CN113423407A - 酒精依赖症或尼古丁依赖症的预防和/或治疗药 - Google Patents

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CN113423407A CN201980044346.2A CN201980044346A CN113423407A CN 113423407 A CN113423407 A CN 113423407A CN 201980044346 A CN201980044346 A CN 201980044346A CN 113423407 A CN113423407 A CN 113423407A
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Abstract

本发明的目的在于提供一种酒精依赖症或尼古丁依赖症的预防和/或治疗的方法，为了解决该课题，提供一种含有P300抑制剂或其修饰体的组合物。

Description

酒精依赖症或尼古丁依赖症的预防和/或治疗药
技术领域
本发明涉及酒精依赖症或尼古丁依赖症的预防和/或治疗药等。另外，本发明涉及酒精依赖症或尼古丁依赖症的预防和/或方法等。
背景技术
认为日本的酒精依赖症患者达1000万人左右、尼古丁依赖症患者达1500万人左右、赌博依赖症患者达300万人左右、以及药物依赖症患者达1500人左右。另外，4万人左右的罹患酒精依赖症的患者在医疗机关接受治疗。酒精依赖症是指深陷伴随饮酒行为的酒精摄取引起的药理作用，不能以自己的意志控制饮酒行为，其结果是，呈现出反复进行強迫性饮酒行为的精神障碍。其症状包括精神依赖和身体依赖。精神依赖是指不能以自己的意志控制饮酒行为的症状，身体依赖是指震颤性谵妄(Delirium tremens；DT)等戒断症状(戒酒综合症)。
专利文献1公开了一种涉及乙醛脱氢酶抑制剂的发明，其可以用于对酒精依赖症患者发挥出戒酒作用(厌酒作用)的目的。专利文献2公开了一种涉及宿醉的恢复剂的发明，其含有姜黄提取物作为有效成分。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利特开2003-073329号
专利文献2：日本专利特开2012-031080号
发明内容
发明要解决的课题
专利文献1公开的可以期待戒酒作用的乙醛脱氢酶抑制剂发挥出抑制酒精分解的效果，服用了该药的人会更早出现饮酒行为后的“醉酒”。此处，“醉酒”是指，例如恶心或头痛等症状。但是，罹患酒精依赖症的患者根本就不能以自己的意志控制饮酒行为。因此，即便加快“醉酒”的症状，也不能期待对罹患酒精依赖症的患者的戒酒作用。另外，加快醉酒的结果是促进从摄取的酒精引起的药理作用的恢复，即加快恢复至“清醒”为止的时间。因此容易想象，如果罹患酒精依赖症的患者恢复清醒，则会反复进行饮酒行为。
专利文献2公开了一种通过服用姜黄提取物来解除宿醉症状的技术。宿醉是指进行饮酒行为后产生的“醉酒”的症状。因此，解除宿醉症状与诱导禁酒作用完全不同。另外，容易想象，通过服用姜黄提取物来解除宿醉的结果是恢复“清醒”，罹患根本不能以自己的意志控制饮酒行为的酒精依赖症的患者会反复进行饮酒行为。
因此，怎么都不能说已经发现以酒精依赖症或尼古丁依赖症等作为典型例的各种依赖症的有效的预防和/或治疗手段。
解决课题的手段
鉴于上述课题，本发明人反复潜心研究，结果发现，进行对酒精依赖症模型小鼠或尼古丁依赖症小鼠投喂作为P300抑制剂或其修饰体的典型例的姜黄素化合物、其配糖体或脂质修饰体、或漆树酸的配糖体的实验，结果这些P300抑制剂或其修饰体发挥出对酒精依赖症或尼古丁依赖症的预防及治疗效果。
本发明基于该见解完成，广泛包括如下所示的形态的发明。
项1一种含有P300抑制剂或其修饰体的用于酒精依赖症或尼古丁依赖症的预防和/或治疗的组合物。
项2根据上述项1中记载的组合物，上述P300抑制剂或其修饰体为选自下述式(1)所表示的姜黄素化合物、漆树酸、儿茶素化合物、山竹子素、NK13650、C646、EML425、PU139、PU141、A-485，L002及DCH36_06的至少一种；
[化1]
Figure BDA0002871572320000021
(式中，R1～R4相同或不同，为羟基、氢原子或低级烷氧基。但是，R1～R4的至少1个为羟基。)。
项3根据上述项1或2中记载的组合物，上述P300抑制剂或其修饰体为选自姜黄素、脱甲氧基姜黄素及双脱甲氧基姜黄素的至少一种。
项4根据上述项1～项3中任一项记载的组合物，上述P300抑制剂或其修饰体为选自配糖体、脂质修饰体及肽修饰体的至少一种。
项5根据上述项1～项4中任一项记载的组合物，上述P300抑制剂或其修饰体是糖具有进行O-糖苷键合的结构的化合物。
项6根据上述项5中记载的组合物，上述O-糖苷键为β-O-糖苷键。
项7根据上述项5或项6中记载的组合物，上述糖为单糖和/或多糖。
项8根据上述项7中记载的组合物，上述单糖为选自可以取三元环、四元环、吡喃糖环、呋喃糖环、七环糖环或八环糖环结构的醛醣、酮糖及脱氧糖的至少一种单糖。
项9根据上述项1～项8中任一项记载的组合物，上述P300抑制剂或其修饰体由下述式(2)表示；
[化2]
Figure BDA0002871572320000031
(式中，酚基及葡萄糖间的O-糖苷键为β键。)。
项10根据上述项1～项8中任一项记载的组合物，上述P300抑制剂或其修饰体由下述式(3)表示；
[化3]
Figure BDA0002871572320000032
(式中，酚基及葡萄糖间的O-糖苷键为β键。)。
项11根据上述项7中记载的组合物，上述多糖为选自可以取三元环、四元环、吡喃糖环、呋喃糖环、七环糖环或八环糖环结构的醛醣、酮糖及脱氧糖的至少一种以上的单糖相互形成糖苷键的多糖。
项12根据上述项1～项7或项11中任一项记载的组合物，上述P300抑制剂或其修饰体由下述式(4)表示；
[化4]
Figure BDA0002871572320000033
(式中，酚基及葡萄糖间的O-糖苷键为β键。式中的n为0～8的整数。式中的葡萄糖间的(1-4)糖苷键全部为α键。)。
项13根据上述项1～项7或项11中记载的组合物，上述P300抑制剂或其修饰体由下述式(5)表示；
[化5]
Figure BDA0002871572320000041
(式中，酚基及葡萄糖间的O-糖苷键为β键。式中的n为0～8的整数。式中的葡萄糖间的(1-4)糖苷键全部为α键。)。
项14根据上述项1～项13中任一项记载的组合物，其为饮料或食品组合物。
项15根据上述项1～项13中任一项记载的组合物，其为医药组合物。
项16一种酒精依赖症或尼古丁依赖症的预防和/或治疗方法，包括对罹患酒精依赖症或尼古丁依赖症的患者投喂含有P300抑制剂或其修饰体的组合物的工序。
发明效果
本发明可以提供含有P300抑制剂或其修饰体作为有效成分的用于酒精依赖症或尼古丁依赖症的预防和/或治疗的组合物。特别是，在上述本发明的组合物中含有的有效成分为人类有食用经验的植物体中含有的化合物或其配糖体的情况下，可以享受即使将其投喂给人类，产生副作用的可能性也极低的优点。
例如，姜黄素化合物为姜黄(turmeric)中含有的成分，为在食品业界多用作辣味剂(spice)或着色剂的化合物。已知漆树酸为腰果中含有的化合物，儿茶素化合物为茶中含有的化合物。因此，摄取了含有这些有效成分的本发明的组合物的人类出现副作用的可能性极低。另外，由于含有山竹子素的山竹子的提取物被作为健康食品(片剂)销售，摄取了山竹子素的人类出现副作用的可能性极低。
有较强证据表明，作为本发明的组合物中含有的有效成分的典型例的姜黄素的配糖体能通过血脑屏障(BBB)，其可以直接(例如，不利用受体介导性跨细胞转运(RMT)或膜透过性肽等)用于酒精依赖症或尼古丁依赖症的预防和/或治疗。
附图说明
[图1]图1是显示实施例1的实验结果的图。(A)的图表纵轴表示姜黄素投喂组及PBS投喂组小鼠的与小鼠重量相对应的每一天的乙醇消耗量，图表横轴表示从试验开始的天数。(B)的图表纵轴为(A)中显示的与小鼠重量相对应的乙醇消耗量的6天时间的总量。(C)的图表纵轴表示姜黄素投喂组及PBS投喂组小鼠的每一天的乙醇嗜好性比例(％)，图表横轴为从试验开始的天数。(D)的图表纵轴为由(C)中显示的6天时间的实验期间的总量算出的乙醇嗜好性比例(％)。需要说明的是，图中的**是指p<0.005。其他图的**也一样。
[图2]图2是显示实施例2的实验结果的图。(A)的图表纵轴表示姜黄素投喂组及PBS投喂组小鼠的与小鼠重量相对应的每一天的乙醇消耗量，横轴表示从试验开始的天数。Pre是指测定开始的前日。(B)的图表纵轴为(A)中显示的与小鼠重量相对应的乙醇消耗量的6天时间的总量。(C)的图表纵轴表示姜黄素投喂组及PBS投喂组小鼠的每一天的乙醇嗜好性比例(％)，横轴表示从试验开始的天数。(D)的图表纵轴为由(C)中显示的6天时间的实验期间的总量算出的乙醇嗜好性比例(％)。需要说明的是，图中的*是指p<0.01。其他图的*也一样。
[图3]图3是显示实施例3的实验结果的图。(A)～(D)的图表纵轴及横轴与图1同样。
[图4]图4是显示实施例4的实验结果的图。(A)～(D)的图表纵轴及横轴与图2同样。
[图5]图5是显示实施例5的实验结果的图。(A)～(D)的图表纵轴及横轴与图2同样。
[图6]图6是显示实施例6的实验结果的图。(A)～(D)的图表纵轴及横轴与图2同样
具体实施方式
本说明书中使用的用语“含有”包含“封闭式的仅由XXX构成”及“开放式的包含XXX”的意思。
组合物
本发明的组合物含有P300抑制剂或其修饰体作为有效成分，用于酒精依赖症或尼古丁依赖症的预防和/或治疗。P300是具有酶活性的转录因子，所述酶向在人类染色体22号13.2区域(22q13.2)具有基因座位的氨基酸的赖氨酸残基转移乙酰基。需要说明的是，P300是与具有与其类似的酶活性的，作为在人类染色体16号13.3区域(16p13.3)具有基因座位的转录因子的CBP不同的分子。另外，P300和CBP分别藉由不同的与启动子DNA序列及共轭蛋白质的键合而向不同的下游靶基因作用。
上述P300抑制剂阻碍P300所具有的功能，且在发挥出本发明的效果范围内没有特别限定。可以列举例如姜黄素化合物、漆树酸、儿茶素化合物、山竹子素、NK13650、C646、EML425、PU139、PU141、A-485、L002或DCH36_06等化合物。它们中，优选已知不会对人类带来副作用的有食用经验的动植物体内含有的物质。具体地，可以列举姜黄素化合物、漆树酸、儿茶素化合物或山竹子素等。特别优选为姜黄素化合物或漆树酸，最优选姜黄素。
另外，上述P300抑制剂中包含抗P300抗体、由P300基因转录的对于mRNA的反义RNA(siRNA)、ASO、miRNA、核酸适配体及DECOY等。需要说明的是，上述P300抑制剂可以单独或与其他P300抑制剂组合使用。
本发明的组合物含有上述P300抑制剂的修饰体作为有效成分。该修饰体可以期待P300抑制剂容易被细胞吸收，不会在生物体内被分解或容易透过BBB等，在发挥出本发明的效果的范围内没有特别限定。可以列举例如配糖体、脂质修饰体或肽修饰体等。它们中，作为上述P300抑制剂的修饰体的优选的形态，可以列举配糖体或脂质修饰体。
以下详细叙述作为本发明的组合物中含有的P300抑制剂例示的物质。需要说明的是，本发明的组合物中，可以单独或组合含有二种以上P300抑制剂或其修饰体。另外，可以从市场购买后述的P300抑制剂或其修饰体，也可以通过公知的方法对P300抑制剂实施修饰来得到。
例如，如果为P300抑制剂的配糖体，则对于配糖化而言，通过将所希望的适当的糖和P300抑制剂在规定的条件下混合的手段、或对P300抑制剂与上述糖一起根据需要介由具有生物相容性的linker实施Koenigs-Knorr反应、光延反应、利用糖转移酶或植物培养细胞的生物转化等进行化学键合的手段，由此本领域的技术人员可以容易地得到P300抑制剂的配糖体。
例如，如果为P300抑制剂的脂质修饰体，对于脂质修饰而言，通过实施将所希望的适当的脂质和P300抑制剂在规定的条件下混合的手段、或将上述脂质和P300抑制剂根据需要介由具有生物相容性的linker进行化学键合的手段等，由此本领域的技术人员可以容易地得到P300抑制剂的脂质修饰体。需要说明的是，也可以通过公知的方法将上述脂质制成脂质集合体。
例如，如果为P300抑制剂的肽修饰体，对于肽修饰而言，通过实施将所希望的适当的肽与P300抑制剂在规定的条件下混合的手段、或将上述肽和P300抑制剂根据需要介由具有生物相容性的linker进行化学键合的手段等，由此本领域的技术人员可以容易地得到P300抑制剂的肽修饰体。
<姜黄素化合物>
只要在发挥出本发明的效果的范围内作为本发明的组合物中含有的P300抑制剂例示的姜黄素化合物就没有特别限定。具体地，可以列举下述式(1)所表示的化合物。
[化6]
Figure BDA0002871572320000071
另外，将上述式(1)的酮结构转换为醇结构后的下述式(1)’
[化7]
Figure BDA0002871572320000072
所表示的化合物也可以视为与上述式(1)相同的化合物。上述式(1)中，R1～R4相同或不同，为羟基、氢原子或低级烷氧基。上述式(1)’中，R1～R4与上述式(1)相同。
在发挥出本发明的效果的范围内上述低级烷氧基没有特别限定。可以列举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
上述姜黄素化合物中，优选人类有食用经验的姜黄等植物体中含有的化合物。可以具体地列举姜黄素、脱甲氧基姜黄素或双脱甲氧基姜黄素。该姜黄素化合物中，最优选姜黄素。需要说明的是，上述姜黄素化合物可以单独或组合其他姜黄素化合物使用。这样的姜黄素化合物也可以使用粉碎处理后的形态、脂质修饰后的物质，没有特别限定。可以列举例如Theravalues公司销售的theracurmin、Verdure Sciences公司销售的Longvi da或VidyaHerbs公司销售的Vi-Active turmeric等。
在发挥出本发明的效果的范围内作为本发明的组合物中含有的P300抑制剂的配糖体的典型例的姜黄素化合物的配糖体没有特别限定。可以列举姜黄素化合物和糖进行糖苷键合后的配糖体。根据需要也可以介由生物相容性linker将该配糖体制成进行糖苷键合后的物质。
需要说明的是，上述糖苷键不限于O-糖苷键，也可以设置为C-糖苷键、N-糖苷键或S-糖苷键。鉴于上述糖的入手容易性或将姜黄素化合物简便地配糖化等，优选设置为O-糖苷键。即，作为优选的姜黄素化合物的配糖体，可以列举糖介由上述式(1)所表示的姜黄素化合物能具有的1个羟基、2个羟基、3个羟基或4个羟基而具有进行O-糖苷键合的结构的化合物。
在上述姜黄素化合物的配糖体中，在发挥出本发明的效果的范围内与姜黄素化合物键合的糖没有特别限定。例如，可以设置为单糖也可以设置为多糖。在发挥出本发明的效果的范围内该单糖没有特别限定。可以列举例如能具有三元环、四元环、吡喃糖环、呋喃糖环、七环糖环或八环糖环结构的醛醣、酮糖或脱氧糖。作为该单糖，可以具体地列举葡萄糖、麦芽糖或半乳糖等，优选葡萄糖。需要说明的是，上述单糖也可以设置为醣醛酸(uronicacid)、醛糖酸(aldonic acid)或醛糖二酸(aldaric acid)等氧化体(即糖酸)、醛醇(alditol)等的还原体。这样的单糖可以单独或组合2种以上不同的单糖。
在发挥出本发明的效果的范围内上述多糖没有特别限定。可以列举例如具有能取三元环、四元环、吡喃糖环、呋喃糖环、七环糖环或八环糖环结构的选自醛醣、酮糖或脱氧糖的至少2个以上的单糖相互进行糖苷键合后的结构的多糖。。构成上述多糖的单糖可以全部相同或分别不同。鉴于将上述姜黄素化合物简便地配糖化，优选将构成多糖的单糖设置为全部相同。需要说明的是，也可以将上述构成多糖的单糖设置为醣醛酸、醛糖酸或醛糖二酸等的酸化体、醛醇等的还原体。
上述构成多糖的单糖可以是在姜黄素化合物的配糖体中与姜黄素化合物键合的上述的单糖同样的单糖。上述多糖中的2个以上的单糖间的糖苷键的形态不限于O-糖苷键，也可以设置为C-糖苷键、N-糖苷键或S-糖苷键。鉴于上述糖的入手容易性或将姜黄素化合物简便地配糖化，优选设置为O-糖苷键。另外，上述2个以上的单糖间的糖苷键的形态不是必须全部相同，也可以设置为分别不同的形态。鉴于将上述姜黄素化合物简便地配糖化，优选设置为全部相同的键合形态。
在发挥出本发明的效果的范围内上述多糖中的2个以上的单糖间的糖苷键的异头物的键合形态没有特别限定。例如，也可以设置为α-糖苷键，还可以设置为β-糖苷键。优选为α-糖苷键。另外，该糖苷键的异头物的键合形态不是必须全部相同，也可以设置为分别不同的键合形态。鉴于上述姜黄素化合物的配糖体的简便的制造，优选设置为相同的键合形态。
在发挥出本发明的效果的范围内上述多糖中的2个以上的单糖间的糖苷键的单糖的碳位号间的键合形态没有特别限定。可以列举例如(1-1)糖苷键、(1-2)糖苷键、(1-3)糖苷键、(1-4)糖苷键或(1-6)糖苷键。鉴于上述姜黄素化合物的配糖体的简便的制造，优选设置为(1-4)糖苷键。该碳位号间的键合形态不是必须全部相同，也可以设置为分别不同的碳位号间的键合形态。鉴于上述姜黄素化合物的配糖体的简便的制造，优选设置为全部相同的键合形态。
上述姜黄素化合物的配糖体中，在发挥出本发明的效果的范围内糖与姜黄素化合物的糖苷键中的异头物的键合形态没有特别限定。也可以设置为例如α-糖苷键，也可以设置为β-糖苷键。鉴于上述姜黄素化合物的配糖体的结构安定性，优选设置为β-糖苷键。
作为上述姜黄素化合物的配糖体，优选1～10个左右的糖与姜黄素化合物的羟基进行α-(1-4)-O-糖苷键合而成的多糖，或单糖进行β-O-糖苷键合而成的化合物。作为进一步优选的化合物，可以具体地列举下述式(2)或式(4)所表示的化合物，更优选下述式(4)所表示的化合物。
[化8]
Figure BDA0002871572320000091
[化9]
Figure BDA0002871572320000092
上述式(2)及式(4)的酚基及葡萄糖间的O-糖苷键为β-O-糖苷键。上述式(4)的n为0～8的整数。上述式(4)的葡萄糖间的O-(1-4)糖苷键全部为α-糖苷键。
在发挥出本发明的效果的范围内作为本发明的组合物中含有的P300抑制剂的修饰体的典型例的姜黄素化合物的脂质修饰体没有特别限定。可以具体地列举含有P300抑制剂和脂质的脂质复合体、或P300抑制剂与脂质根据需要介由具有生物相容性的linker化学键合而成的脂质键体。这些姜黄素化合物的脂质修饰体也优选为脂质复合体。
上述姜黄素化合物的脂质能以上述姜黄素化合物的分子刺入构成上述脂质集合体的脂质的状态存在(该姜黄素化合物的一部分的分子存在于该脂质内)，也能以该姜黄素化合物分子被该脂质内含的状态存在(该姜黄素化合物分子的全部存在于该脂质内)。
上述脂质集合体优选形成以脂质体等所代表的具有特定的形状的脂质集合体。在发挥出本发明的效果的范围内该形状没有特别限定。可以具体地列举球状、椭圆状、圆盘状、圆柱状或导管状等分子形状。在发挥出本发明的效果的范围内上述脂质集合体的分子尺寸没有特别限定。可以具体地设置为1～1000nm左右。优选1～500nm左右，更优选1～300nm左右，进一步优选1～100nm左右，最优选1～50nm左右。这样的分子尺寸根据其形状而不同，但可以设置为其形状的最长部分的尺寸，也可以设置为最短部分的尺寸。
在发挥出本发明的效果的范围内上述脂质集合体中含有的脂质没有特别限定。可以具体地列举酰基甘油、蜡或神经酰胺等单纯脂质；包含鞘磷脂(sphingophospholipid)或甘油磷脂等的磷脂质、包含鞘糖脂或甘油糖脂质等的糖脂质、脂蛋白或硫脂等复合脂质；或脂肪酸、萜类、类固醇或类胡萝卜素的衍生脂质。上述列举的脂质可以单独或将二种以上的脂质组合使用。这些脂质的中优选磷脂质。
在发挥出本发明的效果的范围内上述磷脂质没有特别限定。可以具体地列举氢化大豆磷脂酰胆碱、1,2-二癸酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二瓢儿菜基(Erucoyl)-sn-甘油-3-磷酸、1,2二反油酸酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二瓢儿菜基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2二反油酸酰基-磷脂酰甘油、1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰甘油、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷脂酰甘油、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰甘油、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰甘油、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰甘油、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸、1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱，1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰甘油、1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-硬脂酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱或1-硬脂酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。还可以用各种各样的分子量的聚亚烷基二醇等修饰这些磷脂质。上述列举的磷脂质可以单独或将二种以上的磷脂质组合使用。这些磷脂质中优选阴离子性磷脂质，其中，优选1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰甘油。
在发挥出本发明的效果的范围内作为本发明的组合物中含有的P300抑制剂的修饰体的典型例的姜黄素化合物的肽修饰体没有特别限定。可以具体地列举P300抑制剂与肽的复合体、或P300抑制剂与肽根据需要介由具有生物相容性的linker化学键合而成的化合物等。也优选将这些姜黄素化合物的肽修饰体设置为P300抑制剂与肽进行化学键合而成的化合物。在发挥出本发明的效果的范围内上述肽没有特别限定。可以具体地列举赋予细胞透过性的信号肽、聚精氨酸等。
<漆树酸>
作为本发明的组合物中含有的P300抑制剂例示的漆树酸为以腰果为代表的漆树科的植物中含有的化合物，为具有羧基及羟基的脂溶性水杨酸衍生物。
作为本发明的组合物中含有的P300抑制剂的配糖体的典型例的漆树酸的配糖体可以与上述姜黄素化合物的配糖体相同，没有特别限定。作为该漆树酸的配糖体，可以列举下述式(3)或(5)所表示的化合物作为优选的形态，进一步优选下述式(5)所表示的化合物。
[化10]
Figure BDA0002871572320000111
[化11]
Figure BDA0002871572320000112
上述式(3)及式(5)的酚基及葡萄糖间的O-糖苷键为β-O-糖苷键。上述式(5)的n为0～8的整数。上述式(5)的葡萄糖间的O-(1-4)糖苷键全部为α-糖苷键。
作为本发明的组合物中含有的P300抑制剂的修饰体的典型例的漆树酸的脂质修饰体及肽修饰体可以分别与上述姜黄素化合物的脂质修饰体及肽修饰体相同。
<儿茶素化合物>
已知道作为茶等天然存在的成分的作为本发明的组合物中含有的P300抑制剂例示的儿茶素化合物，只要为3-氧黄烷的聚氧衍生物就没有特别限定。可以列举例如作为遊离型儿茶素的儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、或表没食子儿茶素、或作为酯型(没食子酸酯型)儿茶素的儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯、或表没食子儿茶素没食子酸酯等。作为本发明的组合物中含有的P300抑制剂的修饰体的典型例的儿茶素化合物的配糖体、脂质修饰体及肽修饰体可以分别与上述姜黄素化合物的配糖体、脂质修饰体及肽修饰体相同。
<山竹子素>
已知道作为金丝桃科的藤黄果中含有的化合物的作为本发明的组合物中含有的P300抑制剂例示的山竹子素，是含有3个羟基的二苯甲酮衍生物。作为本发明的组合物中含有的P300抑制剂的修饰体的典型例的山竹子素的配糖体、脂质修饰体及肽修饰体可以分别与上述姜黄素化合物的配糖体、脂质修饰体及肽修饰体相同。
含有上述P300抑制剂的本发明的组合物可以用于酒精依赖症或尼古丁依赖症的预防和/或治疗。用语“依赖”也可以另称为中毒、成瘾或滥用。另外，本发明的组合物的预防和/或治疗对象，也就是依赖症这个用语中也包含急性依赖症(急性中毒等)及慢性依赖症(慢性中毒等)的意思。
期待本发明的组合物可以用于酒精依赖症或尼古丁依赖症的治疗和/或预防，可以设置为包含饮料或食品或食品添加物等的饮料或食品组合物、或含有医药品或医药部外品等的医药组合物的形态。
饮料或食品组合物
在发挥出本发明的效果的范围内作为本发明的饮料或食品组合物中含有的有效成分的P300抑制剂或其修饰体的量没有特别限定。例如可以将P300抑制剂或其修饰体的含有量相对于100质量％的饮料或食品组合物设置为0.001～100质量％左右。
本发明的饮料或食品组合物包括特定保健用食品、功能性食品及营养功能食品等保健功能食品(包含饮料)；营养辅助食品、健康辅助食品及营养调整食品等；以及一般食品(包含饮料)的全部。这些饮料或食品组合物只要具有惯用的饮料或食物的形状即可，例如，除了通常的食品、饮料的形态(明显的食品)以外，优选宣称作为饮料或食品的功能可以发挥出改善酒精依赖症或尼古丁依赖症的效果的特定保健用食品或功能性食品。具体地，可以宣称本发明的饮料或食品组合物适合受酒精或烟草困扰的人等。
在发挥出本发明的效果的范围内本发明的饮料或食品组合物的形状没有特别限定。可以列举例如清凉饮料、碳酸饮料、营养饮料、果实饮料、乳酸饮料等饮料；冰淇淋、刨冰等冷冻点心；口香糖(gum)、巧克力、糖果、锭型点心、零食点心、果冻、果酱、奶油、软糖等点心；荞麦面、乌冬面、方便面、中华面等面；鱼糕、火腿、香肠等水产或畜产加工食品；加工乳、发酵乳等乳制品；色拉油、蛋黄酱、生奶油、酱料(dressing)等油脂或油脂加工食品；调味汁(sauce)、佐料(日文原文：たれ)等调味料；汤、沙拉、配菜、腌菜、面包或麦片等。
也可以将本发明的饮料或食品组合物设置为例如粉末、颗粒、胶囊、锭剂(troche)或片剂(tablet)等固型制剂；糖浆或饮料等液体制剂等通常作为补剂提供的制剂型态。
可以基于应用对象者的性別、年龄、该饮料或食品组合物的应用形态、所希望的效果的程度等适当设定本发明的饮料或食品组合物的摄取量，没有特别限定。例如，如果是体重60kg的人类成人，能以每一天0.001nmol～100mmol左右的量投喂P300抑制剂或其修饰体。也可以将该投喂量设置为换算成P300抑制剂的投喂量。
医药组合物
在发挥出本发明的效果的范围内作为本发明的医药组合物中含有的有效成分的P300抑制剂或其修饰体的量没有特别限定。例如，通常可以将P300抑制剂或其修饰体的含有量相对于100质量％的医药组合物设置为0.001～100质量％左右。
可以通过配合作为有效成分的P300抑制剂或其修饰体和在制造药学领域的组合物时使用的药学上可接受的公知的载体或添加物来制造本发明的医药组合物。在发挥出本发明的效果的范围内该载体或添加物没有特别限定。可以列举例如任意的载体、稀释剂、赋形剂、混悬剂、润滑剂、辅料、介质、传输系统、乳化剂、锭剂崩解物质、吸收剂、保存剂、表面活性剂、着色剂、香料或甘味料等。
本发明的医药组合物可以制成适宜组合上述载体或添加物而成的所有剂型。因此，在发挥出本发明的效果的范围内本发明的医药组合物的剂型没有特别限定。可以具体地列举输液剂、植入式注射剂、显微针或长效注射剂等注射剂；腹膜透析用剂或血液透析用剂等透析用剂；口腔内崩解锭、咀嚼锭、泡腾锭、分散锭或溶解锭等锭剂；硬胶囊锭或软胶囊锭等胶囊剂；含有泡腾颗粒剂、缓释性颗粒剂或肠溶性颗粒剂等颗粒剂；散剂、酏剂、混悬剂、乳剂或柠檬水剂等口服液剂；糖浆剂、口服果冻剂、锭剂、舌下锭、口含锭、粘附锭或口香糖剂等口腔用锭剂；口腔用喷雾剂、口腔用半固体制剂、含嗽剂、吸入粉末剂、吸入液剂或吸入气溶胶剂等吸入剂；眼软膏剂等滴眼剂；滴耳剂；鼻粉剂或滴鼻液剂等滴鼻剂；栓剂、直肠用半固体制剂、灌肠剂、阴道锭、阴道用栓剂或外用散剂等外用固型剂；搽剂或洗剂等外用液剂；外用气溶胶剂或泵式喷雾剂等喷雾剂；软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、贴剂或湿敷剂等贴附剂等。
只要为与上述各剂型最适化的公知的投喂方法，本发明的医药组合物的投喂方法就没有特别限定。可以具体地列举经口投喂、肌肉内投喂、静脈内投喂、动脈内投喂、蛛网膜下腔内投喂、皮内投喂、腹腔内投喂、鼻腔内投喂、肺内投喂、眼内投喂、阴道内投喂、颈部内投喂、直肠内投喂或皮下投喂等。
在发挥出本发明的效果的范围内本发明的医药组合物的投喂量没有特别限定。可以具体地基于应用对象者的性別或年龄、该医药组合物的应用形态、所希望的效果的程度等适当设定。例如，如果是体重60kg的人类成人，能以每一天0.001nmol～100mmol左右的量投喂P300抑制剂或其修饰体。可以将该投喂量设定为换算成P300抑制剂的投喂量。
实施例
以下示出为了详细说明本发明的实施例。需要说明的是，本发明当然不限于以下所示的实施例。
实施例1：使用了姜黄素的乙醇嗜好性实验(预防效果)
从杰克逊实验室购买了8周龄～16周龄的C57BL/6J小鼠(重量：20g～30g左右)。为了消除各小鼠影响用于确认预防效果的乙醇嗜好性实验的偏差(位置倾向)，设计了在设置了加入了蒸留水的2根导管的饲养笼中给各小鼠投喂饵料的7天的准备时间。在该准备时间内共计7次，各每隔24小时，以1.3μmol/kg/day的量腹腔内投喂姜黄素的混合物。下面，有时将像这样投喂了姜黄素的组称为“姜黄素投喂组”。另一方面，准备了投喂PBS来代替上述配糖化姜黄素的组。下面，有时将像这样投喂了PBS的组称为“对照组”。
其后，将单个导管变更为10％v/v的乙醇水溶液，接着，各每隔24小时，以1.3μmol/kg/day的量腹腔内投喂姜黄素的混合物。其后，以共计6天时间测量蒸留水及乙醇水溶液的1天的减少量，确认了对酒精依赖症的预防效果。图1中显示这些结果。
根据(A)中所示的每1天的蒸留水及乙醇水溶液的摄取量的结果，确认了与对照组相比，姜黄素投喂组的乙醇水溶液的消耗量显著减少。另外，根据(B)中所示的6天时间的总量也可以看出同样的倾向。然后，确认了关于(C)中所示的每1天的乙醇水溶液的减少比例也是对照组比姜黄素投喂组消耗更多。根据(D)中所示的6天时间的结果也可以看出同样的倾向。因此，姜黄素的投喂明显发挥出向不摄取乙醇水溶液的方向引导的效果，配糖化姜黄素明显发挥出酒精依赖症的预防效果。
实施例2：使用了姜黄素的乙醇嗜好性实验(治疗效果)
使用确认了实施例1的预防效果的PBS投喂组小鼠，确认了酒精依赖症的治疗效果。具体地，对实施例1中所示的进行了6天时间的乙醇嗜好性实验后的PBS处理组(有时将其称为“酒精依赖症小鼠”)腹腔内投喂实施例1中使用的姜黄素。另一方面，准备了对上述酒精依赖症模型小鼠投喂PBS来代替姜黄素的组(有时将其称为“PBS投喂组”)。需要说明的是，为了排除对为了确认治疗效果的乙醇嗜好性实验产生影響的2根导管的位置倾向，设计了在2根导管内都加入蒸留水进行饲养的一定的准备时间。
在具备加入了蒸留水的导管及加入了10％v/v的乙醇水溶液的导管的2根导管的笼中饲养像这样准备的两组的小鼠，6天时间每天测量各导管的减少量。需要说明的是，在6天时间的测量期间的每天相同的时间对配糖化姜黄素投喂组小鼠腹腔内投喂32.5μmol/kg/day的量的姜黄素。然后，对姜黄素非投喂组小鼠与上述同样地腹腔内投喂PBS。图2中显示这些结果。
根据(A)中所示的结果，如果将Pre中所示的投喂配糖化姜黄素及PBS前比较，PBS投喂组的乙醇的摄取量为大致相同程度，与此相对，姜黄素投喂组的乙醇的摄取量减少。根据这些乙醇摄取量两组都在6天时间的测量期间中大致一定，(B)中所示的7天时间的总量，也可以明确地理解姜黄素投喂组的乙醇摄取量比PBS投喂组少。另外，根据(C)及(D)中所示的乙醇摄取比例，也可以发现姜黄素投喂组比PBS投喂组具有优势。因此，明确了姜黄素的投喂发挥出将乙醇依赖症小鼠向不摄取乙醇水溶液的方向引导的效果，明确了通过姜黄素的投喂，发挥出酒精依赖症的治疗效果。
实施例3：使用了配糖化姜黄素的乙醇嗜好性实验(预防效果)
将实施例1中使用的姜黄素代替为配糖化姜黄素，进行与实施例1相同的实验。本实施例中使用的姜黄素为下述式(4)所表示的配糖化姜黄素的混合物，将其以1.3μmol/kg/day的量腹腔内投喂。
[化12]
Figure BDA0002871572320000161
式(4)的酚基及葡萄糖间的O-糖苷键为β键。式中的n为0～8的整数。式中的葡萄糖间的(1-4)糖苷键全部为α键。上述配糖化姜黄素的混合物是指其为从n＝0到n＝8的各配糖体的混合物
有时将像这样投喂了配糖体姜黄素的组称为“配糖化姜黄素投喂组”。另一方面，准备了投喂PBS来代替上述配糖化姜黄素的组。图3中显示这些结果。
根据(A)中所示的每1天的蒸留水及乙醇水溶液的摄取量的结果，确认了配糖化姜黄素投喂组与对照组相比乙醇水溶液的消耗量显著减少。另外，根据(B)中所示的7天时间的总量也可以看出同样的倾向。另外，根据(C)及(D)中所示的乙醇摄取比例，也可以发现姜黄素投喂组比PBS投喂组具有优势。因此，明确了配糖化姜黄素的投喂发挥出向不摄取乙醇水溶液的方向引导的效果，明确了配糖化姜黄素发挥出酒精依赖症的预防效果
实施例4：使用了配糖化姜黄素的乙醇嗜好性实验(治疗效果)
将实施例2中使用的姜黄素代替为配糖化姜黄素，进行与实施例2相同的实验。需要说明的是，使用的配糖化姜黄素使用与实施例3中使用的相同的配糖化姜黄素。图4中显示这些结果。
根据(A)中所示的结果，如果与Pre中所示的投喂配糖化姜黄素及PBS之前比较，可以发现PBS投喂组的乙醇的摄取量为大致相同程度，与此相对，配糖化姜黄素投喂组的乙醇的摄取量减少。根据这些乙醇摄取量两组都在6天时间的测量期间中大致一定，根据(B)中所示的6天时间的总量也可以明确地理解配糖化姜黄素投喂组的乙醇摄取量比PBS投喂组少。另外，根据(C)及(D)中所示的乙醇摄取比例，也可以发现配糖化姜黄素投喂组比PBS投喂组具有优势。因此明确了配糖化姜黄素的投喂发挥出将乙醇依赖症小鼠向不摄取乙醇水溶液的方向引导的效果，明确了通过配糖化姜黄素的投喂，发挥出酒精依赖症的治疗效果。另外，确认了对于在1个月时间内陷入对乙醇长期依赖的小鼠也同样通过配糖化姜黄素的投喂发挥出酒精依赖症的治疗效果(未显示数据)。另外，根据该结果，较强地表明配糖化姜黄素突破BBB。
实施例5：使用了脂质修饰姜黄素的乙醇嗜好性实验(治疗效果)
将实施例2中使用的配糖化姜黄素代替为脂质修饰姜黄素，进行了同样的实验。使用的脂质修饰姜黄素为以1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰甘油：姜黄素＝10：1的重量比混合规定的时间得到的复合体。对上述酒精依赖症小鼠以27.3μmol/kg/day的量腹腔内投喂像这样制成的脂质修饰姜黄素，进行与实施例2同样的实验。图5中显示这些结果。
根据(A)中所示的结果，可以发现，PBS投喂组的乙醇的摄取量与Pre在第1天所显示的结果中为大致相同程度，与此相对，脂质修饰姜黄素投喂组与Pre相比，第1天所显示的乙醇的摄取量减少。根据这些乙醇摄取量两组都在6天时间的测量期间中大致一定，(B)中所示的6天时间的总量也可以明确地理解脂质修饰姜黄素投喂组的乙醇摄取量少。另外，根据(C)及(D)中所示的乙醇摄取比例，也可以发现姜黄素投喂组比PBS投喂组具有优势。根据以上的结果，明确了脂质修饰姜黄素的投喂发挥出将乙醇依赖症小鼠向不摄取乙醇水溶液的方向引导的效果，明确了通过脂质修饰姜黄素的投喂，发挥出酒精依赖症的治疗效果。
实施例6：使用了配糖化漆树酸的乙醇嗜好性实验(治疗效果)
将实施例2中使用的配糖化姜黄素代替为配糖化漆树酸，进行了同样的实验。使用的配糖化漆树酸为下述式(5)所表示的化合物，将其对上述酒精依赖症小鼠以53.2μmol/kg/day的量腹腔内投喂。
[化13]
Figure BDA0002871572320000171
上述式(5)的酚基及葡萄糖间的O-糖苷键为β-O-糖苷键，n为0，葡萄糖间的O-(1-4)糖苷键全部为α-糖苷键。
以后，有时将投喂了配糖化漆树酸的组称为“配糖化漆树酸投喂组”。另一方面，准别了投喂PBS来代替上述配糖化漆树酸的组。图6中显示这些结果。
根据(A)中所示的结果，可以发现，PBS投喂组的乙醇的摄取量与Pre在第1天中所示的结果中为大致相同程度，与此相对，配糖化漆树酸投喂组与Pre相比第1天中所示的乙醇的摄取量减少。根据这些乙醇摄取量两组都在4天时间的测量期间中大致一定，(B)中所示的4天时间的总量也能明确理解配糖化漆树酸投喂组的乙醇摄取量少。另外，根据(C)及(D)中所示的乙醇摄取比例，也可以发现配糖化漆树酸投喂组比PBS投喂组具有优势。根据以上的结果，明确了配糖化漆树酸的投喂发挥出将乙醇依赖症小鼠向不摄取乙醇水溶液的方向引导的效果，明确了通过配糖化漆树酸的投喂，发挥出酒精依赖症的治疗效果。需要说明的是，如果投喂作为其他种类的食品天然化合物的银杏叶等中含有的银杏酚酸，没有确认到对乙醇嗜好性的效果(未显示数据)。
实施例7：基于配糖化姜黄素的尼古丁诱导场所嗜好性(CPP)实验
用6天日程实施使用了WT小鼠的附条件的场所嗜好性实验。作为实验装置，利用了地板的质感不同的白的及黑的(白：粗面，黑：滑面)、被作为附条件的调整阶段中的房间的分隔的隔离门分割了的20×20×20cm的房间。
第1天(驯化日)打开上述隔离门，使小鼠自由漫游15分钟时间，使其与环境驯化。第2天(预处理日)打开隔离门，使小鼠自由漫游15分钟时间，记录在白房间和黑房间经过的时间，作为基准线测定在各房间的逗留时间。然后，对各小鼠的初始的逗留房间的偏差平均化后，分为腹腔内投喂6.5μmol/kg的浓度的配糖化姜黄素的配糖化姜黄素投喂组和腹腔内投喂生理盐水的对照组。在第3～5天(调整日)关闭隔离门，对各小鼠在黑房间注射生理盐水后，使小鼠实施15分钟时间的漫游。漫游后，对各小鼠在白房间腹腔内投喂1mg/kg的尼古丁后，再次实施15分钟时间的漫游。在1天进行2次该工序，每天的第2次工序结束后，对对照组腹腔内投喂生理盐水，然后对配糖化姜黄素投喂组以6.5μmol/kg的浓度腹腔内投喂配糖化姜黄素。进行共计3天时间该附条件调整。在第6天(试验日)打开隔离门，使各小鼠实施15分钟时间的漫游，测定在各房间的逗留时间。
从试验日的在白房间(尼古丁投喂房间)的逗留时间减去预处理日的作为在白房间的逗留时间测定基准线而计算得到差值(秒)，将该差值作为各小鼠的尼古丁嗜好分数。结果是，生理盐水投喂组的尼古丁嗜好分数为131.96±32.23秒，与此相对，配糖化姜黄素投喂组的尼古丁嗜好分数为7.52±25.17秒(p<0.005)。根据该结果明确了在尼古丁投喂房间的逗留时间显著少的配糖化姜黄素投喂组对尼古丁依赖症发挥出治疗或预防效果。

Claims (8)

1.一种用于酒精依赖症或尼古丁依赖症的预防和/或治疗的组合物，其特征在于，
含有P300抑制剂或其修饰体。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述P300抑制剂或其修饰体为选自下述式(1)所表示的姜黄素化合物、漆树酸、儿茶素化合物、山竹子素、NK13650、C646、EML425、PU139、PU141、A-485，L002及DCH36_06的至少一种；
Figure FDA0002871572310000011
式中，R1～R4相同或不同，为羟基、氢原子或低级烷氧基，但是，R1～R4的至少1个为羟基。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，所述P300抑制剂或其修饰体为选自姜黄素、脱甲氧基姜黄素及双脱甲氧基姜黄素的至少一种。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，所述P300抑制剂或其修饰体为选自配糖体、脂质修饰体及肽修饰体的至少一种。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的组合物，所述P300抑制剂或其修饰体由下述式(4)表示；
Figure FDA0002871572310000012
式中，酚基及葡萄糖间的O-糖苷键为β键，式中的n为0～8的整数，式中的葡萄糖间的(1-4)糖苷键全部为α键。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的组合物，所述P300抑制剂或其修饰体由下述式(5)表示；
Figure FDA0002871572310000013
式中，酚基及葡萄糖间的O-糖苷键为β键，式中的n为0～8的整数，式中的葡萄糖间的(1-4)糖苷键全部为α键。
7.根据权利要求1～9中任一项所述的组合物，所述组合物是饮料或食品组合物。
8.根据权利要求1～9中任一项所述的组合物，所述组合物是医药组合物。
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