CN113426423A - 用于血液体外循环去除ldl的吸附剂及其制备方法和灌流器 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于血液体外循环去除LDL的吸附剂及其制备方法和灌流器，该吸附剂通过在载体上引入氨基，并由氨基与聚阴离子反应而形成；聚阴离子为聚丙烯酸、卡波姆和硫酸葡聚糖中的至少一种；其中聚丙烯酸是分子量为5000至450000的聚丙烯酸，或者聚丙烯酸是至少两种不同分子量的聚丙烯酸的混合物；卡波姆是单一牌号的卡波姆，或者卡波姆是至少两种不同牌号的卡波姆的混合物；硫酸葡聚糖在与氨基反应之前与高碘酸盐进行醛基化反应，在与氨基反应之后进行还原反应。本发明的吸附剂对LDL具有较高的吸附率和特异性吸附。
Description
技术领域
本发明涉及体外血液净化技术领域，具体涉及可用于血液体外循环去除低密度脂蛋白和胆固醇的吸附剂、制备方法以及其使用前的处理方式。
背景技术
脂质代谢紊乱是引起粥样动脉硬化，继而导致心脑血管疾病的重要因素，二者的相关性已通过大量的动物实验、人体粥样斑块的组织病理学和组织化学的研究以及众多的流行病学的调查得到证实。
积极的降脂治疗在心脑血管疾病中扮演了重要角色。绝大多数的脂质代谢紊乱患者经积极的饮食控制、适当的体育活动和恰当的调脂药物均能很好地控制疾病，但先天性的纯合子家族性高胆固醇血症患者，需及时定时降脂治疗，否则早年即出现冠心病，寿命明显缩短。对于部分急性缺血性血管疾病合并严重的脂质代谢紊乱和微循环障碍的急需降脂的患者，以及血胆固醇特别高、传统治疗后血脂降低不理想或不能耐受药物治疗并出现严重副反应的患者，这些人群需要更有效的体外血脂净化治疗，在这样的背景下，许多体外降脂疗法应运而生。
通过血液净化疗法治疗高血脂患者，可以快速有效地去除低密度脂蛋白(LDL)，其疗效已经获得认可，而且其技术在国外已经十分成熟。目前国内血液净化疗法去除LDL仍处于推广发展阶段。
LDL的直径约为20nm至27nm，LDL的载脂蛋白主要有Apo-B。Apo-B由4536个氨基酸组成，相对分子量为514kDa，该蛋白含有大量的赖氨酸、精氨酸和组氨酸等碱性氨基酸残基，残基多暴露于脂蛋白的表面，使得蛋白在正常生理pH环境下带正电荷，能够与带负电的阴离子配基通过静电作用结合。现有吸附剂大多利用此原理，但是由于LDL是生物大分子，结构形状不规则，对吸附剂的孔径、粒径以及配基的负电荷数量要求较高，不同的吸附剂对目标物质的吸附率差异较大，合适的载体、配基以及较好的连接方式可提高对目标物质的吸附率。而且由于血浆中含有其他带正电荷的物质，该类吸附剂对LDL的特异性吸附较差，会吸附人体血液中其它有益成分比如金属阳离子等，有的吸附剂还会对高密度脂蛋白、白蛋白、总蛋白产生吸附，产生副作用。
目前世界范围内商业化的LDL吸附剂都存在较多问题需要改进。德国Fresenius公司的DALI产品(多孔聚丙烯酰胺载体上固载聚丙烯酸)存在对金属离子吸附率较高的问题，导致Ca2+丢失严重，使用该产品进行长期治疗需要补充电解质(2001T.Bosch DirectAdsorption of Lipoproteins from Whole Blood by DALI)，且该产品成本较高，一次性使用，无法再生。另外一类商业化吸附剂的配基为生物源性的抗体，抗体成本极高，储存困难。国内的DELP过滤器，对LDL的去除是采用膜过滤的模式，相比于吸附型产品，过滤膜对目标物质的吸附率低、安全性较差。因此，急需一种成本低廉、制备过程简单、选择吸附能力强、有效性和安全性更好的吸附剂。
发明内容
针对上述现有技术的缺点和不足，本发明的第一目的是提供一种对LDL具有较高的吸附率和吸附特异性的血液灌流用吸附剂。
本发明的第二目的在于提供一种用于去除LDL的血液灌流用吸附剂的制备方法。
本发明的第三目的在于提供一种用于去除LDL的灌流器。
为实现本发明的第一目的，本发明提供了一种用于血液体外循环去除LDL的吸附剂，该吸附剂通过在载体上引入氨基，并由氨基与聚阴离子反应而形成；聚阴离子为聚丙烯酸、卡波姆和硫酸葡聚糖中的至少一种；其中聚丙烯酸是分子量为5000至450000的聚丙烯酸，或者聚丙烯酸是至少两种不同分子量的聚丙烯酸的混合物；卡波姆是单一牌号的卡波姆，或者卡波姆是至少两种不同牌号的卡波姆的混合物；硫酸葡聚糖在与氨基反应之前与高碘酸盐进行醛基化反应，在与氨基反应之后进行还原反应。
由上述方案可见，本发明通过载体上的氨基与带有羧基或硫酸基团的聚阴离子反应，使得载体与聚阴离子配基以酰胺基团连接，两者结合牢固，有利于保证吸附剂的安全性。
吸附剂所使用的聚丙烯酸配基可以是分子量为2千至200万的聚丙烯酸。聚丙烯酸可以具有较为单一的分子量，即聚丙烯酸的长度基本一致。不同分子量的聚丙烯酸具有不同的分子长度和电荷数量，对LDL的吸附率也不同。由于LDL为生物大分子，吸附剂在与生物大分子结合时，很大程度上要受到空间位阻效应的影响。当配基较小时，由于直接结合在载体上的小分子配基非常靠近载体，而待吸附的生物大分子受到空间阻碍，使得其与配基结合的部位无法接近配基，影响生物大分子与配基的结合，造成吸附量的降低。为了降低这种不利影响，可以选择合适的配基长度，配基在载体上向外伸展，使得LDL与配基接触时，不容易产生空间位阻。为此，聚丙烯酸的分子量优选5千至45万，更优选5千至25万。
聚丙烯酸配基还可以是不同分子量聚丙烯酸的组合，不同分子量的聚丙烯酸按比例混合后，固载到树脂上之后，形成了长短不一的带有羧基的支链，在与形状不规则的生物大分子LDL接触时，LDL能够最大程度的与错落有致的带有负电的羧基结合，从而减少了可与金属离子结合的羧基数量，进而减少了对金属阳离子的吸附率。其中，较低的分子量可以选择2千至1万，较高的分子量可以选择2万至25万。
本发明的吸附剂还可以使用卡波姆作为配基，卡波姆可以是单一牌号的，也可以是多种牌号的混合物。使用卡波姆作为配基，有利于降低吸附剂对金属离子的吸附率，这是由于卡波姆配基所带电荷数量少于聚丙烯酸且负电荷所在位置参差不齐，导致与金属离子结合的负电荷减少。
本发明的吸附剂还可以使用硫酸葡聚糖作为配基。硫酸葡聚糖在与氨基反应前先通过高碘酸盐将邻位羟基氧化，在与氨基反应后再进行还原，通过醛基化和还原，改变硫酸葡聚糖的结构。硫酸葡聚糖与载体结合牢固，安全性高。
进一步的技术方案是，当聚阴离子为聚丙烯酸时，吸附剂上键合有钙离子和镁离子中的至少一种；当聚阴离子为卡波姆或硫酸葡聚糖时，吸附剂上键合有或者不键合有钙离子和镁离子中的至少一种。
由上述方案可见，本发明的吸附剂上可以键合有钙离子或镁离子，或者同时键合有钙离子和镁离子。键合有钙离子和镁离子中至少一种的吸附剂在通过血浆时，由于配基与LDL的结合力要大于配基对金属阳离子的结合力，配基能够与血浆中的LDL结合，而较少与金属阳离子结合，从而进一步减少吸附剂对金属离子的吸附率。当配基为卡波姆和硫酸葡聚糖时，由于配基本身对金属离子的吸附率较低，吸附剂在使用前也可以不经过电解质溶液预先冲洗。
进一步的技术方案是，钙离子和镁离子中的至少一种通过电解质溶液预先冲洗吸附剂而键合在吸附剂上；钙离子在电解质溶液中的浓度为0.01mmol/L至2mmol/L，镁离子在电解质溶液中的浓度为0.01mmol/L至1.05mmol/L。
由上述方案可见，本发明的吸附剂可以在临床使用之前采用电解质溶液预先冲洗，从而使吸附剂能够预先大量充分地结合钙离子和镁离子。电解质溶液中钙离子和镁离子优选采用上述浓度，以减少吸附剂对钙离子和镁离子的吸附率。钙离子的浓度更优选为1.4mmol/L至1.8mmol/L，镁离子的浓度更优选为0.5mmol/L至1mmol/L。电解质溶液中还含有氯化钠，氯化钠起到生理盐水的作用，用于使电解质溶液具有与人体血液相等的渗透压，从而提高吸附剂的安全性。进一步的技术方案是，载体为丙烯酸树脂、纤维素或其衍生物中的至少一种；载体孔径为50nm至200nm，粒径为30μm至300μm；载体先环氧化，再与胺化剂反应引入氨基，或者载体与胺化剂反应引入氨基。
由上述方案可见，本发明的血液灌流用吸附剂所用树脂载体可以是丙烯酸树脂，丙烯酸树脂是指含有丙烯酸、甲基丙烯酸或其衍生物作为单体的聚合物，例如可以是二甲基丙烯酸乙二醇酯(交联剂)和甲基丙烯酸甲酯(单体)的共聚物。本发明的血液灌流用吸附剂所用树脂载体还可以是纤维素或其衍生物。这些载体一直以来是生物医药领域常用树脂，无微粒和化学残留，具有较好的血液相容性，并且具有较高的机械强度。载体具有合适的孔径，能够将大分子物质例如高密度脂蛋白、球蛋白、白蛋白等阻挡在载体之外，只有合适大小的目标物质才能通过载体，从而提高对LDL的特异性吸附。可以根据载体所带基团选择环氧化后再胺化或直接胺化，从而在载体上引入氨基。
为实现本发明的第二目的，本发明提供了一种用于血液体外循环去除LDL的吸附剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤一：将载体与环氧化试剂进行环氧化反应，再与胺化剂进行胺化反应；或者，将载体与胺化剂进行胺化反应；
步骤二：将步骤一得到的胺化后的载体与聚阴离子进行缩合反应，得到吸附剂；
其中聚阴离子为聚丙烯酸、卡波姆和硫酸葡聚糖中的至少一种；聚丙烯酸是分子量为5000至450000的聚丙烯酸，或者聚丙烯酸是至少两种不同分子量的聚丙烯酸的混合物；卡波姆是单一牌号的卡波姆，或者卡波姆是至少两种不同牌号的卡波姆的混合物；硫酸葡聚糖在缩合反应之前与高碘酸盐进行醛基化反应，在缩合反应之后进行还原反应。
由上可见，本发明的吸附剂制备方法简单，减少了化学试剂的用量，提高了作为吸附剂的安全性，同时降低了生产成本。本发明的吸附剂制备方法通过控制原料种类、用量以及工艺条件，可以调节在载体表面的配基量，减少了吸附剂与生物大分子结合时的空间位阻的影响同时又提供了足够多的阴离子，与携带有阳离子的目标物质产生静电结合，达到了对目标物质吸附的最优效果。
进一步的技术方案是，当聚阴离子为聚丙烯酸时，制备方法还包括步骤三：使用电解质溶液对吸附剂进行预先冲洗；当聚阴离子为卡波姆或硫酸葡聚糖时，制备方法包括或不包括上述步骤三。
进一步的技术方案是，电解质溶液含有钙离子和镁离子中的至少一种，钙离子的浓度为0.01mmol/L至2mmol/L，镁离子的浓度为0.01mmol/L至1.05mmol/L。
进一步的技术方案是，在步骤一中：载体为丙烯酸树脂、纤维素或纤维素衍生物中的至少一种；载体孔径为50nm至200nm，粒径为30μm至300μm；环氧化试剂为环氧氯丙烷、1,4-丁二醇二缩水甘油醚中的至少一种；环氧化反应控制pH值为8至11；胺化剂为氨水、乙二胺、1,2-丙二胺、1,3-丙二胺中的至少一种；载体与胺化剂的体积比为1：(2至6)。
进一步的技术方案是，在步骤二中：缩合反应在缩合剂的存在下进行，缩合剂为EEDQ、HATU、DCC、DMAP、PyBOP的至少一种；缩合反应控制pH为3至7；胺化后的载体、聚阴离子和缩合剂的质量比为10：(0.02至10)：(0.01至10)。缩合剂的作用是能够使氨基和羧基缩合生成酰胺基。缩合反应的温度可以是常温，反应时间可以是12h。
进一步的技术方案是，醛基化反应结束后加入多元醇去除过量的高碘酸盐；还原反应以硼氢化钠为还原剂。醛基化反应可以在硫酸葡聚糖中加入高碘酸钠进行，从而将配基上的邻位羟基氧化为醛基。醛基化后的硫酸葡聚糖再与胺化后的载体混合，进行胺化反应。胺化反应结束后将产物分散于硼氢化钠中进行还原。
进一步的技术方案是，环氧化反应、胺化反应和缩合反应结束后，还包括对产物进行净化的步骤。
为实现本发明的第三目的，本发明提供了一种灌流器，该灌流器包括上述任一种用于血液体外循环去除LDL的吸附剂，或者包括由上述任一种用于血液体外循环去除LDL的吸附剂的制备方法所制备的吸附剂。本发明提供或制备得到的吸附剂可用于血液体外循环医疗器械，即吸附器或灌流器等。
综上所述，与现有技术相比，本发明能够取得以下有益效果：
(1)本发明提供了一种用于血液体外循环的吸附剂，该吸附剂主要由载体和配基两部分组成，载体与配基之间形成酰胺基团共价连接，配基不易脱落，保证使用过程的安全性；且配基选用聚丙烯酸、卡波姆或硫酸葡聚糖，配基成本较低，血液相容性好。
(2)本发明的吸附剂制备过程简单，反应步骤较少，生产成本较低。可以选择不使用环氧氯丙烷等人体承受安全限量低的化学品，有利于提高血液净化用吸附剂的安全性。
(3)本发明的吸附剂对LDL的吸附率高，采用合适分子量的配基，可以大幅度提高对LDL的吸附率；或者将不同分子量的配基组合固载到载体上，在载体表面形成长短不一的聚阴离子基团，也可以提高对LDL的吸附率。
(4)本发明的吸附剂具有对LDL的吸附特异性。对血液中除LDL之外的其它阳离子物质，例如Ca离子、Mg离子、钾离子等，吸附率较低，不会引起人体电解质的丢失，具有较高的安全性。通过工艺控制合适的配基固载量，选择合适分子量的配基以及不同分子量配基的组合，或者使用合适成分的电解质液预先冲洗，可以使得吸附剂对金属阳离子的吸附率降低到最低水平，极大的提高了人体使用的安全性。
(5)本发明的吸附剂还能够吸附胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和脂蛋白a(Lp(a))，有效降低这些成分在体液中的浓度，同时对有益物质(包括HDL、蛋白三项、电解质)几乎不吸附或者吸附率低。
附图说明
图1表示本发明实施例1中使用不同分子量聚丙烯酸配基分别制备的吸附剂对LDL的吸附率。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的LDL吸附剂及其制备方法作进一步说明。
实施例1
取20mL聚丙烯酸载体树脂，使用环氧氯丙烷或者1,4-丁二醇二缩水甘油醚进行环氧化，控制pH为8至11，在30℃下反应3h，得到环氧化后的载体，将环氧化后的载体用纯化水净化至pH中性。将环氧化后的载体与胺化剂按1：(2至6)的体积比混合，在30℃下反应1.5h，使载体胺化，胺化剂包括氨水、乙二胺、1,2-丙二胺或者1,3-丙二胺。使用纯化水将载体洗涤净化至pH中性。将胺化后的载体与聚丙烯酸、EEDQ按质量比10:0.2:0.1混合，控制pH为3至7，常温下反应12h，将聚丙烯酸配基固载到载体上，将吸附剂清洗净化，得到LDL吸附剂。
使用不同分子量(2千至45万，即2k至45w)的聚丙烯酸配基，分别通过以上方法制备吸附剂，采用血浆实验方法测试这些吸附剂的吸附率：取1mL的吸附剂加入8mL的健康人血浆中，在转速为140rpm、温度为37℃的条件下震荡2h后取上清液，使用检测机构对目标物质进行检测。吸附率计算公式为：吸附率＝[(m1-m2)/m1]×100％，其中，m1为吸附前血浆中目标物质的浓度，m2为血浆用吸附剂吸附后目标物质的浓度。具有不同分子量聚丙烯酸配基的吸附剂对目标物质的吸附率如下表1以及图1所示。
表1聚丙烯酸配基分子量及其吸附剂的吸附率
| 配基分子量 | LDL吸附率 | 钙离子吸附率 | 镁离子吸附率 |
| 2k | 23.9％ | 54.5％ | 33.2％ |
| 3k | 27.7％ | 56.9％ | 34.6％ |
| 5k | 63.7％ | 55.8％ | 34.2％ |
| 5w | 62.5％ | 58.8％ | 45.7％ |
| 8w | 55.1％ | 48.2％ | 35.2％ |
| 12w | 59.5％ | 45.6％ | 36.8％ |
| 25w | 63.1％ | 44.2％ | 35.2％ |
| 45w | 42.2％ | 43.1％ | 38.6％ |
由表1和图1可见，具有不同的分子长度的配基所制备的吸附剂，显示了对LDL的不同吸附率。聚丙烯酸配基的分子量为5千至45万时，对LDL的吸附性较好，其中分子量为5千至25万时对LDL的吸附性最优。吸附剂对钙离子和镁离子的吸附率也随配基分子量而变化，但相比于对LDL的吸附率的变化，其变化较小。
将分子量为5w的聚丙烯酸配基结合到载体上所制备的吸附剂称为吸附剂1，用于后续测试。
实施例2
将两种不同分子量的聚丙烯酸配基按比例混合，采用实施例1的方法合成吸附剂。所得吸附剂对LDL和金属离子吸附率如下表2所示。表2中质量比例是指具有分子量1的聚丙烯酸配基与具有分子量2的聚丙烯酸配基在配基混合物总质量中所占的质量比例。
表2聚丙烯酸配基的比例及其吸附剂的吸附率
通过表2与表1的对比，可以看出，将不同分子量的聚丙烯酸混合后作为配基，能够提高吸附剂对LDL的吸附率或保持较高的对LDL的吸附率，同时降低了吸附剂对金属离子的吸附率，对金属离子的吸附率甚至降低约50％，提高了吸附剂使用的安全性。这是由于不同分子量的聚丙烯酸固载到载体上后，形成了长短不一的带有羧基的配基支链，在与形状不规则的生物大分子LDL接触时，LDL能够最大程度的与错落有致的带有负电的羧基结合，从而减少了可与金属离子结合的羧基数量，进而减少了对金属阳离子的吸附率。
将由分子量为3k和8w的按4:6组合的聚丙烯酸配基制备的吸附剂称为吸附剂2。吸附剂2对各个目标物质的吸附率如下表3所示。
表3吸附剂2的吸附率
由表3可见，吸附剂2对LDL、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和脂蛋白a(Lp(a))都具有较高的吸附率，而对血浆中有益物质例如高密度脂蛋白(HDL)、球蛋白、白蛋白以及金属阳离子的吸附率较低。结果表明，吸附剂2这种类型的吸附剂具有很好的安全性。
以下对实施例1所得的吸附剂1以及实施例2所得的吸附剂2进行生物安全性评价。吸附剂1和吸附剂2的生物安全性检测结果如下：
(1)凝血酶原时间
凝血酶原时间用于评估材料对外源性凝血系统的激活能力。凝血酶原时间是在贫血小板的血液中加入过量的组织因子，凝血酶原转化为凝血酶，导致血浆凝固所需要的时间。凝血酶原时间越长，凝血风险越低。如表4所示，吸附剂1和吸附剂2的凝血酶原时间与同类产品相近或更低，凝血风险低。
表4凝血酶原时间
| 吸附剂名称 | 凝血酶原时间(s) |
| 吸附剂1 | 22.2 |
| 吸附剂2 | 26.8 |
| 某FDA批准的同类产品 | 26.1 |
| 空白对照 | 12.8 |
(2)补体(C3a)激活试验
补体C3a是补体激活产生的典型致敏物质，其表达水平的升高可能引起过敏等免疫应激的增强，对于与血液直接接触的材料，补体激活水平越接近空白越好。从表5可以看出吸附剂1和吸附剂2与空白对照接近，激活风险小。
表5补体(C3a)激活试验结果
(3)补体(SC5b-9)激活试验
补体SC5b-9是补体系统激活的最终攻膜复合物，其激活程度与致敏、溶血、凝血等多项指标密切相关，对于与血液直接接触的材料，补体激活水平越接近空白越好。从表6可以看出，吸附剂1和吸附剂2与空白对照接近，激活风险小。
表6补体(SC5b-9)激活试验结果
(4)细胞毒性试验
细胞毒性试验通过细胞相对增值率反应材料对细胞的毒性作用，与空白对照相比，细胞相对增殖率≥80％则表明细胞毒性小。从表7可以看出，吸附剂1与吸附剂2对细胞生长的抑制作用小，风险较小。
表7细胞毒性试验结果
由以上测试可见，吸附剂1和吸附剂2生物安全性较好，可作用于人体血液体外循环去除LDL等。
实施例3
将实施例2中以分子量3k和8w按质量比4:6混合的丙烯酸配基制备的吸附剂，即吸附剂2，通过静态或动态的方式进行电解液预冲。预冲可以通过静态或动态两种方式进行。其中，静态预冲的步骤包括在1mL的吸附剂加入1mL至10mL的电解质溶液，震荡10min后将电解质溶液完全吸出，将剩余的吸附剂进行静态血浆实验；动态预冲包括将100mL的吸附剂放于直径为5cm的柱体中，用50mL以上的电解质溶液按从下到上的方向、速度为30mL/min进行预冲，预冲完毕后取1mL吸附剂进行静态血浆实验。所使用的电解质溶液成分见下表8。
表8电解质溶液
使用不同的电解液预冲吸附剂后，吸附剂对LDL和金属离子的吸附率变化如下表9所示。
表9吸附剂使用不同电解液预冲后的吸附率
由表9可见，与不预冲的吸附剂相比，经过电解质溶液A、B、C、D、E、F预冲后的吸附剂，对钙镁金属离子的吸附率明显下降，氯离子浓度变化不大，尤其是电解质溶液A、C、E、F溶液预冲后效果更好。C与B溶液相比或者E与D溶液相比，添加镁离子后对镁离子的吸附率降低。
由上可见，通过对吸附剂进行预冲，在吸附剂上预先结合金属离子，使得吸附剂用于体外循环吸附治疗时，可以减少吸附剂对血浆中金属离子的吸附。而由于本发明所用配基所带电荷的强度合适，在血浆复杂的液体环境下，吸附剂对LDL的结合力要强于金属离子，因此经过预冲处理的吸附剂减少了对钙镁离子的吸附率，而对LDL的吸附率不变，从而大大增强了吸附剂使用的安全性。而且，由于使用与人体体液中浓度相同的电解质溶液来预冲吸附剂，预冲后的吸附剂还能使人体电解质浓度位于正常范围内，如果患者血浆中电解质浓度偏低，该吸附剂还具有补充人体电解质的功能，而不会使人体电解质浓度增高。该吸附剂在体外循环吸附治疗中具有良好的使用前景，大大提高了使用安全性，解决了当前吸附剂对金属离子产生吸附的问题。
实施例4
本实施例以不同牌号的卡波姆作为配基，采用与实施例1相同的方法，制备吸附剂。卡波姆是丙烯酸键合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物，与聚丙烯酸一样含有羧基，常用于食品、药品中，是一类非常重要的流变调节剂。本实施例的吸附剂对LDL以及金属离子的吸附率如下表10所示，其中a1至a6分别代表不同的现有牌号的卡波姆。
表10具有不同牌号卡波姆配基的吸附剂的吸附率
从表10可以看出，a2、a3、a5所代表牌号的卡波姆对LDL的吸附率比较高。与聚丙烯酸配基相比，卡波姆配基对LDL的吸附率稍低，但卡波姆配基的优点之一是该配基本身对钙镁离子的吸附率较低，这是由于卡波姆中的聚丙烯酸参与交联，其含带有负电的羧基较少，LDL与吸附剂表面的羧基结合时，吸附剂向外伸展的配基支链末端与生物大分子结合，而金属离子体积较小，能够通过LDL分子之间的间隙进入到配基支链内部，由于配基支链上所带的羧基含量较少，从而减少了吸附剂对金属离子的吸附。
实施例5
将聚丙烯酸或者纤维素型载体上的羧基或者羟基用环氧氯丙烷或者1,4-丁二醇二缩水甘油醚环氧化，反应过程中控制pH为8至11，得到环氧化后的载体。将环氧化后的载体与胺化剂按1：(2至6)的体积比混合反应，在30℃下反应1.5h，胺化剂包括氨水、乙二胺、1,2-丙二胺或者1,3-丙二胺，使载体胺化。将配基硫酸葡聚糖与高碘酸钠在40℃下反应4h，将邻位羟基氧化成醛基，反应结束后加入多元醇例如丙三醇，在40℃下反应1h，加入多元醇反应的目的是消耗过量的高碘酸钠。取20mL胺化的载体微球，倒入10mL上述醛基化后的硫酸葡聚糖溶液，于25℃搅拌12h，反应完成后树脂载体用纯化水净化，并分散于10mL 1％NaBH4中，在25℃下反应15min，反应结束后使用大量水洗，得到吸附剂。将所得吸附剂进行血浆实验，结果如下表11所示。
表11具有硫酸葡聚糖配基的吸附剂的吸附率
| 测试项目 | LDL | 钙离子 | 镁离子 |
| 吸附率(％) | 58％ | 7％ | 4.5％ |
由表11可以看出，该吸附剂对LDL具有良好的吸附性，且对金属离子吸附率较低。
综上所述，本发明提供的吸附树脂对LDL具有较高的吸附性和特异性，还可以去除血液中的胆固醇、甘油三酯和Lp(a)等，具有较好的血液相容性，适用于血液灌流。且本发明的吸附树脂制备工艺简单，所使用的原料价格低。
最后需要强调的是，以上仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种变化和更改，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.用于血液体外循环去除LDL的吸附剂，其特征在于：
所述吸附剂通过在载体上引入氨基，并由所述氨基与聚阴离子反应而形成；所述聚阴离子为聚丙烯酸、卡波姆和硫酸葡聚糖中的至少一种；
所述聚丙烯酸是分子量为5000至450000的聚丙烯酸，或者所述聚丙烯酸是至少两种不同分子量的聚丙烯酸的混合物；
所述卡波姆是单一牌号的卡波姆，或者所述卡波姆是至少两种不同牌号的卡波姆的混合物；
所述硫酸葡聚糖在与所述氨基反应之前与高碘酸盐进行醛基化反应，在与所述氨基反应之后进行还原反应。
2.根据权利要求1所述的用于血液体外循环去除LDL的吸附剂，其特征在于：
当所述聚阴离子为聚丙烯酸时，所述吸附剂上键合有钙离子和镁离子中的至少一种；
当所述聚阴离子为卡波姆或硫酸葡聚糖时，所述吸附剂上键合有或者不键合有钙离子和镁离子中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的用于血液体外循环去除LDL的吸附剂，其特征在于：
所述钙离子和镁离子中的至少一种通过电解质溶液预先冲洗所述吸附剂而键合在所述吸附剂上；所述钙离子在所述电解质溶液中的浓度为0.01mmol/L至2mmol/L，所述镁离子在所述电解质溶液中的浓度为0.01mmol/L至1.05mmol/L。
4.根据权利要求1至3任一项所述的用于血液体外循环去除LDL的吸附剂，其特征在于：
所述载体为丙烯酸树脂、纤维素或纤维素衍生物中的至少一种；
所述载体孔径为50nm至200nm，粒径为30μm至300μm；
所述载体先环氧化，再与胺化剂反应引入所述氨基，或者所述载体与胺化剂反应引入所述氨基。
5.用于血液体外循环去除LDL的吸附剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一：将载体与环氧化试剂进行环氧化反应，再与胺化剂进行胺化反应；或者，将载体与胺化剂进行胺化反应；
步骤二：将步骤一得到的胺化后的载体与聚阴离子进行缩合反应，得到吸附剂；
其中，所述聚阴离子为聚丙烯酸、卡波姆和硫酸葡聚糖中的至少一种；
所述聚丙烯酸是分子量为5000至450000的聚丙烯酸，或者所述聚丙烯酸是至少两种不同分子量的聚丙烯酸的混合物；
所述卡波姆是单一牌号的卡波姆，或者所述卡波姆是至少两种不同牌号的卡波姆的混合物；
所述硫酸葡聚糖在缩合反应之前与高碘酸盐进行醛基化反应，在缩合反应之后进行还原反应。
6.根据权利要求5所述的用于血液体外循环去除LDL的吸附剂的制备方法，其特征在于：
当所述聚阴离子为聚丙烯酸时，所述制备方法还包括步骤三：使用电解质溶液对吸附剂进行预先冲洗；
当所述聚阴离子为卡波姆或硫酸葡聚糖时，所述制备方法包括或不包括所述步骤三。
7.根据权利要求6所述的用于血液体外循环去除LDL的吸附剂的制备方法，其特征在于：
所述电解质溶液含有钙离子和镁离子中的至少一种，所述钙离子的浓度为0.01mmol/L至2mmol/L，所述镁离子的浓度为0.01mmol/L至1.05mmol/L。
8.根据权利要求5至7任一项所述的用于血液体外循环去除LDL的吸附剂的制备方法，其特征在于：在步骤一中：
所述载体为丙烯酸树脂、纤维素或纤维素衍生物中的至少一种；所述载体孔径为50nm至200nm，粒径为30μm至300μm；
所述环氧化试剂为环氧氯丙烷、1,4-丁二醇二缩水甘油醚中的至少一种；所述环氧化反应控制pH值为8至11；
所述胺化剂为氨水、乙二胺、1,2-丙二胺、1,3-丙二胺中的至少一种；所述载体与所述胺化剂的体积比为1：(2至6)。
9.根据权利要求5至7任一项所述的用于血液体外循环去除LDL的吸附剂的制备方法，其特征在于：在步骤二中：
所述缩合反应在缩合剂的存在下进行，所述缩合剂为EEDQ、HATU、DCC、DMAP、PyBOP的至少一种；所述缩合反应控制pH为3至7；
胺化后的载体、聚阴离子和缩合剂的质量比为10：(0.02至10)：(0.01至10)。
10.灌流器，其特征在于包括权利要求1至4任一项所述的用于血液体外循环去除LDL的吸附剂，或者包括由权利要求5至9任一项所述的用于血液体外循环去除LDL的吸附剂的制备方法所制备的吸附剂。
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