CN113440604A - 一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂及其制备方法 - Google Patents

一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及肽制剂制备技术领域，针对现有技术中索马鲁肽后易过度释放及被过早分解的问题，公开了一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂及其制备方法，所述口服缓释片剂按照重量份计包括：索马鲁肽微胶囊60‑80份，甘露醇10‑15份，羧甲基淀粉钠10‑14份，羟丙基β环糊精5‑10份，月桂醇硫酸镁5‑8份。本发明通过对索马鲁肽进行双层包覆制得索马鲁肽微胶囊，索马鲁肽微胶囊能够精准控制索马鲁肽的释放位置及释放速度，实现索马鲁肽在肠道的有效释放和吸收，避免索马鲁肽的过度释放及过早被酶解，来提升索马鲁肽的稳定性及其营养价值，减少索马鲁肽的浪费，降低制造成本。

Description

一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及肽制剂制备技术领域，尤其是涉及一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂及其制备方法。
背景技术
现代社会生活中，糖尿病及其并发症逐渐成为继心脑血管疾病和癌症之后又一具有严重危害的慢性非传染性疾病。糖尿病主要分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病和其他特殊类型的糖尿病。患者所分泌的胰岛素不能有效发挥作用为Ⅱ型糖尿病的致病原因，且Ⅱ型糖尿病所占患病比例最高，达90％以上。
索马鲁肽是一款新型长效胰高血糖样肽-1(GLP-1)类似物，其以葡萄糖浓度依赖的机制促进人体对胰岛素的分泌并抑制胰高血糖素的分泌。因此，索马鲁肽在使Ⅱ型糖尿病患者血糖水平归于正常的同时，也降低了过分调节导致低血糖的风险。另一方面，索马鲁肽还能降低患者食欲，可结合饮食和运动改善Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制。但是索马鲁肽在分子结构上呈现出疏水性且具有低口服生物利用度，因此，需要提供一种缓释效果好、包封率高的载体来使索马鲁肽能够缓慢释放。另外，索马鲁肽由于其多肽结构容易在服用过程中如食道或者胃在蛋白酶的作用下过早分解，索马鲁肽的稳定性难以保证，功能价值降低。
专利号CN201611150925.X，专利名称“一种含索马鲁肽的口服缓释制剂及其制备方法”，本发明涉及一种含索玛鲁肽的药物组合物口服缓释制剂及其制备方法，所述药物活性成分为GLP-1类似物索马鲁肽，另外还包括与索马鲁肽具有协同作用的磺脲类、双胍类或噻唑烷二酮类降糖药物，将此药物活性成分包裹到缓释载体材料中，制备成缓释微球，然后与药学上可接受的辅料混合压制成具有一定形状的药片，供口服使用，从而起到长效缓释作用。
其不足之处在于，索马鲁肽后续服用过程中的容易被过早分解，索马鲁肽肽段稳定性难以保证，营养价值较低，肠溶性包衣会导致其快速分解，其内的索马鲁肽会释放过多来不及吸收而被酶解液分解，造成索马鲁肽浪费。
发明内容
本发明是为了克服现有技术中索马鲁肽后易过度释放及被过早分解的问题，提供一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂及其制备方法，通过对索马鲁肽进行双层包覆制得索马鲁肽微胶囊，索马鲁肽微胶囊能够精准控制索马鲁肽的释放位置及释放速度，实现索马鲁肽在肠道的有效释放和吸收，避免索马鲁肽的过度释放及过早被酶解，来提升索马鲁肽的稳定性及其营养价值，减少索马鲁肽的浪费，降低成本。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂，所述口服缓释片剂按照重量份计包括：索马鲁肽微胶囊60-80份，甘露醇10-15份，羧甲基淀粉钠10-14份，羟丙基β环糊精5-10份，月桂醇硫酸镁5-8份。
索马鲁肽微胶囊起到控制索马鲁肽释放效果的作用，甘露醇能够调节口服缓释片剂的口味，提升服用者的食用体验，羧甲基淀粉和羟丙基β环糊精均是起到增稠粘结的作用，采用上述添加量的配合使得口服缓释片剂在保证成型硬度，也能在唾液好胃酸作用下有效的分解并形成游离的索马鲁肽微胶囊，以保证后期肠液与索马鲁肽微胶囊的充分接触；月桂醇硫酸镁本身呈现主链较长的柔性分子链结构，口服缓释片剂压制过程中能够对索马鲁肽微胶囊起到完备的包覆与保护作用，其对口服缓释片剂填充能够对口服缓释片剂起到较好的稳定作用，保证服用前口服缓释片剂内部结构紧密与化学性能稳定，服用后能够促使索马鲁肽微胶囊的有效分离。
本发明通过在提取的索马鲁肽表面包覆保护层，通过控制索马鲁肽的释放位置及释放速度，来提升索马鲁肽的稳定性及其营养价值，促进人体肠道的吸收，制备出易于消化并能够充分吸收的索马鲁肽口服缓释片剂，避免了索马鲁肽的浪费，降低索马鲁肽制备成本。
作为优选，所述索马鲁肽微胶囊的制备过程如下：
(1)将醋酸丁酸纤维素溶于乙二醇单丁醚中，加入粟粉混合均匀，滴加二甘油醚，继续加入丝素蛋白纤维和N,N’-二环己基碳酰亚胺，升温至56-60℃反应，反应完毕后加入索马鲁肽粉，并继续搅拌28-32min，均质并干燥，制得内层包覆微胶囊；
(2)将外壁层各组分按照比例混匀，往其中加入上述内层包覆微胶囊，混匀后采用均质机进行乳化均质处理，再进行干燥，得到索马鲁肽微胶囊。
本发明的索马鲁肽微胶囊通过内部单层与外壁层共同包覆来实现其在肠道中才会分解并释放其内部的索马鲁肽，有利于索马鲁肽在肠道的充分吸收，不会一次释放过多索马鲁肽导致肠道来不及吸收而造成浪费。外壁层成分保证索马鲁肽的口感及其在口腔、食道及胃中的稳定性，防止被胃蛋白酶等分解破环其活性结构，导致索马鲁肽过早的释放。
内层包覆微胶囊中内层的作用机理：对包覆的索马鲁肽粉起到缓释且均匀释放的作用，内层包覆微胶囊壳层中含有粟粉及丝素蛋白纤维，而肠道中含有淀粉酶与胰蛋白酶，当索马鲁肽微胶囊到达肠道中后，在碱性环境中外壁层降解，将内层包覆微胶囊裸露出来。内层包覆微胶囊在肠液的作用下，由于粟粉具有较强的亲水性，丝素蛋白纤维的亲水性要差，所以粟粉会更快受到淀粉酶的酶解作用，促进淀粉酶的水解，当粟粉被水解后，内层产生小孔，内部的索马鲁肽会开始释放；当索马鲁肽微胶囊中的部分索马鲁肽释放之后，肠液会通过小孔进入到索马鲁肽微胶囊内部，内层包覆微胶囊的内层会受到胰蛋白酶的内外渗透并酶解，丝素蛋白纤维被酶解消化之后会形成不连续的残段纤维，由于丝素蛋白纤维占内层的比重较大，当其被部分酶解消化之后，内层结构会逐步具有更多的孔隙甚至包覆结构坍塌，对内部剩余的索马鲁肽起到释放或者挤压作用，促进剩余索马鲁肽的释放。该结构变化避免了随着索马鲁肽逐步释放所带来的索马鲁肽微胶囊内部后续剩余肽无法快速释放或者充分释放的问题，使得索马鲁肽微胶囊中索马鲁肽充分释放并且是均匀释放，促进了肠道均匀吸收，避免了索马鲁肽的浪费。
作为优选，所述步骤(1)中，醋酸丁酸纤维素、乙二醇单丁醚、粟粉、二甘油醚、丝素蛋白纤维、N,N’-二环己基碳酰亚胺及索马鲁肽粉的比例为18-20g：440-460mL：14-16g：38-42mL：13-15g：0.6-0.8g：16-20g。
上述组分为内层的添加组分，内层具体反应机理为：本发明采用含有多羧基与羟基的醋酸丁酸纤维素作为包覆层主体，再加入二甘油醚，二者在N,N’-二环己基碳酰亚胺催化作用下发生酯化反应和缩合反应，形成内层包覆微胶囊的壳层，二者在酯化反应与聚合反应的过程中，所形成酯化产物与聚合产物同时与丝素蛋白纤维表面的氨基及粟粉表面的羟基进行反应，使各成分之间产生连接的化学键，最终醋酸丁酸纤维素聚合产物与丝素蛋白纤维、粟粉形成一个整体性好且包覆性能好、流动性高，均匀性好的内层包覆结构。
作为优选，所述丝素蛋白纤维的长度为0.8-1.2mm。
丝素蛋白纤维的长度需要限定在上述长度范围内，因为丝素蛋白纤维的长度过长会导致内层的包覆平整性较差及胰蛋白酶酶解的工作量增大，使最终的索马鲁肽还来不及充分释放就被排出体外；丝素蛋白纤维的长度过短，便难以在胰蛋白酶酶解的前期对整个索马鲁肽微胶囊起到良好的支撑作用。
作为优选，所述步骤(1)中，均质条件为1600-1800r/min下均质6-8min；干燥温度为48-52℃。
作为优选，内层包覆微胶囊与外壁层的质量比为6-10：1。
作为优选，所述步骤(2)中，乳化均质条件：温度52-58℃，转速1480-1680r/min；干燥温度为45-50℃。
作为优选，所述步骤(2)中，外壁层组成及质量比：虫胶、醋酸纤维素苯三酸酯、β-环糊精、茉莉酮、胡萝卜素、苹果酸、葡甘聚糖、木糖醇及水＝162-168g：175-180g：290-295g：175-178g：60-65g：360-370g：42-46g：32-36g：48-52g。
外壁层组成中的虫胶、醋酸纤维素苯三酸酯及葡甘聚糖均是较好的增稠剂与成膜剂，他们在胃酸中具有较好的稳定性，当到达肠液的pH环境的时候粘度便开始下降，添加组分β-环糊精及苹果酸便开始分解，茉莉酮与木糖醇起到提升口感与香味的作用，所以外壁层的主要作用是起到保护索马鲁肽微胶囊在食道和胃液中稳定性，到肠液中外壁层便开始破坏分解，使内层包覆微胶囊充分暴露在肠液中的作用。
所述的有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、将索马鲁肽微胶囊、甘露醇、羧甲基淀粉钠、羟丙基β环糊精及月桂醇硫酸镁按照比例混合均匀后预压成型，得到片剂半成品；
B、对片剂半成品二次加压，干燥，即得成品。
作为优选，所述步骤(1)中预压成型工艺：压力为3-3.5kgf/cm2，压制时间为5-10s；所述步骤(2)中，二次加压工艺：7-7.5kgf/cm2；干燥温度为50-55℃。
压制过程采用逐步加压，一方面，能够保证口服缓释片剂内部组分充分接触，减少内部的缺陷气孔；另一方面，能够防止一次高压加压成型会破坏索马鲁肽微胶囊的表面包覆层，而无法起到有效包覆的作用。
因此，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明通过制备索马鲁肽微胶囊，采用双层材料的包覆，来保证索马鲁肽在肠道中释放，保护索马鲁肽结构不被破坏，同时保证索马鲁肽的释放速度达到匀速，最大限度的保证索马鲁肽能够被充分吸收；
(2)口服缓释片剂的各添加组分能够对口服缓释片剂起到较好的稳定作用，保证服用前口服缓释片剂内部结构紧密与化学性能稳定，服用后能够促使索马鲁肽微胶囊的有效分离。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步的描述。
总实施例
一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂，所述口服缓释片剂按照重量份计包括：索马鲁肽微胶囊60-80份，甘露醇10-15份，羧甲基淀粉钠10-14份，羟丙基β环糊精5-10份，月桂醇硫酸镁5-8份。
所述索马鲁肽微胶囊的制备过程如下：
(1)将醋酸丁酸纤维素溶于乙二醇单丁醚中，加入粟粉混合均匀，滴加二甘油醚，继续加入长度为0.8-1.2mm的丝素蛋白纤维和N,N’-二环己基碳酰亚胺，升温至56-60℃反应，反应完毕后加入索马鲁肽粉，并继续搅拌28-32min，均质并干燥，制得内层包覆微胶囊；醋酸丁酸纤维素、乙二醇单丁醚、粟粉、二甘油醚、丝素蛋白纤维、N,N’-二环己基碳酰亚胺及索马鲁肽粉的比例为18-20g：440-460mL：14-16g：38-42mL：13-15g：0.6-0.8g：16-20g；均质条件为1600-1800r/min下均质6-8min；干燥条件为将均质所得溶液在进风温度48-52℃、出风温度34-36℃、进料速度70-90mL/h；
(2)将外壁层各组分按照比例混匀，往其中加入上述内层包覆微胶囊，混匀后采用均质机进行乳化均质处理，再进行干燥，得到索马鲁肽微胶囊；内层包覆微胶囊与外壁层的质量比为6-10：1；乳化均质条件：温度52-58℃，转速1480-1680r/min；干燥温度为45-50℃；外壁层组成及质量比：虫胶、醋酸纤维素苯三酸酯、β-环糊精、茉莉酮、胡萝卜素、苹果酸、葡甘聚糖、木糖醇及水＝162-168g：175-180g：290-295g：175-178g：60-65g：360-370g：42-46g：32-36g：48-52g。
所述的有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂的制备方法，包括以下步骤：
A、将索马鲁肽微胶囊、甘露醇、羧甲基淀粉钠、羟丙基β环糊精及月桂醇硫酸镁按照比例混合均匀后采用压力3-3.5kgf/cm2预压成型5-10s，得到片剂半成品；
B、对片剂半成品采用压力7-7.5kgf/cm2二次加压，50-55℃干燥，即得成品。
实施例1
一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂，所述口服缓释片剂按照重量份计包括：索马鲁肽微胶囊70份，甘露醇13份，羧甲基淀粉钠12份，羟丙基β环糊精8份，月桂醇硫酸镁6.5份。
所述索马鲁肽微胶囊的制备过程如下：
(1)将醋酸丁酸纤维素溶于乙二醇单丁醚中，加入粟粉混合均匀，滴加二甘油醚，继续加入长度为1mm的丝素蛋白纤维和N,N’-二环己基碳酰亚胺，升温至58℃反应，反应完毕后加入索马鲁肽粉，并继续搅拌30min，均质并干燥，制得内层包覆微胶囊；醋酸丁酸纤维素、乙二醇单丁醚、粟粉、二甘油醚、丝素蛋白纤维、N,N’-二环己基碳酰亚胺及索马鲁肽粉的比例为19g：450mL：15g：40mL：14g：0.7g：18g；均质条件为1700r/min下均质7min；干燥温度为50℃；
(2)将外壁层各组分按照比例混匀，往其中加入上述内层包覆微胶囊，混匀后采用均质机进行乳化均质处理，再进行干燥，得到索马鲁肽微胶囊；内层包覆微胶囊与外壁层的质量比为8：1；乳化均质条件：温度55℃，转速1580r/min；干燥温度为48℃；外壁层组成及质量比：虫胶、醋酸纤维素苯三酸酯、β-环糊精、茉莉酮、胡萝卜素、苹果酸、葡甘聚糖、木糖醇及水＝165g：178g：292g：176.5g：62g：365g：44g：34g：50g。
所述的有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂的制备方法，包括以下步骤：
A、将索马鲁肽微胶囊、甘露醇、羧甲基淀粉钠、羟丙基β环糊精及月桂醇硫酸镁按照比例混合均匀后采用压力3.2kgf/cm2预压成型8s，得到片剂半成品；
B、对片剂半成品采用压力7.2kgf/cm2二次加压，52℃干燥，即得成品。
实施例2
一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂，所述口服缓释片剂按照重量份计包括：索马鲁肽微胶囊60份，甘露醇10份，羧甲基淀粉钠10份，羟丙基β环糊精5份，月桂醇硫酸镁5份。
所述索马鲁肽微胶囊的制备过程如下：
(1)将醋酸丁酸纤维素溶于乙二醇单丁醚中，加入粟粉混合均匀，滴加二甘油醚，继续加入长度为0.8mm的丝素蛋白纤维和N,N’-二环己基碳酰亚胺，升温至56℃反应，反应完毕后加入索马鲁肽粉，并继续搅拌28min，均质并干燥，制得内层包覆微胶囊；醋酸丁酸纤维素、乙二醇单丁醚、粟粉、二甘油醚、丝素蛋白纤维、N,N’-二环己基碳酰亚胺及索马鲁肽粉的比例为18g：440mL：14g：38mL：13g：0.6g：16g；均质条件为1600r/min下均质6min；干燥温度为48℃；
(2)将外壁层各组分按照比例混匀，往其中加入上述内层包覆微胶囊，混匀后采用均质机进行乳化均质处理，再进行干燥，得到索马鲁肽微胶囊；内层包覆微胶囊与外壁层的质量比为6：1；乳化均质条件：温度52℃，转速1480r/min；干燥温度为45℃；外壁层组成及质量比：虫胶、醋酸纤维素苯三酸酯、β-环糊精、茉莉酮、胡萝卜素、苹果酸、葡甘聚糖、木糖醇及水＝162g：175g：290g：175-178g：60g：360g：42g：32g：48g。
所述的有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂的制备方法，包括以下步骤：
A、将索马鲁肽微胶囊、甘露醇、羧甲基淀粉钠、羟丙基β环糊精及月桂醇硫酸镁按照比例混合均匀后采用压力3kgf/cm2预压成型5s，得到片剂半成品；
B、对片剂半成品采用压力7kgf/cm2二次加压，50℃干燥，即得成品。
实施例3
一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂，所述口服缓释片剂按照重量份计包括：索马鲁肽微胶囊80份，甘露醇15份，羧甲基淀粉钠14份，羟丙基β环糊精10份，月桂醇硫酸镁8份。
所述索马鲁肽微胶囊的制备过程如下：
(1)将醋酸丁酸纤维素溶于乙二醇单丁醚中，加入粟粉混合均匀，滴加二甘油醚，继续加入长度为1.2mm的丝素蛋白纤维和N,N’-二环己基碳酰亚胺，升温至60℃反应，反应完毕后加入索马鲁肽粉，并继续搅拌32min，均质并干燥，制得内层包覆微胶囊；醋酸丁酸纤维素、乙二醇单丁醚、粟粉、二甘油醚、丝素蛋白纤维、N,N’-二环己基碳酰亚胺及索马鲁肽粉的比例为20g：460mL：16g：42mL：15g：0.8g：20g；均质条件为1800r/min下均质8min；干燥温度为52℃；
(2)将外壁层各组分按照比例混匀，往其中加入上述内层包覆微胶囊，混匀后采用均质机进行乳化均质处理，再进行干燥，得到索马鲁肽微胶囊；内层包覆微胶囊与外壁层的质量比为10：1；乳化均质条件：温度58℃，转速1680r/min；干燥温度为50℃；外壁层组成及质量比：虫胶、醋酸纤维素苯三酸酯、β-环糊精、茉莉酮、胡萝卜素、苹果酸、葡甘聚糖、木糖醇及水＝168g：180g：295g：178g：65g：370g：46g：36g：52g。
所述的有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂的制备方法，包括以下步骤：
A、将索马鲁肽微胶囊、甘露醇、羧甲基淀粉钠、羟丙基β环糊精及月桂醇硫酸镁按照比例混合均匀后采用压力3.5kgf/cm2预压成型10s，得到片剂半成品；
B、对片剂半成品采用压力7.5kgf/cm2二次加压，55℃干燥，即得成品。
对比例1与实施例1的区别在于，口服缓释片剂组分中将羟丙基β环糊精与羧甲基淀粉钠替换成等重量的卡拉胶，其余步骤均与实施例1相同。
对比例2与实施例1的区别在于，索马鲁肽未进行包覆，其余步骤均与实施例1相同。
对比例3与实施例1的区别在于，索马鲁肽微胶囊未包覆外壁层，其余步骤均与实施例1相同。
对比例4与实施例1的区别在于，索马鲁肽微胶囊未进行内层包覆，即未包覆内层，其余步骤均与实施例1相同。
对比例5与实施例1的区别在于，内层包覆微胶囊之比过程中未加入丝素蛋白纤维，其余步骤均与实施例1相同。
对比例6与实施例1的区别在于，索马鲁肽微胶囊中丝素蛋白纤维的加入量过量，添加量由14g增加到了28g，其余步骤均与实施例1相同。
对比例7与实施例1的区别在于，内层包覆微胶囊与外壁层的质量比过大为16：1，其余步骤均与实施例1相同。
对比例8与实施例1的区别在于，在口服缓释片剂制备过程中直接采用压力7.2kgf/cm2一次压制成型，其余步骤均与实施例1相同。
对以上实施例及对比例，通过检测索马鲁肽微胶囊在模拟胃液环境和模拟小肠液环境中的释放速度，评估微胶囊对成骨索马鲁肽在胃液环境下的保护效果以及在肠道环境的缓释效果。
(1)在模拟胃液环境中的释放精确称取已干燥的口服缓释片剂100mg装入100mL锥形瓶，加入新鲜配制的人工胃液50mL，恒温水浴振荡器中(37±1)℃、60r/min条件下反应，每隔1h取出3mL模拟胃液，在280nm波长处测定吸光度,同时补充同体积模拟胃液。根据标准曲线计算模拟胃液中肽含量，计算肽的释放率。
释放率(％)＝胃液模拟液中释放的总肽量/(加入的微囊质量×载药质量)×100(2)在模拟小肠液环境中的释放将100mg微囊加入50mL模拟肠液中，测定方法与在模拟胃液中相同。
本实验所设定的时间是根据索马鲁肽微胶囊在胃液与肠液中停留的时间长短来进行模拟的。
采用上述口服缓释片剂在各组高血糖小鼠体内进行实验，12h后检测小鼠体内血糖超出正常血糖水平血糖含量的下降幅度。
表1索马鲁肽微胶囊在胃液和肠液作用下的保持率结果
Figure BDA0003131133740000081
结论：经过评估后的结果可以看出，由实施例1-3可以看出，在本发明制备步骤及制备工艺范围内制备出来的索马鲁肽具有较高的获得率，制备效率高，索马鲁肽质量优越，索马鲁肽微胶囊具有较强的稳定性与促吸性，保质期限更长，保证索马鲁肽在肠道中释放，保护索马鲁肽结构不被破坏，同时保证索马鲁肽的释放速度达到匀速，最大限度的保证索马鲁肽能够被及时吸收，大大提升索马鲁肽后续的营养价值。
对比例1与实施例1的区别在于，口服缓释片剂组分中将羟丙基β环糊精与羧甲基淀粉钠替换成等重量的卡拉胶，卡拉胶具有较好的耐酸碱性，其在胃液pH下会粘度降低，反而在肠液的pH环境中稳定性较高，无法将内层包覆微胶囊充分暴露，所以其在小肠中的缓释作用较差；
对比例2与实施例1的区别在于，索马鲁肽未进行包覆；未进行包覆的索马鲁肽稳定性较差，当其从口腔经食道到达胃部的时候，均会发生水解，当其到达肠道吸收部位的时候，索马鲁肽的结构大部分以遭到破坏，所以其性能评估较差。
对比例3与实施例1的区别在于，索马鲁肽微胶囊未包覆外壁层；本发明的外壁层是能够起到防止索马鲁肽微胶囊在到达肠道之前发生水解的作用，若未包覆外壁层，则单层微胶囊在胃部便会发生酶解释放，索马鲁肽会遭到破坏，致使其最终的功能性下降。
对比例4与实施例1的区别在于，索马鲁肽微胶囊未进行内层包覆，即未包覆内层；当索马鲁肽微胶囊到达肠道之后，在碱性肠液的作用下索马鲁肽微胶囊内部的索马鲁肽会瞬间释放，使得索马鲁肽会过早被肠液酶解，造成索马鲁肽浪费，同时也缩短了肠道吸收周期。
对比例5与实施例1的区别在于，内层包覆微胶囊之比过程中未加入丝素蛋白纤维；未加入丝素蛋白纤维，当粟粉被水解后内部的索马鲁肽被释放出来，但是随着索马鲁肽的逐步释放，索马鲁肽微胶囊内的索马鲁肽便会减少，在相同孔径释放通路的条件下，会使得其释放浓度降低，后续索马鲁肽释放过慢甚至来不及完全释放便随着微胶囊壳体一起排出体外，降低索马鲁肽混合粉的营养价值。
对比例6与实施例1的区别在于，索马鲁肽微胶囊中丝素蛋白纤维的加入量过量，由14g增加到了28g；由于内层中丝素蛋白纤维的加入量过多，就使得内层在胰蛋白酶的酶解作用下过多的破坏并过早的坍塌，使得最终索马鲁肽过多过早的释放，索马鲁肽来不及吸收便会分解。
对比例7与实施例1的区别在于，内层包覆微胶囊与外壁层的质量比过大为16：1；外壁层成分过少，会使得其对索马鲁肽微胶囊整体的保护性能较差，最终对索马鲁肽微胶囊的包覆结构造成过早的破坏，进而破坏索马鲁肽分子结构，降低其营养价值。
对比例8与实施例1的区别在于，在口服缓释片剂制备过程中直接采用压力7.2kgf/cm2一次压制成型；一次性压制成型会增加口服缓释片剂的内部缺陷，同时会对索马鲁肽微胶囊的表面包覆层造成破坏，促使索马鲁肽过早释放。
由上述实施例1～3及对比例1～8相关的数据可知，只有在本发明权利要求范围内的方案，才能够在各方面均能满足上述要求，得出最优化的方案，得到最优的索马鲁肽及索马鲁肽微胶囊。而对于配比的改动、原料的替换/加减，或者加料顺序的改变，均会带来相应的负面影响。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂，其特征在于，所述口服缓释片剂按照重量份计包括：索马鲁肽微胶囊60-80份，甘露醇10-15份，羧甲基淀粉钠10-14份，羟丙基β环糊精5-10份，月桂醇硫酸镁5-8份。
2.根据权利要求1所述的一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂，其特征在于，所述索马鲁肽微胶囊的制备过程如下：
（1）将醋酸丁酸纤维素溶于乙二醇单丁醚中，加入粟粉混合均匀，滴加二甘油醚，继续加入丝素蛋白纤维和N,N’-二环己基碳酰亚胺，升温至56-60 ℃反应，反应完毕后加入索马鲁肽粉，并继续搅拌28-32 min，均质并干燥，制得内层包覆微胶囊；
（2）将外壁层各组分按照比例混匀，往其中加入上述内层包覆微胶囊，混匀后采用均质机进行乳化均质处理，再进行干燥，得到索马鲁肽微胶囊。
3.根据权利要求2所述的一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂，其特征在于，所述步骤（1）中，醋酸丁酸纤维素、乙二醇单丁醚、粟粉、二甘油醚、丝素蛋白纤维、N,N’-二环己基碳酰亚胺及索马鲁肽粉的比例为18-20 g：440-460 mL：14-16 g：38-42 mL：13-15g：0.6-0.8 g：16-20 g。
4.根据权利要求2或3所述的一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂，其特征在于，所述丝素蛋白纤维的长度为0.8-1.2 mm。
5.根据权利要求2所述的一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂，其特征在于，所述步骤（1）中，均质条件为1600-1800 r/min下均质6-8 min；干燥温度为48-52 ℃。
6.根据权利要求2所述的一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂，其特征在于，内层包覆微胶囊与外壁层的质量比为6-10：1。
7.根据权利要求2所述的一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂，其特征在于，所述步骤（2）中，乳化均质条件：温度52-58 ℃，转速1480-1680 r/min；干燥温度为45-50℃。
8.根据权利要求2所述的一种有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂，其特征在于，所述步骤（2）中，外壁层组成及质量比：虫胶、醋酸纤维素苯三酸酯、β-环糊精、茉莉酮、胡萝卜素、苹果酸、葡甘聚糖、木糖醇及水＝162-168 g：175-180 g：290-295 g：175-178 g：60-65 g：360-370 g：42-46 g：32-36 g：48-52 g。
9.一种如权利要求1-8任一所述的有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、将索马鲁肽微胶囊、甘露醇、羧甲基淀粉钠、羟丙基β环糊精及月桂醇硫酸镁按照比例混合均匀后预压成型，得到片剂半成品；
B、对片剂半成品二次加压，干燥，即得成品。
10.根据权利要求9所述的有效抑制血糖的索马鲁肽的口服缓释片剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中预压成型工艺：压力为3-3.5 kgf/cm2，压制时间为5-10 s；所述步骤（2）中，二次加压工艺：7-7.5 kgf/cm2；干燥温度为50-55 ℃。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115226765A (zh) * 2022-01-26 2022-10-25 四川农业大学 一种酶敏感复合膜的制备方法及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040005363A1 (en) * 2002-06-19 2004-01-08 National Institute Of Agrobiological Sciences Biodegradable biopolymers, method for their preparation and functional materials constituted by these biopolymers
CN102743796A (zh) * 2011-04-18 2012-10-24 北京汇亨创管理咨询有限公司 用聚乙烯醇制成的丝素蛋白多孔支架及其制备方法和用途
US20150037422A1 (en) * 2012-02-22 2015-02-05 Trustees Of Tufts College Compositions and methods for ocular delivery of a therapeutic agent
CN108606957A (zh) * 2016-12-13 2018-10-02 南京星银药业集团有限公司 一种含索马鲁肽的口服缓释制剂及其制备方法
CN112274633A (zh) * 2020-09-16 2021-01-29 广州新济薇娜生物科技有限公司 索马鲁肽降糖减重微针贴片及其制备方法和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040005363A1 (en) * 2002-06-19 2004-01-08 National Institute Of Agrobiological Sciences Biodegradable biopolymers, method for their preparation and functional materials constituted by these biopolymers
CN102743796A (zh) * 2011-04-18 2012-10-24 北京汇亨创管理咨询有限公司 用聚乙烯醇制成的丝素蛋白多孔支架及其制备方法和用途
US20150037422A1 (en) * 2012-02-22 2015-02-05 Trustees Of Tufts College Compositions and methods for ocular delivery of a therapeutic agent
CN108606957A (zh) * 2016-12-13 2018-10-02 南京星银药业集团有限公司 一种含索马鲁肽的口服缓释制剂及其制备方法
CN112274633A (zh) * 2020-09-16 2021-01-29 广州新济薇娜生物科技有限公司 索马鲁肽降糖减重微针贴片及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吴惠英: "再生丝素蛋白纤维及其在生物医药用材料中的研究进展", 《JOURNAL OF SILK》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115226765A (zh) * 2022-01-26 2022-10-25 四川农业大学 一种酶敏感复合膜的制备方法及其应用

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