JPH02286173A - ビリルビン吸着剤および吸着装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ビリルビン吸着剤および吸着装置に関するも
のである。詳しく述べると本発明はヒト血液からビリル
ビンを選択的に吸着除去するビリルビン吸着剤および吸
着装置に関するものである。

（従来の技術） 薬剤性、アルコール性、ライスル性肝不全や新生児の血
液型不適合によって、異常に大量のビリルビンが流血中
に存在する高ビリルビン血症（ｈｙｐｃｒｂｉｌｉｒｕ
ｂｌｎａｍｉａ）が発生し、臨床的には黄痘となる。新
生児期には、血清ビリルビン量が約５゜０ｍｇ／ｄΩを
越えないと黄痕は顕著とならないが、年長児、成人にお
いては２．　０ｍｇ／ｄ　Ｄより起こる。

ビリルビンは、細胞およびミトコンドリア膜と結合し、
種々の組織で細胞死を引き起こす。そして神経障害、大
脳麻痺、聴覚、障害、卒中を発症させ、最悪の場合は死
に至らしめる。

ところで肝不全状態の病態は、まだ完全には解明されて
いないが、低下した肝の諸機能の内、代謝および解毒排
泄機能の障害に伴って、アンモニア、遊離脂肪酸、ビリ
ルビンなどの有害物質が血中に蓄積することが明らかに
されており、これらの有害物質が増大し、重症になると
肝性昏睡を誘発する。このような肝性昏睡を引き起こす
、いわゆる昏睡因子が何であるかは、解明されていない
が、これらの肝不全時に増加する血中の有害物質を何ら
かの手段にて排除することが、肝性昏睡治療の補助的手
段のひとつになると考えられる。

これまで重症肝不全や肝性昏睡治療の補助的手段として
は、交換輸血、血漿交換などの直接的油流法や活性炭な
どの吸着剤を利用して血中の有害物質を吸着除去する間
接的潅流法が試みられており、また小児黄痕治療には光
照射と交換輸血が多く行なわれている。

間接的潅流法は、貴重な血液や血漿を使用しないで済む
より高次な治療法であり、ビリルビン除去用としては、
活性炭を使用した吸着剤カラム（ＣＴＲ８−１、住友ベ
ークライト製など）やスチレン−ジビニルベンゼン共重
合体であるアンバーライ）ＸＡＤ−４［Ａｍｂｅｒｌｉ
ｔｅ　ＸＡＤ−４］　　（ローム　アンド　ハース社製
）を使用した吸着剤カラム（ＸＩ？−００４、エキスト
ラコポレアル社［Ｅｘｔｒａｃｏｐｏｒａａｌ］製）が
市販され、またスチレン−ジビニルベンゼン共重合体Ａ
Ｒ−１（ＹａｍａｚａｋＩ　　Ｚ　ａｔ　ａｔ、、　Ｔ
ｒａｎｓ、　Ａｉｄ、　　Ｓｏｃ、　Ｉｎｔｅｒｎ、　
Ｏｒｇａｎｓ、　　２５：　２３４　、１９８１）　、
ＢＲ６０１（Ｄｏｖｅｘ　ＩＸ２、ダウケミカル社製）
　　（Ｍａｔｓｕｂａｒａ、　Ｓ、　ｅｔ　ａｌ、、　
Ｔｒａｎｓ、、　Ａ、　Ｓｏｃ、　Ｉｎｔｏｒｎ、　Ｏ
ｒｇａｎｓ、　２９：　　８９３．１９８３）　、Ｉ　
０ＮＥＸ（第三級アミノ陰イオン交換樹脂）（金井福栄
他、人工臓器１９８４）および強酸性アニオン交換型イ
オン交換繊維（ＱＡＳ　）などが臨床試用されている。

またプロツズら（Ｐｌｏｔｚ　Ｐ、Ｉｌ、、　Ｂｅｒｋ
　、　　　Ｐ。

０、、　ａｔ　ａｌ、、　Ｒｃａ＋ｏｖｉｎｇ　５ｕｂ
ｓｔａｎｃｅｓ　ｆｒｏｍ　ｂｆｏｏｄ　ｂｙ　ａｆｆ
ｉｎｉｔｙ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　、　Ｊ、
　Ｃｌ１ｎ、　　Ｉ　ｎｖｅｓｔ　、、５３：　　７７
８．１９７４）はアガローズビースにヒト血清アルブミ
ンを結合させたアフィニティー吸着剤に先天性溶血性黄
痕患者の血漿を接触させてビリルビンを吸着除去してい
る。またさらに、レビンら（Ａ、　Ｌａｖｉｎ、　Ｃ，
Ｓｕｎｇ、　ａｔ、　ａｔ、、　ＥｎｚｙＩｌｌａｔｉ
ｃｒｃｍｏｖａｌ　ｏｆ　ｂｌｌｌｒｕｂｌｎ　ｆｒｏ
ｍ　ｂｌｏｏｄ：　Ａ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｒｅａｔ
ｍｅｎｔ　ｆｏｒ　ｎｃｏｎａｔａｌ　ｊａｕｎｄＩｃ
ｃ、　５ｌｃｎｃｅ、　２３０、５４３．１９８５　）
は、ビリルビンオキシダーゼをアガロース・ビーズに結
合した後、このビーズをカラムに充填して、ラットで血
液潅流を実施し、血中ビリルビンの酵素分解結果につい
て報告している。さらにビリルビン吸着剤としては、血
清タンパクのような特殊なタンパク質（特開昭４９−４
２．１８９号）、架橋性単量体とモノビニル単量体との
多孔性共重合体（特開昭５４−６９．２８９号）、分子
内に多量の水酸基とアミノ基および／またはイミノ基を
有する重合体（特開昭５７−８４．０５９号）、架橋重
合性単量体と含シアノ単全体との多孔性共重合体（特公
昭５８−２９．１３４号）などが提唱されている。

しかしながらこれらの吸着剤はいずれもビリルビンに対
する、特に間接反応型（非抱合）ビリルビンに対する吸
着選択性が低く、高度黄痕などの症状においては吸着量
が不充分であり、さらに、血球成分に対する影響や血液
中への吸着剤流出など安全性の面で問題のあるものもあ
り、より一層効率よく多量のビリルビンの除去が可能で
、かつ血液に対する悪影響の非常に少ないビリルビン吸
着剤および吸着装置の開発が望まれていた。

（発明が解決しようとする問題点） 従って、本発明は、新規なビリルビン吸着剤および吸着
装置を提供することを目的とするものである。本発明は
またヒト血液からビリルビンを選択的に除去することの
できる安全性の高いビリルビン吸着剤および吸着装置を
提供することを目的とする。本発明はさらに、高ビリル
ビン血症患者の面液から大量のビリルビンを効率よく除
去し得る安価なビリルビン吸着剤および吸着装置を提供
することを目的とする。

（問題点を解決するための手段） ｔ−、記譜目的は、ジビニルベンゼンとグリシジルメタ
クリレートとヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート
との３元共重合体よりなる多孔体表面に、ビリルビンと
親和性を有する有機合成物を固定化したことを特徴とす
るビリルビン吸着剤により達成される。

本発明はまた、３元共重合体におけるジビニルベンゼン
、グリシジルメタクリレートおよびヒドロキシアルキル
アクリレートの各成分量が重量比で３５〜９０：５〜１
５：５〜５０であるビリルビン吸着剤を示すものである
。本発明はまた、ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレ
ートがオリゴマーとして構成されるものであるビリルビ
ン吸着剤を示すものである。本発明はまた、ヒドロキシ
アルキル（メタ）アクリレートがヒドロキシエチルアク
リレートまたはヒドロキシプロピルアクリレートである
ビリルビン吸着材を示すものである。

本発明はさらに、多孔体の平均孔径が７０〜５０００八
であるビリルビン吸着剤を示すものである。

本発明はまた、多孔体が平均粒径０．０５〜’Ｂｎの粒
子状多孔体であるビリルビン吸着剤を示すものである。

本発明はさらにビリルビンと親和性を有する有機合成物
が１分子当り２個以上のカチオン基を有する化合物、テ
ルペノイドおよび陰イオン界面活性剤からなる群から選
ばれたものであるビリルビン吸着剤を示すものである。

本発明はさらに１分子当り２個以上のカチオン基を有す
る化合物がアミノ基、イミノ基、およびアンモニウム塩
基からなる群から選ばれたカチオン基を１分子当り２個
以上有するものであるビリルビン吸着剤を示すものであ
る。本発明はまたテルペノイドがジテルペンアルコール
であるビリルビン吸着剤を示すものである。本発明はさ
らにジテルペンアルコールがフィトールであるビリルビ
ン吸着剤を示すものである。本発明はまた陰イオン界面
活性剤がスルホ琥珀酸エステルであるビリルビン吸着剤
を示すものである。本発明はさらにスルホ琥珀酸エステ
ルがドクセートナトリウムであるビリルビン吸着剤を示
すものである。

上記諸目的はさらに、ジビニルベンゼンとグリシジルメ
タクリレートとヒドロキシアルキル（メタ）アクリレー
トとの３元共重合体よりなる多孔体表面に、ビリルビン
と親和性を有する有機合成物を固定化してなる吸着剤を
充填したカラムを有することを特徴とするビリルビン吸
着装置により達成される。

本発明はまた、湿熱滅菌処理されたものであるビリルビ
ン吸着装置を示すものである。本発明はさらに、カラム
がポリプロピレンまたはポリカーボネートからなるもの
であるビリルビン吸着装置を示すものである。本発明は
また、カラムの出入口と吸着剤層との間には、血液中の
細胞成分は通過するが吸着剤は通過できない網目を有す
るフィルターを備えてなるものであるビリルビン吸着装
置を示すものである。本発明はさらに、フィルターがポ
リエステルまたはポリアミドからなるものであるとリル
ビン吸着装置を示すものである。また本発明は、３元共
重合体におけるジビニルベンゼン、グリシジルメタクリ
レートおよびヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート
の各成分量が重量比で３５〜９０：５〜１５：５〜５０
であるビリルビン吸着装置を示すものである。本発明は
また、ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートがヒド
ロキシエチルアクリレートまたはヒドロキシプロピルア
クリレートであるビリルビン吸着装置を示すものである
。本発明はさらに多孔体の平均孔径が７０〜５０００Ａ
であるビリルビン吸着装置を示すものである。本発明は
また多孔体が平均粒径０．０５〜５ｍｍの粒子状多孔体
であるビリルビン吸着装置を示すものである。本発明は
またビリルビンと親和性を有する有機合成物が１分子当
り２個以上のカチオン基を有する化合物、テルペノイド
および陰イオン界面活性剤からなる群から選ばれたもの
であるビリルビン吸着装置を示すものである。本発明は
さらに１分子当り２個以上のカチオン基を有する化合物
が、アミノ基、イミノ基およびアンモニウム塩基からな
る群から選ばれたカチオン基を１分子当り２個以上有す
るものであるビリルビン吸着装置を示すものである。本
発明はまた、テルペノイドがジテルペンアルコールであ
るビリルビン吸着装置を示すものである。本発明はさら
にジテルペンアルコールがフィトールであるビリルビン
吸着装置を示すものである。本発明はまた陰イオン界面
活性剤がスルホ琥珀酸エステルであるビリルビン吸着装
置を示すものである。本発明はさらにスルホ琥珀酸エス
テルがドクセートナトリウムであるビリルビン吸着装置
を示すものである。

（作用） しかして、本発明に係るビリルビン吸着剤は、ジビニル
ベンゼンとグリシジルメタクリレートとヒドロキシアル
キル（メタ）アクリレートとの３元共重合体よりなる多
孔体表面にビリルビンと親和性を有する有機合成物を固
定化したことを特徴とするものであって、該３元共重合
体のエポキシ活性基の開環反応を利用して効率よくかつ
強固に結合したビリルビンと親和性を有する６機合成物
をその表面に多数有するものであるために、血液ないし
血漿と接触した際、該有機合成物の作用によりビリルビ
ンに高い親和力を示し、ビリルビンを選択的にかつ大量
に吸着でき、ビリルビンを効率よく除去できるものであ
る。しかも本発明のビリルビン吸着剤のビリルビン吸着
作用は、吸着剤として活性炭を用いた場合あるいは血清
アルブミンなどを固定化したものを用いた場合等とは異
なり、ビリルビンが直接反応型（抱合）ビリルビンおよ
び間接反応型（非抱合）ビリルビンのいずれかのタイプ
であっても明確な親和性を有するが、流出微粉炭による
末梢血管閉塞、白血球や血小板の減少、あるいは血液成
分ないし血漿成分の活性化などという問題も生じないも
のであり、極めて安全にビリルビンを吸着除去できるも
のである。

以下、本発明を実施態様に基づきより詳細に説明する。

ビリルビンは、生体内においては、赤血球の成分である
ヘムから生成され、肝臓から胆道を経て腸に移行し、様
々な変化を受けて遂にウロビリンやステルコピリンとな
って尿や糞便中に排出される。しかしながら肝炎、肝硬
変、各種溶血性疾患、ジルベート病、クリグラー−ナジ
ャ−症候群、新生児黄痕、デユービン−ジョンソン症候
群、肝汁うっ滞等の疾患の患者の血液中では、ビリルビ
ン濃度が増加しており、何らかの手段にてこの血液中の
有害物質を除去する必要が生じてくる。ビリルビンには
、血液中において血液中に溶解している血漿タンパク質
に結合しないないしはゆるく結合する直接反応型（抱合
）ビリルビンと、かたく結合する間接反応型（非抱合）
ビリルビンとがあり、血漿タンパク質にかたく結合した
間接反応型ビリルビンは見かけ工大分子として振舞う。

従って、間接反応型ビリルビン分画を含めた総ビリルビ
ンを選択的に吸着除去するためには、ビリルビンの低分
子から高分子のタンパク質結合形態のいずれに対しても
明確な親和性を示し、かつ吸着保持できるものでなけれ
ばならない。

本発明のビリルビン吸着剤は、ジビニルベンゼンとグリ
シジルメタクリレートとヒドロキシアルキル（メタ）ア
クリレートとの共重合体よりなる多孔体表面にビリルビ
ンと親和性を有するａ機合成物を固定化したことを特徴
とするものであって、以下に詳述するように上記のごと
き特性を有して総ビリルビンを選択的に吸着除去するも
のである。

本発明のビリルビン吸着剤において、ビリルビンと親和
性を有する有機合成物を固定化するための担体としては
、ジビニルベンゼンとグリシジルメタクリレートとヒド
ロキシアルキル（メタ）アクリレートとの３元共重合体
よりなる多孔体が用いられる。該多孔体は、ジビニルベ
ンゼンとグリシジルメタクリレートの両モノマー、およ
びヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートのオリゴマ
ーあるいはモノマーとを、開孔剤および重合開始剤の存
在下で懸濁重合して得られる多孔体である。

該３元共重合体におけるジビニルベンゼン、グリシジル
メタクリレートおよびヒドロキシアルキル（メタ）アク
リレートの各成分量は、重量比で５〜９０：５〜９０：
５〜５０の範囲における任意の値とすることができるが
、ジビニルベンゼンの割合が高いと多孔体表面は疎水性
となり、逆にグリシジルメタクリレートの割合が高くな
ると親水性になり、またグリシジルメタクリレートの割
合が高い程、有機合成物を結合可能なエポキシ活性基の
表面密度は高くなる（しかしながら有機合成物分子の立
体障害により結合量は制限される）。

さらにヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートの割合
が高くなると、表面に保水層が形成されて血液適合性が
向上するが、その割合が増加するに従って、表面が皮張
り状となるために、細孔がつぶれ、表面積が減少して吸
着容量の低下につながる。このような多孔体の表面性状
のパラメーターから、ジビルベンゼン、グリシジルメタ
クリレートおよびヒドロキシアルキル（メタ）アクリレ
ートの各成分量は、好ましくは重量比で３５〜９０：５
〜１５：５〜５０、より好ましくは重量比で５５〜９０
：５〜１５：５〜３０の範囲にあることが望ましい。ま
たヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート成分として
は、炭素数２〜６程度のアルキル基を有するもの、具体
的には例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、
ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルア
クリレート、ヒドロキシブチルアクリレートなどが用い
られるが、このうち、ヒドロキシエチルアクリレートお
よびヒドロキシプロピルアクリレートが好ましい。さら
に、このようなヒドロキシアルキル（メタ）アクリレー
ト成分によって有効な血液適合性が発揮されるためには
、該３元共重合体において、ヒドロキシアルキル（メタ
）アクリレートがある重合度、例えば２〜１０程度の重
合度のブロックセグメント（あるいはグラフト）を形成
していることが必要とされ、このため、該３元共重合体
の重合においては、ヒドロキシアルキル（メタ）アクリ
レート成分原料としてオリゴマーの使用が望まれる。こ
のヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートオリゴマー
の重合度は、２〜１０程度のものであればよいが、血液
適合性が有効に発揮され得るオリゴマー分子の占有体積
の大きな重合度２〜３のものが、特に好ましい。より詳
しく述べると、吸着剤表面に存在するオリゴマー分子は
、血球細胞が吸着剤へ接着を抑制するものであるが、そ
の効果はオリゴマーの占有体積、すなわち吸着剤界面に
おいてオリゴマー分子が分子運動により変位可能な空間
領域の大きさに依存するものと考えられ、重合度が２未
満のものであると、分子運動半径が小さいために占有体
積が小さく、一方、重合度が３を越えるものであるとオ
リゴマー分子同志の絡み合いが生じて、占有体積が減少
するものと考えられるためである。

また該多孔体の有する細孔の平均孔径は７０〜５０００
八、より好ましくは１５０〜１０００八とされる。すな
わち、平均孔径が７０八よりも小さいと、ビリルビンを
結合したタンパク質、特にアルブミンの該多孔体の細孔
内への浸透拡散が阻害され、ビリルビンの良好な吸着は
期待できず、一方平均孔径が５０００八よりも大きいと
多孔体の強度が低下しかつ表面積が過少となってしまう
ためである。

このような多孔体の形状としては、特に限定されず、粒
子状、繊維状、中空糸状、膜状等の公知の形状のいずれ
もとり得るが血液ないしは血漿の通液性、有効表面積、
吸着剤調製時の取扱い簡便性等の面から粒子状であるこ
とが望ましい。さらに粒子状多孔体としは平均粒径が０
．０５〜５ＩＩＩ１１の範囲にあるものが有効表面積、
通液性の面から好ましい。なお平均粒径はＪ　Ｉ　５−
Ｚ−８８０１に規定されるフルイを用いて分級した後、
各級の上限粒径と下限粒径の中間値を各級の粒径とし、
その重量平均として算出したものである。さらに粒子形
状は細胞に損傷を与えに（いことやクダケ、カケなどが
生じにくいなどの点から球形のものが好ましい。

本発明のビリルビン吸着剤において、上記のごとき、ジ
ビニルベンゼンとグリシジルメタクリレートとヒドロキ
シアルキル（メタ）アクリレートとの３元共重合体より
なる多孔体の表面に固定化されるビリルビンと親和性を
有する有機合成物は、分子量ｌＸ１０２〜Ｉ　Ｘ　１０
６　　ドルトンの化合物であるが、特に１分子当り２個
以上のカチオン基を有する化合物、テルペノイドおよび
陰イオン界面活性剤が好ましく使用される。

本発明において用いられ得る１分子当り２個以上のカチ
オン基を有する化合物としては、さらにカチオン基とし
てアミノ基、イミノ基あるいはアンモニウム塩基を有す
るものが望ましく、また分子中のカチオン基はその種類
が異なるものであってもよい。このような化合物として
は、具体的には例えばヘキサンジアミン、フェニレンジ
アミンなどのような多価アミン類、アルギニン、リジン
、ヒスチジンなどのようなジアミノモノカルボン酸、ポ
リリジンなどのような塩基性ポリアミノ酸、ポリエチレ
ンイミン等が挙げられるが、もちろんこれらに限定され
るわけではない。このような化合物は、前記のごとき、
多孔体表面に固定化されビリルビンと接触した際、カチ
オン基がビリルビン分子のカルボキシル基と静電的相互
作用力を発揮し、ビリルビン分子と引き合うことにより
良好な親和性が生じるものと考えられる。

また、本発明おいて用いられるテルペノイドとしては、
さらに上記多孔体表面への固定化の面からジテルペンア
ルコール、より好ましくはフィトールが望ましい。テル
ペノイドは前記のごとき多孔体表面に固定化されビリル
ビンと接触した際、テルペノイドのメチル基がビリルビ
ン分子のメチル基および複素環と疎水性相互作用を発揮
し、ビリルビン分子と引き合うことにより良好な親和性
が生じるものと考えられる。

さらに本発明において用いられる陰イオン界面活性剤と
しては、さらにスルホ琥珀酸エステルが好ましく、より
好ましくはドクセートナトリウム（スルホ琥珀酸１，４
−ビス（２−エチルヘキシル）ナトリウム）が望ましい
。陰イオン界面活性剤の場合も、テルペノイドの場合と
同様に、前記のごとき多孔体表面に固定化されビリルビ
ンと接触した際、陰イオン界面活性剤の疎水性基がビリ
ルビン分子のメチル基および複素環と疎水性相互作用を
発揮し、ピルビン分子と引き合うことにより良好な親和
性が生じるものと考えられる。

本発明のビリルビン吸着剤において、上記のごときジビ
ニルベンゼンとグリシジルメタクリレートとヒドロキシ
アルキル（メタ）アクリレートとの３元共重合体よりな
る多孔体に、上記のごときビリルビンと親和性を有する
有機合成物を固定化するには、多孔体表面のエポキシ活
性基の開環反応を利用して該有機合成物を共有結合させ
ることにより行なわれ、固定化された有機合成物の溶出
性は極めて低いものとなる。また必要に応じて、多孔体
表面と有機合成物との間に任意の長さの分子（スペーサ
ー）を導入することも可能である。

本発明のビリルビン吸着剤は、その表面に固定化された
有機合成物の上記に詳述したような作用により、ビリル
ビンに親和性を示すか、さらに担体であるジビニルベン
ゼンとグリシジルメタクリレートとヒドロキシアルキル
（メタ）アクリレートとの３元共重合体よりなる多孔体
は、その表面に有機合成物を固定化した後においても該
共重合体の界面特性、すなわち部分的に疎水性の表面で
あること、を有しており、ビリルビンと結合したアルブ
ミン等のタンパク質を疎水性相互作用力によって吸着す
ると考えられる。したがってこれらの作用により、本発
明のビリルビン吸着剤は、血液ないし血漿中に存在する
ビリルビンを選択的がつ多量に吸着できるものであると
考えられる。

本発明のビリルビン吸着剤によるビリルビンの吸着除去
は、血液ないし血漿を本発明のビリルビン吸着剤と十分
に接触させることにより行なわれるが、多孔体表面上に
固定化された有機合成物の絶対量や十分な吸着スペース
を確保するという点から、このビリルビン吸着剤、好ま
しくは粒子状のビリルビン吸着剤を充填してなるカラム
を有するビリルビン吸着装置を用い、これに血液ないし
血漿を通液することにより好適に行なわれる。

このビリルビン吸着剤を充填してなるカラムを有するビ
リルビン吸着装置において、カラム容器を構成する材質
としては、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリス
チレン、ポリメチルメタクリレート等の合成樹脂、ガラ
スおよびステンレス等の金属などが使用できるが、オー
トクレーブ滅菌が可能で取り扱いやすいポリプロピレン
やポリカーボネート等が特に好ましい。

また、このビリルビン吸着装置のカラムの出入口とビリ
ルビン吸着剤を充填した吸着剤層との間には、血液成分
は通過するが、該吸着剤は通過できない網目を有するフ
ィルターを備えていることが好ましく、このフィルター
を構成する材質としては、生理学的に不活性で強度の高
いものであればよいが、特にポリエステル、ポリアミド
であることが好まれる。

第１図は、本発明に係るビリルビン吸着装置の一実施例
を模式的に示す断面図である。この実施例において、ビ
リルビン吸着装置１は、流体導入口２および流体導出口
３を備えてなるカラム容器４に粒子状のビリルビン吸着
剤５が充填されており、該吸着剤５は流体導入口２およ
び流体導出口３の近傍に設けられたフィルター６ａ、６
ｂによリカラム容器内に保持されている。このビリルビ
ン吸着装置１を用いて高ビリルビン血症の体外循環療法
を行なうには、例えば第２図に示すような回路にビリル
ビン吸着装置１を組入れて行なわれる。患者よりの血液
は、血液導入ロアより回路内に導入され血液ポンプ８．
および圧力ゲージ１０ａを備えたチャンバー９ａを通っ
て、一定流速にてビリルビン吸着装置１へ流体導入口２
より導入され、カラム容器４内に収容されたビリルビン
吸着剤５で吸着処理された後、流体導出口３より導出さ
れる。ビリルビン吸着装置１で処理された血液は、圧力
ゲージ１０ｂを備えたチャンバー９ｂを通って、恒温槽
１１に至り、恒温槽１１で加温された後、気泡検知器１
２を通って、血液導出口１３より患者の体内へもどされ
る。

なお、本発明のビリルビン吸着装置は、使用前に精製水
、生理食塩水等を装置内に充填し、加熱することによっ
て湿熱滅菌処理を施される。

（実施例） 以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。

実施例１−バッチ法吸着実験− ジビニルベンゼンモノマーとグリシジルメタクリレート
モノマーと２−ヒドロキシエチルアクリレートオリゴマ
ー（分子ｆｆ１２３０）との原料組成が！１ｌｆｆｉ比
で５５：１５：３０である３元共重合体（藤倉化成（株
）製、以下、多孔性粒子Ａと称する。）３０ｇに、２．
１重量％ポリエチレンイミン（分子ｆｆ１６万〜８万）
と０．１Ｍ１．６−ヘキサジアミンを含む０．２Ｍ炭酸
緩衝液（ｐＨ１０）を加えて脱気後、さらにこの溶液を
加えて３００ｍ１とした。そして８０℃の水浴中で３時
間加温した後に、ブラッドミキサーを使用して室温にて
一晩撹拌した。次に蒸留水１ｇで洗浄した後、酢酸でｐ
Ｈ８に調整したＩＭモノエタノールアミン水溶液３００
ｍ１を加えブラッドミキサーを使用して室温下で一晩撹
拌し、未反応のエポキシ基をブロッキングした。このよ
うにして調製した吸着剤を蒸留水、０．５Ｍ塩化ナトリ
ウムを含む０゜０２Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４）　、および
０．２Ｍ炭酸緩衝液（ｐＨ１０）の各１ｇで洗浄した後
、更に高圧蒸気滅菌器を使用して、０．１Ｍ酢酸緩衝液
（ｐＨ４）２００ｍｌで２回、０．１Ｍリン酸緩衝液（
ｐＨ７，４）２００ｍｌで１回、高温洗浄（１２１℃、
ｌａｔｍ、２０分間）した。そして最後に蒸留水１ｇで
洗浄し、軽く水を除いた湿潤状態でガラス製試験管（テ
ルモ（株）製、ラルボ１５．５ｍｍφＸ１００ｍｍ）に
１ｇ秤取して吸着実験に供した。

吸着実験は、次のようにして行なわれた。すなわちまず
上記吸着剤の入った試験管に、高ビリルビン血症患者の
血漿交換療法施行後の廃液を５ｍｌ添加し、アスピレー
タで脱気した後、ゴム栓をしてブラットミキサーを用い
て撹拌しながら３７℃オーブンで９０分間インキュベー
トした。次に内容物をポリエステル製メツシュ（メツシ
ュサイズ２２５）で濾過し、濾液中の総ビリルビンおよ
び直接ビリルビン濃度を「ビリルビンＢ　ＩＩ−テスト
（和光純薬（株）製）」を用いて測定した。また、濾液
中の総タンパク質、アルブミン濃度をそれぞれビウレッ
ト法、ブロムクレゾールグリーン法により測定した。そ
して、吸着剤と接触させることなく同様に操作して得た
濾液の各濃度から吸着率を算出した。結果を第１表に示
す。

実施例２ ジビニルベンゼンモノマーとグリシジルメタクリレート
モノマーとヒドロキシプロピルアクリレートオリゴマー
（分子ｆｆ１２８０）との原料組成が重量比で５５：１
５：３０である３元共重合体（藤倉化成（株）製、以下
、多孔性粒子Ｂと称する。）を用いる以外は実施例１と
同様にして吸着剤を調製した。得られた吸着材を湿潤状
態で１ｇ秤取して実施例１と同様に吸着実験に供した。

得られた結果を第１表に示す。

比較例１〜５ ジビニルベンゼンモノマーとグリシジルメタクリレート
モノマーとヒドロキシエチルメタクリレートモノマーと
ヒドロキシエチルアクリレートオリゴマー（分子ｍ２３
０）とヒドロキシプロピルアクリレートオリゴマー（分
子ｆｆ１２８０）との原料組成が、重量比で１００：０
：０：Ｏ：Ｏ（多孔性粒子Ｃと称する。比較例１）　、
８５：　ｉ５：ｏ：０：０（多孔性粒子りと称する。比
較例２）、５５：　１５：３０：０：０　（多孔性粒子
Ｅと称する。

比較例３）、５５：１５：Ｏ：３０：Ｏ（、多孔性粒子
Ａ　比較例４）　、５５：１５：０：Ｏ：３０（多孔性
粒子Ｂ　比較例５）である重合体（いずれも藤倉化成■
製）を湿潤状態で各々１ｇずつ秤取して、実施例１と同
様に吸着実験に供した。得られた結果を第１表に示す。

第１表 成分の濃度は、総ビリルビン：　１１．７ｍｇ／ｄ１、
直接ビリルビン：　６．　　：３＋ｇ／ｄｉ　、総タン
パク質：　４１．２ｍｇ／＋１　、アルブミン：２７゜
８ｍｇ／ｍｌであった・ 第１表に示すように、本発明に係わる実施例１および２
の吸着材は、タンパク質の吸着率が低いにもかかわらず
、ビリルビンの吸着率が高く、ビリルビン吸着剤として
優れていることは明らかである。

実施例３〜４、比較例６〜１０ 一肝不全兎での直接血液油流実験− 実施例１で調製した吸着剤（実施例３）、実施例２で調
製した吸着剤（実施例４）、多孔性粒子Ｃ（比較例６）
、多孔性粒子Ｄ（比較例７）、多孔性粒子Ｅ（比較例８
）、多孔性粒子Ａ（比較例９）多孔性粒子Ｂ（比較例１
０）を内径２１ｍｍのカラムに生理食塩水を用いて各々
２０ｍ１充填し、高圧蒸気滅菌（１１８℃、３０分間）
した。

これらのカラムと血液回路をヘパリン加生理食塩水（Ｉ
００Ｕ／ｍ１Ｘ１’００ｍ１＋ＩＵ／ｍ１ｘ１００ｒｎ
ｌ）でプライミングした後、総胆管結紮して３日経過し
た肝不全兎の頚部動静脈間にシャントを設置し、血流ｆ
ｆ１５ｍ１／ｍｉｎで直接血液潅流実験を行なった。そ
して、３０分毎に血液を採取して、血球数、総ビリルビ
ンと直接ビリルビン濃度をＥＬＴ−８（オルソインスツ
ルメント社製）、ビリルビンＢＩＩ−テスト（和光紬薬
■製）で測定した。そして血液油流開始前の各数値から
、残存率、吸着率を算出した。なお血液潅流に際しての
抗凝固剤にはヘパリンを使用し、開始時に３００Ｕ／ｋ
ｇ、その後３０分毎に５０Ｕ／ｋｇを追加静注した。結
果を第２表〜第６表に示す。

第２〜６表に示すように、本発明に係わる実施例３およ
び４においては、血球の減少が少ない上に、ビリルビン
の吸着率が高く、直接血液潅流用ビリルビン吸着剤およ
びビリルビン吸着装置として優れていることが明らかで
ある。

（発明の効果） 以上述べたように本発明は、ジビニルベンゼンとグリシ
ジルメタクリレートとヒドロキシアルキル（メタ）アク
リレートとの共重合体よりなる多孔体表面に、ビリルビ
ンと親和性を有する何機合成物を固定化したことを特徴
とするビリルビン吸着剤であるので、肝不全、肝硬変、
小児黄痕等の疾患の患者の血液中に存在する高濃度のビ
リルビンを吸着除去するのに用いられた際、血液ないし
は血漿と接触させることによりビリルビンを選択的にか
つ人足に効串よく簡便に吸着分離することが可能であり
、しかも他の血液成分に悪影響を及ぼすこともなく、吸
着剤の体内への流出などといった問題も生じることもな
いことから、安全で効果的に治療を提供することとなり
、患者に負担を与えることはなく症状の軽減や延命をは
かることができる。

また、本発明のビリルビン吸着剤において、３元共重合
体におけるジビニルベンゼン、グリシジルメタクリレー
トおよびヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートの各
成分量がｆｆ１ｆｆｌ比で３５〜９０：５〜１５：５〜
５０であり、ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート
がオリゴマーとして構成され、さらにヒドロキシアルキ
ル（メタ）アクリレートがヒドロキシエチルアクリレー
トまたはヒドロキシプロピルアクリレートであり、多孔
体の平均孔径が７０〜５０００Ａであり、多孔体が・ト
均粒径０．０５〜５ｍｍの粒子状多孔体であり、またビ
リルビンと親和性を有する有機合成物が、１分子当り２
個以上のカチオン基を有する化合物、テルペノイド、お
よび陰イオン界面活性剤からなる群から選ばれたもの、
より望ましくは１分子当り２個以上のアミノ基、イミノ
基またはアンモニウム塩基を有する化合物、ジテルペン
アルコール、特にフィトール、およびスルホ琥珀酸エス
テル、特にドクセートナトリウムからなる群から選ばれ
たものである場合には、直接反応型ビリルビンおよび間
接反応型ビリルビンのいずれかに対してもより高い選択
的吸着性を示し、より優れた効果が期待できるものとな
る。

本発明はさらに、ジビニルベンゼンとグリシジルメタク
リレートとの共重合体よりなる多孔体表面に、ビリルビ
ンと親和性を有する有機合成物を固定化してなる吸着剤
を充填したカラムを有することを特徴とするビリルビン
吸着装置であるので、上記のごとく優れた特性を有する
ビリルビン吸着材と血液ないし血漿の接触をより効率よ
く行なうことができ、高ビリルビン血漿の患者の血液か
らのビリルビンの吸着除去を体外循環療法において短時
間でかつ首尾よ〈実施することが可能となり、より効果
的な治療が期待できるものである。さらに本発明のビリ
ルビン吸着装置は、湿熱滅菌処理しても性能を低下させ
ることはなく安定したビリルビン吸着能を示すゆえによ
り安全な治療を行なうことができ、さらにカラムがポリ
プロピレンまたはポリカーボネートからなるものであり
、またカラムの出入口と吸着剤層との間には、血液中の
細胞成分は通過するが吸着剤は通過できない網目を有す
るフィルターを備えており、さらに該フィルターがポリ
エステルまたはポリアミドからなるものであると、滅菌
処理等の操作も簡単でかつ通過する血液中の細胞成分を
損傷する虞れも少なく、より安全にかつ効率よくビリル
ビンを選択的に吸着除去できるものとなる。さらに本発
明のビリルビン吸着装置において、３元共重合体におけ
るジビニルベンゼン、グリシジルメタクリレートおよび
ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートの各成分量が
重量比で３５〜９０：５〜１５：５〜５０であり、ヒド
ロキシアルキル（メタ）アクリレートがヒドロキシエチ
ルアクリレートまたはヒドロキシプロピルアクリレート
であり、多孔体の平均孔径が７０〜５０００Ａであり、
多孔体が平均粒径０．０５〜５＋＋＋ｍの粒子状多孔体
であり、またビリルビンと親和性を有する有機合成物が
１分子当り２個以上のカチオン基を有する化合物、テル
ペノイドおよび陰イオン界面活性剤からなる群から選ば
れたもの、より望ましくは１分子当り２個以上のアミノ
基、イミノ基またはアンモニウム塩基を有する化合物、
ジテルペンアルコール、特にフィトール、およびスルホ
琥珀酸エステル、特にドクセートナトリウムからなる群
から選ばれたものである場合には、より高いビリルビン
吸着能が得られ、より優れた効果が期待できるものとな
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のビリルビン吸着装置の一実施例を模式
的に示す断面図であり、第２図は本発明のビリルビン吸
着装置を組入れた体外循環療法回路図である。 １・・・ビリルビン吸着装置、 ２・・・流体導入口、　３・・・流体導出口、４・・・
カラム容器、　５・・・ビリルビン吸着剤、６ａ、６ｂ
・・・フィルター　　７・・・血液導入口、８・・・血
液ポンプ、　９ａ、９ｂ・・・チャンバー１０ａ、１０
ｂ・・・圧力ゲージ、　１１・・・恒温槽、１２・・・
気泡検知器、　１３・・・血液導出口。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）ジビニルベンゼンとグリシジルメタクリレートと
   ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートとの３元共重
   合体よりなる多孔体表面に、ビリルビンと親和性を有す
   る有機合成物を固定化したことを特徴とするビリルビン
   吸着剤。
2. （２）３元共重合体におけるジビニルベンゼン、グリシ
   ジルメタクリレートおよびヒドロキシアルキル（メタ）
   アクリレートの各成分量が重量比で３５〜９０：５〜１
   ５：５〜５０である請求項１に記載のビリルビン吸着剤
   。
3. （３）ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートがオリ
   ゴマーとして構成されるものである請求項１または２に
   記載のビリルビン吸着剤。
4. （４）ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートがヒド
   ロキシエチルアクリレートまたはヒドロキシプロピルア
   クリレートである請求項１〜３のいずれかに記載のビリ
   ルビン吸着剤。
5. （５）多孔体の平均孔径が７０〜５０００Åである請求
   項１〜４のいずれかにに記載のビリルビン吸着剤。
6. （６）多孔体が平均粒径０．０５〜５ｍｍの粒子状多孔
   体である請求項１〜５のいずれかに記載のビリルビン吸
   着剤。
7. （７）請求項１〜６のいずれかに記載の吸着剤を充填し
   たカラムを有することを特徴とするビリルビン吸着装置
   。