CN113425781A - 治疗慢性便秘的中药组合物、其剂型、制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗慢性便秘的中药组合物、其剂型、制备方法及应用，所述的治疗慢性便秘的中药组合物，包括如下重量份的原料组分：大黄10‑30重量份、姜厚朴10‑30重量份、枳实10‑30重量份、黄芪10‑40重量份、当归10‑30重量份、熟地黄10‑30重量份、丹参10‑30重量份。本发明所述的中药组合物，具有轻泻不伤正、益气助行气、补血润燥兼养肠、清心除烦的功效，用于治疗慢性便秘效果显著，适应人群广。

Description

治疗慢性便秘的中药组合物、其剂型、制备方法及应用

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗慢性便秘的中药组合物、其剂型、制备方法及应用。

背景技术

慢性便秘(Chronic Constipation,STC)是临床常见的一种肛肠疾病，目前在美国患病率约为16％，其中46％-74％为慢传输型便秘。STC以结肠通过时间延长、动力下降但盆底功能正常为特征，在老年人群中高发。然而，STC的病因复杂，发病机制尚不明确，治疗方法繁多但治疗效果仍差强人意。研究表明，增加膳食纤维摄入量、盆底功能训练并不能有效改善STC症状，生物反馈也仅在8％的STC患者中有效。漫长的治疗过程常令患者失去信心，严重者无法融入社会工作，甚至诱发抑郁症等心理疾病。因此，进一步探讨STC发病机制，挖掘更多有效的治疗方法，具有重要的科学意义和临床应用前景。

祖国传统医学治疗慢性便秘历史悠久，中医药对于便秘的治疗方式包括中药内服、灸法、灌肠等，均取得了良好的疗效。然而，目前用于治疗便秘的中药大多数以清热泻下为主，部分为刺激性泻剂，在“泻下”的同时容易“伤正”，且长期使用易产生耐药，并不适用于老年人或体质虚弱的人群。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的上述问题，提供一种包括老年人或体质虚弱人群在内的更广泛STC人群适用的，疗效显著的中药解决方案。

为实现本发明的上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供一种治疗慢性便秘的中药组合物，按重量份计，包括如下原料组分：大黄10-30重量份、姜厚朴10-30重量份、枳实10-30重量份、黄芪10-40重量份、当归10-30重量份、熟地黄10-30重量份、丹参10-30重量份。优选的，包括如下原料组分：大黄15重量份、姜厚朴15重量份、枳实15重量份、黄芪20重量份、当归15重量份、熟地黄15重量份、丹参15重量份。

本发明所述的治疗慢性便秘的中药组合物中各原料药性如下：

大黄，味苦，性寒。归脾、胃、大肠、肝、心包经。泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，活血祛瘀。用于肠道积滞，大便秘结，血热吐衄，目赤，咽痛，牙龈肿痛，热毒疮疡，水火烫伤，血瘀经闭，跌打损伤，湿热黄疸，热淋。

姜厚朴，味苦、辛，性温。归脾、肺、胃、大肠经。宽中理气，化湿开郁，消积平喘。用于脾胃虚寒、运化失司、痰凝气滞的胃肠道肿瘤，症见胸腕胀闷、腹部隐痛、肠鸣便溏、纳呆、或呕吐痰涎等。

枳实，味苦、辛，性微寒。归脾、胃、大肠经。破气消积，化痰除痞。用于食积停滞，腹痛便秘，泻痢后重，痰阻胸痞，胸痹结胸，子宫脱垂，胃下垂、脱肛。

黄芪，味甘，性微温。归脾、肺经。益卫固表，补气升阳，托毒生肌，利水消肿。用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，自汁盗汗，血虚萎黄，阴疽漫肿，气虚水肿，内热消渴。

当归，味甘、辛，性温。归肝、心、脾经。活血止痛，补血调经，润肠通便。用于血虚眩晕，月经不调，经闭，痛经，面色萎黄，虚寒腹痛，跌打损伤，风湿痹痛，痈疽疮疡，肠燥便秘。

熟地黄，味甘，性微温。归肝、肾经。养血滋阴，补精益髓。用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，潮热盗汗，消渴，腰酸耳鸣。

丹参，味苦，性微寒。归心、心包、肝经。活血祛瘀，凉血消痈，养血安神。用于月经不调，心腹疼痛，癥瘕积聚，风湿热痹，疮疡肿痛，烦躁不寐，心悸，失眠。

小承气汤为《伤寒论》中，轻下阳明、清燥除痞的代表方。组成包括大黄五钱，厚朴(姜制)一两，枳实(煨)三钱。然而，该方重用大黄，在“泻下”的同时易“伤正”，不适用于老年人、免疫力较低的人群。本发明在小承气汤基础上，加入黄芪、当归、熟地黄、丹参配伍成方。方中以大黄为君，清热祛实、荡涤肠胃、推陈致新；以姜厚朴、枳实、黄芪为臣，一方面增强行气除满之功，另一方面，补气理气，缓和单纯峻下耗气的弊病；以当归、熟地黄为佐，补血活血，润燥养肠，使泻下不伤正，以补利通；以丹参为使，将诸药，尤其是补益药之功散布全身，同时清心除烦，增强全方治疗便秘之功。七味药配伍，共奏“轻泻不伤正、益气助行气、补血润燥兼养肠、清心除烦解秘忧”之功。

根据本发明所述的治疗慢性便秘的中药组合物，还可以通过加入常规辅料，按照一般制剂学方法，将其制备成为适合药用的任何内服剂型，包括但不限于汤剂、丸剂、膏剂、胶囊剂，优选为汤剂。

本发明还提供所述治疗慢性便秘的汤剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)按重量份称取各原料，备用；

(2)将黄芪和大黄加入沸水中进行煎煮，完毕后过滤去渣，得第一煎液，备用；优选的，黄芪和大黄的质量总和与沸水的质量之比为1:2-4；进行所述煎煮的时间为10-15min。

(3)分别取熟地黄、丹参、姜厚朴、当归、枳实，将所述各原料混合，得混合中药材；向所述混合中药材中加水进行煎煮，完毕后过滤去渣，得第二煎液；优选的，所述混合中药材与水之间的质量比为1:3-6，所述煎煮前先浸泡1-2h，进行所述煎煮2次，第一次武火煮沸后文火煎煮40-80min，第二次武火煮沸后文火煎煮20-40min；

(4)将第一煎液和第二煎液合并，经过滤、浓缩，优选浓缩至39-40℃时相对密度为1.10-1.25，即得所述的治疗慢性便秘的汤剂。

本发明还包括所述的治疗慢性便秘的中药组合物在制备治疗慢性便秘的药物中的应用。

本发明的有益效果为：

本发明所述治疗慢性便秘的中药组合物，在小承气汤的基础上加入了黄芪、姜厚朴、枳实以益气除满，加入丹参、当归、熟地黄以补血润燥，达到攻补兼施，轻泻而不伤正的功效。并且，黄芪、丹参可在改善排便情况的同时调节机体整体状态，以实现身心同治，更为适合广泛的STC人群。

动物试验结果显示，本发明组合物可显著增加STC大鼠的排便重量(p<0.05)，提高小肠墨汁推进率(p<0.05)，有效改善盐酸洛哌丁胺诱导的大鼠小肠传输功能减慢，减轻STC大鼠结肠组织中的炎性细胞浸润，减轻粘膜肌层的水肿、增厚，逆转盐酸洛哌丁胺诱导的STC大鼠结肠ICC减少。可见，本发明中药组合物具有较好的治疗便秘的作用。

附图说明

图1：各组大鼠体重随时间变化曲线；

图2：第0、6、12天各组大鼠粪便总质量情况对比；

图3：第0、6、12天各组大鼠粪便含水量情况对比；

图4：各组大鼠小肠长度情况对比；

图5：各组大鼠小肠墨汁推进率情况；

图6：各组大鼠小肠墨碳推进情况；

图7：各组大鼠组织免疫荧光染色结果对比；

图8：各组大鼠HE染色结果对比；

图9：无梗阻结肠癌患者非癌端结肠组织与STC患者结肠组织c-KIT免疫荧光染色情况。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。

实施例1

本实施例提供一种治疗慢性便秘的汤剂，由如下原料组分制备而成：

大黄10g、姜厚朴30g、枳实10g、黄芪40g、当归10g、熟地黄30g、丹参10g。

本实施例所述治疗慢性便秘的汤剂的制备方法为：

(1)称取各原料，备用；

(2)将黄芪和大黄加入沸水(中药材总和：水＝1:2)中煎煮10min，完毕后过滤去渣，得第一煎液，备用；

(3)分别取熟地黄、丹参、姜厚朴、当归、枳实，将所述各原料混合，得混合中药材；向所述混合中药材中加入6倍质量的水，浸泡2h，武火煮沸后文火煎煮60min，滤过，向所得滤渣中加入3倍质量的水，武火煮沸后文火煎煮30min，滤过，合并两次滤液，得第二煎液；

(4)将第一煎液和第二煎液合并，经过滤、浓缩至相对密度为1.15(39-40℃)，即得所述的治疗慢性便秘的汤剂。

实施例2

本实施例提供一种治疗慢性便秘的汤剂，由如下原料组分制备而成：

大黄30g、姜厚朴10g、枳实30g、黄芪10g、当归30g、熟地黄10g、丹参30g。

本实施例所述治疗慢性便秘的汤剂的制备方法为：

(1)称取各原料，备用；

(2)将黄芪和大黄加入沸水(中药材总和：水＝1:4)中煎煮15min，完毕后过滤去渣，得第一煎液，备用；

(3)分别取熟地黄、丹参、姜厚朴、当归、枳实，将所述各原料混合，得混合中药材；向所述混合中药材中加入5倍质量的水，浸泡1h，武火煮沸后文火煎煮40min，滤过，向所得滤渣中加入3倍质量的水，武火煮沸后文火煎煮20min，滤过，合并两次滤液，得第二煎液；

(4)将第一煎液和第二煎液合并，经过滤、浓缩至相对密度为1.25(39-40℃)，即得所述的治疗慢性便秘的汤剂。

实施例3

本实施例提供一种治疗慢性便秘的汤剂，由如下原料组分制备而成：

大黄15g、姜厚朴15g、枳实15g、黄芪20g、当归15g、熟地黄15g、丹参15g。

本实施例所述治疗慢性便秘的汤剂的制备方法为：

(1)按重量份称取各原料，备用；

(2)将黄芪和大黄加入沸水(中药材总和：水＝1:3)中煎煮10min，完毕后过滤去渣，得第一煎液，备用；

(3)分别取熟地黄、丹参、姜厚朴、当归、枳实，将所述各原料混合，得混合中药材；向所述混合中药材中加入6倍质量的水，浸泡1h，武火煮沸后文火煎煮80min，滤过，向所得滤渣中加入4倍质量的水，武火煮沸后文火煎煮40min，滤过，合并两次滤液，得第二煎液；

(4)将第一煎液和第二煎液合并，经过滤、浓缩至相对密度为1.10(39-40℃)，即得所述的治疗慢性便秘的汤剂。

本发明药物改善STC大鼠便秘症状的实验研究

1.总体步骤：

利用盐酸洛哌丁胺灌胃SD大鼠模拟STC模型，通过观测大鼠体征和肠道传输功能等指标确定造模成功后，给予本发明药物进行干预治疗，治疗5天后通过观察大鼠体征和传输功能功能、结肠病变、ICC数量及其表型的恢复情况，进而评估本发明药物对STC大鼠的治疗作用和对ICC的影响。收集造模大鼠的血清和粪便，利用16s rDNA测序和代谢组学测序，生信分析肠道菌群和代谢产物在组间的差异和相关代谢通路和基因的表达变化，挑选出优势菌种和其关键代谢产物。

2.材料与方法选用及说明：

2.1药物：本发明实施例3治疗慢性便秘的汤剂。

2.2动物：24只清洁级SD大鼠，雄性，6-8周龄。

2.3造模：盐酸洛哌丁胺灌胃给药，10mg/kg，溶于羧甲基纤维素钠。

2.4给药方式与剂量：灌胃给药，按标准体重折算成人：大鼠用药剂量为1：6，0.1ml/10g。

3.详细步骤：

3.1 STC大鼠造模：

①24只大鼠，实验前稳定饲养1周，控制动物房温度25℃、相对湿度50％，昼夜时间分明，不禁食不禁水。按性别、体重随机分成正常组、STC组、STC+XCQ三组，每组8只，体重均衡。

②除正常组外，其余各组均给大鼠灌胃10mg/kg盐酸洛哌丁胺，每日1次，连续5d，构建STC模型。

③以大鼠排便量减少、粪便干硬、毛发粗糙、精神和食欲不振为大鼠便秘的判断指标。正常组等剂量生理盐水灌胃。

④造模成功后，STC组继续灌胃盐酸洛哌丁胺+羧甲基纤维素钠0.1ml/10g，STC+XCQ组在灌胃盐酸洛哌丁胺同时给予0.1ml/10g实施例3汤剂进行治疗，正常组给予等剂量羧甲基纤维素钠，连续5d。

3.2收集粪便、血清：

①实验过程中，每日记录大鼠进食量、饮水量、体重、排便重量。造模前、第5天和第10天取每只新鲜大鼠粪便，均匀的分成2份，1份用来测定粪便含水率，另1份立即冻存于-80℃冰箱以备后续16s rDNA测序。

②血清样本采集：收集造模第5天、第10天每只大鼠的血液在无菌离心管中，约1ml，4℃静置1h，3000转离心10min后取血清保存在-80℃冰箱以备后续进行代谢组学测序。

3.3便秘症状检测指标：

①粪便含水量的测定：准确称量新鲜大鼠粪便质量(m1)，置于105℃烘箱中烘干至恒质量(m2)，按公式(m1-m2)/m1×100％计算粪便含水量。

②小肠墨汁推进率检测：在动物实验期最后一天(第10天)，大鼠禁食不禁水12h后，分别在各组大鼠灌胃的药液中加炭末0.2g/mL，准确计时30min后脱颈椎处死大鼠，解剖腹腔剪取上端自幽门、下端至回盲肠部的肠管，置于白板上，喷洒无菌水以防止小肠黏结，轻轻将小肠拉成直线，测量肠管总长度(L1)，从幽门至墨汁前沿为墨汁推进长度(L2)，按公式(L1-L2)/L1×100％计算肠道推进率。

③近端结肠组织微观结构观察：脱颈处死大鼠并解剖，取近端结肠1cm，固定在10％福尔马林中，分级酒精脱水，石蜡包埋。切片厚度5μm，切片置于载玻片上，脱蜡后用苏木精、伊红染色，用中性树脂封片，盖上盖玻片，进行病理组织学观察。

④免疫组化实验：检测各组大鼠c-kit染色ICC，观察ICC的数量和表型变化。

4.结果：

①图1-图3可见，盐酸洛哌丁胺可诱使SD大鼠排便含水率及粪便重量明显降低，本发明实施例3汤剂可增加STC大鼠的排便重量。

②各组墨汁肠道推进率按小肠推进率＝碳粉行进距离/小肠总长×100％公式计算，图4-图6可见，STC组大鼠小肠推进率明显下降，STC大鼠模型构建成功，并且本发明实施例3汤剂可改善盐酸洛哌丁胺诱导的传输功能减慢。并且，STC组在盐酸洛哌丁胺造模过程中，大鼠活动程度降低，提尾反抗减弱，精神状态萎靡，毛色无光泽，进食、饮水、体重均较对照组下降，而本发明实施例3汤剂使用促进大鼠排便的同时，活动程度、精神状态、毛色、进食饮水量、体重均较STC组有所回升，未发现腹泻表现。

③HE染色可见本发明实施例3汤剂可减轻STC大鼠结肠组织中的炎性细胞浸润，减轻粘膜肌层的水肿、增厚(图8)。

④组织免疫荧光染色法可见本发明实施例3汤剂可逆转盐酸洛哌丁胺诱导的STC大鼠结肠ICC减少(图7)。

⑤以无梗阻病史的结肠肿瘤患者手术标本全层远端结肠组织为对照组，STC患者扩张结肠全层为STC组，两者石蜡切片行组织免疫荧光染色法检测c-kit表达，可见STC组c-kit表达总体较对照组下降，包绕神经丛表达的c-kit(ICC-AP)表达量显著降低(图9)。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种治疗慢性便秘的中药组合物，其特征在于，按重量份计，包括如下原料组分：

大黄10-30重量份、姜厚朴10-30重量份、枳实10-30重量份、黄芪10-40重量份、当归10-30重量份、熟地黄10-30重量份、丹参10-30重量份。

2.根据权利要求1所述的治疗慢性便秘的中药组合物，其特征在于，按重量份计，包括如下原料组分：

大黄15重量份、姜厚朴15重量份、枳实15重量份、黄芪20重量份、当归15重量份、熟地黄15重量份、丹参15重量份。

3.根据权利要求1所述的治疗慢性便秘的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的剂型为适合药用的任何内服剂型。

4.根据权利要求3所述的治疗慢性便秘的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的剂型为汤剂。

5.权利要求4所述的治疗慢性便秘的汤剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)按重量份称取各原料，备用；

(2)将黄芪和大黄加入沸水中进行煎煮，完毕后过滤去渣，得第一煎液，备用；

(3)分别取熟地黄、丹参、姜厚朴、当归、枳实，将所述各原料混合，得混合中药材；向所述混合中药材中加水进行煎煮，完毕后过滤去渣，得第二煎液；

(4)将第一煎液和第二煎液合并，经过滤、浓缩后，即得所述的治疗慢性便秘的汤剂。

6.根据权利要求5所述的治疗慢性便秘的汤剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，黄芪和大黄的质量总和与沸水的质量之比为1:2-4；进行所述煎煮的时间为10-15min。

7.根据权利要求5所述的治疗慢性便秘的汤剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述混合中药材与水之间的质量比为1:3-6；所述煎煮前先浸泡1-2h，进行所述煎煮2次，第一次武火煮沸后文火煎煮40-80min，第二次武火煮沸后文火煎煮20-40min。

8.根据权利要求5所述的治疗慢性便秘的汤剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，浓缩至39-40℃时相对密度为1.10-1.25。

9.权利要求1-4之一所述的治疗慢性便秘的中药组合物在制备治疗慢性便秘的药物中的应用。

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