CN113438948A - 极长链脂肪酸组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含含有极长链不饱和脂肪酸的脂肪酸混合物的组合物。脂肪酸混合物的脂肪酸是从天然油脂中分离出来的。特别地，所述脂肪酸混合物包含丰富量的极长链单不饱和脂肪酸(VLCMUFA)和极长链多不饱和脂肪酸(VLCPUFA)。在本发明的一个实施方式中，脂肪酸混合物中胆固醇的量被最小化，并且本发明提供了一种生产方法。
Description
发明领域
本发明涉及包含极长链不饱和脂肪酸的脂肪酸混合物。具体地，本发明提供包含这样的脂肪酸混合物的组合物，其中极长链单不饱和脂肪酸和极长链多不饱和脂肪酸的含量都被富集。
背景技术
在长链脂肪酸中，长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)、尤其是长链ω-3脂肪酸(LCn3)，链长为C20-C22的脂肪酸，在文献中最受关注。缩写EPA(二十碳五烯酸)和DHA(二十二碳六烯酸)已成为家喻户晓的名字，用来描述鱼油和其他来源的有价值的ω-3酸。市场上也有来自植物来源的富含α-亚油酸(ALA)的产品。最近，链长为C20-C22的长链单不饱和脂肪酸(LCMUFA)已成为科学兴趣的焦点。参见，例如，Breivik和Vojnovic，长链单不饱和脂肪酸组合物及其生产方法，US9,409,851B2。
在这方面，应当指出，脂质用式X:YnZ描述，其中X是其烷基链中的碳原子数，Y是该链中双键的个数；其中“nZ”是从甲基端基到第一个双键的碳原子数。实际上，双键都是顺式的。在多不饱和脂肪酸中，每个双键被一个亚甲基(-CH2)与另一个双键隔开。使用此命名法，EPA为20:5n3；DHA为22:6n3，ALA为C18:3n3，而C20:1n9和C22:1n11代表北大西洋鱼油中含量最丰富的LCMUFA。
此外，ω-3脂肪酸的天然来源(例如鱼油)也包含比C20-C22更短和更长的脂肪酸。如本文所用，术语极长链脂肪酸(或VLCFA)旨在表示链长大于22个碳原子的脂肪酸(或FA)；术语极长链多不饱和脂肪酸(或VLCPUFA)旨在表示链长大于22个碳原子的多不饱和脂肪酸(或PUFA)；术语极长链单不饱和脂肪酸(或VLCMUFA)旨在表示链长大于22个碳原子的单不饱和脂肪酸(或MUFA)；而术语VLCn3旨在表示链长大于22个碳原子的多不饱和ω-3脂肪酸，但应理解，VLCn3代表VLCPUFA的一个亚类。术语极长链饱和脂肪酸(VLCSFA)旨在表示链长大于22个碳原子的饱和脂肪酸(或SFA)。术语极长链不饱和脂肪酸(或VLCUSFA)旨在表示链长大于22个碳原子的不饱和脂肪酸，即链长等于或大于24个碳原子的不饱和脂肪酸，并且涵盖VLCMUFA和VLCPUFA。
为了生产富含EPA和DHA的海洋ω-3-浓缩物，常规的工业流程被设计为通过去除短链脂肪酸以及比C22脂肪酸更大的分子来浓缩多不饱和C20-C22馏分。这样的方法的例子是分子/短程蒸馏、尿素分馏、萃取和色谱法方法，所有这些方法都可以用于浓缩海洋脂肪酸和衍生自其他来源的类似物质的C20-22馏分。这些方法的综述参见Breivik H(2007)Concentrates，Breivik H(编)，在“长链ω-3精油(Long-Chain Omega-3 SpecialtyOils)”，The Oily Press，PJ Barnes&Associates，英国布里奇沃特(Bridgwater,UK)，第111-140页。US 9,409,851B2中给出了浓缩C20-C22MUFA的一些方案。
多不饱和脂肪酸非常容易氧化。为了符合推行低聚/聚合氧化产物的上限的药典和自愿性标准，通常通过例如蒸馏、萃取和类似方法除去链长超过DHA的组分。此外，海洋油的这种较高分子量的组分通常与这种油的不希望的不可皂化的成分(包括胆固醇)以及与有机污染物(如溴化二苯醚)有关。
然而，包括ω-3酸在内的生物活性PUFAS不限于EPA和DHA的C20和C22链长度。根据美国石油化学家协会脂质库，ω-3和ω-6家族的VLCPUFA均存在于视网膜、大脑和精子中。2014年，美国石油化学家协会脂质库更新了对哺乳动物中VLCPUFA代谢的综述。这篇综述提供了VLCPUFA在哺乳动物体内分离到视网膜组织、睾丸、大脑和精子的信息。此外，这篇综述提供了关于VLCPUFA有价值的生理作用的非常有用的信息，包括它们对眼睛和大脑组织的最佳功能以及男性生育能力的重要性。另一方面，该综述指出，与LCPUFA不同，VLCPUFA不能从膳食来源获得，因此必须由较短链脂肪酸前体原位合成。
由于这种信念，很多工作都集中在使用重组技术生产VLCPUFA上。例如，Anderson等人(US2009/0203787A1)公开了使用ELOVL4基因生产C28-C38 VLCPUFA的重组方法。此外，Katavic等人(WO2008/061334)公开了可以从转基因种子中回收具有升高水平的VLCMUFAC24:1n9以及小范围内的C26:1n9的种子油。在最近的一章中，Bennett和Anderson指出，如果VLCPUFA可以在有缺陷的视网膜中重建，那么VLCPUFA在治疗视网膜疾病方面的重要性将得到巩固。“然而，VLCPUFA不能以足够大的化学合成量进行小鼠喂养研究”，(Bennett LD和Anderson RE(2016)当前在解读视网膜中VLC-PUFA重要性方面的进展。在：C.BowesRickman等人(编)“视网膜退行性疾病、实验医学和生物学进展854”，施普林格，瑞士)。这种担忧说明了为什么没有涉及在动物饲料中添加VLCPUFA的研究，更不用说任何针对人类的临床研究。据我们所知，Breivik和Svensen在WO2016/182452中首先公开了一种从天然油中生产极长链多不饱和脂肪酸(VLCPUFA)、特别是极长链ω-3脂肪酸(VLCn3)的组合物以及包含高浓度VLCn3的组合物的方法。Breivik和Svensen进一步披露，天然油(如鱼油)中只有少量的VLCn3，并解释了为何在目的是提高链长为C20-C22的ω-3-脂肪酸的浓度的传统的海洋ω-3浓缩物的生产过程中，这些和其他极长链脂肪酸被大量去除。
已知ω-3脂肪酸，尤其是LCPUFA EPA和DHA具有广泛的有益健康效果，因此已知具有不同的用途。如上所述，最近也发现海洋C20-C22LCMUFA具有有益的健康作用。此外，还有迹象表明VLCMUFA可能对健康有益。例如，缺乏用于延长至极长链脂肪酸(即VLCMUFA和VLCPUFA)的酶的小鼠表现出鳞片状和皱纹的皮肤以及严重受损的表皮屏障功能，并在出生后几小时内死亡(Vasireddy等人，(2007)Human Molecular Genetics,2007,第16卷,No.5471–482doi:10.1093/hmg/ddl480)，表明其功能和对VLCUSFA的需求。
已经表明，极长链不饱和脂肪酸确实对健康有益。因此需要提供VLCFA的组合物以满足身体对这些脂肪酸的需要。然而，在少数已知生物来源中发现的VLCUSFA的量非常有限，并且包含这样的VLCUSFA的已知组合物要么由较短的脂肪酸前体(来自使用重组技术的过程)合成，要么来自转基因植物。
发明概述
本发明提供包含极长链单不饱和脂肪酸和极长链多不饱和脂肪酸的脂肪酸混合物的组合物。极长链不饱和脂肪酸来源于天然油脂，并且这些脂肪酸的量得到了富集。
在一方面，该组合物包含脂肪酸混合物，其中该脂肪酸混合物包含极长链单不饱和脂肪酸和极长链多不饱和脂肪酸，并且进一步其中该脂肪酸混合物中胆固醇的量被最小化。
本发明进一步提供了一种生产包含含有VLCPUFA和VLCMUFA的脂肪酸混合物的组合物的方法，其中所述脂肪酸混合物由油脂材料制备，该方法包括以下步骤：
i)将存在于油脂材料中的游离胆固醇转化为胆固醇酯；和
ii)将步骤i)的胆固醇酯与存在于步骤i)的油脂材料中的极长链脂肪酸酯分离。
发明详述
本发明的组合物包含具有丰富量的极长链不饱和脂肪酸的脂肪酸混合物。特别地，所述脂肪酸混合物包含丰富量的极长链单不饱和脂肪酸(VLCMUFA)和极长链多不饱和脂肪酸(VLCPUFA)。在一个实施方式中，脂肪酸混合物中胆固醇的量特别低。
组合物的脂肪酸混合物主要包含脂肪酸，以重量计优选至少90.0％、如至少95.0％的脂肪酸混合物是不同脂肪酸。因此，优选的所制备的组合物是油脂组合物，也可称为脂肪酸组合物或富集的组合物，其中该组合物包含丰富量的VLCMUFA和VLCPUFA.
在第一实施方式中，所述组合物以重量计包含至少0.5％、如至少1.0％、如至少2.0％的VLCMUFA的脂肪酸混合物。更优选地，脂肪酸混合物以重量计包含至少4％的VLCMUFA，如大于5％、大于8％、大于15％、大于20％、大于30％、大于40％、大于50％或甚至超过60％的极长链单不饱和脂肪酸。在一个实施方式中，所述脂肪酸混合物包含所述脂肪酸混合物重量的4.0-50.0％、如8.0-50.0重量％的VLCMUFA。
脂肪酸混合物的VLCMUFA和任何其他VLCFA具有超过22个碳原子的链长。因此，VLFA在本文中被定义为具有24个或更多碳原子的链长。在一个实施方式中，组合物的脂肪酸混合物包含至少一种链长为24个碳或更长的VLCMUFA。
优选地，所述组合物包含不同的这种VLCUSFA(同时包括单不饱和和多不饱和VLCUSFA)的混合物。在这方面，VLCUSFA可具有24、26、28、30、32、34、36、38、40或42个碳原子的链长。优选地，组合物的VLCUSFA是链长为24、26、28、30和32个碳原子的脂肪酸的混合物。在一个实施方式中，所述脂肪酸混合物包含至少1％、如至少3％、如至少6％、如至少10％的链长大于24个碳原子(即具有26个或更多碳原子)的VLCMUFA。
组合物中可能存在的VLCMUFA选自但不限于下组脂肪酸中的任何一种：C24:1(二十四碳烯酸(神经酸))，C26:1(二十六碳烯酸)，C28:1(二十八碳烯酸)，C30:1和C32:1。
在一个实施方式中，C28:1脂肪酸的量低，并且该特定VLCMUFA的量按脂肪酸混合物的重量计小于4.0％、小于3.0％、小于2.0％，例如小于1.0％，并且优选小于0.5％。
对于VLCMUFA，申请人已经能够将它们从原料油脂中分离出来，并且使其与所用原料油脂中相同VLCMUFA的含量相比含量增加。在一个实施方式中，组合物的脂肪酸混合物包含任一种所列量的这些VLCMUFA：
C24:1：4.0-50.0％，如7.0-40.0％，8.0-20.0％，如13.0-20.0％，如约40％；
C26:1：1.0-20.0％，如6.0-20.0，如10.0-18.0，尤其是11.0-15.0％，如约13％。
本发明的组合物是富集的组合物，其中不饱和脂肪酸，特别是VLCUSFA已被分离，并且与所用原料油脂中VLCUSFA的含量相比，其浓度已增加。因此，富集的组合物由从原材料中选择、分类并浓缩的所需脂肪酸组成。
除了极长链单不饱和脂肪酸之外，组合物的脂肪酸混合物还包含极长链多不饱和酸。这些多不饱和脂肪酸可包括2、3、4、5、6、7或8个双键。
在一个实施方式中，所述脂肪酸混合物包含占所述脂肪酸混合物的重量的至少0.5％、如至少1％、至少2％、至少5％、至少8％、或至少10％的VLCPUFA。在一个实施方式中，所述脂肪酸混合物包含占所述脂肪酸混合物重量的5.0％-40.0％、如7.0-15.0％的VLCPUFA。所述脂肪酸混合物可包含按脂肪酸混合物的重量计至少5.0％、8.0％、10％、20％、30％、40％、50％或甚至至少60％的VLCPUFA。
举例来说，组合物的脂肪酸混合物除了包含VLCMUFA之外，还可以包含所列量的以下任一组VLCPUFA，或其任何组合：
C24 VLCPUFA：至少1.0％：如1.0-20.0％，如2.0-12.0％；或
C26 VLCPUFA：0.5-30.0％；如1.0-12.0％；或
C28 VLCPUFA：1.0-70.0％，如2.0-30.0％，如至少5％，或
C32 VLCPUFA：0.0-5.0％。
C32-C40 VLCPUFA：0.0-5.0％。
对于VLCPUFA，申请人已经能够从原料油脂中分离出这些物质，并使其与所用原料油脂中相同VLCPUFA的含量相比这些物质的含量增加。在一个实施方式中，组合物的脂肪酸混合物包含所列量的任何以下VLCPUFA，或其任何组合：
C24:5n3：1.0–10.0％，如约5％；
C26:4n3：1.0–6.0％，如约4％；
C26:5n3：1.0-7.0％，如约5％；
C26:6n3：至少5％，如5.0–20.0％，如约10％；
C28:4n3：1.0–5.0％，如约3％；
C28:5n3：0.5-3.0％，如约2％；
C28:6n3：2.0–10.0％，如约6％；
C28:7n3：0.5-2.0％，如约1％；
C28:8n3：4.0–60％，如约40％；
C30:5、C30:6和C30:8：0.5-2.0％；以及
C32-C40 PUFA：0.0-5.0％。
在一个实施方式中，所述脂肪酸混合物包含至少4％、如至少5％、如约4-50％的C28 VLCPUFA。在特定实施方式中，所述脂肪酸混合物包含总量占脂肪酸混合物重量的至少5％的C28:6n3、C28:7n3和C28:8n3脂肪酸中的任一种。因此，可以生产包含至少5重量％；至少8重量％或至少10重量％的C28:6、C28:7和/或C28:8极长链多不饱和脂肪酸的脂肪酸混合物。同时，还可以产生富集了C28:4n3、C28:5n3和/或C28:6n3的馏分。类似地，也可以生产富含C24:5n3和/或C24:6n3的脂肪酸混合物，并且在一个实施方式中，脂肪酸混合物以重量计包含至少5％的C24:5n3脂肪酸。此外，在另一个具体实施方式中，脂肪酸混合物包含至少5％的C26 VLCPUFA，如至少5％的C26:6n3 VLCPUFA。
VLCPUFA是例如ω-3、ω-6或ω-9脂肪酸，并且优选地是ω-3或ω-6脂肪酸，最优选地它们是ω-3PUFA。在具体实施方式中，所述该组合物包含选自包括但不限于下组脂肪酸中的任一种VLCPUFA：C24:5n3、C26:6n3、C28:6n3、C28:8n3。在一个实施方式中，所述脂肪酸混合物包含占脂肪酸混合物的重量至少10％的ω-3VLCPUFA。
因此，本发明的组合物包含极长链单不饱和脂肪酸和极长链多不饱和脂肪酸。在一个实施方式中，组合物的脂肪酸混合物包含至少4％VLCMUFA、如至少8％VLCMUFA以及至少1％VLCPUFA。在一个实施方式中，组合物的脂肪酸混合物包含占脂肪酸混合物的重量至少9.0％的VLCUSFA，如占脂肪酸混合物的重量大于10％、大于15％、大于20％、大于30％、大于40％、大于50％、大于60％、大于70％、大于80％或甚至大于90％的VLCUSFA。在一个实施方式中，所述脂肪酸混合物包含以重量计至少1％的链长大于24个碳原子的极长链不饱和脂肪酸(VLCUSFA)，如以重量计至少1％的链长大于24个碳原子的极长链单不饱和脂肪酸。VLCUSFA含量是VLCMUFA和VLCPUFA的合并量。在一个实施方式中，脂肪酸混合物中的VLCMUFA和VLCPUFA(如VLCMUFA和ω-3VLCPUFA)的重量比优选在3:1-1:2的范围内。
由于存在高浓度的VLCUSFA，短链和长链脂肪酸的浓度自然较低。然而，组合物中可能存在一些长链不饱和脂肪酸，特别是这种具有有益健康作用的脂肪酸。在一个实施方式中，除了VLCUSFA之外，脂肪酸组合物还包含一种或多种LCPUFA，例如一种或多种C20-C22PUFA。在某些实施方式中，所述脂肪酸混合物包含占脂肪酸混合物的重量至少5％的LCPUFA，如以重量计至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、或至少60％的至少一种LCPUFA(如一种或多种C20-C22长链PUFA)。在一个实施方式中，LCPUFA包含EPA、DHA和ω-3DPA(全顺式-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸，22:5n3)中的至少一种。此外，在其他实施方式中，组合物的脂肪酸混合物包含按重量计至少5％、至少8％或至少10％的ω-3DPA(22:5n3)。在本发明的一些实施方式中，组合物的EPA:DHA的重量比为约1:15至约10:1、约1:10至约8:1、约1:8至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1、或约1:2至约2:1。在一个实施方式中，组合物的脂肪酸混合物包含占脂肪酸混合物的重量至少8％的VLCMUFA、至少1％的VLCPUFA和至少5％的LCPUFA。
而且，本发明的组合物可包含C18以及长链单不饱和脂肪酸(LCMUFA)，并且在一个实施方式中脂肪酸混合物包含以重量计至少1％的C18-C22 MUFA，如至少1％的C20-22MUFA。在一个实施方式中，所述脂肪酸混合物包含以重量计来源于天然油脂的至少1％的VLCMUFA和至少1％的VLCPUFA，并且所述脂肪酸混合物进一步包含以重量计至少10％的C20-C22单不饱和脂肪酸。组合物中的这样的MUFA选自(包括但不限于)下组脂肪酸；油酸(C18:1n9)、异油酸(C18:1n7)、贡多酸(C20:1n9)、鳕油酸(C20:1n11)、芥酸(C22:1n9)和鲸蜡烯酸(C22:1n11)。在一个实施方式中，以所述组合物的脂肪酸混合物的重量计，芥酸的量为低于8.0％，如低于5％，优选低于3％并且更优选低于2％。在另一个实施方式中，以所述组合物的脂肪酸混合物的重量计，油酸的量为低于5.0％、且更优选低于2％。
此外，所述脂肪酸混合物优选不存在包含三键的炔酸，例如命名为反式-11-十八烷基-9-炔酸(trans-11-octadecen-9-ynoic acid)的西门木炔酸(C18H30O2，C18:1)，并且炔酸的量小于所述脂肪酸混合物的0.1重量％。
此外，富集了VLCUSFA的脂肪酸混合物优选包含少量的各种长度的饱和脂肪酸。尽管对于某些应用而言，包含极长链饱和脂肪酸(VLCSFA)(如浓度高于2％)可能有一些好处，但该量应优选地保持在较低水平。总的来说，脂肪酸混合物包含小于1.0％的饱和脂肪酸，更优选小于0.5％的饱和脂肪酸。特别地，C16:0(棕榈酸)、C18:0(硬脂酸)和C20:0(花生酸)的量低，并且优选它们的总含量小于1.0％。特别地，硬脂酸的量低，优选低于1.0％，更优选低于0.5％。此外，极长链饱和脂肪酸(VLCSFA)的量低，并且脂肪酸C24:0、C26:0、C28:0和C30:0的总量优选低于脂肪酸混合物重量的2.0％，更优选低于1.0％，最优选低于0.5％。
在一些实施方式中，组合物的脂肪酸混合物的脂肪酸源自(即分离自)天然来源的油脂，例如原料油脂，如来自水生动物或植物的油脂、天然非水生植物油脂、或这些油脂的组合。优选地，脂肪酸源自来自水生动物或植物，例如来自海洋或淡水生物的油脂或油脂的组合。更优选地，脂肪酸源自海洋油脂，即源自海洋动物或植物的油脂。在一个实施方式中，天然油脂并非来自海绵，海绵组不属于天然来源组。本申请不包括来自海洋和/或淡水海绵中的任何一种油脂。海洋油脂可选自、包括但不限于鱼油脂、软体动物油脂、甲壳类油脂、海洋哺乳动物油脂、浮游生物油脂、藻油脂和微藻油脂。脂肪酸混合物中的脂肪酸也可以源自如上所述的两种或更多种天然来源的组合。术语“鱼油脂”包括存在于任何鱼类中的所有脂质部分。“鱼”是一个术语，包括硬骨鱼以及软骨鱼类(软骨鱼类，如鲨鱼、鳐鱼和银鲛)、圆口鱼和无颌类。在不限制原材料的选择的情况下，在硬骨鱼中优选的物种可以在诸如鳀科(Engraulidae)、鲹科(Carangidae)、鲱科(Clupeidae)、胡瓜鱼科(Osmeridae)、鲑科(Salmonidae)和鲭科(Scombridae)的鱼类中找到。可以从中提取这种油的特定鱼类包括鲱鱼(herring)、毛鳞鱼(capelin)、鳀鱼(anchovy)、鲭鱼(mackerel)、蓝鳕(blue whiting)、沙鳗(sand eel)、鳕鱼(cod)和狭鳕(pollock)。油脂可以来自整条鱼，或来自鱼的部分，例如肝脏或去除鱼片后剩余的部分。在软骨鱼类如鲨鱼中，油脂可优选地从肝脏获得。术语“软体动物油脂”包括存在于软体动物门任何物种中的所有脂质部分，包括任何头足类动物，例如鱿鱼和章鱼。这里使用的术语“浮游生物油脂”是指可以从生活在大水体中且无法逆流游泳的各种生物体中获得的所有脂质部分，不包括大型生物体如水母。术语“天然植物油脂”意在包括来自藻类和微藻的油脂，也意在包括来自任何单细胞生物的油脂。因此，天然植物油脂可以选自所有源自非转基因植物、蔬菜、种子、藻类、微藻和单细胞生物的油脂。
如本文所用，术语“天然油脂”和“来自天然来源的油脂”和“原料油脂”是指任何含脂肪酸的脂质，包括但不限于从天然生物体获得的甘油酯、磷脂、二酰基甘油醚、蜡酯、甾醇、甾醇酯、神经酰胺或鞘磷脂中的一种或多种。天然生物体没有经过基因改造(非转基因)。
实际上，脂肪酸的双键都是顺式的。在多不饱和ω-3和ω-6脂肪酸中，每个双键被一个亚甲基(-CH2-)与另一个双键隔开。脂肪酸分子中双键的全顺式以及准确位置对于脂肪酸的生物转化和作用至关重要。天然脂肪酸在体内的作用可能使它们与化学合成的脂肪酸(其总是含有一定量的反式异构体)以及双键位置偏离有益天然脂肪酸位置的脂肪酸区别开来，这可能导致与其自然对应物竞争的生物行为。本发明的脂肪酸混合物的VLCPUFA都是顺式。
本发明的脂肪酸混合物和组合物的脂肪酸已经从天然来源分离和浓缩以获得丰富量的脂肪酸。天然油脂(如鱼油脂)中仅存在少量VLCn3。由于VLCUSFA被发现仅在某些动物物种的少数器官中以极少量天然存在，因此不存在商业生产手段。此外，链长超过DHA(即高于C22)的脂肪酸通常在从海洋油脂中纯化脂肪酸的过程中被去除，因为较高分子量的组分与不希望的成分例如由脂肪酸形成的低聚物和聚合物、以及不皂化的成分如胆固醇相关。因此，当从海洋油脂中制备富含多不饱和脂肪酸(LCPUFA)的组合物时，由于去除了其他重组分，较重的VLCUSFA通常已被去除和丢弃。
申请人现已发现VLCUSFA可以由天然来源如海洋油脂制备，并提供这样的新组合物。一个好处是原材料的改进和可持续利用，因为早先被认为是生产其他脂肪酸组合物(特别是制备富含EPA和DHA的组合物)的废品现在可用于制备有价值的包含VLCUSFA的组合物。申请人惊奇地发现，可以通过从天然来源如海洋油脂中分离和浓缩(即富集)VLCUFA来制备本申请要求保护的包含VLCPUFA和VLCMUFA的组合物，即使天然来源具有非常低的此类脂肪酸含量。特别地，申请人发现可以通过蒸馏出人意料地选择性地提高VLC脂肪酸的浓度。VLC脂肪酸可以通过蒸馏以惊人的选择性与长链脂肪酸分离，从而能够生产高浓度的VLCMUFA和VLCPUFA。
下面的概述提供了天然油脂的不同实例中存在的VLCUSFA的大致数量：
| 油脂 | VLC PUFA(C24-C30)％ | VLC MUFA(C24-30)％ |
| 沙丁鱼 | 0.81 | 0.49 |
| 鲭鱼 | 0.87 | 1.19 |
| 鲱鱼 | 0.67 | 0.80 |
| 狭鳕 | 0.66 | 0.57 |
| 蓝鳕 | 0.62 | 0.71 |
| 毛鳞鱼 | 0.36 | 0.77 |
| 养殖三文鱼 | 0.30 | 0.44 |
| 磷虾油 | 0.19 | 0.22 |
| 鲱鱼子提取物 | 0.73 | 1.52 |
以上信息是申请人通过气相色谱法(GC FID)对原料油脂进行分析得到的，结果以面积百分比(A％)的形式给出。这些油脂还可能含有链长高于C30的VLCFA。
尽管诸如上述那些原料油脂包含非常少量的VLCPUFA和VLCMUFA，但可以从这些油脂中制备所要求保护的组合物，并且申请人已经发现VLCPUFA和VLCMUFA都可以从这些油脂中富集。
根据本发明的脂肪酸组合物通常可以通过从天然油脂中脂肪酸的酯交换或水解的合适方案和随后的物理化学纯化过程获得和分离，其中脂肪酸通常主要为甘油酯形式。所述脂肪酸不是化学合成的。在一个实施方式中，与从天然来源分离的油脂相比，组合物的VLCUSFA是未改性的。因此，在一个实施方式中，VLCPUFA的链长是未修饰的，并且优选地，组合物中包含天然VLCUSFA，没有进行任何延长步骤。此外，所述组合物不包含任何分泌或产生VLCUSFA的脂质产生细胞。相反，该组合物包含一定量的VLCUSFA，其中使用适合于规模化和商业化生产的方法，从天然来源分离VLCUSFA并提高浓度。因此，与起始油脂中相同脂肪酸的含量相比，VLCUSFA(包括VLCMUFA和VLCPUFA)的量已经增加，优选显著增加。虽然可以将来自不同工艺步骤和来自不同起始油脂的馏分合并以制备组合物的脂肪酸混合物，但起始油脂的组成当然对于最终产物的组成而言是决定性的。
在本发明的一方面，与起始油脂的含量相比，组合物的脂肪酸混合物包含减少量的胆固醇。由于海洋油脂的较高分子量组分通常与不希望的不可皂化成分(包括胆固醇)有关，因此特别需要将VLC脂肪酸与胆固醇分离。出乎意料的是，申请人已经意识到VLCUSFA可以从包含例如胆固醇和各种甘油酯的油脂中分离，并且VLCUSFA可以与胆固醇分离并提高浓度。申请人已经发现VLCPUFA和VLCMUFA具有足够的挥发性，可以作为使用高质量分子/短程蒸馏方案而不会被热降解的馏分，并提供了一种用于这种方案的方法。此外，令人惊讶地发现，可以通过蒸馏将VLC脂肪酸与甘油酯和胆固醇酯分离，从而能够生产具有丰富量的VLC脂肪酸和减少量的胆固醇的脂肪酸混合物。胆固醇的量以总胆固醇，即游离胆固醇和酯化胆固醇(参见欧洲药典第2.4.32章；USPΩ-3酸乙酯)计。在一个实施方式中，组合物的脂肪酸混合物包含低于30mg/g、例如低于15mg/g、例如低于5.0mg/g，例如低于4.0mg/g、例如小于3.0mg/g的量的胆固醇。优选地，去除胆固醇使得存在的胆固醇量接近于零，例如低至0.1mg每克脂肪酸混合物。
特别地，在一个实施方式中，本发明提供了一种包含脂肪酸混合物的组合物，其中脂肪酸混合物包含以重量计至少1％的极长链单不饱和脂肪酸和以重量计至少1％的源自天然油脂的极长链多不饱和脂肪酸，并且其中脂肪酸混合物含有小于30mg/g的胆固醇。更优选地，这样的组合物的脂肪酸混合物包含小于5mg/g的胆固醇(mg胆固醇/g脂肪酸混合物)。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种包含脂肪酸混合物的组合物，其中脂肪酸混合物包含以重量计至少0.5％的极长链单不饱和脂肪酸和以重量计至少0.5％的源自天然油脂的极长链多不饱和脂肪酸，并且其中脂肪酸混合物含有小于1.5mg/g胆固醇。
在一个实施方式中，组合物的脂肪酸混合物包含至少4％的VLCMUFA和至少1％的VLCPUFA，如上文所公开，其中所述脂肪酸混合物包含小于5mg/g的胆固醇。更优选地，这种脂肪酸混合物包含至少8％的VLCMUFA。
脂肪酸混合物(尤其是胆固醇含量如此低的那些)优选地包含以重量计至少90.0％、95.0％、97.0％、例如98.0％、例如99.0％的脂肪酸和优选大于99.5％的脂肪酸。因此，除了富含VLCMUFA和VLCPUFA之外，脂肪酸混合物是高度纯化的，基本上仅包含脂肪酸，包括所公开的PUFA和MUFA，如ω-3LCPUFA。脂肪酸可以不同形式提供，如本文之后公开的。不饱和脂肪酸(包括长链和极长链PUFA)的总重量％优选为至少30％，例如至少40％，更优选至少50％。在一个实施方式中，除了存在的VLUSFA外，所述脂肪酸混合物包含至少30％，如至少40％，更优选至少50重量％的单不饱和长链脂肪酸和多不饱和长链脂肪酸的总和。在另一个实施方式中，LC和VLC不饱和脂肪酸的总和为至少30重量％。
本发明的纯化和提高浓度的脂肪酸混合物还具有非常低量的不需要的污染物。例如，如下面的实施例7(表12)和实施例9(表19)所示，已经制备了其中低聚副产物和聚合副产物(包括氧化产物)的量比起始油脂显著减少的组合物。优选地，这样的氧化产物为脂肪酸混合物的重量的最多1.5％，例如最多1.0％，更优选最多0.5％。更具体地，本发明的脂肪酸混合物中环境污染物如苯并(a)芘(BAP)和多环芳烃(PAH)的量低。在一个实施方式中，组合物的脂肪酸混合物包含小于2μg/kg的苯并(a)芘(BAP)。在另一个实施方式中，脂肪酸混合物优选包含小于10μg/kg的多环芳烃(4PAH)。4PAH定义为苯并(a)蒽、芘、苯并(b)荧蒽和苯并(a)芘的总和。
此外，本发明的纯化和提高浓度的脂肪酸混合物优选具有吸引人的清澈颜色，例如微弱的清澈颜色或清澈的浅黄色。为了评估制备的油脂(即脂肪酸混合物)是否具有可接受的颜色，可以使用加德纳(Gardner)色标。在一个实施方式中，所制备的脂肪酸混合物具有低于9，例如低于8，更优选低于7，并且最优选低于6，例如约5的加德纳色度，如下面的实施例9的表19中所提供。本申请中使用的加德纳色度符合技术标准ASTM D 1544中的规定。
组合物的脂肪酸(VLCUSFA和组合物的其他脂肪酸)均可以是不同的形式。在一个实施方式中，组合物的脂肪酸以单独或组合形式选自下组：游离脂肪酸；脂肪酸盐；甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯；酯，如乙酯；蜡酯；O-乙酰化ω-羟基脂肪酸(OAHFA)；胆固醇酯；神经酰胺；磷脂和鞘磷脂。或者，脂肪酸可以是可在消化道中吸收的任何形式，或在局部应用后可被身体表面吸收的任何形式。优选地，脂肪酸为游离脂肪酸、脂肪酸盐、乙酯、甘油酯或蜡酯的形式。在一个实施方式中，不包括其中羧酸基团已被还原为羟基基团(即脂肪醇)的包含VLCMUFA和VLCPUFA的VLCUSFA的组合物。在一个实施方式中，不包括被称为类叶酮类(elovanoids)(ELV)的VLCPUFA羟基化衍生物。当提及混合物中脂肪酸的重量％时，任何上述最广泛定义的脂肪酸形式都可以用作计算的基础。此外，以上面列出的任何形式提供的组合物的脂肪酸优选不与其他活性成分连接。因此，组合物的脂肪酸混合物是纯的、未反应的、高度浓缩的VLCUSFA混合物。然而，脂肪酸端基可能从原始状态被修饰过，例如从甘油酯到酯。
在一个特定的实施方式中，组合物的VLCUSFA不与任何类固醇(例如雌激素)连接。
组合物的高度浓缩和纯化的脂肪酸混合物包含一定量的VLCUSFA，其中VLCUSFA已经使用适合于规模化和商业化生产的方法，从天然来源分离并提高浓度(例如富集)。用于制备本发明的脂肪酸混合物的方法通常包括任何顺序的工艺步骤，例如a)去除杂质或不需要的成分的纯化步骤，b)增加稳定性和/或增加浓度的步骤，和/或c)化学反应步骤。这样的纯化步骤可例如包括蒸馏、任何碱精制/脱酸例如去除游离脂肪酸和水溶性杂质、脱胶、漂白以去除氧化产物和有色成分，以及除臭以去除引起味道和气味的挥发性成分。除了例如蒸馏和色谱法之外，浓缩步骤可以包括任何萃取和尿素络合。通常进行化学反应步骤以改变脂肪酸端基的形式，例如从甘油酯变为酯。
在优选的实施方式中，组合物的富含脂肪酸的混合物通过包括一系列蒸馏以选择和提高VLCUSFA浓度的生产方法获得。优选地，通过包括短程/分子蒸馏的方法分离VLCUSFA。更优选地，该方法还包括尿素络合步骤。申请人已经能够选择性地浓缩VLC脂肪酸。VLC脂肪酸可以惊人的选择性与LC脂肪酸(例如DHA)分离，从而能够生产高浓度的VLCMUFA和VLCPUFA。一种选择是使用其中有价值的长链ω-3脂肪酸已经被分离出来的油脂，因此使用来自ω-3浓缩物生产的残余馏分。相应地，一种可能的方案包括使用来自传统两步短程/分子蒸馏程序的第二步的残余物来制造ω-3-浓缩物。这种残余物通常代表来自传统加工的低价值副产物。因此，ω-3酸浓缩物通常通过对海洋油脂进行乙基化的两步短程蒸馏制造，其中在第一步中，链长至多为C18的脂肪酸乙酯的含量降低。在第二步中，第一步的残余物通过蒸馏单元，以分离出富含ω-3酸、尤其是EPA和DHA的馏出物。在乙酯浓缩物的情况下，该馏出物可能是最终产物。如果最终产物要作为甘油三酯产品销售，则需要与甘油进一步酯交换的步骤。来自这种第二次蒸馏或随后蒸馏的残余物含有大量偏甘油酯并且富含胆固醇，即其胆固醇的量高于蒸馏步骤的起始油脂。这种残余物的商业价值目前非常低，因为被认为有价值的脂肪酸(主要是EPA和DHA)已被收集到馏出物中。然而，这些残余物将包含原始油脂中的大部分VLCUSFA，此外可能仍包含高浓度的DHA和EPA。令人惊奇的是，现在已经发现，可以由这样的残余物提供根据本发明的脂肪酸混合物，其包括富集量的VLCUSFA，并且优选地具有低胆固醇含量。
在优选的实施方式中，胆固醇含量降低的VLCUSFA组合物通过制备脂肪酸混合物的方法获得，该方法包括至少一个去除胆固醇的步骤。此类工艺步骤包括将游离胆固醇转化为胆固醇酯的步骤。此类转化优选以酶促方式进行，如使用脂肪酶，例如实施例1中所示。此外，该方法包括将胆固醇酯与极长链脂肪酸酯分离的步骤。这种分离优选通过一次或多次蒸馏例如高质量分子/短程蒸馏方案进行。
因此，在另一方面，本发明提供了生产根据第一或第二方面的组合物的方法。所述方法包括制备包含脂肪酸混合物的组合物的步骤，其中所述脂肪酸混合物包含极长链单不饱和脂肪酸(VLMUFA)和极长链多不饱和脂肪酸(VLCPUFA)，并且进一步其中该脂肪酸混合物中胆固醇的量被最小化。所制备的富集组合物由已从天然来源的油脂中分离和浓缩的所需脂肪酸组成，同时所获得的组合物包含可接受的低量的胆固醇，如上述方面中所公开。
因此，本发明进一步提供了一种生产包含含有丰富量的VLCPUFA和VLCMUFA的脂肪酸混合物的组合物的方法，其中所述脂肪酸混合物由油脂材料制备，该方法包括以下步骤：
i)将存在于油脂材料中的游离胆固醇转化为胆固醇酯；和
ii)将步骤i)的胆固醇酯与存在于步骤i)的油脂材料中的极长链脂肪酸酯分离。
油脂材料源自天然来源，并且用于该方法的该起始油脂材料可以选自第一方面所述的天然来源的油脂。优选地，油脂材料是海洋油脂。在一个实施方式中，油脂材料是来自天然来源的已经加工过的油脂，即它可能已经经历了上述段落中公开的步骤，例如去除杂质或不需要的成分的纯化步骤、增加稳定性和/或增加浓度的步骤、和/或化学反应步骤。在一个优选的实施方式中，油脂材料是乙基化的海洋油脂。因此，油脂材料的脂肪酸优选主要为乙酯形式。在一个实施方式中，油脂材料是其中长链ω-3脂肪酸已经被分离出来的油脂，更具体地，油脂材料是来自用于制造ω-3浓缩物的短程/分子蒸馏程序的残余物。
在步骤i)中，油脂材料与酯化催化剂例如脂肪酶接触，将游离胆固醇转化为胆固醇酯。合适的脂肪酶优选为固定化酶，如Lipozyme 435、Novozymes，但也可以使用非固定化酶，尽管预见到使用后回收较困难。反应条件(包括温度、压力和反应时间)是根据使用相同酶将乙酯转化为甘油三酯时使用的正常操作条件来选择的。通常，50-90℃范围内的温度和1-50毫巴的压力是合适的。在反应步骤i)期间，游离胆固醇的量逐渐减少，因为游离胆固醇几乎完全转化为胆固醇酯，而同时乙酯仅在有限程度上转化为甘油酯，如实施例1和9所示。这非常令人惊讶地表明脂肪酶接受游离胆固醇作为胆固醇酯酶促合成中的醇底物。通常这种转化是由胆固醇酯酶完成的。该方法也可以使用其他相对量和其他来源的合适酶制剂、以及使用其他反应条件进行，包括不同于本文和实施例中描述的其他反应时间和真空、和/或通过包括可用于使反应完成的附加方案，包括用于除去在酯交换反应期间作为副产物形成的乙醇的方案。当步骤i)的反应完成时，在步骤ii)之前将材料例如冷却和过滤。
在步骤ii)中，来自步骤i)的包含胆固醇酯和脂肪酸酯的油脂材料被蒸馏，以将VLCMUFA和VLCPUFA与胆固醇酯分离。这种分离优选通过一次或多次蒸馏例如高质量分子/短程蒸馏方案进行。在一个实施方式中，第一次蒸馏在其中大部分胆固醇酯可以作为残余废物馏分收集的条件下进行。
与酶处理前存在的脂肪酸乙酯的量相比，残余物中仅以甘油二酯和甘油三酯的形式损失了有限的量。这可能归因于如上所述的非常令人惊讶的效果：游离胆固醇几乎可以完全转化为胆固醇酯，而同时乙酯仅在有限程度上转化为甘油二酯和甘油三酯。虽然甘油二酯和甘油三酯的转化率低，但该量似乎足以用作有益的增溶流体，其将胆固醇酯保持在溶液中以避免在短程/分子釜的加热表面上的有害沉淀，并减少胆固醇酯的蒸发。在没有这种增溶流体的情况下，沉淀的胆固醇酯将对加热表面上的油流动和热传递有害。富含VLCFA和胆固醇酯的海洋脂肪酸甘油酯相可以进行进一步反应，例如水解或乙基化步骤，以使VLCFA可用于与胆固醇分离，例如通过冷却乙酯溶液使胆固醇沉淀、通过蒸馏或通过本领域已知的其他方式与胆固醇分离。或者，含有胆固醇酯的VLC脂肪酸的甘油酯溶液本身可以代表有价值的产品，例如作为水产养殖饲料的成分、特别是养殖鱼类的鱼苗饲料和养殖甲壳类动物。
如实施例5所示，本发明可用于将胆固醇含量降低至低于利用现有制造具有低胆固醇水平的海洋脂肪酸组合物的方法可能达到的水平。
如上文步骤ii)所述，来自这种第一次蒸馏的馏出物包含VLCUSFA，可以再蒸馏一次或多次。应选择第二次和后续蒸馏的条件以确保VLCUSFA优选主要在一个馏分中，例如在残余物中，同时去除较轻的馏分。在一个实施方式，第一次蒸馏在比第二次蒸馏更高的温度下进行。
在步骤i)和ii)之后，对蒸馏的油脂的脂肪酸混合物的分析出人意料地显示VLC-PUFA和VLCMUFA可以在不被热降解的情况下被蒸馏。还惊奇地发现VLC脂肪酸可以通过蒸馏与甘油酯和胆固醇酯分离。如本文所述，短程/分子蒸馏通常被认为仅提供有限度的分馏，因为可以从通过釜的单个路径获得的最大分离度被认为是一个理论塔板。
除了脂肪酸混合物之外，目前公开的组合物可以包含至少一种添加剂。此类添加剂的选择取决于多种因素，包括预期用途和给药形式。这样的添加剂可以将活性成分溶解，悬浮，增稠，稀释，乳化，稳定，保存，保护，着色，调味和/或调制成可应用且有效的制剂，以使其安全、方便和/或适合使用。添加剂的实例包括但不限于溶剂、载体、粘度调节剂、稀释剂、粘合剂、甜味剂、香料、pH调节剂、抗氧化剂、增量剂、湿润剂、崩解剂、溶液阻滞剂、吸收促进剂、润湿剂、吸收剂、润滑剂、着色剂、颜料、增稠剂、稳定剂、光泽剂、胶凝剂、分散剂、盐、油、蜡、聚合物、有机硅化合物、生物制剂、成膜剂、张力剂、乳化剂、表面活性剂、缓冲剂、无机和有机防晒剂、抗炎剂、自由基清除剂、保湿剂、维生素、酶和防腐剂。添加剂可能具有不止一种作用或功能，或者可能被分类为不止一组；分类仅是描述性的，并不旨在进行限制。在一些实施方式中，例如，至少一种添加剂可以选自玉米淀粉，乳糖，葡萄糖，微晶纤维素，硬脂酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，柠檬酸，酒石酸，水，乙醇，甘油，山梨糖醇，聚乙二醇，丙二醇，十六十八醇，羧甲基纤维素，以及脂肪物质如硬脂或其合适的混合物。在一些实施方式中，目前公开的组合物包含抗氧化剂，选自(包括但不限于)生育酚如α-生育酚，β-生育酚，γ-生育酚和δ-生育酚，或其混合物，BHA如2-叔丁基-4-羟基茴香醚和3-叔丁基-4-羟基茴香醚，或其混合物，以及BHT(3,5-二叔丁基-4-羟基甲苯)，和抗坏血酸棕榈酸酯或它们的混合物。
在一个方面，本发明涉及用作医药品/药物、营养组合物、食品补充剂、食品添加剂或化妆品的所述脂肪酸组合物或包含任何所述脂肪酸组合物的任何制剂。在一个实施方式中，所公开的组合物是包含任何所公开的脂肪酸混合物的药物组合物。药物组合物还可包含一种或多种额外的活性药物成分，和/或药学上可接受的载体、赋形剂和/或抗氧化剂。药物组合物可配制成任何常规给药形式，包括但不限于片剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、溶液剂、分散剂、悬浮剂、糖浆剂、乳膏剂、洗剂、药膏、凝胶剂、乳剂、喷雾剂、栓剂和子宫托。可以使用常规的配制技术。所述组合物可以通过任何给药途径给药，包括但不限于口服、静脉内、肌内、舌下、皮下、鞘内、颊、直肠、阴道、眼、鼻、吸入、透皮或经皮。
在另一个实施方式中，本发明涉及包含任何所述脂肪酸组合物的食品补充剂、食品添加剂或营养制品。可以生产这样的食品补充剂、食品添加剂或营养组合物以通过任何途径给药，包括但不限于作为液体营养品、作为食品和作为饮料。在一个实施方式中，所述组合物用于治疗用途。为了用于食品补充剂、食品添加剂或营养制品，该组合物可以是胶囊(优选明胶胶囊，并且该胶囊可以是调味的)、片剂、粉末或液体的形式。
在又一个实施方式中，本发明涉及包含所公开的脂肪酸组合物的化妆品制剂，例如以化妆品皮肤病学产品的形式。此类化妆品制剂可选自(包括但不限于)下组：粉末、溶液、分散体、悬浮液、霜剂、洗剂、药膏、凝胶、乳液、喷雾剂、糊剂、喷雾剂、固体和半固体。所述化妆品制剂可以使用任何已知的施加方法施加到皮肤、粘膜、指甲和/或头发上。
VLCUSFA似乎在维持人体或动物体表与环境之间的屏障方面发挥作用，包括皮肤和/或肺和/或肠道屏障。这包括身体对水分的屏障功能，特别是为了避免身体干燥，防止皮肤干燥/皱纹和由紫外线辐射引起的皮肤光老化伤害，以及进一步防止病原体微生物进入身体。在一种实施方式中，本发明的组合物用于保护皮肤免受光老化。在另一个实施方式中，本发明的组合物用于改善对干燥和微生物入侵的皮肤屏障。
应当理解，针对一方面公开的实施方式也适用于本发明的其他方面。例如，针对组合物公开的实施方式也适用于涉及生产方法的方面。
应当理解，本文公开的每个组分、化合物、取代基或参数应解释为被公开用于单独使用或与本文公开的每一个其他组分、化合物、取代基或参数中的一个或多个组合使用。
还应理解的是，此处公开的每个组分、化合物、取代基或参数的每个量/值或量/值范围应解释为也与本文公开的任何其他组分、化合物、取代基或参数的每个量/值或量/值的范围组合公开，因此出于本说明书的目的，本文公开的两个或多个组分、化合物、取代基或参数的量/值或量/值范围的任何组合也彼此组合公开。
还应理解，对于相同组分、化合物、取代基或参数，本文公开的每个范围的每个下限应解释为与本文公开的每个范围的每个上限组合公开。因此，两个范围的公开将被解释为通过将每个范围的每个下限与每个范围的每个上限组合而导出的四个范围的公开。三个范围的公开应解释为公开了九个范围，这些范围是通过将每个范围的每个下限与每个范围的每个上限等组合起来而得出的。
下面列出了本发明的具体实施方式。
1.一种包含脂肪酸混合物的组合物，其中脂肪酸混合物包含以重量计至少1％的极长链单不饱和脂肪酸和以重量计至少1％的源自天然油脂的极长链多不饱和脂肪酸，并且其中脂肪酸混合物含有小于30mg/g的胆固醇、如低于5mg/g的胆固醇。
2.一种包含脂肪酸混合物的组合物，其中脂肪酸混合物包含以重量计至少0.5％的极长链单不饱和脂肪酸和以重量计至少0.5％的源自天然油脂的极长链多不饱和脂肪酸，并且其中脂肪酸混合物含有小于1.5mg/g的胆固醇。
3.一种包含脂肪酸混合物的组合物，其中脂肪酸混合物包含以重量计至少1％的极长链单不饱和脂肪酸和以重量计至少1％的源自天然油脂的极长链多不饱和脂肪酸，并且其中脂肪酸混合物还包含以重量计至少10％的C20-C22单不饱和脂肪酸。
4.如项目1-3中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少2％的极长链单不饱和脂肪酸。
5.一种包含脂肪酸混合物的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少4％、如至少8％的极长链单不饱和脂肪酸和以重量计至少1％的源自天然油脂的极长链多不饱和脂肪酸。
6.如项目1-5中任一项所述的组合物，其中天然油脂是来自海洋或淡水生物的油脂。
7.如项目1-6中任一项所述的组合物，其中天然油脂选自鱼油脂、软体动物油脂、甲壳类油脂、海洋哺乳动物油脂、浮游生物油脂、藻油脂和微藻油脂。
8.如项目1-7中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少15％的极长链单不饱和脂肪酸。
9.如项目1-8中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少1％的链长超过24个碳原子的极长链单不饱和脂肪酸。
10.如项目1-9中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少6％的链长超过24个碳原子的极长链单不饱和脂肪酸。
11.如项目1-9中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少10％的链长超过24个碳原子的极长链单不饱和脂肪酸。
12.如项目1-11中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少2％的一种或多种极长链多不饱和脂肪酸。
13.如项目1-12中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少5％的一种或多种极长链多不饱和脂肪酸。
14.如项目1-13中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少10％的一种或多种极长链多不饱和脂肪酸。
15.如项目1-14中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少10％的一种或多种极长链ω-3多不饱和脂肪酸。
16.如项目1-15中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含总量至少为20％的极长链单不饱和脂肪酸和极长链多不饱和脂肪酸。
17.如项目1-16中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含总量至少为50％的极长链单不饱和脂肪酸和极长链多不饱和脂肪酸。
18.如项目1-17中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含总量至少为50％的极长链单不饱和脂肪酸和极长链ω-3多不饱和脂肪酸。
19.如项目1-18中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物以3:1～1:2的重量比包含极长链单不饱和脂肪酸和极长链ω-3多不饱和脂肪酸。
20.如项目1-19中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少5％的一种或多种C28极长链多不饱和脂肪酸。
21.如项目1-20中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物以重量计包含至少5％的极长链脂肪酸C28:6n3和C28:8n3中的至少一种。
22.如项目1-21中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少5％的极长链脂肪酸C26:6n3。
23.如项目1-22中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少5％的极长链脂肪酸C24:5n3。
24.如项目1-23中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物进一步包含以重量计至少1％的C18-C22单不饱和脂肪酸。
25.如项目1-24中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物进一步包含以重量计至少1％的C20-C22多不饱和脂肪酸(LCPUFA)，如至少5％的LCPUFA，如至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％或至少60％。
26.如项目1-25中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸呈单独或组合的游离脂肪酸、游离脂肪酸盐、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、乙酯、蜡酯、胆固醇酯、神经酰胺、磷脂或鞘磷脂形式。
27.如项目1-26中任一项所述的组合物，其中，所述脂肪酸为游离脂肪酸、游离脂肪酸盐、乙酯、甘油酯或蜡酯的形式。
28.如项目1和3-27中任一项所述的组合物，其中，所述脂肪酸混合物包含少于5mg/g的胆固醇。
29.如项目1-28中任一项所述的组合物，其中，所述脂肪酸混合物不包含炔脂肪酸。
实施例
提供以下实施例以说明如所要求保护的VLCUSFA组合物可由天然油脂制备，其中脂肪酸源自天然油脂且这些极长链脂肪酸的量已被富集。实施例表明不同的VLCMUFA和VLCPUFA可以被提高浓度，脂肪酸可以不同的形式提供，组合物具有高纯度，并且VLCUSFA可以与胆固醇分离并被提高浓度。实施例进一步表明，来自长链ω-3浓缩物(通常包括EPA和DHA)生产的残余馏分可用于制备要求保护的VLCUASFA组合物，从而提供原料油脂的可持续使用。
在以下实施例中，使用了来自鲭鱼或沙丁鱼的油脂，因为这对申请人是可用的。使用包含一些VLCUSFA的其他油脂，例如来自海洋或淡水生物的油脂，同样可以很好地进行类似的工艺和实施例。例如，来自鲱鱼、狭鳕、蓝鳕、毛鳞鱼、养殖三文鱼、磷虾油或鲱鱼子提取物的油脂可用作起始油脂。
实施例1：来自沙丁鱼和鲭鱼油脂的VLCUSFA组合物
通过将120kg残余物(来自用于生产含有约36％EPA和约25％DHA的ω-3-酸浓缩物的乙基化沙丁鱼和鲭鱼油脂的商业规模蒸馏)与25w％(油脂重量)的2％乙醇钠的乙醇溶液反应，将其转化为乙酯。在80℃下搅拌混合物1小时。然后真空蒸发过量的乙醇。停止搅拌，30分钟后，通过底部阀门从反应器中排出少量黑色的甘油重相。然后用含有5％柠檬酸的水洗涤油脂并用水洗涤两次。然后在40-50℃下真空干燥油相，得到110kg油脂，其组成如表1的第2列所示。
油脂(表1的第2列)通过短程蒸馏(VTA，型号VK83-6-SKR-G，带脱气机)中的双重蒸馏提取。第一个塔的温度为175℃(流速为4kg/h，真空度为0.01mbar)。将残余物作为废物(10kg)收集，同时将馏出物带到第二个塔中。第二个塔的温度为130℃(流速约为3.2kg/h，真空度为0.01mbar)。馏出物(15kg)富含短链脂肪酸，而含有VLCFA的纯化产物(85kg)作为油脂残余物收集(表1的第3列)。
对起始油脂(表1的第2列)和双重蒸馏后的油脂残余物(表1的第3列)进行了甘油酯含量、游离胆固醇含量和脂肪酸概况的分析。
表1：VLCFA纯化和浓缩过程中不同馏分的脂肪酸概况。结果以面积百分比(A％)，以乙酯(EE)、甘油单酯(MG)、甘油二酯(DG)和甘油三酯(TG)的尺寸排阻色谱(SEC)色谱图形式，以及脂肪酸分析的气相色谱(GC)色谱图中的A％给出。
第2列：起始油脂
第3列：双重蒸馏后的残余物
第4列：来自第3列的酶处理油脂的双重蒸馏的残余物
第5列：来自第4列中油脂蒸馏的残余物
第6列：来自第5列中油脂蒸馏的馏出物
酶处理：
在双重蒸馏的油脂残余物(82.7kg)(表1的第3列)中加入1.93kg固定化酶(Lipozyme 435，Novozymes)，并将混合物在80℃和真空(10mbar)下搅拌46小时。冷却和过滤后，将油脂蒸馏。
酶处理期间样品的分析结果如下表2所示。
表2：
表2显示游离胆固醇在46h反应时间后从41.11mg/g逐渐降低到0.25mg/g。这意味着在酶促步骤期间，游离胆固醇转化为胆固醇酯。这令人惊讶地表明脂肪酶接受游离胆固醇作为胆固醇酯酶促合成中的醇底物。通常这种转化是由胆固醇酯酶完成的。
如上所述的方法也可以使用其他相对量和其他来源的合适酶制剂、以及使用其他反应条件进行，包括不同于本实施例中描述的其他反应时间和真空、和/或通过包括可用于使反应完成的附加方案，包括用于除去在酯交换反应期间作为副产物形成的乙醇的方案。
在反应过程中，甘油单酯(MG)的量减少，而甘油二酯和甘油三酯(DG、TG)的量增加。需要注意的是，尺寸排阻色谱(SEC)方法(类似于欧洲药典和USP专论中关于ω-3-酸甘油三酯、ω-3-酸乙酯和鱼油的描述)可能高估了长链脂肪酸含量高的样品中的MG含量并低估了乙酯(EE)的含量，因为长链EE将具有与短链MG相似的分子大小，因此部分与MG共流出。因此，46小时后样品中MG的实际含量可能较低。
酶处理油脂在46小时后(表2的第6列)通过短程蒸馏(VTA，型号VK83-6-SKR-G，带脱气机)中的双重蒸馏提取。第一个塔的温度为180℃(流速为4kg/h，真空度为0.01毫巴)，将残余物作为废物收集，同时将馏出物带到第二个塔中。第二个塔的温度为130℃(流速约为3.3kg/h，真空度为0.01mbar)。来自第二个塔的馏出物(20.8kg)富集了较短链脂肪酸，而含有丰富量的VLC-不饱和脂肪酸的纯化产物(43.2kg)作为来自第二个塔的残余物(表1的第4列)收集。该组合物的总胆固醇仅为0.6mg/g，低于起始油脂中的52.5mg/g(表1的第2列)。总胆固醇的这种非常显著的降低是由于胆固醇酯从上述第一个蒸馏步骤的残余物馏分中被去除而造成的。
然后将来自酶处理后第二次蒸馏的残油(表1的第4列)在短程蒸馏装置中进行一系列蒸馏(温度130-141℃和真空0.01mbar，VTA，型号VK83-6-SKR-G，带脱气机)。对于每个步骤，轻质馏分(20-30％)作为馏出物被除去，而残余物则被带回下一个蒸馏步骤。来自第一蒸馏步骤的残余物(R)的组成显示在表1的第5列中。表1的第6列显示了馏出物(D)的典型组成。来自以下蒸馏(RR-RRRRRR)的残余物的组成显示在表3的第2-6列中。
表3：来自蒸馏2-6的脂肪酸概况。
对乙基化后、酶处理后和蒸馏后的蒸馏油脂的分析出人意料地表明，VLC-PUFA和VLCMUFA可以在不发生热降解的情况下进行蒸馏。还惊奇地发现VLC脂肪酸可以通过蒸馏与甘油酯和胆固醇酯分离。如本文所述，短程/分子蒸馏通常被认为仅提供有限度的分馏，可从通过釜的单个路径获得的最大分离度被认为是一个理论塔板。
上述蒸馏步骤表明，令人惊讶的是可以选择性地浓缩VLC脂肪酸。VLC脂肪酸可以惊人的选择性与LC脂肪酸(例如DHA)分离，从而能够生产高浓度的VLCMUFA和VLCPUFA。
尿素分馏：
一些来自最后一次蒸馏的油脂(表3的第6列)通过尿素沉淀方案提取。尿素分馏是一种分离具有相同链长但不饱和度不同的脂肪酸的不同馏分的方法。
在夹套反应器中将225g尿素与450g乙醇(96％)混合并在搅拌下加热至80℃。添加150g油脂(表3的第6列)，并将混合物搅拌30分钟。冷却至25℃后，过滤混合物，部分蒸发滤液中的乙醇，第二次过滤混合物。然后将油用5％柠檬酸水溶液洗涤并用水洗涤两次并真空干燥，得到73.9g油脂(表4的第2列)。使用短程蒸馏釜(VTA，型号VKL-70-4-SKR-T)蒸馏该产物油脂(35克)。在132℃的温度、3.5ml/min的流速和10-3mbar的压力下第一次蒸馏之后，收集残余物(～10g)(“R132”，表4的第4列)和馏出物(25g)。同样的产物油脂的第二部分(～35g)也在135℃下蒸馏，以3.5ml/min的流速和10-3mbar的压力收集残余物(～8g)(“R135”，第5列)和馏出物(～27g)。将在132和135℃下蒸馏的两种馏出物(～52g)合并，分别在126℃和130℃的温度(各～25g)、3.5ml/min的流量和10-3mbar的压力下进行蒸馏。在126℃(～8g)和130℃(～7g)下蒸馏的残余物的组成分别在第6列(“DR126”)和第7列(“DR130”)(表4)中给出。最后，将126和132℃下蒸馏的馏出物(～37g)合并并在122℃下蒸馏，残余物(“DDR122”)(～7g)的组成在表4的第8列中给出。
来自尿素沉淀的一些尿素加合物与水和庚烷混合。相分离后，庚烷相用水洗涤两次并蒸发。尿素加合物的脂肪酸组成显示在表4的第3列中。
表4：
结果表明，VLCMUFA可以通过尿素沉淀被有效去除，将它们与VLCPUFA分离，将VLCMUFA含量从38.31％(表3的第6列)降低到1.98％(表4的第2列)，VLCPUFA的含量同时从29.34％增加到64.23％(表3的第6列)。尿素加合物的分析表明，VLCMUFA的含量很高，为66.81％(表4的第3列)，只有3.43％的VLCPUFA。
因此，尿素分馏可有效地用于在具有相同链长的每组VLCUSFA内实现脂肪酸的分离馏分。因此，通过使用尿素作为分馏工具，每个链长度内最不饱和的VLCPUFA的相对含量可能会在非尿素络合部分中增加，而脂肪酸的尿素络合部分中较不饱和的VLCPUFA的相对含量可能会增加。因此，例如，双键数量最少的脂肪酸(从VLCMUFA开始)可以作为尿素加合物(UA)从VLCPUFA的混合物中逐步分离，而具有最高不饱和度的脂肪酸，尤其是C28:8n3，在很大程度上保留在非尿素加合物(NUA)馏分中。这种尿素分馏在常用于相关起始材料的条件下进行，该条件是众所周知的或可由本领域技术人员容易地确定。尿素通常在反应条件下(例如在环境温度和80℃之间的温度下)以一定量(0.3至5重量份每重量份油脂)加入，通常持续用于商业浓缩PUFA组合物的浓缩物的时间段。
过滤：
来自蒸馏6的一些油脂(表3的第6列)冷却至-15℃并过滤。起始油脂、滤液和滤饼的组成分别显示在表5的第2、3和4列中。
将滤饼(表5的第4列)加热至10℃并再次过滤，滤液和滤饼的组成分别显示在表5的第5和第6列中。
表5：
实施例2：胆固醇去除。
根据本领域，鲭鱼油脂(具有下表6的第2列中所述的组成)反应形成乙酯。
通过短程蒸馏(VTA，带脱气机的型号VK83-6-SKR-G)降低表6的第2列描述的鲭鱼油脂的短链脂肪酸乙酯的含量。蒸馏在157℃的温度、7.4kg/h的流量和0.01mbar的真空下进行。该程序产生96.5％的馏出物和3.5％的残余物。残余物的乙酯的组成在下表6的第3列中给出。正如本领域技术人员所熟知的，来自该步骤的馏分可用于制造其他所需的产品。
如本领域所述通过乙醇钠在无水乙醇中对来自这种蒸馏的残余物(表6的第3列)进行乙基化以降低甘油酯的含量。
然后将乙基化的油以4.5ml/min的流速和10-3mbar的压力(VTA，型号VKL-70-4-SKR-T)在180℃的温度下在短程蒸馏釜中进行二次蒸馏。残余物(～10％)作为废物收集，而馏出物(～90％)(表6的第4列)则被进一步提取。
酶处理：
向446g馏出物(表6的第4列)加入25g Lipozyme 435(Novozyme)，并在80℃和真空(10mbar)下搅拌36小时。与实施例1中描述的类似，在该步骤中游离胆固醇基本上转化为胆固醇酯。
酶处理后的油脂(362g)使用短程蒸馏釜(VTA，型号VKL-70-4-SKR-T)在180℃的温度、4.5ml/min的流量和10-3mbar的压力下蒸馏，收集到含有大部分胆固醇酯的残余物(110g)和馏出物(254g)(表6的第5列)。在110℃的温度、3.5ml/min的流量和10-3mbar的压力下使用短程蒸馏釜(VTA，型号VKL-70-4-SKR-T)蒸馏90g馏出物(表6的第5列)。收集到约18g的残余物(表6的第7列)和约72g的馏出物(表6的第6列)。
在100℃的温度、3.5ml/min的流量和10-3mbar的压力下使用短程蒸馏釜(VTA，型号VKL-70-4-SKR-T)蒸馏上述的90g馏出物(表6的第5列)。收集到约45g的残余物(表6的第9列)和约45g的馏出物(表6的第8列)。
尿素分馏和过滤：
一些经过酶处理和蒸馏的油脂，即馏出物(表6的第5列)，通过尿素沉淀方案进行提取，分离长度相同但不饱和度不同的脂肪酸。
在夹套反应器中将100g尿素与210g乙醇(96％)混合并在搅拌下加热至80℃。添加56g油脂(表6的第5列)，并将混合物搅拌30分钟。冷却至25℃后，过滤混合物，蒸发乙醇，第二次过滤混合物。然后将油用5％柠檬酸水溶液洗涤并用水洗涤两次并真空干燥，得到19.5g油脂(表6的第10列)。
表6：
通过色谱的分离：
通过标准方法将100mg来自表6的第7列的油脂甲基化并溶解在己烷中。己烷相通过固相萃取(SPE)洗脱，硅胶柱上涂有AgNO3(SupelcoDiscoveryTMAG-ION 750mg/6ml)。在施用己烷中的甲基化油脂后，用丙酮洗脱柱筒，得到一种油脂，其组成列于表7的第2列，然后用40％乙腈(ACN)的丙酮溶液，得到一种油脂，其组成列于表7的第3列。
上述结果表明VLCPUFA和VLCMUFA可以通过使用(但不限于)色谱法彼此分离，产生具有高或低VLC-PUFA/VLC-MUFA比例的组合物。
表7：
实施例3：未经酶处理获得的VLCUSFA组合物
在180℃的温度、5ml/min的流量和10-3mbar的压力下使用短程蒸馏釜(VTA，型号VKL-70-4-SKR-T)蒸馏来自用于生产含有约36％EPA和约25％DHA的ω-3-酸浓缩物的乙基化沙丁鱼和鲭鱼油的商业规模蒸馏的残余物(表8的第2列)。收集到残余物(表8的第4列)和馏出物(表8的第3列)。相同的起始残余物(第2列)也根据现有技术转化为乙酯，分析结果在表8的第5列中给出。
表8的第3列中的馏出物进一步使用短程蒸馏釜(VTA，型号VKL-70-4-SKR-T)在115℃的温度、5ml/min的流量和10-3mbar的压力下蒸馏，收集到残余物(表8的第7列)和馏出物(表8的第6列)。
与起始油脂相比，180℃蒸馏的馏出物(第3列)的总胆固醇要低得多(8.67对37.37mg/g)；这种积极影响是由残余部分中收集胆固醇酯引起的(第4列)。馏出物主要含有游离胆固醇形式的胆固醇。
从第2列和第5列可以看出，(相同的)起始油脂的乙基化不会改变总胆固醇的含量，但一些胆固醇酯转化为游离胆固醇。由于游离胆固醇更难通过蒸馏与VLCMUFA和VLC-PUFA分离，已经发现在蒸馏过程中尽可能多地以胆固醇酯形式去除残余馏分中的胆固醇是有利的。表8中第2列与第5列中油脂的总胆固醇的比较说明了这一点。
进一步蒸馏表8的第3列中的馏出物，得到富含VLCPUFA(6.59％)和VLCMUFA(9.4％)的残余物(第7列)，胆固醇(总量)从8.7(第3列)略微增加至11.9mg/g，但从起始浓度37.4mg/g(第2列)有效降低。
表8：
该实施例显示了在使用蒸馏法纯化和浓缩富集了VLC-PUFA和VLC-MUFA的油脂期间胆固醇(总胆固醇和游离胆固醇)含量如何变化。因此发现胆固醇酯形式的胆固醇可以通过蒸馏与VLC-PUFA和VLC-MUFA组合物分离，而游离胆固醇仅通过蒸馏难以与VLC-PUFA和VLC-MUFA分离。
实施例4：通过蒸馏分离胆固醇
在180℃的温度、5ml/min的流量和10-3mbar的压力下使用短程蒸馏釜(VTA，型号VKL-70-4-SKR-T)蒸馏来自用于生产含有约36％EPA和约25％DHA的ω-3-酸浓缩物的乙基化沙丁鱼和鲭鱼油的商业规模蒸馏的残余物(表9的第2列)。收集到约90％的馏出物(表9的第3列)和约10％的残余物。如本领域所述将馏出物乙基化，如表9的第4列所示分析产物。最后在110℃的温度、5ml/min的流量和10-3mbar的压力下使用短程蒸馏釜(VTA，型号VKL-70-4-SKR-T)蒸馏乙基化油脂。收集并分析约60％的残余物(表9的第5列)。
分析结果表明，在180℃的第一次蒸馏过程中，馏出物中的总胆固醇降低(表9的第3列)，这主要是因为残余馏分中的胆固醇酯被去除。在乙基化步骤中，总胆固醇基本保持不变，而脂肪酸从甘油三酯(TG)转化为乙酯(EE)。最后的蒸馏步骤增加了残余物中极长链脂肪酸的浓度，但也增加胆固醇浓度。
该实施例说明了VLC-PUFA和VLCMUFA含量以及胆固醇含量(游离胆固醇和总胆固醇含量)如何通过纯化和浓缩而发生变化。通过本实施例中描述的方法，胆固醇酯的含量有效降低，而游离胆固醇随着VLC-PUFA和VLC-MUFA的浓缩而增加。
表9：
实施例5：具有极低胆固醇含量的VLCUSFA组合物
来自沙丁鱼和鲭鱼油脂混合物的粗“1812”油(用于生产含有约18％EPA(C20:5n3)和12％DHA(C22:6n3)的商业产品油脂的首字母缩写词)(表10的第2列)添加7％的C14-C18脂肪酸乙酯馏分(以商业脂肪酸浓缩物制造的副产物获得)，然后使用短程蒸馏釜(VTA，型号VKL-70-4-SKR-T)在180℃的温度、5ml/min的流量和10-3mbar的压力下进行蒸馏。收集到90％的残余物(表10的第3列)，其含有略低于起始粗油脂中存在的总胆固醇的一半，并收集到10％的馏出物。将残余物(表10的第3列)如本领域所述进行乙基化，例如通过使油脂与乙醇反应，分析产物，这显示在表10的第4列中。然后将乙基化的油脂在80℃和真空下用酶(脂肪酶)处理过夜，类似于实施例1中所述。所得油脂示于表10的第5列。最后在180℃的温度、5ml/min的流量和10-3mbar的压力下使用短程蒸馏釜(VTA，型号VKL-70-4-SKR-T)蒸馏酶处理的油脂。收集并分析约10％的残余物和约90％的馏出物(表10的第6列)。
分析结果表明，在180℃的第一次蒸馏过程中，总胆固醇降低，主要是因为游离胆固醇随馏出物一起被去除。在乙基化过程中，总胆固醇的含量保持不变，而脂肪酸从TG转化为EE。以下酶处理将剩余的游离胆固醇转化为胆固醇酯。在最后的蒸馏步骤中，胆固醇酯和甘油酯保留在残余物中，而馏出物的总胆固醇含量非常低。产生总胆固醇低于1mg/g的馏出物。脂肪酸概况在加工步骤中保持不变，VLCPUFA和VLCMUFA的每个的含量约为0.5％。技术人员将认识到上述“1812”油脂的胆固醇含量的显著降低也可以在不进行添加C14-C18脂肪酸乙酯馏分的第一步、随后使用短程蒸馏釜蒸馏的情况下获得。
此外，技术人员将认识到对于乙基化步骤，如上所述的降低胆固醇含量的方法不仅可以通过使起始油脂与乙醇反应以形成乙酯的优选实施方式来进行，而且可以通过使油脂与其他醇例如甲醇和丙醇反应以形成相应的酯来进行。
WO2004/007655在第18页第13行-第19页第9行描述了一种降低鱼油脂中C1-C4(甲基-丁基)酯总胆固醇含量的方法，但未提供支持该描述的示例或权利要求。WO2004/007655仅提及长链C20-C22 PUFA，例如EPA和DHA(例如参见第2页第16行–第3页第13行和第13页第5-24行)，并且完全没有提及海洋油脂中VLCFA的存在。由于VLCFA在比LCFA更高的温度下蒸馏，非常令人惊讶的是VLCFA酯可以通过诸如短程蒸馏/分子蒸馏之类的方案与胆固醇酯基本分离。与WO2004/007655的方法相比，当前方法的一个重要优点是对残余物的剩余游离胆固醇进行酯化，从而更完全地去除胆固醇。
表10：
实施例6：颜色评估
分析了用于生产ω-3-酸浓缩物的乙基化沙丁鱼和鲭鱼油脂的商业规模蒸馏的两种不同残余物(表11的第2列和第3列)的加德纳颜色，并与以下两种纯化和浓缩的VLCPUFA/VLCMUFA油脂进行比较；
表3的第6列的油脂在表11的第4列中提供。
表19(实施例9)的第2列的油脂在表11的第5列中提供。
表11：
结果表明，残余馏分的颜色非常高，而通过蒸馏和其他纯化/提高浓度步骤(例如本发明公开的那些步骤)获得的纯化的VLCUSFA组合物(最终产物)已达到可接受的颜色。
实施例7：用活性炭进一步纯化的VLCUSFA组合物
将来自两种残余物(表12的第2列和第3列)(来自用于生产ω-3-酸浓缩物的乙基化沙丁鱼和鲭鱼油的商业规模蒸馏)的苯并(A)芘(BAP)和多环芳烃(4PAH)的历史数据与活性炭(AC)处理前后的纯化和提高浓度的VLCPUFA和VLCMUFA浓缩物(表12的第4列，与表3的第6列相同的油脂)进行比较(表12的第4列和第5列)。
表12：
| 列1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 残余物2 | 残余物3 | 纯化/提高浓度 | 纯化/提高浓度/AC处理 | |
| BAP | 2.80μg/kg | 4.20μg/kg | 1.6μg/kg | <0.5μg/kg |
| 4PAH* | 11.98μg/kg | 12.6μg/kg | 2.4μg/kg | <0.5μg/kg |
*4PAH定义为苯并(a)蒽、芘、苯并(b)荧蒽和苯并(a)芘的总和残余馏分包含高于BAP和4PAH可接受/合法值。然而，纯化的组合物(表12第4列)包含较低和低于可接受/合法水平的这些污染物。活性炭处理过的油脂对两种环境污染物的影响都非常低。
实施例8：高浓度VLCUSFA组合物的制备
一些来自最后一次蒸馏的油脂(实施例1，表3的第6列)通过尿素沉淀方案提取。尿素分馏是一种分离具有相同链长但不饱和度不同的脂肪酸的不同馏分的方法。
在夹套反应器中将300g尿素与600g乙醇(96％)混合并在搅拌下加热至回流。添加150g油脂(实施例1，表3的第6列)，并将混合物在回流下搅拌30分钟。冷却至25℃后，过滤混合物，部分蒸发滤液中的乙醇，第二次过滤混合物。然后将油脂用5％柠檬酸水溶液洗涤并用水洗涤两次并真空干燥，得到具有表13的第2列所示脂肪酸组成的油脂。使用短程蒸馏釜(VTA，型号VKL-70-4-SKR-T，流量为3.5ml/min和压力为10-3mbar)进一步蒸馏该产物油脂。所述油脂首先在116℃下蒸馏，以除去轻馏分。然后将残余物在145℃的温度下蒸馏，并收集馏出物。馏出物在112℃下进一步蒸馏，来自该蒸馏的残余物被进一步提取并在110℃的温度下蒸馏。残余馏分(进一步提取并)具有表13的第3列中所示的脂肪酸组成。
表13：
通过使7.5g油脂与1.5gKOH在30ml 96％乙醇中反应，部分残余油脂(来自蒸馏，即表13的第3列)被水解(Hydrol.)。在50℃加热1小时后，将溶液冷却并用100ml柠檬酸饱和的水淬灭。用乙酸乙酯萃取游离脂肪酸(FFA)并用水洗涤。蒸发有机相得到7克油脂。
将该油脂通过硅胶柱(直径2.5cm)(40g硅胶60 0.063-0.300mm)。首先用200ml异辛烷洗脱柱子，在该馏分中没有发现油脂。然后用100ml15％乙酸乙酯的异辛烷溶液洗脱该柱，该馏分(～1.5g)(馏分1)具有表13的第4列中给出的组成。用另外100ml 15％乙酸乙酯的异辛烷溶液洗脱，得到馏分2(～3g)，其组成列于第5列。用另外100ml 15％乙酸乙酯的异辛烷溶液洗脱，得到馏分3(～1.5g)，其脂肪酸组成列于表13的第6列。
因此获得了具有高浓度VLCUSFA和高纯度的组合物。特别是，以高浓度获得脂肪酸C28:8n3。
实施例9：具有降低的胆固醇含量的甘油三酯形式的VLCUSFA组合物的制备
将47.82kg的残余物(来自用于生产含有约36％EPA和约25％DHA的ω-3-酸浓缩物的乙基化沙丁鱼和鲭鱼油脂的商业规模蒸馏，其脂肪酸组成如表14的第2列所示)带入乙基化过程以通过使残余物与7w％(基于油脂重量)的2％乙醇钠在无水乙醇中反应来减少甘油酯的剩余含量。在80℃、回流下搅拌混合物1小时。然后真空蒸发过量的乙醇。停止搅拌，30分钟后，通过底部阀门从反应器中排出少量黑色的甘油重相。然后用含有5％柠檬酸的水洗涤油脂并用水洗涤两次。然后将油相在40-50℃真空干燥，将具有表14的第3列所示组成的油脂直接用于下一步。
表14：VLCFA纯化和浓缩过程中不同馏分的脂肪酸概况和胆固醇含量。结果在乙酯(EE)、甘油单酯(MG)、甘油二酯(DG)和甘油三酯(TG)的尺寸排阻色谱(SEC)色谱图中以面积百分比(A％)给出，以及脂肪酸分析的气相色谱(GC)色谱图中的以A％给出。技术人员将认识到，脂肪酸组成不会因乙基化和酶处理而改变。由于该理由，第3列和第4列未分析脂肪酸组成。
第2列：残余馏分
第3列：乙基化后
第4列：如下所述的酶处理后
第5列：来自第4列的酶处理油脂的单次蒸馏的馏出物(如下所述)
第6列：来自第5列中油脂蒸馏的残余物(如下所述)
酶处理：
在乙基化步骤得到的油脂材料(表14的第3列)中加入4.8kg固定化酶(Lipozyme435，Novozymes)，并将混合物在80℃和真空(10mbar)下搅拌48小时。冷却过滤后，蒸馏得到的油状物(42.16kg)。
酶处理期间样品的分析结果如下表15所示。
表15：
表15中提供的结果表明，游离胆固醇在48小时反应时间内从12.4mg/g逐渐降低至0.53mg/g。这意味着在酶促步骤期间，游离胆固醇转化为胆固醇酯。这令人惊讶地表明脂肪酶接受游离胆固醇作为胆固醇酯酶促合成中的醇底物。通常这种转化是由胆固醇酯酶完成的。如上所述的方法也可以使用其他相对量和其他来源的合适酶制剂、以及使用其他反应条件进行，包括不同于本实施例中描述的其他反应时间和真空、和/或通过包括可用于使反应完成的附加方案，包括用于除去在酯交换反应期间作为副产物形成的乙醇的方案。
在酶促反应过程中，甘油单酯(MG)的量减少，而甘油二酯和甘油三酯(DG、TG)的量增加。需要注意的是，SEC方法(类似于欧洲药典和US药典中关于ω-3-酸甘油三酯、ω-3-酸乙酯和鱼油的描述)可能高估了长链脂肪酸含量高的样品中的MG含量并低估了乙酯(EE)的含量，因为长链EE将具有与短链MG相似的分子大小，因此部分与MG共流出。因此，48小时后样品中MG的实际含量可能较低。
酶处理油脂在48小时后(表14的第4列)通过短程蒸馏(VTA，型号VK83-6-SKR-G，带脱气机)中的单蒸馏提取。第一个塔的温度为190℃(流速为4kg/h，真空度为0.01毫巴)，将残余物作为废物收集，同时馏出物则被进一步提取。令人惊讶地，馏出物(表14的第5列)的总胆固醇仅为0.6mg/g，低于起始油脂中的14.7mg/g(表14的第2列)。总胆固醇的这种非常显著的降低是由于在酶促处理过程中游离胆固醇的惊人酯化引起的，并且胆固醇酯可以在上述第一个蒸馏步骤的残余馏分中被去除。
然后将来自酶处理后蒸馏的馏出物(表14的第5列)在短程蒸馏装置中进行一系列蒸馏(温度120-141℃和真空0.01mbar，VTA，型号VK83-6-SKR-G，带脱气机)。对于每个步骤，轻质馏分(20-30％)作为馏出物被除去，而残余物则被带回下一个蒸馏步骤。最后蒸馏步骤之后的残余物(5.72kg)的组成显示在表14的第6列中。
对乙基化后和酶处理后的蒸馏油脂的分析出人意料地表明，VLCPUFA和VLCMUFA可以在不发生热降解的情况下进行蒸馏。还令人惊奇地发现，可以通过蒸馏将VLC脂肪酸与甘油酯和胆固醇酯分离，从而提供胆固醇含量显著降低的富集的VLCUSFA组合物。
冷过滤：
将来自上述蒸馏的3.5kg残余油脂(即表14的第6列)冷却并在3℃下储存过夜，然后过滤。起始油脂(如表14第6列)、滤液和滤饼的脂肪酸组成(A％)分别显示在表16的第2、3和4列中。
表16：
上述结果表明，饱和脂肪酸可以通过冷分馏从单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸中分馏出来，对于极长链的脂肪酸也是如此，因为饱和脂肪酸往往会在滤饼中被去除。
漂白
将上述冷过滤后的油脂(即滤液，表16的第3列)(3.03kg)用8％漂白土和0.5％活性炭在75℃下漂白1小时。将反应混合物冷却并过滤。漂白后的油脂的过氧化值为0.2meq/kg，茴香胺值为14.7。
再酯化
将2.75kg漂白后的上述油脂与6.05％甘油和5％固定化酶(Lipozyme435，Novozymes)在80℃下真空(5-10mbar)混合24小时，再酯化以制备甘油三酯脂肪酸。将反应混合物冷却并过滤。
漂白
上述再酯化后的油脂(2.31kg)用6％漂白土漂白并在75℃和5-10mbar下搅拌1小时。将反应混合物冷却并过滤。漂白后的油脂(1.97kg)的过氧化值为0.1meq/kg，茴香胺值为7.3。
蒸馏
在190℃的温度、3.5ml/min的流量和10-3mbar的压力下使用短程蒸馏釜(VTA，型号VKL-70-4-SKR-T)蒸馏来自上述漂白的油脂(1.97kg)。收集残余物(1.20kg)作为产物，而丢弃馏出物(富含乙酯和MG)。蒸馏前和蒸馏后(残余物)的乙酯和甘油酯含量见表17。
表17：
| 蒸馏前 | 蒸馏后(残余物) | |
| EE A％ | 20.83 | 0 |
| MG A％ | 8.12 | 0.4 |
| DG A％ | 7.44 | 10.3 |
| TG A％ | 63.05 | 89 |
| 低聚物A％ | 0.6 | 0.6 |
除臭
蒸馏后的上述残余油脂(1.20kg)包含主要为甘油三酯形式的脂肪酸，其在真空(1-5mbar)和140℃下用蒸汽脱臭3小时。将反应混合物冷却并加入混合的生育酚。除臭的“VLCFA甘油三酯”油脂(1.16kg)的分析结果显示在下表18和表19中。
表18：
*mg/g分析的执行方式与：欧洲药典方法2.4.29–“富含Ω-3酸的油脂中的脂肪酸组成”类似，但温度方案经过修改。VLC脂肪酸的响应因子是通过将DHA的响应因子推向C23:0并根据Ackman描述的理论响应因子(基于活性炭的数量和分子量)进行校正来计算的(R.G.Ackman等人，美国石油化学家协会杂志，第41卷，1986年，第377-378页)。
表19：
名为USP的列是指美国药典中关于Ω-3酸性甘油三酯的专论，名为GOED的列是指《GOED自愿性专论》。名为Ph.Eur的列是指欧洲药典(Ph.Eur)(2019年第9版)关于Ω-3-酸甘油三酯的专论关于测试的最大限值。表19中描述的VLCFA甘油三酯产品符合所有三个体系的要求。
本领域技术人员会意识到，与表19中举例说明的低kg批次相比，对于生产规模的量而言，防止氧化的挑战更小。因此，当该方法以商业规模进行时，上述类型的测试的结果可能会更好，其值低于表19中给出的值。
上述制备的浓缩物经过高度纯化并已转化为甘油酯混合物。纯化的VLCFA甘油三酯产品颜色清晰，氧化参数、胆固醇含量和环境污染物的值都非常低。
上述实施例和结果表明可以制备如本文公开和要求保护的包含VLCMUFA和VLCPUFA的脂肪酸混合物的富集组合物。
Claims (31)
1.一种包含脂肪酸混合物的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少4％的极长链单不饱和脂肪酸和以重量计至少1％的极长链多不饱和脂肪酸，其中所述脂肪酸源自天然油脂，并且其中所述极长链单不饱和脂肪酸和所述极长链多不饱和脂肪酸具有24个或更多个碳原子的链长。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述天然油脂是海洋油脂或来自淡水生物的油脂。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述天然油脂选自鱼油脂、软体动物油脂、甲壳类油脂、海洋哺乳动物油脂、浮游生物油脂、藻油脂和微藻油脂。
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少30％的单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少8.0％的极长链单不饱和脂肪酸。
6.如权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少15％的极长链单不饱和脂肪酸。
7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少1％的链长超过24个碳原子的极长链单不饱和脂肪酸。
8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少6％的链长超过24个碳原子的极长链单不饱和脂肪酸。
9.如权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少2％的一种或多种极长链多不饱和脂肪酸。
10.如权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少5％的一种或多种极长链多不饱和脂肪酸。
11.如权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少10％的一种或多种极长链多不饱和脂肪酸。
12.如权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少10％的一种或多种极长链ω-3多不饱和脂肪酸。
13.如权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含总量至少为20％的极长链单不饱和脂肪酸和极长链多不饱和脂肪酸。
14.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含总量至少为50％的极长链单不饱和脂肪酸和极长链ω-3多不饱和脂肪酸。
15.如权利要求1-14中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物以3:1～1:2的重量比包含极长链单不饱和脂肪酸和极长链ω-3多不饱和脂肪酸。
16.如权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少5％的一种或多种C28极长链多不饱和脂肪酸。
17.如权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少5％的极长链脂肪酸C28:6n3和C28:8n3中的至少一种。
18.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少5％的极长链脂肪酸C26:6n3。
19.如权利要求1-18中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含以重量计至少5％的极长链脂肪酸C24:5n3。
20.如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物进一步包含以重量计至少1％的C18-C22单不饱和脂肪酸。
21.如权利要求1-20中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物进一步包含以重量计至少1％的C18-C22多不饱和脂肪酸。
22.如权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸呈单独或组合的游离脂肪酸、游离脂肪酸盐、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、乙酯、蜡酯、胆固醇酯、神经酰胺、磷脂或鞘磷脂形式。
23.如权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中，所述脂肪酸为游离脂肪酸、脂肪酸盐、乙酯、甘油酯或蜡酯的形式。
24.如权利要求1-23中任一项所述的组合物，其中，所述脂肪酸混合物包含少于5mg/g的胆固醇。
25.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物具有低于8的加德纳颜色。
26.如权利要求1-25中任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸混合物包含小于2μg/kg的苯并(A)芘(BAP)和/或小于10μg/kg的多环芳烃(4PAH)。
27.如权利要求1-26中任一项所述的组合物，其用作药物、营养品、食品补充剂、食品添加剂或化妆品。
28.一种包含脂肪酸混合物的组合物的生产方法，所述脂肪酸混合物包含极长链多不饱和脂肪酸(VLCPUFA)和极长链单不饱和脂肪酸(VLCMUFA)，其中所述脂肪酸混合物由油脂材料制备，所述方法包括以下步骤：
i)将存在于所述油脂材料中的游离胆固醇转化为胆固醇酯；和
ii)将步骤i)的胆固醇酯与存在于步骤i)的材料中的极长链脂肪酸酯分离。
29.如权利要求28所述的方法，其中在步骤i)中，所述油脂材料与酯化催化剂例如脂肪酶接触，将游离胆固醇转化为胆固醇酯。
30.如权利要求28或29所述的方法，其中在步骤ii)中，来自步骤i)的包含胆固醇酯和脂肪酸酯的油脂材料被蒸馏。
31.如权利要求28-30中任一项所述的方法，用于生产根据权利要求1-23中任一项所述的组合物，所述组合物包含小于5mg/g的胆固醇。
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