 HCDR3 Chothia, PR000847 HCDR3Chothia
<400> 38
Glu Gly Gln Trp Gly Ser Arg Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 39
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000844 HCDR3 Chothia, PR000846 HCDR3 Chothia, PR000848 HCDR3Chothia
<400> 39
Asp Ala Gln Trp Gly Ser Arg Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 40
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR001408 HCDR3 Chothia
<400> 40
Glu Arg Ser Ser Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 41
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR002078 HCDR3 Chothia
<400> 41
Leu Gly Tyr Gly Arg Val Asp Glu
1 5
<210> 42
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000497 HFWR4 Chothia, PR000690 HFWR4 Chothia, PR000815 HFWR4Chothia
<400> 42
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 43
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000506 HFWR4 Chothia, PR000843 HFWR4 Chothia, PR000844 HFWR4Chothia
<400> 43
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 44
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000752 HFWR4 Chothia
<400> 44
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
1 5 10
<210> 45
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR001408 HFWR4 Chothia
<400> 45
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 46
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR002078 HFWR4 Chothia
<400> 46
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 47
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000497 LFWR1 Chothia, PR000815 LFWR1 Chothia, PR000816 LFWR1Chothia
<400> 47
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 48
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000506 LFWR1 Chothia, PR000843 LFWR1 Chothia, PR000844 LFWR1Chothia
<400> 48
Lys Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
20
<210> 49
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000690 LFWR1 Chothia
<400> 49
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 50
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000752 LFWR1 Chothia
<400> 50
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1 5 10 15
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20
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<213> 人工序列
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1 5 10 15
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20
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<213> 人工序列
<220>
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1 5 10 15
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<220>
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Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
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Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr
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Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys
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Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
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<220>
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Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser
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Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
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<213> 人工序列
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<220>
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Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
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Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
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<211> 10
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<400> 93
Phe Gly Gln Gly Thr Glu Leu Glu Ile Lys
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR002078 LFWR4 Chothia
<400> 94
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 95
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000497 VH, PR000820 VH
<400> 95
Gln Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Thr Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Lys Met Asn Ser Leu Arg Gly Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Asp Leu Leu Thr Gly Pro Asn Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 96
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 96
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Ala Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Phe Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Gly Gln Trp Gly Ser Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 97
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000690 VH
<400> 97
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Ser Trp Tyr Pro Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 98
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000752 VH
<400> 98
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met Tyr Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Gly Asn Tyr Lys Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 99
Gln Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Thr Trp Tyr Glu Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Lys Met Asn Ser Leu Arg Gly Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Asp Leu Leu Thr Gly Pro Asn Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列
<220>
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<400> 100
Gln Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Thr Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Lys Met Asn Ser Leu Arg Gly Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Asp Leu Leu Thr Gly Pro Asn Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 101
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000817 VH
<400> 101
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Thr Trp Tyr Glu Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Asp Leu Leu Thr Gly Pro Asn Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 102
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000818 VH, PR000824 VH, PR003832 VH, PR003833 VH, PR003834VH, PR003
<400> 102
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Thr Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Asp Leu Leu Thr Gly Pro Asn Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 103
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000819 VH, PR000825 VH
<400> 103
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Thr Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Asp Leu Leu Thr Gly Pro Asn Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 104
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000843 VH, PR000847 VH
<400> 104
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Ala Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Leu Ile Trp Tyr Glu Gly Ser Phe Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000844 VH, PR000848 VH
<400> 105
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Ala Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Trp Tyr Glu Gly Ser Phe Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Ala Gln Trp Gly Ser Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Ala Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Phe Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Glu Gly Gln Trp Gly Ser Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Ala Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Phe Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Ala Gln Trp Gly Ser Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Tyr Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Glu Arg Ser Ser Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Tyr Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Tyr Gly Arg Val Asp Glu Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Ile Phe
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Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
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50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala
65 70 75 80
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Leu Ser Asn Ile Gly Arg Asn
20 25 30
Pro Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Leu Asp Asn Leu Arg Leu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser His
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Pro Gly Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Met Tyr Ser Asn
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Thr Tyr Ser Asn
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Ser Asn
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<220>
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<400> 121
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Tyr Lys Asn
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<213> 人工序列
<220>
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Tyr Glu Asn
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<213> 人工序列
<220>
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<400> 123
Gln Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Thr Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Lys Met Asn Ser Leu Arg Gly Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Asp Leu Leu Thr Gly Pro Asn Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
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Ser Pro Gly Lys
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<210> 124
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 124
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Ala Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Phe Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Arg Asp Gly Gln Trp Gly Ser Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
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Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
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Lys
<210> 125
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000690 HC
<400> 125
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Ser Trp Tyr Pro Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly
225 230 235 240
Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ser Ser Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
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Pro Gly Lys
450
<210> 126
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<213> 人工序列
<220>
<223> PR000752 HC
<400> 126
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met Tyr Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Gly Asn Tyr Lys Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
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<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000815 HC
<400> 127
Gln Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Thr Trp Tyr Glu Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Lys Met Asn Ser Leu Arg Gly Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Asp Leu Leu Thr Gly Pro Asn Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
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<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000816 HC, PR000822 HC
<400> 128
Gln Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Thr Trp Tyr Asp Ala Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Lys Met Asn Ser Leu Arg Gly Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Asp Leu Leu Thr Gly Pro Asn Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
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Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
<210> 129
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000817 HC
<400> 129
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Thr Trp Tyr Glu Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Asp Leu Leu Thr Gly Pro Asn Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
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290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
<210> 130
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Gly Gly Asp Leu Leu Thr Gly Pro Asn Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
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Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
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Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
<210> 131
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000819 HC, PR000825 HC
<400> 131
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Thr Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Asp Leu Leu Thr Gly Pro Asn Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
<210> 132
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000843 HC, PR000847 HC
<400> 132
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Ala Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Trp Tyr Glu Gly Ser Phe Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Glu Gly Gln Trp Gly Ser Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
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Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
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Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
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Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
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Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
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Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 133
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000844 HC, PR000848 HC
<400> 133
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Ala Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Leu Ile Trp Tyr Glu Gly Ser Phe Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Arg Asp Ala Gln Trp Gly Ser Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
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Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 134
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000845 HC, PR000849 HC
<400> 134
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Ala Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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Val Arg Glu Gly Gln Trp Gly Ser Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
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<211> 449
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<213> 人工序列
<220>
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Ala Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Phe Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Ala Gln Trp Gly Ser Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 136
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Tyr Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Thr Glu Arg Ser Ser Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
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Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
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Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
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Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
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Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
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290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
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340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
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Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Tyr Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Tyr Gly Arg Val Asp Glu Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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195 200 205
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<210> 140
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
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100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
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<210> 141
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<213> 人工序列
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Asp Ala Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
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Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 142
<211> 214
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<220>
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Gln Tyr Ser Asn
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100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 143
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Ile Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 144
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR001408 LC
<400> 144
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Glu Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 145
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR002078 LC
<400> 145
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Leu Ser Asn Ile Gly Arg Asn
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Pro Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Leu Asp Asn Leu Arg Leu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser His
85 90 95
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100 105 110
Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 146
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR003832 LC
<400> 146
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Met Tyr Ser Asn
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 147
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR003833 LC
<400> 147
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Thr Tyr Ser Asn
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 148
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR003834 LC
<400> 148
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Ser Asn
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
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180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 149
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR003835 LC
<400> 149
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Tyr Lys Asn
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 150
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR003836 LC
<400> 150
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Tyr Glu Asn
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 151
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<212> PRT
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<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Glu 或 Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = Leu 或 Met
<400> 151
Xaa Ile Val Xaa Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Ile Phe
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<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> misc_feature
<222> (54)..(54)
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
<222> (100)..(100)
<223> Xaa = Ala 或 Gly
<400> 152
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Ala Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Trp Tyr Xaa Xaa Ser Phe Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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Val Arg Xaa Xaa Gln Trp Gly Ser Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
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<220>
<221> misc_feature
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1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000506; PR000851; PR000843; PR000845; PR000847; PR000849;
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<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<213> 人工序列
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<220>
<221> misc_feature
<222> (93)..(93)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (95)..(95)
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<400> 155
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Xaa Tyr Xaa Asn
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<212> PRT
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<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
<222> (88)..(88)
<223> Xaa = Ala 或 Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (89)..(89)
<223> Xaa = Asp 或 Glu
<400> 156
Gln Val Gln Xaa Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Thr Trp Tyr Xaa Xaa Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Xaa Met Asn Ser Leu Arg Xaa Xaa Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Asp Leu Leu Thr Gly Pro Asn Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Met, Asn, Gln, Ser 或 Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = Glu, Lys 或 Ser
<400> 157
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1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000497; PR000819; PR000820; PR000825; PR000815; PR000817;
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<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = Asp 或 Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = Ala 或 Gly
<400> 158
Trp Tyr Xaa Xaa Ser Lys
1 5
<210> 159
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000847; PR000848; PR000849; PR000850; PR000851; PR000506;
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<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Glu 或 Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = Leu 或 Met
<400> 159
Xaa Ile Val Xaa Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Ile Phe
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Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 160
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000497; PR000815; PR000816; PR000817; PR000818; PR000819;
PR000820; PR000822; PR000824; PR000825; PR003832; PR003833; PR003834;
PR003835; PR003836
<220>
<221> misc_feature
<222> (93)..(93)
<223> Xaa = Met, Asn, Gln, Ser 或 Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (95)..(95)
<223> Xaa = Glu, Lys 或 Ser
<400> 160
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Xaa Tyr Xaa Asn
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
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180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 161
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000497; PR000820; PR000815; PR000816; PR000822; PR000817;
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<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = Leu 或 Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (54)..(54)
<223> Xaa = Asp 或 Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (55)..(55)
<223> Xaa = Ala 或 Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (82)..(82)
<223> Xaa = Lys 或 Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (88)..(88)
<223> Xaa = Ala 或 Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (89)..(89)
<223> Xaa = Asp 或 Glu
<400> 161
Gln Val Gln Xaa Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Thr Trp Tyr Xaa Xaa Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Xaa Met Asn Ser Leu Arg Xaa Xaa Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Asp Leu Leu Thr Gly Pro Asn Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
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275 280 285
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
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450
<210> 162
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000497; PR000825; PR000815; PR000819; PR000816; PR000820;
PR000817; PR000822; PR000818; PR000824
<220>
<221> misc_feature
<222> (54)..(54)
<223> Xaa = Asp 或 Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (55)..(55)
<223> Xaa = Ala 或 Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (99)..(99)
<223> Xaa = Asp 或 Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (100)..(100)
<223> Xaa = Ala 或 Gly
<400> 162
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Ala Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Trp Tyr Xaa Xaa Ser Phe Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Xaa Xaa Gln Trp Gly Ser Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 163
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000847; PR000848; PR000849; PR000850; PR000851; PR000506;
PR000843; PR000844; PR000845; PR000846
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Glu 或 Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = Leu 或 Met
<400> 163
Xaa Ile Val Xaa Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
20
<210> 164
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000497; PR000820; PR000815; PR000816; PR000822; PR000817;
PR000818; PR000824; PR003832; PR003833; PR003834; PR003835; PR003836;
PR000819; PR000825
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = Leu 或 Val
<400> 164
Gln Val Gln Xaa Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 165
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PR000497; PR000820; PR000815; PR000816; PR000822; PR000817;
PR000818; PR000824; PR003832; PR003833; PR003834; PR003835; PR003836;
PR000819; PR000825
<220>
<221> misc_feature
<222> (25)..(25)
<223> Xaa = Lys 或 Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa = Ala 或 Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (32)..(32)
<223> Xaa = Asp 或 Glu
<400> 165
Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
1 5 10 15
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Xaa Met Asn Ser Leu Arg Xaa Xaa
20 25 30
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
35 40
<210> 166
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链恒定区
<400> 166
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 167
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链恒定区
<400> 167
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 168
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = Leu 或 Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa = Ala 或 Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> Xaa = Arg 或 Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (30)..(30)
<223> Xaa = Ser 或 Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa = Asp 或 Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (33)..(33)
<223> Xaa = Asp 或 Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (40)..(40)
<223> Xaa = Ala 或 Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (50)..(50)
<223> Xaa = Leu 或 Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (51)..(51)
<223> Xaa = Ile 或 Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (54)..(54)
<223> Xaa = Asp 或 Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (55)..(55)
<223> Xaa = Ala 或 Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (57)..(57)
<223> Xaa = Phe, Lys 或 Asn
<220>
<221> misc_feature
<222> (58)..(58)
<223> Xaa = Glu, Lys 或 Asn
<220>
<221> misc_feature
<222> (69)..(69)
<223> Xaa = Ser 或 Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (82)..(82)
<223> Xaa = Lys 或 Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (88)..(88)
<223> Xaa = Ala 或 Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (89)..(89)
<223> Xaa = Asp 或 Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (97)..(97)
<223> Xaa = Ala 或 Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (98)..(98)
<223> Xaa = Lys, Arg 或 Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (99)..(99)
<223> Xaa = Asp, Glu 或 Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (100)..(100)
<223> Xaa = Ala, Gly 或 Arg
<220>
<221> misc_feature
<222> (101)..(101)
<223> Xaa = Asp, Gln 或 Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (102)..(102)
<223> Xaa = Leu, Ser 或 Trp
<220>
<221> misc_feature
<222> (103)..(103)
<223> Xaa = Gly, Leu 或 Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (104)..(104)
<223> Xaa = Phe, Ser 或 Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (105)..(105)
<223> Xaa = Gly, Arg 或 Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (106)..(106)
<223> Xaa = Leu, Pro 或 Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (107)..(107)
<223> Xaa = Asp, Asn 或 Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (108)..(108)
<223> Xaa = Ala 或 Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (109)..(109)
<223> Xaa = Phe, Gly 或 Trp
<220>
<221> misc_feature
<222> (110)..(110)
<223> Xaa = Asp, Gly 或 Met
<220>
<221> misc_feature
<222> (111)..(111)
<223> Xaa = Asp, Ile 或 Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (112)..(112)
<223> Xaa = Gly, Val 或 Trp
<220>
<221> misc_feature
<222> (113)..(113)
<223> Xaa = Gly, Thr 或 Trp
<220>
<221> misc_feature
<222> (114)..(114)
<223> Xaa = Gly, Leu 或 Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (115)..(115)
<223> Xaa = Gly, Gln 或 Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (116)..(116)
<223> Xaa = Gly 或 Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (117)..(117)
<223> Xaa = Met, Thr 或 Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (118)..(118)
<223> Xaa = Ser, Thr 或 Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (119)..(119)
<223> Xaa = Ser, Thr 或 Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (120)..(120)
<223> Xaa = Thr, Val 或 缺失
<220>
<221> misc_feature
<222> (121)..(121)
<223> Xaa = Ser, Val 或 缺失
<220>
<221> misc_feature
<222> (122)..(122)
<223> Xaa = Ser 或 缺失
<220>
<221> misc_feature
<222> (123)..(123)
<223> Xaa = Ser 或 缺失
<400> 168
Gln Val Gln Xaa Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Xaa Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Xaa Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Xaa Xaa Tyr
20 25 30
Xaa Met His Trp Val Arg Gln Xaa Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Xaa Xaa Trp Tyr Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Xaa Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Xaa Met Asn Ser Leu Arg Xaa Xaa Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
100 105 110
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
115 120
<210> 169
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VL
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Asp, Glu 或 Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = Gln 或 Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = Leu 或 Met
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Ala 或 Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> Xaa = Phe 或 Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> Xaa = Ala, Leu 或 Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> Xaa = Pro 或 Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> Xaa = Asp 或 Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> Xaa = Ala 或 Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> Xaa = Ile 或 Leu
<220>
<221> misc_feature
<222> (22)..(22)
<223> Xaa = Ser 或 Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (28)..(28)
<223> Xaa = Gly 或 Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (29)..(29)
<223> Xaa = Ile 或 Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa = Arg 或 Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (32)..(32)
<223> Xaa = Trp 或 Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (42)..(42)
<223> Xaa = Lys 或 Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (45)..(45)
<223> Xaa = Lys 或 Arg
<220>
<221> misc_feature
<222> (50)..(50)
<223> Xaa = Ala, Asp 或 Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (53)..(53)
<223> Xaa = Asn, Ser 或 Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (54)..(54)
<223> Xaa = Leu 或 Arg
<220>
<221> misc_feature
<222> (55)..(55)
<223> Xaa = Ala, Glu 或 Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (56)..(56)
<223> Xaa = Ser 或 Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (58)..(58)
<223> Xaa = Ile 或 Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (60)..(60)
<223> Xaa = Ala 或 Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (70)..(70)
<223> Xaa = Asp 或 Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (79)..(79)
<223> Xaa = Glu 或 Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (81)..(81)
<223> Xaa = Asp 或 Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (85)..(85)
<223> Xaa = Thr 或 Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (91)..(91)
<223> Xaa = Leu, Arg 或 Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (92)..(92)
<223> Xaa = Asp, Asn 或 Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (93)..(93)
<223> Xaa = Met, Asn, Gln, Ser 或 Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (94)..(94)
<223> Xaa = Trp 或 Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (95)..(95)
<223> Xaa = Ile, Lys, Pro 或 Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (96)..(96)
<223> Xaa = Phe, Asn 或 Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (100)..(100)
<223> Xaa = Pro 或 Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (103)..(103)
<223> Xaa = Glu 或 Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (104)..(104)
<223> Xaa = Leu 或 Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (105)..(105)
<223> Xaa = Asp 或 Glu
<400> 169
Xaa Ile Xaa Xaa Thr Gln Ser Pro Xaa Xaa Leu Ser Xaa Ser Xaa Gly
1 5 10 15
Xaa Arg Xaa Thr Xaa Xaa Cys Arg Ala Ser Gln Xaa Xaa Ser Xaa Xaa
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Xaa Ala Pro Xaa Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Xaa Ala Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Pro Xaa Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Xaa Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Xaa Pro
65 70 75 80
Xaa Asp Phe Ala Xaa Tyr Tyr Cys Gln Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
85 90 95
Thr Phe Gly Xaa Gly Thr Xaa Xaa Xaa Ile Lys
100 105
Claims (16)
1.结合CD73的分离的抗原结合蛋白，
其包含重链可变区VH的HCDR1, HCDR2 和HCDR3；以及，轻链可变区VL的LCDR1, LCDR2和LCDR3，其中，
所述LCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO: 55所示、所述LCDR2的氨基酸序列如SEQ IDNO: 66所示、所述LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO: 78所示、所述HCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO: 7所示、所述HCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO: 18所示且所述HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO: 35所示；或者，
所述LCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO: 55所示、所述LCDR2的氨基酸序列如SEQ IDNO: 66所示、所述LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO: 78所示、所述HCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO: 7所示、所述HCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO: 23所示且所述HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO: 38所示；或者，
所述LCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO: 55所示、所述LCDR2的氨基酸序列如SEQ IDNO: 66所示、所述LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO: 78所示、所述HCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO: 7所示、所述HCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO: 23所示且所述HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO: 39所示；或者，
所述LCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO: 55所示、所述LCDR2的氨基酸序列如SEQ IDNO: 66所示、所述LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO: 78所示、所述HCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO: 7所示、所述HCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO: 24所示且所述HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO: 38所示；或者，
所述LCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO: 55所示、所述LCDR2的氨基酸序列如SEQ IDNO: 66所示、所述LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO: 78所示、所述HCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO: 7所示、所述HCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO: 24所示且所述HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO: 39所示。
2.根据权利要求1所述的结合CD73的分离的抗原结合蛋白，其为抗体或其抗原结合片段。
3.根据权利要求2所述的结合CD73的分离的抗原结合蛋白，所述抗原结合片段包括Fab，Fab'，F（ab）2，Fv片段，F（ab'）2，scFv，和/或di-scFv 。
4.根据权利要求2所述的结合CD73的分离的抗原结合蛋白，其中选择所述抗体来自嵌合抗体，人源化抗体和全人源抗体。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的结合CD73的分离的抗原结合蛋白，其包含重链可变区VH，其中所述VH包含SEQ ID 96, 104, 105, 106 和 107中任一个所示的氨基酸序列。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的结合CD73的分离的抗原结合蛋白，其包含抗体重链HC，所述HC包含SEQ ID NO: 124, 132, 133, 134和 135中任一个所示的氨基酸序列。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的结合CD73的分离的抗原结合蛋白，其包含轻链可变区VL，其中所述VL包含SEQ ID NO: 111 和 115中任一个所示的氨基酸序列。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的结合CD73的分离的抗原结合蛋白，其包含抗体轻链LC，所述LC包含SEQ ID NO: 139 和143中任一个所示的氨基酸序列。
9.一种或多种分离的核酸分子，其编码权利要求1-4任一项所述的结合CD73的分离的抗原结合蛋白。
10.一种或多种载体，其包含权利要求9所述的一种或多种分离的核酸分子。
11.细胞，其包含权利要求9所述的一种或多种分离的核酸分子或权利要求10所述的一种或多种载体。
12.制备权利要求1-8任一项所述的结合CD73的分离的抗原结合蛋白的方法，所述方法包括在使得权利要求1-8任一项所述的结合CD73的分离的抗原结合蛋白表达的条件下，培养权利要求11所述的细胞。
13.药物组合物，其包含权利要求1-8任一项所述的结合CD73的分离的抗原结合蛋白，权利要求9所述的一种或多种分离的核酸分子，权利要求10所述的一种或多种载体，和/或权利要求11所述的细胞，以及任选地药学上可接受的载体。
14.权利要求1-8任一项所述的结合CD73的分离的抗原结合蛋白，权利要求9所述的一种或多种核酸分子，权利要求10所述的一种或多种载体，权利要求11所述的细胞和/或权利要求13所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于缓解和/或治疗肿瘤。
15.非疾病诊断治疗目的的抑制CD73的5′外切核苷酸酶活性的方法，所述方法包括施用权利要求1-8中任一项所述的结合CD73的分离的抗原结合蛋白。
16.非疾病诊断治疗目的的调节CD73内化的方法，所述方法包括施用权利要求1-8任一项所述的结合CD73的分离的抗原结合蛋白。
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