CN113423384B - Cnp缀合物的干燥药物制剂 - Google Patents

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Abstract

一种干燥药物制剂，其中所述药物制剂包含CNP缀合物、缓冲剂和填充剂，且其中所述CNP缀合物包含共价和可逆地缀合至聚合物部分的CNP部分。

Description

CNP缀合物的干燥药物制剂
本发明涉及包含CNP缀合物、缓冲剂和填充剂的干燥药物制剂。
软骨发育不全(ACH)是一种遗传病症，其由于成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因中的常染色体显性突变而发生，引起软骨形成异常并导致侏儒症。C型利钠肽(CNP)是一种结合并激活该肽受体B(NPR-B)的激素，导致FGFR3下游信号传导的抑制。如在过表达CNP的小鼠和人类中所观察到的，这反过来触发了软骨内生长和骨骼过度生长。软骨中CNP的过度产生或通过静脉内(iv)输注持续递送CNP使软骨发育不全小鼠的侏儒症正常化，这表明以超生理学水平施用CNP是治疗ACH的策略。
弗林蛋白酶进一步切割包含126个氨基酸的人prepro-CNP以产生CNP-53。CNP-53具有生物学活性，但是其通常通过未知的机制加工成循环系统中的生物学上活化的22个氨基酸形式，即CNP-22。CNP的生物活性受到严格调控，且其从血浆中清除的速率非常快。因此，鉴于CNP的体内半衰期短(静脉内施用后2分钟)，其在儿童群体中作为治疗剂的应用具有挑战性，因为它会需要连续输注。
探索了用于增加CNP的体内半衰期的多种方法。比如，Lorget等(Am.J.Hum.Genet.91，1108-1114，2012)公开了一种重组CNP-39(也称为BMN111)，由人CNP-53的37个C-末端氨基酸和添加在肽N-末端的甘氨酸和脯氨酸组成，其模仿人CNP的药理学活性。尽管BMN111对NEP裂解更具抵抗力，但其半衰期仅为20分钟，因此，每天给药与暴露于有效药物水平的时间短有关。
在WO2016/110577A1、WO2017/118693A1、WO2017/118698A1、WO2017/118700A1、WO2017/118703A1、WO2017/118704A1和WO2017/118707A1中探索了基于通过可逆前药接头与水溶性载体部分(例如PEG)缀合而增加CNP的体内半衰期范围的扩展。然而，没有提供关于允许这些可逆缀合物稳定储存的制剂的信息。
这样的CNP缀合物的药物制剂必须提供足够的CNP缀合物稳定性，以避免在储存过程中CNP过早释放，其中聚合物通过可逆键合附接至CNP。在聚合物和CNP之间的可逆键合在储存过程中降解的情况下，容易获得的药物的浓度会增加，这可引起施用时出现过量的风险，这可导致低血压。
另外，在储存期间释放的任何药物在应用于患者时受到快速的肾脏清除，因此长效组合物提供治疗上相关的药物量的时间减少了。这产生了未满足医疗需求的风险。
此外，已知CNP或其变体、缀合物或衍生物在储存过程中可经历降解反应，这可导致在相应的制剂中形成杂质/肽损伤，诸如：
·由蛋氨酸(Met/M)残基氧化为蛋氨酸亚砜和蛋氨酸砜而生成的降解产物；
·由天冬氨酸(aspartic acid)或天冬氨酸残基(Asp/D)异构化为异天冬氨酸(isoaspartic acid)或异天冬氨酸(isoaspartate)(例如通过琥珀酰亚胺中间体)而生成的降解产物；
·由天冬酰胺残基(Asn/N)脱酰胺作用为天冬氨酸(aspartic acid)或天冬氨酸(aspartate)和/或异天冬氨酸(isoaspartic acid)或异天冬氨酸(isoaspartate)(例如通过琥珀酰亚胺中间体)而生成的降解产物；
·由谷氨酰胺残基(Gln/Q)脱酰胺作用为谷氨酸或异谷氨酸(例如通过戊二酰亚胺中间体)而生成的降解产物；
·由谷氨酸(glutamic acid)或谷氨酸残基(Glu/E)通过戊二酰亚胺中间体异构化为异谷氨酸(isoglutamic acid)或异谷氨酸(isoglutamate)而生成的降解产物；和
·由肽聚集而生成的聚集体。
由于在储存过程中可形成的上述降解产物或低聚物可损害CNP部分的生物活性，因此希望使其形成减到最小。此外，CNP部分和聚合物部分之间的可逆键合使包含CNP缀合物的药物制剂的储存具有挑战性。
因此，重要的是鉴定包含通过可逆接头与聚合物部分共价键连接的CNP的CNP缀合物的合适制剂，其中即使在长期储存后，该肽也会表现出可接受的杂质概况和有限的CNP过早释放。
因此，本发明的目的是至少部分地克服上述缺点。
该目的用干燥药物制剂实现，其中所述干燥药物制剂包含CNP缀合物、缓冲剂和填充剂，且其中CNP缀合物包含与聚合物部分，其共价和可逆地缀合至聚合物部分。
令人惊讶地发现，本发明的干燥药物制剂允许稳定的长期储存。P3
在本发明的含义内，术语如下使用。
如本文中所用，术语“约”与数值的组合用于表示一个范围，其为数值加上和减去不超过所述数值的10％的范围，并包括数值加上和减去不超过所述数值的10％，在某些实施方式中，不超过所述数值的8％，在某些实施方式中，不超过所述数值的5％，在某些实施方式中，不超过所述数值的2％。例如，短语“约200”用于意指200+/-10％的范围并包括200+/-10％，即180至220的范围并包括180至220。在某些实施方式中，为200+/-8％，即184至216的范围并包括184至216；在某些实施方式中，范围为200+/-5％，即190至210的范围并包括190至210；在某些实施方式中，为200+/-2％，即196至204的范围并包括196至204。应当理解，给出为“约20％”的百分数并不是指“20％+/-10％”，即10％至30％的范围并包括10％至30％，而“约20％”是指18％至22％的范围并包括18％至22％，即所述数值20的加和减10％。
如本文所用，术语“抗微生物剂”是指化学物质，诸如杀死或抑制微生物生长的化学物质，诸如细菌、真菌、酵母、原生动物、霉菌)和/或破坏病毒。
如本文所用，术语“抗吸附剂”主要是指离子型或非离子型表面活性剂、蛋白质或可溶性聚合物，其用于竞争性地涂覆或吸附至包含制剂的容器的内表面。选择的赋形剂浓度和类型取决于要避免的效果，但通常就在临界胶束浓度(CMC)以上的界面处形成单层表面活性剂。
如本文所用，术语“填充剂”是指为干燥或冻干制剂提供结构的化合物。将填充剂添加到制剂中以增加干燥或冻干制剂的总质量。除了提供药学上可接受的制剂外，填充剂还可以更改塌陷温度以改变冻干过程条件，并进一步提高长期储存中的肽稳定性。因此，在干燥包含填充剂的混合物期间，所述填充剂可以作为冻干保护剂。在将干燥的药物制剂重构为重构药物制剂时，填充剂可以作为等渗调节剂。
如本文所用，术语“缓冲试剂”或“缓冲剂”是指将pH保持在期望范围内的化合物。生理学上可接受的缓冲试剂是例如磷酸钠、琥珀酸盐、组氨酸、碳酸氢盐、柠檬酸盐、醋酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氯化物和丙酮酸盐。也可以使用例如Mg(OH)2或ZnCO3的抗酸剂。
如本文所用，术语“CNP”是指在某些实施方式中来自哺乳类物种，诸如来自人类和哺乳动物物种，特别是来自人类和鼠科物种的所有CNP多肽，及其变体、类似物、直系同源物、同系物及其衍生物和片段，其特征在于调节软骨生长板软骨细胞的生长、增殖和分化。术语“CNP”还包括所有CNP变体、类似物、直系同源物、同系物、其衍生物和片段。如WO 2009/067639 A2和WO 2010/135541 A2中公开的CNP变体、类似物、直系同源物、同源物、其衍生物和片段通过引用在此并入。
如本文所用，术语“CNP多肽变体”是指与参考CNP多肽不同的来自相同物种的多肽。通常，差异是有限的，使得参考和变体的氨基酸序列总体上非常相似，且在很多区域是相同的。在某些实施方式中，CNP多肽变体与参考CNP多肽至少70％、80％、90％或95％相同。具有与查询氨基酸序列至少例如95％“相同”的氨基酸序列的多肽，意指所述主题多肽的氨基酸序列与查询序列相同，除了该主题多肽序列可以包括查询氨基酸序列每100个氨基酸多达5个氨基酸的改变。参考序列的这些改变可发生在参考氨基酸序列的氨基末端(N-末端)或羧基末端(C-末端)位置或这些末端位置之间的任何位置，各个地散布在参考序列的残基间或散布在参考序列内的一个或多个邻接的基团中。查询序列可以是参考序列的完整氨基酸序列或如本文所述指定的任何片段。这样的CNP多肽变体可以是天然存在的变体，诸如由占据染色体或生物体上的给定基因座的CNP的几种替代形式之一编码的天然存在的等位基因变体，或由源自单一初级转录物的天然存在的剪接变体编码的同种型。或者，CNP多肽变体可以是不知道天然存在的变体，且其可以由本领域已知的诱变技术制成。本领域已知可以在生物活性肽或蛋白质的N-末端或C-末端缺失一个或多个氨基酸，而没有生物学功能的基本丧失。术语CNP多肽变体也涵盖这样的N-和/或C-端缺失。
本领域普通技术人员还认识到，可以改变CNP多肽的一些氨基酸序列而没有对肽的结构或功能的显著影响。这样的突变体包括根据本领域已知的一般规则选择的缺失、插入、倒置、重复和取代，从而对活性几乎没有影响。例如，在Bowie等人(1990)，Science 247:1306-1310中提供了关于如何进行表型沉默氨基酸取代的指导，其通过引用以其整体由此并入，其中作者指出存在两种主要方法用于研究氨基酸序列改变的耐受性。
如本文所用，术语“CNP类似物”是指不同和不相关的生物的CNP，其在各生物体中执行相同功能，但不起源于生物体祖先共有的祖先结构。代替地，类似的CNP分别地出现，然后逐渐进化为执行相同或相似的功能。换句话说，类似的CNP多肽是完全不同的氨基酸序列，执行相同生物活性，即调节软骨生长板软骨细胞的生长、增殖和分化的多肽。
如本文所用，术语“CNP直系同源物”是指两个不同物种内的CNP，其序列通过祖先物种中的共同同源CNP彼此相关，但是已经进化为彼此不同。
如本文所用，术语“CNP同系物”是指在各生物体中执行相同功能且起源于生物体祖先共有的祖先结构的不同生物体的CNP。换句话说，同源CNP多肽是具有非常相似的氨基酸序列且执行相同的生物活性，即调节软骨生长板软骨细胞的生长、增殖和分化的多肽。在某些实施方式中，CNP多肽同源物可以定义为与参考CNP多肽呈现至少40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％同一性的多肽。
因此，CNP多肽可以是例如：(i)一种多肽，其中至少一个氨基酸残基被保守或非保守氨基酸残基取代，在某些实施方式中，为保守氨基酸残基，这种取代的氨基酸残基可以是或不是由遗传密码编码的残基；和/或(ii)一种多肽，其中至少一个氨基酸残基包括取代基的基团；和/或(iii)一种多肽，其中CNP多肽与另一种化合物(例如增加多肽的半衰期的化合物(例如聚乙二醇))融合的CNP多肽；和/或(iv)一种多肽，其中另外的氨基酸与CNP多肽融合，例如IgG Fc融合区肽或前导序列或分泌序列或用于纯化上述形式的多肽或前体蛋白序列的序列。
如本文所用，术语“CNP多肽片段”是指包含CNP多肽的氨基酸序列的一部分的连续跨度的任何肽。
更具体地说，CNP多肽片段包含CNP多肽的至少6个，诸如至少8个、至少10个或至少17个连续氨基酸。可以将CNP多肽片段另外描述为包含至少6个氨基酸的CNP多肽亚属，其中“至少6”定义为6至表示CNP多肽的C-末端氨基酸的整数之间的任何整数。进一步包括如上所述长度至少6个氨基酸的CNP多肽片段的种类，其根据它们的N-末端和C-末端位置进行进一步指定。术语“CNP多肽片段”作为个体物种还涵盖如上所述长度至少为6个氨基酸的所有CNP多肽片段，其可以特别地由N-末端和C-末端位置指定。也就是说，在CNP多肽的任何给定的氨基酸序列上，长度为至少6个连续氨基酸残基的片段可以占据的N-末端和C-末端位置的每个组合。
由于术语CNP包括CNP的上述变体、类似物、直系同源物、同系物、衍生物和片段，参考序列中特定位置的所有参考也包括CNP部分的变体、类似物、直系同源物、同系物、衍生物和片段中的等同位置，即使没有明确提及。
天然存在的CNP-22(SEQ ID NO：1)具有以下序列：
GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC，
其中在位置6和22的半胱氨酸通过二硫桥连接。
在某些实施方式中，术语“CNP”还指以下肽序列：
SEQ ID NO：2(CNP-53)：
DLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：3(G-CNP-53)：
GDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：4(M-CNP-53)：
MDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：5(P-CNP-53)：
PDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：6(CNP-53M48N)：
DLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC；
SEQ ID NO：7(CNP-53Δ15-31)：
DLRVDTKSRAAWARGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：8(CNP-52)：
LRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：9(CNP-51)：
RVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：10(CNP-50)：
VDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：11(CNP-49)：
DTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：12(CNP-48)：
TKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：13(CNP-47)：
KSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：14(CNP-46)：
SRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：15(CNP-45)：
RAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：16(CNP-44)：
AAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：17(CNP-44Δ14-22)：
AAWARLLQEHPNAGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：18(CNP-44Δ15-22)：
AAWARLLQEHPNARGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：19(CNP-43)：
AWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：20(CNP-42)：
WARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：21(CNP-41)：
ARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：22(CNP-40)：
RLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：23(CNP-39)：
LLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：24(CNP-38)：
LQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC，
其中在位置22和38的半胱氨酸通过二硫桥连接；
SEQ ID NO：25(CNP-37)：
QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：26(CNP-37Q1pQ，其中pQ＝焦谷氨酸盐)：
pQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：27(G-CNP-37)：
GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：28(P-CNP-37)：
PQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：29(M-CNP-37)：
MQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：30(PG-CNP-37)：
PGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：31(MG-CNP-37)：
MGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：32(CNP-37M32N)：
QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC；
SEQ ID NO：33(G-CNP-37M32N)：
GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC；
SEQ ID NO：34(G-CNP-37K14Q)：
GQEHPNARKYKGANQKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：35(G-CNP-37K14P)：
GQEHPNARKYKGANPKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：36(G-CNP-37K14Q，Δ15)：
GQEHPNARKYKGANQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：37(G-CNP-37K14Q，K15Q)：
GQEHPNARKYKGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：38(CNP-36)：
EHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：39(CNP-35)：
HPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：40(CNP-34)：
PNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：41(CNP-33)：
NARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：42(CNP-32)：
ARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：43(CNP-31)：
RKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：44(CNP-30)：
KYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：45(CNP-29)：
YKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：46(CNP-28)：
KGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：47(GHKSEVAHRF-CNP-28)：
GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：48(CNP-27)：
GANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：49(CNP-27 K4Q，K5Q)：
GANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：50(CNP-27 K4R，K5R)：
GANRRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：51(CNP-27 K4P，K5R)：
GANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：52(CNP-27 K4S，K5S)：
GANSSGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：53(CNP-27 K4P，K5R)：
GANGANPRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：54(CNP-27K4R，K5R，K9R)：
GANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：55(CNP-27K4R，K5R，K9R，M22N)：
GANRRGLSRGCFGLKLDRIGSNSGLGC；
SEQ ID NO：56(P-CNP-27K4R，K5R，K9R)：
PGANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：57(M-CNP-27K4R，K5R，K9R)：
MGANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：58(HSA片段-CNP-27)：
GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLG；
SEQ ID NO：59(HSA片段-CNP-27M22N)：
GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC；
SEQ ID NO：60(M-HSA片段-CNP-27)：
MGHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：61(P-HSA片段-CNP-27)：
PGHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：62(CNP-26)：
ANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：63(CNP-25)：
NKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：64(CNP-24)：
KKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：65(CNP-23)：
KGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：66(R-CNP-22)：
RGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：67(ER-CNP-22)：
ERGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：68(R-CNP-22K4R)：
RGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：69(ER-CNP-22 4KR)：
ERGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：70(RR-CNP-22)：
RRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：71(HRGP片段-CNP-22)：
GHHSHEQHPHGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：72(HRGP片段-CNP-22)：
GAHHPHEHDTHGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：73(HRGP片段-CNP-22)：
GHHSHEQHPHGANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：74(IgG1(Fc)片段-CNP-22)：
GQPREPQVYTLPPSGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：75(HSA片段-CNP-22)：
GQHKDDNPNLPRGANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：76(HSA片段-CNP-22)：
GERAFKAWAVARLSQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：77(人骨织素NPR C抑制剂片段-CNP22)：
FGIPMDRIGRNPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：78(FGF2肝素结合结构域片段-CNP22)：
GKRTGQYKLGSKTGPGPKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：79(IgG1(Fc)片段-CNP-22K4R)：
GQPREPQVYTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：80(HSA片段-CNP-22K4R)：
GVPQVSTSTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：81(纤连蛋白片段-CNP-22K4R)：
GQPSSSSQSTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：82(纤连蛋白片段-CNP-22K4R)：
GQTHSSGTQSGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：83(纤连蛋白片段-CNP-22K4R)：
GSTGQWHSESGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：84(锌指片段-CNP-22K4R)：
GSSSSSSSSSGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：85(CNP-21)：
LSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：86(CNP-20)：
SKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：87(CNP-19)：
KGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：88(CNP-18)：
GCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：89(CNP-17)：
CFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：90(BNP片段-CNP-17-BNP片段)：
SPKMVQGSGCFGLKLDRIGSMSGLGCKVLRRH；
SEQ ID NO：91(CNP-38L1G)：
GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：92(Ac-CNP-37；其中Ac＝乙酰基)：
Ac-QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；
SEQ ID NO：93：
QEHPNARX1YX2GANX3X4GLSX5GCFGLX6LDRIGSMSGLGC，
其中X1、X2、X3、X4、X5和X6彼此独立地选自下组：K、R、P、S和Q，条件是X1、X2、X3、X4、X5和X6中的至少一个选自下组：R、P、S和Q；在某些实施方式中，X1、X2、X3、X4、X5和X6选自下组：K和R，条件是X1、X2、X3、X4、X5和X6中的至少一个为R；
SEQ ID NO：94：
QEHPNARKYKGANX1X2GLSX3GCFGLX4LDRIGSMSGLGC，
其中X1、X2、X3和X4彼此独立地选自下组：K、R、P、S和Q，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个选自下组：R、P、S和Q；在某些实施方式中，X1、X2、X3和X4选自下组：K和R，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个为R；
SEQ ID NO：95：
QEHPNARKYKGANX1X2GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC，
其中X1X2选自下组：KR、RK、KP、PK、SS、RS、SR、QK、QR、KQ、RQ、RR和QQ。
应当理解，SEQ ID NO：24的位置22和38的半胱氨酸的等同物也通过SEQ ID NO：2至95中的二硫桥连接。
术语“CNP”还包括具有如上所述序列、但具有包含酰胺和非酰胺键合(例如酯键合)的主链的聚(氨基酸)缀合物，例如缩肽。缩肽是氨基酸残基的链，其中主链包含酰胺(肽)和酯键合。因此，本文所用的术语“侧链”是指附接至氨基酸部分的α-碳的部分，如果该氨基酸部分通过胺键连接，例如在多肽中，或者是指附接至聚(氨基酸)缀合物的主链上的任何包含碳原子的部分，诸如，例如在缩肽的情况下。在某些实施方式中，术语“CNP”是指具有通过酰胺(肽)键形成的主链的多肽。
如本文所用，术语“环部分”是指CNP药物或部分的连续氨基酸残基的延伸，其位于形成分子内二硫桥的两个半胱氨酸残基之间或通过化学接头连接的同源氨基酸残基之间。优选地，环部分位于形成分子内二硫桥的两个半胱氨酸残基之间。这两个半胱氨酸对应于CNP-38(SEQ ID NO:24)序列中位置22和位置38的半胱氨酸。因此，如果CNP药物或部分具有CNP-38的序列，则氨基酸23至37位于所述环部分。
与CNP部分的长度无关，野生型CNP环部分的序列是FGLKLDRIGSMSGLG(SEQ ID NO：96)。
如术语CNP包括上述的CNP变体、类似物、直系同源物、同系物、衍生物和片段一样，术语“环部分”也包括SEQ ID NO：96的序列的相应变体、类似物、直系同源物、同系物、衍生物和片段。因此，参考序列中特定位置的所有参考也包括CNP部分的变体、类似物、直系同源物、同源物、衍生物和片段中的等同位置，即使没有明确提及。
如本文所用，术语“低温保护剂”是指为了在冷冻阶段保护药物或药物缀合物而添加到制剂中的化合物。
如本文所用，单独或组合的术语“C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基部分。如果存在于分子末端，则直链或支链C1-4烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。当分子的两个部分被C1-4烷基连接时，则这些C1-4烷基的实例是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。C1-4烷基碳的各氢原子可以任选地被如上定义的取代基替代。任选地，C1-4烷基可以被下面定义的一个或多个部分中断。
如本文所用，单独或组合的术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基部分。如果存在于分子末端，则直链和支链C1-6烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。当分子的两个部分被C1-6烷基连接时，则这些C1-6烷基的实例是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-和-C(CH3)2-。C1-6碳的各氢原子可以任选地被如上定义的取代基替代。任选地，C1-6烷基可以被下面定义的一个或多个部分中断。
因此，“C1-10烷基”、“C1-20烷基”或“C1-50烷基”分别是指具有1至10、1至20或1至50个碳原子的烷基链，其中C1-10、C1-20或C1-50碳的各氢原子可以任选地被如上定义的取代基替代。任选地，C1-10、C1-20或C1-50烷基可以被下面定义的一个或多个部分中断。
如本文所用，单独或组合的术语“C2-6烯基”是指包含具有2至6个碳原子的至少一个碳-碳双键的直链或支链烃部分。如果存在于分子的末端，则实例是-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CHCH2-CH3和-CH＝CH-CH＝CH2。当分子的两个部分被C2-6烯基连接时，则这种C2-6烯基的实例是-CH＝CH-。C2-6烯基部分的各氢原子可以任选地被如上定义的取代基替代。任选地，C2-6烯基可以被下面定义的一个或多个部分中断。
因此，单独或组合的术语“C2-10烯基”、“C2-20烯基”或“C2-50烯基”是指包含具有2至10、2至20或2至50个碳原子的至少一个碳-碳双键的直链或支链烃部分。C2-10烯基、C2-20烯基或C2-50烯基的各氢原子可以任选地被如上定义的取代基替代。任选地，C2-10烯基、C2-20烯基或C2-50烯基可以被下面定义的一个或多个部分中断。
如本文所用，单独或组合的术语“C2-6炔基”是指包含具有2至6个碳原子的至少一个碳-碳叁键的直链或支链烃部分。如果存在于分子的末端，实例是-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH和CH2-C≡C-CH3。当分子的两个部分被炔基连接时，则实例是-C≡C-。C2-6炔基的各氢原子可以任选地被如上定义的取代基替代。任选地，可以存在一个或多个双键。任选地，C2-6炔基可以被下面定义的一个或多个部分中断。
因此，如本文所用，单独或组合的术语“C2-10炔基”、“C2-20炔基”和“C2-50炔基”是分别指包含具有2至10个、2至20个或2至50个碳原子的至少一个碳-碳叁键的直链或支链烃部分。C2-10炔基、C2-20炔基或C2-50炔基的各氢原子可以任选地被如上定义的取代基替代。任选地，可以存在一个或多个双键。任选地，C2-10炔基、C2-20炔基或C2-50炔基可以被下面定义的一个或多个部分中断。
如上提及，C1-4烷基、C1-6烷基、C1-10烷基、C1-20烷基、C1-50烷基、C2-6烯基、C2-10烯基、C2-20烯基、C2-50烯基、C2-6炔基、C2-10炔基、C2-20烯基或C2-50炔基可任选地被一个或多个部分中断，在某些实施方式中，所述部分选自下组：
其中，
虚线表示附接至所述部分或试剂的其余部分(remainder)；且
-R和-Ra彼此独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
如本文所用，术语“C3-10环烷基”是指具有3至10个碳原子的环状烷基链，其可以是饱和或不饱和的，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。C3-10环烷基碳的各氢原子可以被如上定义的取代基替代。术语“C3-10环烷基”还包括桥连的二环如降冰片烷或降冰片烯。
如本文所用，术语“8至30元碳多环基”或“8至30元碳多环”是指具有8至30个环原子的两个或更多个环的环部分，其中两个相邻环共享至少一个环原子，且可以含有至多最大数量的双键(芳香族或非芳香族环，其是完全饱和的、部分饱和的或不饱和的)。在某些实施方式中，8至30元的碳多环基是指2、3、4或5个环的环部分，在某些实施方式中为2、3或4个环的环部分。
如本文所用，术语“3至10元杂环基”或“3至10元杂环”是指具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子的环，其可含有多达最大数量的双键(芳香族或非芳香族环，其是完全饱和的、部分饱和的或不饱和的)，其中至少一个环原子至多4个环原子被选自下组的杂原子替代：硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)，且其中所述环通过碳或氮原子连接至分子的其余部分。3至10元杂环的实例包括但不限于环乙亚胺、环氧乙烷、硫杂丙环、吖丙因、环氧乙烯、硫杂丙烯环(thiirene)、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、异噁唑、异噁唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、二氮杂环庚烷、氮杂卓和高哌嗪。3至10元杂环基或3至10元杂环基团的各氢原子可以被如下定义的取代基替代。
如本文所用，术语“8至11元杂二环基”或“8至11元杂二环”是指具有8至11个环原子的两个环的杂环部分，其中至少一个环原子被两个环共享且其可以含有至多最大数量的双键(芳香族或非芳香族环，其是完全饱和的、部分饱和的或不饱和的)，其中至少一个环原子至多6个环原子被选自下组的杂原子替代：硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)，且其中环通过碳或氮原子连接至分子的其余部分。8至11元杂二环的实例是吲哚、吲哚啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢喹啉、异喹啉、十氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢异喹啉、苯并氮杂卓、嘌呤和蝶啶。术语8至11元杂二环还包括两个环的螺环结构(如1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷)或桥连杂环(如8氮杂二环[3.2.1]辛烷)。8至11元杂二环基或8至11元杂二环碳的各氢原子可以被如下定义的取代基替代。
类似地，术语“8至30元杂多环基”或“8至30元杂多环”是指具有8至30个环原子的多于两个环的杂环部分，在某些实施方式中为3个、4个或5个环，其中两个相邻的环共享至少一个环原子，且可以含有至多最大数量的双键(芳香族或非芳香族环，其是完全饱和的、部分饱和的或不饱和的)，其中至少一个环原子至多10个环原子被选自下组的杂原子替代：硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)，且其中所述环通过碳或氮原子连接至分子的其余部分。
应当理解，有关结构的部分，短语“Rx/Ry对”与它们所附接的原子连接在一起，形成C3-10环烷基或3至10元杂环基”：
是指Rx和Ry形成以下结构：
其中R是C3-10环烷基或3-10元杂环基。
还应当理解，关于结构的部分，短语“Rx/Ry对”与它们所附接的原子连接在一起形成环A”：
是指Rx和Ry形成以下结构：
如本文所用，术语“干燥药物制剂”是指以干燥形式提供药物制剂。合适的干燥方法是喷雾干燥和冻干，即冷冻干燥。包含CNP缀合物这样的干燥药物制剂具有最大为10％的残留水含量，在某些实施方式中小于5％，在某些实施方式中，小于2％，如用Karl Fischer所确定的。在某些实施方式中，本发明的干燥药物制剂通过冻干干燥。
如本文所用，术语“药物”是指用于治疗、治愈、预防或诊断疾病或用于以其它方式增强身体或精神健康的物质。如果一种药物，例如CNP，与另一部分缀合，则源自药物的所得产物的部分被称为“药物部分”。
如本文所用，术语“赋形剂”是指与药物或药物缀合物一起施用的化合物，例如缓冲剂、等渗性改性剂、防腐剂、稳定剂、抗吸附剂、氧化保护剂或其它辅助剂。然而，在某些情况下，一种赋形剂可能具有双重或三重功能。术语“赋形剂”还可以指与药物或药物缀合物一起施用的稀释剂、佐剂或运载体。这种药物赋形剂可以是无菌液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，包括但不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当药物制剂口服施用时，水是优选的赋形剂。当药物制剂静脉内或皮下施用时，盐溶液和含水葡萄糖是优选的赋形剂。在某些实施方式中，盐溶液和含水葡萄糖和甘油溶液用作可注射溶液的液体赋形剂。合适的药物赋形剂包括：淀粉、葡萄糖(glucose)、乳糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。药物制剂还可包含少量的湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂，例如醋酸盐、琥珀酸盐、Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)、碳酸盐、磷酸盐、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸)、或可以包含洗涤剂，例如泊洛沙姆(poloxamers)，泊洛沙胺(poloxamines)，CHAPS，/>或氨基酸，如例如甘氨酸，赖氨酸或组氨酸。这些药物制剂可以采取溶液、混悬液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、缓释剂等形式。药物制剂可以与传统的粘合剂和赋形剂(例如甘油三酸酯)一起配制成栓剂。口服制剂可以包括标准的赋形剂，诸如药物等级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的制剂会包含在治疗上有效量的药物或药物部分，以及合适量的赋形剂，从而为患者提供适当施用的形式。制剂应符合施用方式。
如本文所用，术语“制剂”或“药物制剂”是指一种制剂，其含有一种或多种CNP缀合物和一种或多种赋形剂，以及任何产物，所述产物直接或间接地由组合物的任何两个或多个成分组合、络合或聚集形成、或由一种或多种成分的解离形成、或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用形成。因此，本发明的药物制剂涵盖通过将一种或多种CNP缀合物与药学上可接受的赋形剂(例如缓冲剂和填充剂)混合制成的任何制剂和组合物。
如本文所用，术语药物的“游离形式”是指未修饰的、药理学上完全活性形式的药物，例如从缀合物中释放后。
如本文所用，术语“官能团”是指可以与其它原子基团反应的原子基团。官能团包括但不限于以下基团：羧酸(–(C＝O)OH)、伯或仲胺(–NH2,–NH–)、马来酰亚胺、硫醇(SH)、磺酸(–(O＝S＝O)OH)、碳酸酯、氨基甲酸酯(–O(C＝O)N<)、羟基(–OH)、醛(–(C＝O)H)、酮(–(C＝O)–)、(>N-N<)、酰肼、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磷酸(–O(P＝O)OHOH)、膦酸(–O(P＝O)OHH)、卤代乙酰基、烷基卤、丙烯酰基、芳基氟、羟胺、二硫化物、磺酰胺类、硫酸、乙烯基砜、乙烯基酮、重氮烷、环氧乙烷和环乙亚胺。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。通常优选卤素是氟或氯。
如本文所用，术语“中断”是指部分插入在两个碳原子之间，或者(如果插入是在该部分的末端之一)插入在碳或杂原子与氢原子之间，在某些实施方式中，在碳与氢原子之间。
如本文所用，术语“等渗调节剂”是指使可因注射溶液和血浆之间的渗透压差异引起的细胞损伤所产生的疼痛、刺激和组织损伤最小化的化合物。
如本文所用，术语“冻干制剂”是指包含CNP缀合物的制剂首先被冷冻，随后通过减压进行除水。该专业术语不排除在将制剂填充到最终容器中之前在制造过程中发生的附加干燥步骤。
如本文所用，术语“冻干”或“冷冻干燥”是可互换的，且是指脱水过程，其特征在于冷冻制剂，然后降低周围压力，以及任选地加热以允许制剂中的冷冻水直接从固相升华为气体。通常地，通过凝华收集升华的水。
如本文所用，术语“冻干保护剂”是这种分子，当其与感兴趣的活性成分组合时，一般在干燥时，尤其是在冻干和随后的储存过程中，显著地预防或减少了活性成分的化学和/或物理不稳定性。示例性的冻干保护剂包括糖(例如蔗糖或海藻糖)、和氨基酸(例如谷氨酸钠或组氨酸或精氨酸)、甲胺(例如甜菜碱)、易溶盐(例如硫酸镁)、多元醇(例如三元或更多元的糖醇，例如甘油、赤藓糖醇、甘油、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇)、乙二醇(ethylene glycol)、丙二醇、聚乙二醇、普朗尼克类(pluronics)、羟烷基淀粉(例如羟乙基淀粉(HES))、及其组合。冻干保护剂还可以在干燥的药物制剂中作为填充剂，以及在重构药物制剂中作为等渗调节剂。
如本文所用，术语“部分”是指分子的一部分，与相应的试剂相比，其缺少一个或多个原子。例如，如果式“H-X-H”的试剂与另一种试剂反应并成为反应产物的一部分，则反应产物的相应部分的结构为“H-X-”或“-X-”，而各“-”表示连接至另一部分。因此，药物部分(例如CNP部分)从作为药物的缀合物(例如CNP)中释放。
应当理解，如果提供一组原子的序列或化学结构，该组原子附接至两个部分或中断一个部分，除非另有明确说明，所述序列或化学结构可以任一方向附接至两个部分。例如，部分“-C(O)N(R1)-”可以附接至两个部分上，或作为“-C(O)N(R1)-”或“-N(R1)C(O)-”中断一个部分。类似地，部分：
可以作为：
或作为/>连接至两个部分或可以中断一个部分。
在CNP部分包含一个或多个酸性或碱性基团的情况下，药物制剂还包含其相应的药学上或毒物学上可接受的盐，特别是其药学上可利用的盐。因此，可以存在或使用包含一个或多个酸性基团的CNP部分，例如作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐。这样的盐的更精确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或含氨或有机胺的盐，诸如例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸，以及本领域技术人员已知的其它盐和胺。包含一个或多个碱性基团即可被质子化的基团的CNP部分，可以存在，并且可以以它们与无机或有机酸加成盐的形式使用。合适的酸的实例包括：氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、醋酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基酸乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其它酸。对于本领域技术人员，已知有将碱性基团转化为阳离子的其它方法，如胺基团的烷基化，得到带正电荷的铵基团和盐的适当抗衡离子。如果CNP部分同时包含酸性和碱性基团，根据本发明的药物制剂，除了所提及的盐形式外，还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。各盐可以通过本领域技术人员已知的通常的方法获得，例如通过将这些缀合物与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或通过与其它盐进行阴离子交换或阳离子交换。根据本发明的制剂还包括所有CNP缀合物的盐，其由于低生理相容性，不直接适用于药物，但可例如作为化学反应的中间体使用或用于制备药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“抗氧化剂”或“氧化保护剂”是指抑制其它化合物如肽的氧化的化合物。
如本文所用，术语“pH调节剂”是指在填充和冻干之前用于调节复合溶液pH的化合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指当施用于患者时不会引起伤害的物质，且优选指由诸如EMA(欧洲)和/或FDA(美国)的监管机构和/或任何其它国家监管机构批准的用于动物、优选用于人类。
如本文所用，术语“生理条件”是指pH 7.4和37℃的含水缓冲试剂。
如本文所用，术语“多肽”是指通过肽(酰胺)键合连接的具有至少2个氨基酸单体部分和至多并包括50个氨基酸单体部分的链。为了简化，仅对于CNP药物和CNP部分，具有多于50个氨基酸的序列也会被称为“多肽”。
如本文所用，术语“防腐剂”是指具有抗微生物作用并防止化学降解的化学物质。
如本文所用，术语“蛋白质”是指通过肽键合连接的超过50个氨基酸单体部分的链，其中优选不超过12000个氨基酸单体通过肽键合连接，诸如不超过10000个氨基酸单体部分、不超过8000个氨基酸单体部分、不超过5000个氨基酸单体部分或不超过2000个氨基酸单体部分。
如本文所用，术语“聚合物”是指包含以直线、环状、支化、交联或树枝状方式或其组合通过化学键连接的重复结构单元即单体的分子，其可以是合成的或生物来源的或两者的组合。应当理解，聚合物还可以包含一个或多个其它化学基团和/或部分，例如一个或多个官能团。在某些实施方式中，可溶性聚合物具有至少0.5kDa的分子量，例如至少1kDa的分子量、至少2kDa的分子量、至少3kDa的分子量或至少5kDa的分子量。如果聚合物是可溶的，在某些实施方式中，其具有至多为1000kDa、例如至多750kDa、例如至多500kDa、例如至多300kDa、例如至多200kDa、例如至多100kDa的分子量。
应当理解的是，即使各氨基酸的侧链可以不同，蛋白质或多肽也是聚合物，其中氨基酸是重复结构单元。
如本文所用，术语“聚合物的”或“聚合物部分”是指包含一种或多种聚合物或聚合物部分的试剂或部分。聚合物试剂或部分还可以任选包含一个或多个其它部分，在某些实施方式中，所述其它部分选自下组：
·C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10环烷基、3至10元杂环基、8至11元杂二环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基；和
·选自包含以下的键合：
其中，
虚线表示附接至所述部分或试剂的其余部分，且
-R和-Ra彼此独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
本领域技术人员理解，由聚合反应获得的聚合产物并非都具有相同的分子量，而是表现出分子量分布。因此，本文所用的分子量范围、分子量、如本文使用聚合物中单体数量的范围和聚合物中单体数量，指的是单体的数均分子量和平均数量，即聚合物或聚合物部分的分子量的算数平均值和聚合物或聚合物部分的单体数量的算术平均值。
因此，在包含“x”个单体单元的聚合物部分中，对于“x”给定的任意整数对应于单体的算术平均数。对于“x”给定的任意范围的整数提供单体的算术平均数位于其中的整数范围。作为“约x”给定的对于“x”的整数是指单体的算术平均数位于x+/-10％的整数范围内，在某些实施方式中位于x+/-8％的整数范围内，在某些实施方式中位于x+/-5％的整数范围内，在某些实施方式中位于x+/-2％的整数范围内。
如本文所用，关于部分或试剂，术语“基于PEG”是指所述部分或试剂包含PEG。在某些实施方式中，基于PEG的部分或试剂包含至少10％(w/w)PEG，例如至少20％(w/w)PEG，例如至少30％(w/w)PEG，例如作为至少40％(w/w)PEG，例如至少50％(w/w)，例如至少60％(w/w)PEG，例如至少70％(w/w)PEG，例如至少80％(w/w)PEG，例如至少90％(w/w)PEG，例如至少95％(w/w)PEG。基于PEG的部分或试剂的剩余重量百分比是选自以下部分和键合的其它部分：
·C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10环烷基、3至10元杂环基、8至11元杂二环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基；和
·选自下组的键合：
其中，
虚线表示附接至所述部分或试剂的其余部分，且
-R和-Ra彼此独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
如本文所用，关于部分或试剂，术语“基于PEG的包含至少X％PEG”是指所述部分或试剂包含至少X％(w/w)的乙二醇单元(-CH2CH2O-)，其中所述乙烯二醇单元可以嵌段排列、交替排列或可以随机地分布在该部分或试剂中，且在某些实施方式中，所述部分或试剂的所有乙二醇单元都存在于一个嵌段中；基于PEG的部分或试剂的剩余重量百分比在某些实施方式中是选自以下部分和键合的其它部分：
·C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10环烷基、3至10元杂环基、8至11元杂二环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基；和
·选自下组的键合：
其中，
虚线表示附接至所述部分或试剂的其余部分，且
-R和-Ra彼此独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
如本文所用，相应地使用术语“基于透明质酸的包含至少X％透明质酸”。
本领域普通技术人员还认识到本发明的缀合物是前药。如本文所用，术语“前药”指的是药物部分，例如CNP部分，通过可逆接头部分可逆地和共价地缀合至聚合物部分，例如-Z。前药以其相应药物的形式释放可逆和共价地结合的药物部分。换句话说，前药是包含药物部分(例如CNP部分)的缀合物，其通过可逆接头部分与聚合物部分共价和可逆地缀合，该聚合物部分与可逆接头部分共价和可逆地缀合是直接的或通过间隔区的。这样的前药或缀合物以游离药物的形式释放先前缀合的药物部分。
如本文所用，术语“无规卷曲”指的是采用/具有/形成(在某些实施方式中，是具有)实质上缺乏明确的二级和三级结构的构象的肽或蛋白质，所述二级和三级结构是通过在环境温度和pH 7.4的含水缓冲剂中进行的圆二色光谱法确定的。在某些实施方式中，环境温度为约20℃，即在18℃至22℃之间，而在某些实施方式中，环境温度为20℃。
如本文所用，术语“可逆键合”是在生理条件下(在pH 7.4、37℃的含水缓冲剂)在不存在酶的情况下可裂解的键合，其半衰期为一小时至六个月，例如一小时至四个月，例如一小时至三个月、一小时至两个月或一小时至一个月。因此，稳定的键合是在生理条件下(在pH 7.4、37℃的含水缓冲剂)具有超过六个月的半衰期的键合。
如本文所用，术语“试剂”是指包含用于与另一种化合物或药物的官能团反应的至少一个官能团的化合物。应当理解的是，包含官能团(诸如伯胺或仲胺或羟基官能团)的药物也是试剂。
如本文所用，术语“可逆接头部分”是通过可逆键合与药物部分(例如CNP部分)共价缀合且也与聚合物部分(例如-Z)共价缀合的部分，其中与所述聚合物部分的共价缀合是直接的或通过间隔区部分(例如-L2-)的。在某些实施方式中，-Z和-L2-之间的键合是稳定的键合。
如本文所用，术语“重构”是指将液体添加到干燥药物制剂中以恢复制剂的原始形式，例如溶液。
如本文所用，术语“重构制剂”指的是通过添加重构溶液而进行干燥药物制剂重构后获得的制剂。
如本文所用，术语“重构溶液”指的是在向有此需要的患者施用之前用于重构干燥药物制剂的液体。
如本文所用，术语“间隔区”或“间隔区部分”指的是适合于连接两个部分的部分。合适的间隔区可以选自下组：C1-50烷基、C2-50烯基或C2-50炔基，其中C1-50烷基、C2-50烯基或C2-50炔基任选地被一个或多个选自以下的基团中断：-NH-、-N(C1-4烷基)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-4烷基)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、4-至7-元杂环基、苯基和萘基。
如本文所用，术语“取代的”是指分子或部分的一个或多个H原子被不同的原子或一组原子替代，这被称为“取代基”。
在某些实施方式中，这种一个或多个取代基彼此独立地选自下组：卤素、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-50烷基，C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T0、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自下组的基团中断：-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-和-OC(O)N(Rx3)-；
-Rx1、-Rx1a、-Rx1b彼此独立地选自下组：-H、-T0、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T0，C1-50烷基，C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自下组的基团中断：-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-；-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-和-OC(O)N(Rx3)-；
各T0独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3至10元杂环基和8至11元杂二环基；其中各T0独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代；
各-Rx2独立地选自下组：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
各-Rx3、-Rx3a、-Rx4、-Rx4a、-Rx4b独立地选自下组：-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
在某些实施方式中，一个或多个取代基彼此独立地选自下组：卤素、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-10烷基，C2-10烯基和C2-10炔基；其中-T0，C1-10烷基，C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代，且其中C1-10烷基，C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自下组的基团中断：-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-和-OC(O)N(Rx3)-；
各-Rx1、-Rx1a、-Rx1b、-Rx3、-Rx3a独立地选自下组-H、卤素、C1-6烷基，C2-6烯基和C2-6炔基。
各T0独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3至10元杂环基和8至11元杂二环基；其中各T0独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代；
各-Rx2独立地选自下组：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
各-Rx4、-Rx4a、-Rx4b独立地选自下组：-H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在某些实施方式中，一个或多个取代基彼此独立地选自下组：卤素、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-6烷基，C2-6烯基和C2-6炔基；其中-T0，C1-6烷基，C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代，且其中C1-6烷基，C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个选自下组的基团中断：-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-和-OC(O)N(Rx3)-；
各-Rx1、-Rx1a、-Rx1b、-Rx2、-Rx3、-Rx3a独立地选自下组：-H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
各T0独立地选自：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3至10元杂环基和8至11元杂二环基；其中各T0独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代；
在某些实施方式中，任选取代的分子的最多6个-H原子独立地被取代基替代，例如5个-H原子独立地被取代基替代，4个-H原子独立地被取代基替代，3个-H原子独立地被取代基替代，2个-H原子独立地被取代基替代，或者1个-H原子被取代基替代。
如本文所用，关于药物制剂的术语“稳定”和“稳定性”是指在储存时间之后，诸如在一个月、两个月、四个月、六个月、八个月、十二个月、十八个月、二十四个月、三十六个月、四十八个月、六十个月之后，特别是在指示的储存时间之后，药物制剂包含少于其游离形式的5％的药物和少于20％(诸如少于10％或少于5％)的杂质，诸如由于天冬氨酸或天冬氨酸(aspartate)的异构化、蛋氨酸的氧化和肽的聚集而生成的杂质。杂质可通过RP-HPLC或SEC基于色谱图中其各自的峰面积相对于所有CNP缀合物相关峰的总峰面积进行定量，CNP缀合物的CNP部分中的杂质可以通过蛋白水解消化确定，并基于其各自峰面积相对于相应的未修饰蛋白水解肽的峰面积来定量。
如本文所用，术语“稳定剂”指的是用于稳定药物缀合物的化合物。通过增强肽稳定力或通过赋形剂与药物缀合物的直接结合可以达到稳定化。
如本文所用，术语“表面活性剂”指的是降低液体的表面张力的湿润剂。
如本文所用，术语“密封容器”是指容器以这种气密的方式关闭，不允许外部和内部之间的气体交换并保持内容物无菌。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以治愈、减轻或部分抑制给定疾病及其并发症的临床表现的量。用于各种目的的有效量会取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重和整体状况。会理解的是，确定适当的剂量可以通过构建数值矩阵并测试该矩阵中的不同点使用常规实验来实现，这都属于受过训练的医师的普通技能。在本发明的范围内，治疗有效量涉及旨在在延长的时间段内，即至少一天，例如两天，例如三天，例如四天，例如5天，例如6天，例如1周或例如2周实现治疗效果的剂量。
如本文所用，术语“无痕接头”是指在裂解时释放其游离形式的药物的可逆接头。
如本文所用，术语“单位剂量”是指以单次剂量施用于患者的药物量。
如本文所用，有关聚合物部分的术语“水溶性”是指当这种聚合物部分是CNP缀合物的一部分时，至少1g包含这种水溶性聚合物部分的CNP缀合物可以溶解在20℃的1升水中以形成均一的溶液。
通常，术语“包含(comprise)”或“包含(comprising)”也涵盖“由...组成(consistof)”或“由...组成(consisting of)”。
在某些实施方式中，CNP缀合物的CNP部分具有SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25或SEQ ID NO：30的序列。在某些实施方式中，CNP部分具有SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24或SEQID NO：25的序列。在某些实施方式中，CNP部分具有SEQ ID NO：20的序列。在某些实施方式中，CNP部分具有SEQ ID NO：21的序列。在某些实施方式中，CNP部分具有SEQ ID NO：22的序列。在某些实施方式中，CNP部分具有SEQ ID NO：23的序列。在某些实施方式中，CNP部分具有SEQ ID NO：24的序列。在某些实施方式中，CNP部分具有SEQ ID NO：25的序列。
在某些实施方式中，将聚合物部分定义为变量-Z，其在本文其它地方更详细地描述。
根据本发明的干燥药物制剂包含缓冲剂。示例性的缓冲剂可以选自下组：琥珀酸、柠檬酸、乳酸、醋酸、谷氨酸、富马酸、天冬氨酸、戊二酸、磷酸、组氨酸、葡萄糖酸、酒石酸、苹果酸及其混合物。对于本领域技术人员清楚的是，缓冲剂的相应的缀合物碱或盐，诸如琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、醋酸盐、谷氨酸盐、富马酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、磷酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐及其混合物，也可分别包括在内。
在某些实施方式中，缓冲剂是琥珀酸。在某些实施方式中，缓冲剂是柠檬酸。在某些实施方式中，缓冲剂是乳酸。在某些实施方式中，缓冲剂是醋酸。在某些实施方式中，缓冲剂是谷氨酸。在某些实施方式中，缓冲剂是富马酸。在某些实施方式中，缓冲剂是天冬氨酸。在某些实施方式中，缓冲剂是戊二酸。在某些实施方式中，缓冲剂是磷酸。在某些实施方式中，缓冲剂是组氨酸。在某些实施方式中，缓冲剂是葡糖酸。在某些实施方式中，缓冲剂是酒石酸。在某些实施方式中，缓冲剂是苹果酸。
在某些实施方式中，缓冲剂的浓度为约0.2％至约3.2％(w/w)。在某些实施方式中，缓冲剂的浓度为约0.6％(w/w)至约1.6％(w/w)。在某些实施方式中，缓冲剂的浓度为约0.9％至约1.0％(w/w)。在某些实施方式中，缓冲剂的浓度为约1.0％(w/w)。
根据本发明的干燥药物制剂包含填充剂。
填充剂可以选自下组：海藻糖、甘露醇、蔗糖、棉子糖、明胶、乳糖、磷酸氢钙、山梨糖醇、木糖醇、甘氨酸、组氨酸、羟乙基淀粉、右旋糖、右旋糖酐、丙二醇及其混合物。
在某些实施方式中，填充剂可以选自下组：海藻糖、甘露醇、蔗糖、棉子糖、明胶、乳糖、磷酸氢钙、山梨糖醇、木糖醇、甘氨酸、组氨酸、羟乙基淀粉、右旋糖、右旋糖酐、丙二醇及其混合物。
在某些实施方式中，填充剂选自下组：海藻糖，蔗糖和甘氨酸。
在某些实施方式中，填充剂是非还原糖，诸如海藻糖或蔗糖。
在某些实施方式中，填充剂是海藻糖。在某些实施例中，填充剂是甘露醇。在某些实施例中，填充剂是蔗糖。在某些实施例中，填充剂是棉子糖。在某些实施例中，填充剂是明胶。在某些实施方式中，填充剂是乳糖。在某些实施方式中，填充剂是磷酸氢钙。在某些实施例中，填充剂是山梨糖醇。在某些实施例中，填充剂是木糖醇。在某些实施方式中，填充剂是甘氨酸。在某些实施方式中，填充剂是组氨酸。在某些实施例中，填充剂是羟乙基淀粉。在某些实施例中，填充剂是右旋糖。在某些实施例中，填充剂是右旋糖酐。在某些实施例中，填充剂是在某些实施方式中，填充剂是丙二醇。/>
如本文所定义，术语“海藻糖”旨在涵盖海藻糖的所有盐和水合状态，诸如无水海藻糖或海藻糖二水合物。在某些实施方式中，术语“海藻糖”是指无水海藻糖。在某些实施方式中，术语“海藻糖”指的是海藻糖二水合物。
在某些实施方式中，制剂可包含多种填充剂。
在某些实施方式中，应当避免还原糖，因为它们可能与CNP部分反应。因此，在某些实施方式中，药物制剂不包含还原糖。
在某些实施方式中，填充剂的浓度为约52.6％至约98.4％(w/w)。在某些实施方式中，填充剂的浓度为约62.4％至约70.4％(w/w)。在某些实施方式中，填充剂的浓度为约85.7％至约91.6％(w/w)。在某些实施方式中，填充剂的浓度为约65.2％(w/w)。
根据本发明的干燥药物制剂包含pH调节剂。在某些实施方式中，pH调节剂是其酸或其酸式盐。酸可以选自下组：盐酸、磷酸、碳酸、硝酸及其混合物。
在某些实施方式中，pH调节剂是盐酸。在某些实施方式中，pH调节剂是磷酸。在某些实施方式中，pH调节剂是碳酸。在某些实施方式中，pH调节剂是硝酸。
在某些实施方式中，pH调节剂是碱或其碱式盐。碱可以选自下组：Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)、氢氧化钠、氢氧化钾、赖氨酸及其混合物。
在某些实施方式中，pH调节剂是Tris。在某些实施方式中，pH调节剂是氢氧化钠。在某些实施方式中，pH调节剂是氢氧化钾。在某些实施方式中，pH调节剂是赖氨酸。
在某些实施方式中，根据本发明的干燥药物制剂包含一种或多种酸和碱pH调节剂的混合物。
在某些实施方式中，pH调节剂或pH调节剂的混合物的浓度为约0.1％至约5.6％(w/w)。在某些实施方式中，pH调节剂或pH调节剂的混合物的浓度为约0.2％(w/w)至约2.8％(w/w)。在某些实施方式中，pH调节剂或pH调节剂的混合物的浓度为约0.5％至约1.4％(w/w)。在某些实施例中，pH调节剂或pH调节剂的混合物的浓度为约1.2％(w/w)。应当理解，在pH调节剂的混合物的情况下，所提供的浓度指的是所有pH调节剂的总浓度。
本发明的干燥药物制剂包含CNP缀合物。
在某些实施方式中，CNP缀合物的浓度为约23.8％至约38.7％(w/w)。在某些实施方式中，CNP缀合物的浓度为约5.8％(w/w)至约12.4％(w/w)。在某些实施方式中，CNP缀合物的浓度为约1.4％至约3.7％(w/w)。
在某些实施方式中，CNP缀合物具有式(Ia)或(Ib)的结构：
其中，
-D是CNP部分；
-L1-是可逆接头部分；
-L2-是单一化学键或间隔区部分；
-Z是聚合物部分；
x是选自下组的整数：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16；且
y是选自下组的整数：1、2、3、4和5。
式(Ia)或(Ib)的-D共价且可逆地缀合至-L1-。
在某些实施方式中，式(Ia)的x是选自下组的整数：1、2、3、4、6和8。在某些实施方式中，式(Ia)的x是选自下组的整数：1、2、4和6。在某些实施方式中，式(Ia)的x是选自下组的整数：1、4和6，且在某些实施方式中，式(Ia)的x为1。
在某些实施方式中，式(Ib)的y是选自下组的整数：2、3、4和5。在某些实施方式中，式(Ib)的y是选自下组的整数：2、3和4。在某些实施方式中，式(Ib)的y是选自下组的整数：2和3。在某些实施方式中，式(Ib)的y是选自下组的整数：1、2和3。在某些实施方式中，式(Ib)的y为1。在某些实施方式中，式(Ib)的y为2。
在某些实施方式中，CNP缀合物具有x＝1的式(Ia)结构。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-D具有SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：10、SEQ IDNO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ IDNO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ IDNO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25或SEQ ID NO：30的序列。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-D具有SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24或SEQ ID NO：25的序列。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-D具有SEQ ID NO：20的序列。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-D具有SEQ ID NO：21的序列。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-D具有SEQ ID NO：22的序列。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-D具有SEQ ID NO：23的序列。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-D具有SEQ ID NO：24的序列。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-D具有SEQ ID NO：25的序列。
式(Ia)或(Ib)的部分-L1-或与-D的氨基酸残基的侧链的官能团、与-D的N-末端胺官能团或C-末端羧基官能团、或-D的主多肽链中的氮原子缀合。与N-末端或C-末端的附接可以分别直接通过相应的胺或羧基官能团进行，或间接的进行，其中间隔区部分首先和与间隔区部分-L1-缀合的胺或羧基官能团缀合。
式(Ia)或(Ib)的部分-L1-是药物即D-H以其游离形式从其中释放的可逆接头，即-L1-是无痕接头。合适的可逆接头是本领域已知的，诸如WO 2005/099768 A2、WO 2006/136586 A2、WO 2011/089216 A1和WO 2013/024053 A1中公开的可逆连接体部分，其通过引用一同并入。
在某些实施方式中，-L1-是可逆接头，如WO 2011/012722 A1、WO 2011/089214A1、WO 2011/089215 A1、WO 2013/024052 A1和WO 2013/160340 A1中所述，其通过引用一同并入。
部分-L1-可以通过任何类型的键合连接至-D，条件是它是可逆的。在某些实施方式中，-L1-通过选自下组的键合连接至-D：酰胺、酯、氨基甲酸酯、乙缩醛、缩醛胺、亚胺、肟、腙、二硫化物和酰基胍。在某些实施方式中，-L1-通过选自下组的键合连接至-D：酰胺、酯、氨基甲酸酯和酰基胍。应当理解，这些键合本身可以不是可逆的，但是包含在-L1-中的相邻基团可以使得该键合可逆。
在某些实施方式中，部分-L1-通过酰胺键合连接至-D。
部分-L1-在WO 2009/095479 A2中公开。因此，在某些实施方式中，-L1-部分为式(II)：
其中虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮。
-X-是-C(R4R4a)-；-N(R4)-；-O-；-C(R4R4a)-C(R5R5a)-；-C(R5R5a)-C(R4R4a)-；-C(R4R4a)-N(R6)-；-N(R6)-C(R4R4a)-；-C(R4R4a)-O-；-O-C(R4R4a)-；或-C(R7R7a)-；
X1是C；或S(O)；
-X2-是-C(R8R8a)-；或-C(R8R8a)-C(R9R9a)-；
＝X3是＝O；＝S；或＝N-CN；
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9、-R9a独立地选自下组：-H；和C1-6烷基；
-R3、-R3a独立地选自下组：-H；和C1-6烷基，条件是在-R3、-R3a之一不是-H或两者都不是-H的情况下，它们通过SP3-杂化的碳原子连接至其附接的N；
-R7是-N(R10R10a)；或-NR10-(C＝O)-R11；
-R7a、-R10、-R10a、-R11彼此独立地是-H；或C1-6烷基；
任选地，-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a、-R8a/-R9a对中的一个或多个形成化学键；
任选地，-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a、-R9/-R9a对中的一个或多个与它们所附接的原子连结在一起以形成C3-10环烷基；或3至10元杂环基；
任选地，-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9、-R2/-R3对中的一个或多个与它们所附接的原子连接在一起以形成环A；
任选地，-R3/-R3a与它们所附接的氮原子连结在一起以形成3至10元杂环；
A选自：苯基；萘基；茚基；茚满基；四氢萘基；C3-10环烷基；3至10元杂环基；8至11元杂二环基；和
其中，-L1-被-L2-Z取代，且-L1-任选地被进一步取代，条件是式(II)中标记有星号的氢没有由-L2-Z或取代基替代；
其中，
-L2-是单一化学键或间隔区；且
Z是水溶性聚合物部分；
在某些实施方式中，式(II)的-L1-被一个部分-L2-Z取代。
在某些实施方式中，式(II)的-L1-不被进一步取代。
应当理解如果式(II)的-R3/-R3a与它们所附接的氮原子连结在一起以形成3至10元杂环，只可以形成直接附接至氮的原子是sp3-杂化的碳原子的这种3至10元杂环。换句话说，-R3/-R3a与它们所附接的氮原子一起形成的这种3至10元杂环具有以下结构：/>
其中，
虚线表示附接至-L1-的剩余部分；
该环包含3-10原子，其包含至少一个氮；且
R#和R##代表sp3-杂化的碳原子。
还应当理解，3至10元杂环可以被进一步取代。
由式(II)的-R3/-R3a与它们所附接的氮原子一起形成的合适的3至10元杂环的示例性实施方式如下：
其中，
虚线表示附接至分子的剩余部分；且
-R选自：-H和C1-6烷基。
式(II)的-L1-可以任选地被进一步取代。通常，可以使用任何取代基，只要不影响裂解原则，即式(II)中标记有星号的氢不被替代且式(II)
部分的氮仍然是伯、仲或叔胺的一部分，即-R3和-R3a彼此独立地为-H或通过sp3-杂化碳原子连接至–N<。
在某些实施方式中，式(II)的-R1或-R1a被-L2-Z取代。在某些实施方式中，式(II)的-R2或-R2a被-L2-Z取代。在某些实施方式中，式(II)的-R3或-R3a被-L2-Z取代。在某些实施方式中，式(II)的-R4被-L2-Z取代。在某些实施方式中，式(II)的-R5或-R5a被-L2-Z取代。在某些实施方式中，式(II)的-R6被-L2-Z取代。在某些实施方式中，式(II)的-R7或-R7a被-L2-Z取代。在某些实施方式中，式(II)的-R8或-R8a被-L2-Z取代。在某些实施方式中，式(II)的-R9或-R9a被-L2-Z取代。
在某些实施方式中，式(II)的-R4被-L2-Z取代。
在某些实施方式中，式(II)的-X-为-C(R4R4a)-或-N(R4)-。
在某些实施方式中，式(II)的-X-为-C(R4R4a)-。
在某些实施方式中，式(II)的X1为C。
在某些实施方式中，式(II)的＝X3为＝O。
在某些实施方式中，式(II)的-X2-为-C(R8R8a)-。
在某些实施方式中，式(II)的-R8和-R8a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。在某些实施方式中，式(II)的-R8和-R8a中的至少一个为-H。在某些实施方式中，式(II)的-R8和-R8a均为-H。
在某些实施方式中，式(II)的-R1和-R1a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。在某些实施方式中，式(II)的-R1和-R1a中的至少一个为-H。在某些实施方式中，式(II)的-R1和-R1a均为-H。
在某些实施方式中，式(II)的-R2和-R2a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。在某些实施方式中，式(II)的-R2和-R2a中的至少一个为-H。在某些实施方式中，式(II)的-R2和-R2a均为-H。
在某些实施方式中，式(II)的-R3和-R3a独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方式中，式(II)的-R3和-R3a中的至少一个为甲基。在某些实施方式中，式(II)的-R3和-R3a均为-H。在某些实施方式中，式(II)的-R3和-R3a均为甲基。在某些实施方式中，式(II)的-R3为-H，且式(II)的-R3a为甲基。
在某些实施方式中，式(II)的-R4和-R4a独立地选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方式中，式(II)的-R4和-R4a中的至少一个为-H。在某些实施方式中，式(II)的-R4和-R4a均为-H。
在某些实施方式中，-L1-部分为式(IIa)：
其中虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮；
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4-和-X2-如式(II)中所定义使用；和
其中-L1-被-L2-Z取代且其中-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIa)中标记有星号的氢不被-L2-Z或取代基替代。
在某些实施方式中，式(IIa)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
在某些实施方式中，式(IIa)的-L1-部分不被进一步取代。
在某些实施方式中，式(IIa)的-R1和-R1a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。在某些实施方式中，式(IIa)的-R1和-R1a中的至少一个为-H。在某些实施方式中，式(IIa)的-R1和-R1a均为-H。
在某些实施方式中，式(IIa)的-R4和-R4a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。在某些实施方式中，式(IIa)的-R4和-R4a中的至少一个为-H。在某些实施方式中，式(IIa)的-R4和-R4a均为-H。
在某些实施方式中，式(IIa)的-X2-为-C(R8R8a)-。
在某些实施方式中，式(IIa)的-R8和-R8a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。在某些实施方式中，式(IIa)的-R8和-R8a中的至少一个为-H。在某些实施方式中，式(IIa)的-R8和-R8a均为-H。
在某些实施方式中，式(IIa)的-R2和-R2a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。在某些实施方式中，式(IIa)的-R2和-R2a中的至少一个为-H。在某些实施方式中，式(IIa)的-R2和-R2a均为-H。
在某些实施方式中，式(IIa)的-R3和-R3a独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方式中，式(IIa)的-R3和-R3a中的至少一个为甲基。在某些实施方式中，式(IIa)的-R3和-R3a均为-H。在某些实施方式中，式(IIa)的-R3和-R3a均为甲基。在某些实施方式中，式(IIa)的-R3为-H，且式(IIa)的-R3a为甲基。
在某些实施方式中，-L1-部分为式(IIb)：
其中，虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮。
-R2、-R2a、-R3、-R3a和-X2-如式(II)中所定义的使用；且
其中-L1-被-L2-Z取代且-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIb)中标记有星号的氢不被-L2-Z或取代基替代。
在某些实施方式中，式(IIb)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
在某些实施方式中，式(IIb)的部分-L1-不被进一步取代。
在某些实施方式中，式(IIb)的-X2-为-C(R8R8a)-。
在某些实施方式中，式(IIb)的-R8和-R8a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。在某些实施方式中，式(IIb)的-R8和-R8a中的至少一个为-H。在某些实施方式中，式(IIb)的-R8和-R8a均为-H。
在某些实施方式中，式(IIb)的-R2和-R2a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。在某些实施方式中，式(IIb)的-R2和-R2a中的至少一个为-H。在某些实施方式中，式(IIb)的-R2和-R2a均为-H。
在某些实施方式中，式(IIb)的-R3和-R3a独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方式中，式(IIb)的-R3和-R3a中的至少一个为甲基。在某些实施方式中，式(IIb)的-R3和-R3a均为-H。在某些实施方式中，式(IIb)的-R3和-R3a均为甲基。在某些实施方式中，式(IIb)的-R3为-H，且式(IIb)的-R3a为甲基。
在某些实施方式中，-L1-部分为式(IIb’)：
其中，
其中虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮；
标记有星号的虚线表示附接至-L2-；
-R2、-R2a、-R3、-R3a和-X2-如式(II)中所定义的使用；且
其中-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIb’)中标记有星号的氢不被取代基替代。
在某些实施方式中，式(IIb’)的-L1-部分不被进一步取代。
在某些实施方式中，式(IIb’)的-X2-为-C(R8R8a)-。
在某些实施方式中，式(IIb’)的-R8和-R8a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。在某些实施方式中，式(IIb’)的-R8和-R8a中的至少一个为-H。在某些实施方式中，式(IIb’)的-R8和-R8a均为-H。
在某些实施方式中，式(IIb’)的-R2和-R2a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。在某些实施方式中，式(IIb’)的-R2和-R2a中的至少一个为-H。在某些实施方式中，式(IIb’)的-R2和-R2a均为-H。
在某些实施方式中，式(IIb’)的-R3和-R3a独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方式中，式(IIb’)的-R3和-R3a中的至少一个为甲基。在某些实施方式中，式(IIb’)的-R3和-R3a均为-H。在某些实施方式中，式(IIb’)的-R3和-R3a均为甲基。在某些实施方式中，式(IIb’)的-R3为-H，且式(IIb’)的-R3a为甲基。
在某些实施方式中，-L1-部分为式(IIc)：
其中，虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮；且
其中-L1-被-L2-Z取代且-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIc)中标记有星号的氢不被-L2-Z或取代基替代。
在某些实施方式中，式(IIc)的-L1-被一个部分-L2-Z取代。
在某些实施方式中，式(IIc)的-L1-部分不被进一步取代。
在某些实施方式中，-L1-部分为式(IIc-a)：
其中虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮；且
其中-L1-被-L2-Z取代且-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIc-a)中标记有星号的氢不被-L2-Z或取代基替代。
在某些实施方式中，式(IIc-a)的-L1-被一个部分-L2-Z取代。
在某些实施方式中，式(IIc-a)的-L1-部分不被进一步取代。
在某些实施方式中，-L1-部分具有式(IIc-b)的结构：
其中虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮；且
其中-L1-被-L2-Z取代且-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIc-b)中标记有星号的氢不被-L2-Z或取代基替代。
在某些实施方式中，式(IIc-b)的-L1-被一个部分-L2-Z取代。
在某些实施方式中，式(IIc-b)的-L1-部分不被进一步取代。
在某些实施方式中，-L1-部分选自下式的组：(IIc-i)、(IIc-ii)、(IIc-iii)、(IIc-iv)和(IIc-v)：
其中
没有标记的虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至-L2-；且
-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIc-i)、(IIc-ii)、(IIc-iii)、(IIc-iv)和(IIc-v)中标记有星号的氢不被取代基替代。
在某些实施方式中，式(IIc-i)、(IIc-ii)、(IIc-iii)、(IIc-iv)和(IIc-v)的-L1-部分不被进一步取代。
在某些实施方式中，-L1-部分为式(IIc-ii)：
/>
其中，
没有标记的虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮。
且
标记有星号的虚线表示附接至-L2-；
在某些实施方式中，式(IIc-ii)的-L1-被一个部分-L2-Z取代。
在某些实施方式中，-L1-部分选自下式的组：(IIc-i’)、(IIc-ii’)、(IIc-iii’)、(IIc-iv’)和(IIc-v’)：
其中，
没有标记的虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮；
标记有星号的虚线表示附接至-L2-；且
-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIc-i’)、(IIc-ii’)、(IIc-iii’)、(IIc-iv’)和(IIc-v’)中标记有星号的氢不被取代基替代。
在某些实施方式中，式(IIc-i’)、(IIc-ii’)、(IIc-iii’)、(IIc-iv’)和(IIc-v’)的-L1-部分不被进一步取代。
在某些实施方式中，-L1-部分为式(IIc-ii’)的结构：
其中，
没有标记的虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至-L2-。
在某些实施方式中，式(IIc-ii’)的-L1-被一个部分-L2-Z取代。
在某些实施方式中，-L1-部分选自下式：(IIc-i”)、(IIc-ii”)、(IIc-iii”)和(IIc-iv”)：
其中，
没有标记的虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮；
标记有星号的虚线表示附接至-L2-；且
-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIc-i”)、(IIc-ii”)、(IIc-iii”)和(IIc-iv”)中标记有星号的氢不被取代基替代。
在某些实施方式中，式(IIc-i”)、(IIc-ii”)、(IIc-iii”)和(IIc-iv”)的-L1-部分不被进一步取代。
在某些实施方式中，-L1-部分为式(IIc-ii”)：
其中，
没有标记的虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至-L2-。
在某些实施方式中，式(IIc-ii”)的-L1-被一个部分-L2-Z取代。
在某些实施方式中，式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIb')、(IIc)、(IIc-a)、(IIc-b)、(IIc-i)、(IIc-ii)、(IIc-iii)、(IIc-iv)、(IIc-v)、(IIc-i')、(IIc-ii’)、(IIc-iii’)、(IIc-iv’)、(IIc-v’)、(IIc-i”)、(IIc-ii”)、(IIc-iii”)和(IIc-iv”)的-L1-的任选的其他取代基如上所述。
WO2016/020373A1中公开了另一种-L1-部分。因此，在某些实施方式中，-L1-部分具有式(III)的结构：
其中，
虚线表示分别通过形成酰胺或酯键合而附接至为CNP部分的-D的伯胺或仲胺或羟基；
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3和-R3a彼此独立地选自下组：-H、-C(R8R8aR8b)、-C(＝O)R8、-C≡N、-C(＝NR8)R8a、-CR8(＝CR8aR8b)、-C≡CR8和-T；
-R4、-R5和-R5a彼此独立地选自下组：-H、-C(R9R9aR9b)和-T；
a1和a2彼此独立地为0或1；
各-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R8b、-R9、-R9a、-R9b彼此独立地选自下组：-H、卤素、-CN、-COOR10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)N(R10R10a)、-S(O)2N(R10R10a)、-S(O)N(R10R10a)、-S(O)2R10、-S(O)R10、-N(R10)S(O)2N(R10aR10b)、-SR10、-N(R10R10a)、-NO2、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)R10a、-N(R10)S(O)2R10a、-N(R10)S(O)R10a、-N(R10)C(O)OR10a、-N(R10)C(O)N(R10aR10b)、-OC(O)N(R10R10a)、-T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基；其中-T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R11取代，且其中C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个选自下组的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-和-OC(O)N(R12)-；
各-R10、-R10a、-R10b独立地选自下组：-H、T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基。其中T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R11取代，且其中C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个选自下组的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-和-OC(O)N(R12)-；
各T彼此独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3至10元杂环基和8至11元杂二环基；其中各T独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R11取代；
各-R11彼此独立地选自：卤素、CN、氧代(＝O)、-COOR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13R13a)、-S(O)2N(R13R13a)、-S(O)N(R13R13a)、-S(O)2R13、-S(O)R13、-N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、-SR13、-N(R13R13a)、-NO2、-OC(O)R13、-N(R13)C(O)R13a、-N(R13)S(O)2R13a、-N(R13)S(O)R13a、-N(R13)C(O)OR13a、-N(R13)C(O)N(R13aR13b)、-OC(O)N(R13R13a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
各-R12、-R12a、-R13、-R13a、-R13b独立地选自下组：-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
任选地，-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R6/-R6a、-R7/-R7a对中的一个或多个与它们所附接的原子连接在一起，形成C3-10环烷基或3-至10-元杂环基；
任选地，-R1/-R2、-R1/-R3、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7、-R2/-R3、-R2/-R4、-R2/-R5、-R2/-R6、-R2/-R7、-R3/-R4、-R3/-R5、-R3/-R6、-R3/-R7、-R4/-R5、-R4/-R6、-R4/-R7、-R5/-R6、-R5/-R7、-R6/-R7对与它们所附接的原子连结在一起形成环A；
A选自下组：苯基；萘基；茚基；茚满基；四氢萘基；C3-10环烷基；3-至10-元杂环基；8-至11-元杂二环基；
其中-L1-被-L2-Z取代且-L1-任选地被进一步取代；
其中，
-L2-是单一化学键或间隔区；且
Z是水溶性聚合物部分。
在某些实施方式中，式(III)的-L1-的任选的其他取代基如上所述。
在某些实施方式中，式(III)的-L1-被一个部分-L2-Z取代。
在某些实施方式中，式(III)的-L1-不被进一步取代。
在EP1536334B1、WO2009/009712A1、WO2008/034122A1、WO2009/143412A2、WO2011/082368A2和US8618124B2中公开了-L1-的另一实施方式，其通过引用以其整体一同。
-L1-的另一实施方式在US8946405B2和US8754190B2中公开，其通过引用以其整体一同本文。因此，-L1-部分为式(IV)：
其中，
虚线表示附接至为CNP部分的-D，且其中附接是通过选自下组的-D的官能团进行的：-OH、-SH和-NH2。
m为0或1；
-R1和-R2中的至少一个或两者彼此独立地选自下组：-CN、-NO2、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3和-SR4，
-R1和-R2中的一个且只有一个选自下组：-H、任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基烷基；
-R3选自下组：-H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-OR9和-N(R9)2；
-R4选自下组：任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
各-R5独立地选自下组：-H、任选取代的烷基、任选取代的烯基烷基、任选取代的炔基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
-R9选自下组：-H和任选取代的烷基；
-Y-不存在，-X-为-O-或-S-；或
-Y-为-N(Q)CH2-，-X-为-O-；
Q选自下组：任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
任选地，-R1和-R2可以连结形成3至8-元环；且
任选地，两个-R9与它们所附接的氮一起形成杂环；
其中-L1-被-L2-Z取代且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中，
-L2-是单一化学键或间隔区；且
Z是水溶性聚合物部分。
在某些实施方式中，式(IV)的-L1-的任选的其他取代基如上所述。
在某些实施方式中，式(IV)的-L1-被一个部分-L2-Z取代。
在某些实施方式中，式(IV)的-L1-不被进一步取代。
仅在式(IV)的上下文中，所用术语具有以下含义：
如本文所用，术语“烷基”包括1至8个碳、或在一些实施方式中为1至6个或1至4个碳原子的直链、支链或环状饱和烃基。
术语“烷氧基”包括结合至氧的烷基，包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、以及类似物。
术语“烯基”包括具有碳-碳双键的非芳族不饱和烃。
术语“炔基”包括具有碳-碳三键的非芳族不饱和烃。
术语“芳基”包括6至18个碳、在某些实施方式中包括6至10个碳的芳族烃基，包括诸如苯基、萘基和蒽基的基团。术语“杂芳基”包括包含3至15个碳的含有至少一个N、O或S原子的芳环，在某些实施方式中，包括包含3至7个碳的含有至少一个N、O或S原子的芳环，包括诸如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基、以及类似物。
在某些实施方式中，烯基、炔基、芳基或杂芳基部分可通过亚烃基键合偶联至分子的其余部分。在那些情况下，该取代基会被称为烯基烷基、炔基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，表示亚烃基部分位于烯基、炔基、芳基或杂芳基部分与烯基、炔基、芳基或杂芳基偶联的分子之间。
术语“卤素”包括溴、氟、氯和碘。
术语“杂环”指的是包含3至7个碳原子和至少一个N、O或S原子的4至8元芳族或非芳族环。实例是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷和四氢呋喃基，以及上面为术语“杂芳基”提供的示例性基团。
当环系统任选地被取代时，合适的取代基选自下组：烷基、烯基、炔基或另外的环，各自任选地进一步被取代。包括上述基团在内的任何基团上的任选的取代基包括：卤素、硝基、氰基、-OR、-SR、-NR2、-OCOR、-NRCOR、-COOR、-CONR2、-SOR、-SO2R、-SONR2、-SO2NR2，其中各R独立地为烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，或两个R基团与它们所附接的原子一起形成环。
-L1-的另一实施方式在WO2013/036857A1中公开，其通过引用以其整体一同并入。因此，在某些实施方式中，-L1-部分为式(V)：
其中，
虚线表示附接至为CNP部分的-D，其中所述附接通过-D的胺官能团进行。
-R1选自下组：任选取代的C1-C6直链、支链或环状烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；烷氧基；和-NR5 2；
-R2选自下组：-H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基；
-R3选自下组：-H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基；
-R4选自下组：-H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基；
各-R5彼此独立地选自下组：-H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基；或者两个-R5连接在一起时可以是环烷基或环杂烷基；
其中-L1-被-L2-Z取代且-L1-任选地进一步被取代；
其中，
-L2-是单一化学键或间隔区；且
Z是水溶性聚合物。
在某些实施方式中，式(V)的-L1-的任选的其他取代基如上所述。
在某些实施方式中，式(V)的-L1-被一个部分-L2-Z取代。
在某些实施方式中，式(V)的-L1-不被进一步取代。
仅在式(V)的上下文中，所用术语具有以下含义：
“烷基”、“烯基”和“炔基”包括1-8个碳原子或1-6个碳原子或1-4个碳原子的直链、支链或环状烃基，其中烷基是饱和烃，烯基包括一个或多个碳-碳双键，且炔基包括一个或多个碳-碳叁键。除非另有说明，这些均含有1-6个C。
“芳基”包括6至18个碳、在某些实施方式中包括6至10个碳的芳族烃基，包括诸如苯基、萘基和蒽的基团。“杂芳基”包括包含3至15个碳的含有至少一个N、O或S原子的芳环，在某些实施方式中，包括包含3至7个碳的含有至少一个N、O或S原子的芳环，包括诸如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基、以及类似物。
术语“取代的”是指包含一个或多个取代基代替一个或多个氢原子的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。取代基通常可以选自：卤素，包括F、Cl、Br和I；低级烷基，包括直链、支链和环状的；低级卤代烷基，包括氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基和碘代烷基；OH；低级烷氧基，包括直链、支链和环状的；SH；低级烷硫基，包括直链、支链和环状的；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲硅烷基，包括烷基甲硅烷基、烷氧基甲硅烷基和芳基甲硅烷基；硝基；氰基；羰基；羧酸、羧酸酯、羧酰胺、氨基羰基；氨酰基；氨基甲酸酯；脲；硫代氨基甲酸酯；硫脲；酮；砜；磺酰胺；芳基，包括苯基、萘基和蒽基；杂芳基，包括：5-元杂芳基，包括吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、噻二唑、三唑、噁二唑和四唑，6-元杂芳基，包括吡啶、嘧啶、吡嗪，和稠合杂芳基，包括苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并异噁唑和苯并异噻唑。
-L1-的另一实施方式在US7585837B2中公开，其通过引用以其整体一同并入。因此，在某些实施方式中，-L1-部分为式(VI)：
其中，
虚线表示附接至为CNP部分的-D，其中所述附接通过-D的胺官能团连接进行。
R1和R2独立地选自下组：氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤素、硝基、-SO3H、-SO2NHR5、氨基、铵基、羧基、PO3H2和OPO3H2；
R3、R4和R5独立地选自下组：氢、烷基和芳基；
其中-L1-被-L2-Z取代且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中，
-L2-是单一化学键或间隔区；且
-Z是水溶性聚合物部分。
式(VI)的合适的取代基是烷基(例如C1-6烷基)、烯基(例如C2-6烯基)、炔基(例如C2-6炔基)、芳基(例如苯基)、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基(例如芳香的4至7元杂环)或卤素部分。
在某些实施方式中，式(VI)的-L1-被一个部分-L2-Z取代。
在某些实施方式中，式(VI)的-L1-的任选的其他取代基如上所述。
在某些实施方式中，式(VI)的-L1-不被进一步取代。
仅在式(VI)的上下文中，所用术语具有以下含义：
术语“烷基”、“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“芳基”、“烷芳基”和“芳烷基”是指1-8个、在某些实施方式中为1-4个碳原子的烷基自由基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基，和6-10个碳原子的芳基自由基，例如苯基和萘基。术语“卤素”包括溴、氟、氯和碘。
-L1-的其他实施方式在WO2002/089789A1中公开，其通过引用以其整体一同并入。因此，-L1-部分为式(VII)：
其中，
虚线表示附接至为CNP部分的-D且其中附接是通过-D的胺官能团进行的；
L1是双功能连接基团，
Y1和Y2独立地为O、S或NR7；
R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自下组：氢、C1-6烷基、C3-12支链烷基、C3-8环烷基、C1-6取代的烷基、C3-8取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、C1-6杂烷基、取代的C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、苯氧基和C1-6杂烷氧基；
Ar是一个部分，当包括在式(VII)中时其形成多取代的芳香烃或多取代的杂环基；
X是化学键或被主动转运到靶细胞中的部分、疏水部分或其组合，
y是0或1；
其中-L1-被-L2-Z取代且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中，
-L2-是单一化学键或间隔区；且
-Z是水溶性聚合物部分。
在某些实施方式中，式(VII)的-L1-被一个部分-L2-Z取代。
在某些实施方式中，式(VII)的-L1-的任选的其他取代基如上所述。
在某些实施方式中，式(VII)的-L1-不被进一步取代。
仅在式(VII)的上下文中，所用术语具有以下含义：
术语“烷基”应理解为包括，例如直链、支链、取代的C1-12烷基，包括烷氧基、C3-8环烷基或取代的环烷基等。
术语“取代的”应理解为包括用一个或多个不同原子添加或替代官能团或化合物中包含的一个或多个原子。
取代的烷基包括羧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基、羟基烷基和巯基烷基；取代的环烷基包括部分例如4-氯环己基；芳基包括部分例如萘基；取代的芳基包括部分例如3-溴-苯基；芳烷基包括部分例如甲苯甲酰基；杂烷基包括部分例如乙基噻吩；取代的杂烷基包括部分例如3-甲氧基噻吩酮(methoxythiophone)；烷氧基包括部分例如甲氧基；且苯氧基包括部分例如3-硝基苯氧基。卤素应理解为包括包括氟、氯、碘和溴。
在某些实施方式中，-L1-包含式(VIII)的亚结构：
其中，
标记有星号的虚线表示通过形成酰胺键连接至为CNP部分的-D氮；
未标记的虚线表示连接至-L1-的其余部分；且
其中-L1-被-L2-Z取代且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中，
-L2-是单一化学键或间隔区；且
-Z是水溶性聚合物部分。
在某些实施方式中，式(VIII)的-L1-被一个部分-L2-Z取代。
在某些实施方式中，式(VIII)任选的其他取代基如上所述。
在某些实施方式中，式(VIII)的-L1-不被进一步取代。
在某些实施方式中，-L1-包含式(IX)的亚结构：
其中，
标记有星号的虚线表示通过形成氨基甲酸酯键附接至为CNP部分的-D的氮；
未标记的虚线表示附接至-L1-的其余部分；且
其中-L1-被-L2-Z取代且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中，
-L2-是单一化学键或间隔区；且
-Z是水溶性聚合物部分。
在某些实施方式中，式(IX)任选的其他取代基如上所述。
在某些实施方式中，式(IX)的-L1-被一个部分-L2-Z取代。
在某些实施方式中，式(IX)的-L1-不被进一步取代。
-D部分可以通过D-H的任何官能团连接至-L1-，且通过D-H的胺官能团连接至-L1-。这可以是N-末端胺官能团或由赖氨酸侧链提供的胺官能团，即如果CNP具有SEQ ID NO：24的序列，则由位置9、11、15、16、20和26的赖氨酸提供。
与附接在N-末端或附接至CNP的非环部相比，-L1-附接至CNP部分的环上显著降低CNP缀合物对NPR-B的亲和力，该降低的对NPR-B的亲和力转而降低心血管副作用的风险，例如低血压。
因此，在某些实施方式中，-L1-缀合至-D的所述环部分的氨基酸残基的侧链或缀合至-D的所述环部分的主链。在某些实施方式中，-L1-共价且可逆地缀合至-D的所述环部分的氨基酸残基的侧链。在某些实施方式中，如果-D是具有SEQ ID NO：24的序列的CNP部分，则-L1-在相应的药物D-H的位置26缀合至由赖氨酸提供的胺官能团。
-L2-部分是化学键或间隔区部分。
在某些实施方式中，-L2-是化学键。
在某些实施方式中，-L2-是间隔区部分。
除非明确排除，否则可以通过替代存在的任何-H来将-L2-部分附接至-L1-。
当-L2-不是单一化学键时，-L2-选自下组：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自下组的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a彼此独立地选自下组：-H、-T、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自下组的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-和-OC(O)N(Ry4)-；
各T独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂二环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；其中各T独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代；
各-Ry2独立地选自下组：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b独立地选自下组：-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
当-L2-不是单一化学键时，-L2-选自下组：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基；其中-T-、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选的被一个或多个选自下组的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a彼此独立地选自下组：-H、-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自下组的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-和-OC(O)N(Ry4)-；
各T独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂二环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；其中各T独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代；
-Ry2选自下组：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b彼此独立地选自下组：-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
当-L2-不是单一化学键时，-L2-选自下组：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自下组的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a独立地选自下组：-H、-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；
各T独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂二环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；
各-Ry2独立地选自下组：卤素和C1-6烷基；且
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b彼此独立地选自下组：-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
在某些实施方式中，-L2-是C1-20烷基链，其任选地被一个或多个独立选自下组的基团中断：-O-、-T-和-C(O)N(Ry1)-；且该C1-20烷基链任选地被一个或多个独立地选自下组的基团取代：-OH、-T和-C(O)N(Ry6Ry6a)；其中-Ry1、-Ry6、-Ry6a独立地选自：H和C1-4烷基，且其中T选自：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂二环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基。
在某些实施方式中，-L2-具有14g/mol至750g/mol的分子量。
在某些实施方式中，-L2-具有1至20个原子的链长。
如本文所用，关于-L2-部分的术语“链长”指的是在-L1-和-Z之间的最短连接中存在的-L2-的原子数。
在某些实施方式中，-L2-为式(i)：
其中，
标记有星号的虚线表示附接至-L1-；
未标记的虚线表示附接至-Z；
-R1选自下组：-H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
n选自下组：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；且
其中式(i)的部分任选地被进一步取代。
在某些实施方式中，式(i)的-R1选自下组：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方式中，式(i)的-R1选自下组：-H、甲基、乙基和丙基。在某些实施方式中，式(i)的-R1选自下组：-H和甲基。在某些实施方式中，式(i)的-R1是甲基。
在某些实施方式中，式(i)的n选自下组：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。在某些实施方式中，式(i)的n选自下组：0、1、2、3、4和5。在某些实施方式中，式(i)的n选自：0、1、2和3。在某些实施方式中，式(i)的n选自0和1。在某些实施方式中，式(i)的n是0。
在某些实施方式中，-L2-是选自下组的部分：
其中，
标记有星号的虚线表示附接至-L1-；
未标记的虚线表示附接至-Z；且
其中(ii)、(iii)、(iv)、(V)、(vi)、(VII)、(VIII)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xvi)和(xvii)部分任选地被进一步取代。
在某些实施方式中，-L2-选自下组：
其中，
标记有星号的虚线表示附接至-L1-；且
未标记的虚线表示附接至-Z。
在某些实施方式中，-L2-选自下组：
其中，
标记有星号的虚线表示附接至-L1-；且
未标记的虚线表示附接至-Z。
在某些实施方式中，-L2-具有式(xvi)的结构：
其中，
标记有星号的虚线表示附接至-L1-；且
未标记的虚线表示附接至-Z。
在某些实施方式中，部分-L1-L2-选自下组：
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键附接至为CNP部分的-D的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至-Z。
在某些实施方式中，-L1-L2-部分为式(IId-ii)：
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键附接至为CNP部分的-D的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至-Z。
在某些实施方式中，-L1-L2-部分为式(IId-ii’)：
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键附接至为CNP部分的-D的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至-Z。
在某些实施方式中，-L1-L2-部分选自：
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键附接至为CNP部分的-D的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至-Z。
在某些实施方式中，-L1-L2-部分为式(IId-iia)：
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键附接至为CNP部分的-D的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至-Z。
在某些实施方式中，-L1-L2-部分为式(IId-iia’)：
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键附接至为CNP部分的-D的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至-Z。
在某些实施方式中，-L1-L2-部分选自下组：
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键附接至为CNP部分的-D的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至-Z。
在某些实施方式中，-L1-L2-部分为式(IId-iib)：
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键附接至为CNP部分的-D的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至-Z。
在某些实施方式中，-L1-L2-部分为式(IId-iib’)：
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键附接至为CNP部分的-D的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至-Z。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z具有范围5至200kDa的分子量。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z具有范围8至100kDa的分子量。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z具有范围10至80kDa的分子量。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z具有范围12至60kDa的分子量。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z具有范围15至40kDa的分子量。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z具有约20kDa的分子量。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z具有约40kDa的分子量。
式(Ia)或(Ib)的聚合物部分-Z包含聚合物，在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含选自下组的聚合物：2-甲基丙烯酰基-乙氧基磷酰胆碱、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(酰胺)、聚(酰氨基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬酰胺)、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚(己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基噁唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羟乙基酯)、聚(羟乙基-噁唑啉)、聚(羟甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟丙基酯)、聚(羟丙基噁唑啉)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基噁唑啉)、聚(有机膦腈)、聚(原酸酯)、聚(噁唑啉)、聚(丙二醇)、聚(硅氧烷)、聚(氨基甲酸酯)、聚(乙烯基醇)、聚(乙烯基胺)、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酮、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳多糖、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸和衍生物、功能化的透明质酸、甘露聚糖、果胶、鼠李糖半乳糖醛酸(rhamnogalacturonan)、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其它基于碳水化合物的聚合物、木聚糖，及其共聚物。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含蛋白质。优选的蛋白质选自下组：US2012/0035101 A1中所述的绒膜促性腺激素的羧基末端肽，其通过引用一同并入；白蛋白；如WO 2011123813 A2中所述的XTEN序列，其通过引用一同并入；如WO 2011/144756 A1中所述的脯氨酸/丙氨酸无规卷曲序列，其通过引用一同并入；如WO 2008/155134 A1和WO2013/024049 A1中所述的脯氨酸/丙氨酸/丝氨酸无规卷曲序列，其通过引用一同并入；和Fc-融合蛋白。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z为聚肌氨酸。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含聚(N-甲基甘氨酸)。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含无规卷曲蛋白质部分。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含一个无规卷曲蛋白质部分。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含两个无规卷曲蛋白质部分。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含三个无规卷曲蛋白质部分。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含四个无规卷曲蛋白质部分。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含五个无规卷曲蛋白质部分。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含六个无规卷曲蛋白质部分。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含七个无规卷曲蛋白部分。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含八个无规卷曲蛋白质部分。
在某些实施方式中，这种无规卷曲蛋白质部分包含至少25个氨基酸残基和至多2000个氨基酸。在某些实施方式中，这种无规卷曲蛋白质部分包含至少30个氨基酸残基和至多1500个氨基酸残基。在某些实施方式中，这种无规卷曲蛋白质部分包含至少50个氨基酸残基和至多500个氨基酸残基。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含无规卷曲蛋白质部分，其中形成所述无规卷曲蛋白质部分的氨基酸总数的至少80％、在某些实施方式中至少85％、在某些实施方式中至少90％、在某些实施方式中至少95％、在某些实施方式中至少98％、在某些实施方式中至少99％选自丙氨酸和脯氨酸。在某些实施方式中，这种无规卷曲蛋白质部分的氨基酸残基总数的至少10％但少于75％、在某些实施方式中少于65％为脯氨酸残基。在某些实施方式中，这种无规卷曲蛋白质部分如WO 2011/144756 A1中所述，其通过引用以其整体由此并入。在某些实施方式中，-Z包含至少一个选自下组的部分：如WO2011/144756中所公开的SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ IDNO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：51和SEQID NO：61，其通过引用由此并入。将包含含有丙氨酸和脯氨酸的这种无规卷曲蛋白质的部分称为“PA”或“PA部分”。
因此，式(Ia)或(Ib)的-Z包含PA部分。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含无规卷曲蛋白质部分，其中形成所述无规卷曲蛋白质部分的氨基酸总数的至少80％、在某些实施方式中至少85％、在某些实施方式中至少90％、在某些实施方式中至少95％、在某些实施方式中至少98％、在某些实施方式中至少99％选自：丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸。在某些实施方式中，这种无规卷曲蛋白质部分的氨基酸残基总数的至少4％但少于40％是脯氨酸残基。在某些实施方式中，这种无规卷曲蛋白质部分如WO 2008/155134 A1中所述，其通过引用以其整体由此并入。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含至少一个选自下组的部分：如WO 2008/155134 A1中所公开的SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：12、SEQID NO：14、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：24、SEQID NO：：26、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：54和SEQ ID NO：56，其通过引用由此并入。将包含这种包含丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸的无规卷曲蛋白质部分的部分称为“PAS”或“PAS部分”。
因此，式(Ia)或(Ib)的-Z包含PAS部分。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含无规卷曲蛋白质部分，其中形成所述无规卷曲蛋白质部分的氨基酸总数的至少80％、在某些实施方式中至少85％、在某些实施方式中至少90％、在某些实施方式中至少95％、在某些实施方式中至少98％、在某些实施方式中至少99％选自：丙氨酸、甘氨酸和脯氨酸。将包含含有丙氨酸、甘氨酸和脯氨酸的这种无规卷曲蛋白质部分的部分称为“PAG”或“PAG部分”。
因此，式(Ia)或(Ib)的-Z包含PAG部分。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含无规卷曲蛋白质部分，其中形成所述无规卷曲蛋白质部分的氨基酸总数的至少80％、在某些实施方式中至少85％、在某些实施方式中至少90％、在某些实施方式中至少95％、在某些实施方式中至少98％、在某些实施方式中至少99％选自：脯氨酸和甘氨酸。将包含含有脯氨酸和甘氨酸的这种无规卷曲蛋白质部分的部分称为“PG”或“PG部分”。
在某些实施方式中，这种PG部分包含式(a-0)的部分：
[(Gly)p-Pro-(Gly)q]r(a-0)；
其中，
p选自下组：0、1、2、3、4和5；
q选自下组：0、1、2、3、4和5；
r是范围10至1000并包括10至1000的整数；
条件是p和q中的至少一个至少为1；
在某些实施方式中，式(a-0)的p选自下组：1、2和3。
在某些实施方式中，式(a-0)的q选自：0、1和2。
在某些实施方式中，PG部分包含SEQ ID NO：97的序列：
GGPGGPGPGGGGPGGPGPGGPG
在某些实施方式中，PG部分包含式(a-0-a)的序列：
(GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG)v(a-0-a)，
其中，
v是范围1至50并包括1至50的整数。
应当理解，式(a-0-a)的序列包含SEQ ID NO：97的序列的v个重复。
因此，式(Ia)或(Ib)的-Z包含PG部分。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含无规卷曲蛋白质部分，其中形成所述无规卷曲蛋白质部分的氨基酸总数的至少80％、在某些实施方式中至少85％、在某些实施方式中至少90％、在某些实施方式中至少95％、在某些实施方式中至少98％、在某些实施方式中至少99％选自：丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸和脯氨酸。在某些实施方式中，这种无规卷曲蛋白质部分如WO 2010/091122 A1中所述，其通过引用由此并入。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含至少一个选自下组的部分：如WO2010/091122A1中所述的SEQ ID NO：182、SEQ ID NO：183、SEQ ID NO：184、SEQ ID NO：185、SEQ ID NO：186、SEQ IDNO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQ ID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ IDNO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQ ID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ IDNO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQ ID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ IDNO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：759、SEQ ID NO：760、SEQ ID NO：761、SEQ ID NO：762、SEQ ID NO：763、SEQ ID NO：764、SEQ ID NO：765、SEQ ID NO：766、SEQ ID NO：767、SEQ IDNO：768、SEQ ID NO：769、SEQ ID NO：770、SEQ ID NO：771、SEQ ID NO：772、SEQ ID NO：773、SEQ ID NO：774、SEQ ID NO：775、SEQ ID NO：776、SEQ ID NO：777、SEQ ID NO：778、SEQ IDNO：779、SEQ ID SEQ ID NO：1715、SEQ ID NO：1716、SEQ ID NO：1718、SEQ ID NO：1719、SEQID NO：1720、SEQ ID NO：1721和SEQ ID NO：1722，其通过引用由此并入。与WO2010/091122A1中的名称一致，将包含含有丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸和脯氨酸的这种无规卷曲蛋白质部分的部分称为“XTEN”或“XTEN部分”。
因此，式(Ia)或(Ib)的-Z包含XTEN部分。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z为基于透明质酸的聚合物。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z是如WO 2013/024047 A1中公开的聚合物部分，其通过引用一同并入。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z是如WO 2013/024048 A1中公开的聚合物部分，其通过引用一同并入本文。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z为基于PEG的聚合物。在某些实施方式中，-Z为支链或多臂的基于PEG的聚合物。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z是支化聚合物。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z是具有一个、两个、三个、四个、五个或六个分支点的支化聚合物。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z是具有一个、两个或三个分支点的支化聚合物。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z为具有一个分支点的支化聚合物。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z是具有两个分支点的支化聚合物。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z是具有三个分支点的支化聚合物。
在某些实施方式中，分支点选自：-N<、-CH<和>C<。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的这种支化部分-Z是基于PEG的。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的这种支化部分-Z具有范围5kDa至500kDa的分子量并包括5kDa至500kDa。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的这种支化部分-Z具有范围10kDa至250kDa的分子量并包括10kDa至250kDa。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的这种支化部分-Z具有范围10kDa至150kDa的分子量并包括10kDa至150kDa。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的这种支化部分-Z具有范围12kDa至100kDa的分子量并包括12kDa至100kDa。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的这种支化部分-Z具有范围15kDa至80kDa的分子量并包括15kDa至80kDa。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的这种支化部分-Z具有范围10kDa至80kDa的分子量并包括10kDa至80kDa。在某些实施方式中，分子量为约10kDa。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的这种支化部分-Z的分子量为约20kDa。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的这种支化部分-Z的分子量为约30kDa。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的这种支化部分-Z的分子量为约40kDa。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的这种支化部分-Z的分子量为约50kDa。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的这种支化部分-Z的分子量为约60kDa。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的这种支化部分-Z的分子量为约70kDa。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的这种支化部分-Z的分子量为约80kDa。在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的这种支化部分-Z的分子量为约40kDa。
在某些实施方式中，-Z包含部分：
在某些实施方式中，-Z包含酰胺键。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含式(a)的部分：
其中
虚线表示附接至-L2-或-Z的其余部分；
BPa是选自下组：-N<、-CR<和>C<的分支点；
-R选自下组：-H和C1-6烷基；
如果BPa为-N<或-CR<，a为0；且如果BPa为>C<，n为1；
-Sa-、-Sa’-、-Sa”-和-Sa”’-彼此独立地为化学键或选自下组：C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R1取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自下组的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-和-OC(O)N(R2)-；
各-T-独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂二环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；其中各-T-独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R1取代；
各-R1独立地选自下组：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
各-R2、-R2a、-R3、-R3a和-R3b独立地选自下组：-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且
-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地是聚合物部分。
任选地，式(a)的部分被一个或多个取代基取代。
在某些实施方式中，式(a)的BPa是-N<。
在某些实施方式中，式(a)的BPa是-CR<。在某些实施方式中，-R是-H。
因此，在某些实施方式中，式(a)的a是0。
在某些实施方式中，式(a)的BPa是>C<。
在某些实施方式中，式(a)的-Sa-是化学键。
在某些实施方式中，式(a)的-Sa-选自下组：C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，该C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被选自下组的一个或多个化学基团中断：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-和-OC(O)N(R4)-；其中-R4和-R4a独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方式中，式(a)的-Sa-选自下组：甲基、乙基、丙基、丁基，其任选地被选自下组的一个或多个化学基团中断：-O-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-。
在某些实施方式中，式(a)的-Sa’-是化学键。
在某些实施方式中，式(a)的-Sa’-选自：C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，该C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被选自下组的一个或多个化学基团中断：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-和-OC(O)N(R4)-；其中-R4和-R4a独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方式中，式(a)的-Sa’-选自下组：甲基、乙基、丙基、丁基，其任选地被选自下组的一个或多个化学基团中断：-O-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-。
在某些实施方式中，式(a)的-Sa”-是化学键。
在某些实施方式中，式(a)的-Sa”-选自下组：C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，该C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被选自下组的一个或多个化学基团中断：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-和-OC(O)N(R4)-；其中-R4和-R4a独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方式中，式(a)的-Sa”-选自下组：甲基、乙基、丙基、丁基，其任选地被选自下组的一个或多个化学基团中断：-O-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-。
在某些实施方式中，式(a)的-Sa”’-是化学键。
在某些实施方式中，式(a)的-Sa”’-选自下组：C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，该C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被选自下组的一个或多个化学基团中断：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-和-OC(O)N(R4)-；其中-R4和-R4a独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方式中，式(a)的-Sa”’-选自下组：甲基、乙基、丙基、丁基，其任选地被选自下组的一个或多个化学基团中断：-O-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-。
在某些实施方式中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地包含选自下组的聚合物：2-甲基丙烯酰基-乙氧基磷酰基胆碱、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(酰胺)、聚(酰氨基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬酰胺)、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚(己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基噁唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羟乙基酯)、聚(羟乙基-噁唑啉)、聚(羟甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟丙基酯)、聚(羟丙基噁唑啉)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基噁唑啉)、聚(有机膦腈)、聚(原酸酯)、聚(噁唑啉)、聚(丙二醇)、聚(硅氧烷)、聚(氨基甲酸酯)、聚(乙烯基醇)、聚(乙烯基胺)、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酮、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳多糖、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸和衍生物、功能化的透明质酸、甘露聚糖、果胶、鼠李糖半乳糖醛酸(rhamnogalacturonan)、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其它基于碳水化合物的聚合物、木聚糖，及其共聚物。
在某些实施方式中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地具有范围5kDa至50kDa的分子量并包括5kDa至50kDa，在某些实施方式中具有范围5kDa至40kDa的分子量并包括5kDa至40kDa，在某些实施方式中具有范围7.5kDa至35kDa的分子量并包括7.5kDa至35kDa，在某些实施方式中具有范围7.5至30kDa的分子量，在某些实施方式中具有范围10至30kDa的分子量并包括10至30kDa。
在某些实施方式中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’具有约5kDa的分子量。在某些实施方式中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’具有约7.5kDa的分子量。在某些实施方式中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’具有约10kDa的分子量。在某些实施方式中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’具有约12.5kDa的分子量。在某些实施方式中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’具有约15kDa的分子量。在某些实施方式中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’具有约20kDa的分子量。
在某些实施方式中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地包含基于PEG的部分。在某些实施方式中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地包含基于PEG的部分，该基于PEG的部分包含至少20％PEG，在某些实施方式中至少30％PEG，在某些实施方式中至少40％PEG，在某些实施方式中至少50％PEG，在某些实施方式中至少60％PEG，在某些实施方式中至少70％PEG，在某些实施方式中至少80％PEG，在某些实施方式中至少90％PEG。
在某些实施方式中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地包含蛋白质部分，在某些实施方式中，包含无规卷曲蛋白质部分，且在某些实施方式中，包含选自下组的无规卷曲蛋白质部分：PA、PAS、PAG、PG和XTEN部分。
在某些实施方式中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’是PA部分。在某些实施方式中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’是PAS部分。在某些实施方式中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’是PAG部分。在某些实施方式中，式(a)的-Pa’、-Pa”Pa”’是PG部分。在某些实施方式中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’是XTEN部分。
在某些实施方式中，-Z包含式(a)的一个部分。在某些实施方式中，-Z包含式(a)的两个部分。在另一实施方式中，-Z包含式(a)的三个部分。在某些实施方式中，-Z包含式(a)的四个部分。在某些实施方式中，-Z包含式(a)的五个部分。在某些实施方式中，-Z包含式(a)的六个部分。
在某些实施方式中，-Z包含式(b)的部分：
其中，
虚线表示附接至-L2-或-Z的其余部分；
b1选自下组：0、1、2、3、4、5、6、7和8；
b2选自下组：1、2、3、4、5、6、7和8；
b3是一个整数，范围150至1000并包括150至1000的整数；在某些实施方式中，范围150至500并包括150至500；在某些实施方式中，范围200至460并包括200至460；且
b4是一个整数，范围150至1000，并包括150至1000；在某些实施方式中，范围150至500并包括150至500；在某些实施方式中，范围200至460并包括200至460。
任选地，式(b)的部分被一个或多个取代基取代。
在某些实施方式中，式(b)的b3和b4为相同的整数。
在某些实施方式中，式(b)的b3和b4均为范围200至250的整数，且在某些实施方式中，式(b)的b3和b4为约225。在某些实施方式中，式(b)的b3和b4均为范围400至500的整数，且在某些实施方式中，式(b)的b3和b4为约450。
在某些实施方式中，式(b)的b1选自下组：0、1、2、3和4。在某些实施方式中，式(b)的b1选自下组：1、2和3。在某些实施方式中，式(b)的b1为2。
在某些实施方式中，式(b)的b2选自下组：1、2、3、4和5。在某些实施方式中，式(b)的b2选自下组：2、3和4。在某些实施方式中，式(b)的b2为3。
在某些实施方式中，式(b)的b1为2，式(b)的b2为3，且b3和b4均为约450。在某些实施方式中，式(b)的b1为2，式(b)的b2为3，且b3和b4均为约225。
在某些实施方式中，-Z包含式(b)的一个部分。在某些实施方式中，-Z包含式(b)的两个部分。在某些实施方式中，-Z包含式(b)的三个部分。在某些实施方式中，-Z包含式(b)的四个部分。在某些实施方式中，-Z包含式(b)的五个部分。在某些实施方式中，-Z包含式(b)的六个部分。
在某些实施方式中，-Z包含式(c)的部分：
其中，
虚线表示附接至-L2-或-Z的其余部分；
c1和c2独立地为一个整数，范围150至500并包括150至500；在某些实施方式中，范围200至460并包括200至460。
任选地，式(c)的部分被一个或多个取代基取代。
在某些实施方式中，式(c)的c1和c2均为相同的整数。
在某些实施方式中，式(c)的c1和c2范围为200至250并包括200至250，且在某些实施方式中，为约225。在某些实施方式中，式(c)的c1和c2范围为400至500并包括400至500，且在某些实施方式中，式(c)的c1和c2为约450。
在某些实施方式中，部分-Z是包含至少10％PEG的支化的基于PEG的聚合物，具有一个分支点和两个基于PEG的聚合物臂，且具有约40kDa的分子量。因此，两个基于PEG的聚合物臂中的每一个具有约20kDa的分子量。在某些实施方式中，分支点是-CH<。
在某些实施方式中，-Z包含式(c)的一个部分。在某些实施方式中，-Z包含式(c)的两个部分。在某些实施方式中，-Z包含式(c)的三个部分。在某些实施方式中，-Z包含式(c)的四个部分。在某些实施方式中，-Z包含式(c)的五个部分。在某些实施方式中，-Z包含式(c)的六个部分。
在某些实施方式中，-Z包含式(d)的部分：
其中，
虚线表示附接至-L2-；
-Zb-选自下组：C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R1取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被选自下组的一个或多个基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、和-OC(O)N(R2)-；
各-T-独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂二环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；其中各-T-独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R1取代；
各-R1独立地选自下组：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
各-R2、-R2a、-R3、-R3a和-R3b独立地选自下组：-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
且
-Za为
其中，
BPa、-Sa-、-Sa’-、-Sa”-、-Sa”’-、-Pa’、-Pa”、-Pa”’和a如式(a)所定义的使用。
任选地，式(d)的部分被一个或多个取代基取代。
在某些实施方式中，式(d)的BPa、-Sa-、-Sa’-、-Sa”-、-Sa”’-、-Pa’、-Pa”、-Pa”’是如以上对式(a)所定义的。
在某些实施方式中，式(d)的-Za为式(b)。在某些实施方式中，b1、b2、b3和b4是如对式(b)所描述的。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的部分-Z是式(e)：
其中，
虚线表示连接至-L2-；
e选自下组：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14和15；且
-Za为：
其中，
b1、b2、b3和b4如以上对式(b)所定义的使用。
任选地，式(e)的部分被一个或多个取代基取代。
在某些实施方式中，对于式(e)的b1、b2、b3和b4是如以上对式(b)所定义的。
在某些实施方式中，式(e)的e为1。在某些实施方式中，式(e)的e为2。在某些实施方式中，式(e)的e为3。在某些实施方式中，式(e)的e为4。在某些实施方式中，式(e)的e为5。在某些实施方式中，式(e)的e为6。在某些实施方式中，式(e)的e为7。在某些实施方式中，式(e)的e为8。在某些实施方式中，式(e)的e为9。在某些实施方式中，式(e)的e为10。在某些实施方式中，式(e)的e为11。在某些实施方式中，式(e)的e为12。在某些实施方式中，式(e)的e为13。在某些实施方式中，式(e)的e为14。在某些实施方式中，式(e)的e为15。
在某些实施方式中，式(e)的e选自下组：2、3、4、5、6、7、8和9。在某些实施方式中，式(e)的e选自：3、4、5和6。在某些实施方式中，式(e)的e为5。
在某些实施方式中，式(e)的e为5，式(e)的b1为2，式(e)的b2为3，且式(e)的b3和b4均为约450。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z部分为式(e-i)或(e-i’)：
其中，
虚线表示连接至-L2-；
e选自下组：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14和15；且
-Za为：
其中，
b1、b2、b3和b4如以上对式(b)所定义的使用。
在某些实施方式中，对于式(e-i)和(e-i’)的b1、b2、b3和b4是如以上对式(b)所定义的。
在某些实施方式中，式(e-i)和(e-i’)的e是如对式(e)所描述的。
在某些实施方式中，式(e-i)和(e-i’)的b1为2，式(e-i)和(e-i’)的b2为3，且式(e-i)和(e-i’)的b3和b4均为约450。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z为式(e-i)。
在某些实施方式中，-Z部分是包含至少10％PEG的支化的基于PEG的聚合物，具有三个分支点和四个基于PEG的聚合物臂，且具有约40kDa的分子量。因此，四个基于PEG的聚合物臂中的每一个具有约10kDa的分子量。在某些实施方式中，三个分支点的每一个均为CH<。
在某些实施方式中，部分-Z为式(f)：
其中，
虚线表示附接至-L2-；
BPf是选自下组的分支点：-N<、-CR<和>C<；
-R选自下组：-H和C1-6烷基；
如果BPf为-N<或CR<，f为0，且如果BPf为>C<，f为1；
-Sf-、-Sf’-、-Sf”-和-Sf”’-独立地为化学键或独立地选自下组：C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R1取代且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被选自下组的一个或多个基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-和-OC(O)N(R2)-；
各-T-独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四化萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂二环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；其中各-T-独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R1取代；
各R1独立地选自下组：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
各-R2、-R2a、-R3、-R3a和-R3b独立地选自下组：-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
且，
-Za’、-Za”和-Za”’独立地为：
其中，
BPa、-Sa-、-Sa’-、-Sa”-、-Sa”’-、-Pa’、-Pa”、-Pa”’和a如对式(a)所定义的使用。
任选地，式(f)的部分被一个或多个取代基取代。
在某些实施方式中，式(f)的BPa、-Sa-、-Sa’-、-Sa”-、-Sa”’-、-Pa’、-Pa”和-Pa”’是如以上对式(a)所定义的。
在某些实施方式中，式(f)的BPf为-CR<，且r为0。优选地，-R为-H。
在某些实施方式中，式(f)的-Sf-为化学键。
在某些实施方式中，式(f)的-Za’、-Za”和-Za”’具有相同的结构。在某些实施方式中，式(f)的-Za’、-Za”和-Za”’为式(b)。
在某些实施方式中，b1、b2、b3和b4是如对式(b)所描述的。
在某些实施方式中，式(f)的-Sf-为化学键，式(f)的BPa为-CR<，其中-R为-H。在某些实施方式中，式(f)的-Sf-为化学键，式(f)的BPa为-CR<，-R为-H，且式(f)的-Za’、-Za”和-Za”’为式(b)。
在某些实施方式中，-Z为式(g)：
其中，
虚线表示附接至-L2-；
-Sg-、-Sg’-和-Sg”-独立地选自下组：C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R1取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自下组的基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-和-OC(O)N(R2)-；
各-T-独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂二环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；其中各-T-独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R1取代；
各R1独立地选自下组：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
各-R2、-R2a、-R3、-R3a和-R3b独立地选自下组：-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
且，
-Za和-Za’独立地为：
其中，
BPa、-Sa-、-Sa’-、-Sa”-、-Sa”’-、-Pa’、-Pa”、-Pa”’和a如对式(a)所定义的使用。
任选地，式(g)的部分被一个或多个取代基取代。
在某些实施方式中，式(g)的BPa、-Sa-、-Sa’-、-Sa”-、-Sa”’-、-Pa’、-Pa”、和-Pa”’是如以上对式(a)所定义的。
在某些实施方式中，式(g)的-Sg-选自下组：C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其任选地被一个或多个相同或不同-R1的取代，
其中，
-R1选自下组：卤素、氧代(＝O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且
-R3、-R3a和-R3b独立地选自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。
在某些实施方式中，式(g)的-Sg-选自C1-6烷基。
在某些实施方式中，式(g)的-Sg’选自下组：C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其任选地被一个或多个相同或不同-R1的取代，
其中，
-R1选自下组：卤素、氧代(＝O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且
-R3、-R3a和-R3b独立地选自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。
在某些实施方式中，式(g)的-Sg’选自C1-6烷基。
在某些实施方式中，式(g)的-Sg”选自下组：C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其任选地被一个或多个相同或不同-R1的取代，
其中，
-R1选自下组：卤素、氧代(＝O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且
-R3、-R3a和-R3b独立地选自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。
在某些实施方式中，式(g)的-Sg”选自C1-6烷基。
在某些实施方式中，式(g)的-Za和-Za’具有相同的结构。在某些实施方式中，式(g)的-Za和-Za’为式(b)。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z为式(g-i)。
其中，
虚线表示附接至-L2-；
-Sg-、-Sg’-和-Sg”-独立地选自下组：C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R1取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被选自下组的一个或多个基团中断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-和-OC(O)N(R2)-；
各-T-独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂二环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；其中各-T-独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R1取代；
各R1独立地选自下组：卤素、氧代(＝O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
各-R2、-R2a、-R3、-R3a和-R3b独立地选自下组：-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
-Ya1-和-Ya1‘-为：
且，
-Za和-Za‘独立地为：
其中，
BPa、-Sa-、-Sa’-、-Sa”-、-Sa”’-、-Pa’、-Pa”、-Pa”’和a如对式(a)所定义的的使用。
任选地，式(g-i)的部分被一个或多个取代基取代。
在某些实施方式中，式(g-i)的-Ya1-和-Ya1‘均为其中标记有星号的虚线分别附接至-Za或-Za’。
在某些实施方式中，式(g-i)的BPa、-Sa-、-Sa’-、-Sa”-、-Sa”’-、-Pa’、-Pa”和-Pa”’是如以上对式(a)所定义的。
在某些实施方式中，式(g-i)的-Za和-Za‘具有相同的结构。在某些实施方式中，式(g-i)的-Za和-Za‘为式(b)。在某些实施方式中，对于b1、b2、b3和b4是如对式(b)所描述的。
在某些实施方式中，-Z为式(h)：
其中，
虚线表示附接至-L2-；且
各-Zc为部分：
其中，
各c1独立地为一个整数，范围200至250。
任选地，式(h)的部分被一个或多个取代基取代。
在某些实施方式中，式(h)的两个c1相同。在某些实施方式中，式(h)的两个c1均为约225。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z为式(h-a)：
其中，
虚线表示附接至-L2-；且
各k独立地选自下组：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；
-Ya1-和-Ya1‘为：
且
各-Zc为部分：
其中，
各c1独立地为一个整数，范围为约200至250。
任选地，式(h-a)的部分被一个或多个取代基取代。
在某些实施方式中，式(h-a)的各k独立地选自下组：2、3、4、5、6和7。在某些实施方式中，式(h-a)的两个k相等。
在某些实施方式中，式(h-a)的两个c1相同。
在某些实施方式中，式(h-a)的两个c1均为约225。
在某些实施方式中，式(h-a)的-Ya1-和-Ya1‘均为其中标记有星号的虚线附接至-Zc。
在某些实施方式中，-Z部分具有式(h-i)的结构：
其中，
虚线表示附接至-L2-；且
各-Zc为部分：
各c1独立地为一个整数，范围200至250。
任选地，式(h-i)的部分被一个或多个取代基取代。
在某些实施方式中，式(h-i)的两个c1相同。在某些实施方式中，式(h-i)的两个c1均为约225。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z部分具有式(h-ia)的结构：
其中，
虚线表示连接至-L2-；且
各k彼此独立地选自下组：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；
-Ya1-和-Ya1‘为：
且
各-Zc为部分：
各c1独立地为范围200至250的整数。
在某些实施方式中，式(h-ia)的各k独立地选自下组：2、3、4、5、6和7。在某些实施方式中，式(h-ia)的两个k相等。
在某些实施方式中，式(h-ia)的两个c1相同。在某些实施方式中，式(h-ia)的两个c1均为约225。
在某些实施方式中，式(h-ia)的-Ya1-和-Ya1‘均为其中标记有星号的虚线附接至-Zc。
在某些实施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含选自下组的部分：
/>
/>
其中
虚线表示附接至-L2-；
s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、s8、s9、s10、s11、s12、s13、s14和s15彼此独立地选自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；
-Xd1、-Xd2、-Xd3和-Xd4彼此独立地选自下组：-OH、-SH和NRg1Rg2；优选为-OH；
-Xe1、-Xe2、-Xe3和-Xe4彼此独立地选自下组：-H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
-Rg1和-Rg2彼此独立地选自下组：-H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
-Xf1、-Xf2、-Xf3、-Xf4、-Xf5、-Xf6、-Xf7、-Xf8、-Xf9、-Xf10、-Xf11、-Xf12、-Xf13和-Xf14彼此独立地选自下组：-H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；优选为-H；
-Yd1-、-Yd2-、-Yd3-和-Yd4-彼此独立地选自下组：
且
-Zd1、-Zd2、-Zd3和-Zd4彼此独立地为蛋白质，在某些实施方式中为无规卷曲蛋白质，在某些实施方式中为选自下组的无规卷曲蛋白质：PA、PAS、PAG、PG和XTEN。
在某些实施方式中，式(j-iv)、(j-v)和(j-vi)的-Yd1-和-Yd2-和式(j-vii)的-Yd1-、-Yd2-、-Yd3-和-Yd4为：
在某些实施方式中，式(j-iv)、(j-v)和(j-vi)的-Yd1-和-Yd2和式(j-vii)的-Yd1-、-Yd2-、-Yd3-和-Yd4-为：
其中标记有星号的虚线分别指向-Zd1、-Zd2、-Zd3和-Zd4，且未标记的虚线指向-L2-。
在某些实施方式中，式(j-i)的-Xf1、-Xf2、-Xf3、-Xf4、-Xf5、-Xf6、-Xf7和-Xf8为-H；式(j-i)的-Xd1和-Xd2为-OH；式(j-i)的-Xe1和-Xe2选自下组：-H和甲基；且式(j-i)的s1、s2、s3和s4选自下组：2、3、4、5和6。
在某些实施方式中，式(j-i)的-Xf1、-Xf2、-Xf3、-Xf4、-Xf5、-Xf6、-Xf7和-Xf8为-H；式(j-i)的-Xd1和-Xd2为-OH；式(j-i)的-Xe1和-Xe2为-H；且式(j-i)的s1、s2、s3和s4为4。
在某些实施方式中，式(j-ii)的-Xf1、-Xf2、-Xf3和-Xf4为-H；且式(j-ii)的-Xd1、-Xd2、-Xd3和-Xd2为-OH；式(j-ii)的-Xe1、-Xe2、-Xe3和-Xe4选自下组：-H和甲基；式(j-ii)的s1、s2、s3、s4和s5选自下组：1、2、3、4、5和6。在某些实施方式中，式(j-ii)的-Xf1、-Xf2、-Xf3和-Xf4为-H；且式(j-ii)的-Xd1、-Xd2、-Xd3和-Xd2为-OH；式(j-ii)的-Xe1、-Xe2、-Xe3和-Xe4为-H；式(j-ii)的s1为4且式(j-ii)的s2、s3、s4和s5为1。
在某些实施方式中，式(j-iii)的-Xf1、-Xf2、-Xf3、-Xf4、-Xf5、-Xf6、-Xf7、-Xf8、-Xf9和-Xf10为-H；式(j-iii)的-Xd1、-Xd2、-Xd3和-Xd4为-OH；式(j-iii)的-Xe1、-Xe2、-Xe3和-Xe4选自下组：-H和甲基；和式(j-iii)的s1、s2和s3选自下组：2、3、4、5和6。在某些实施方式中，式(j-iii)的-Xf1、-Xf2、-Xf3、-Xf4、-Xf5、-Xf6、-Xf7、-Xf8、-Xf9和-Xf10为-H；式(j-iii)的-Xd1、-Xd2、-Xd3和-Xd4为-OH；式(j-iii)的-Xe1、-Xe2、-Xe3和-Xe4为-H；式(j-iii)的s1、s2和s3为4。
在某些实施方式中，式(j-iv)的-Xf1、-Xf2、-Xf3、-Xf4、-Xf5和-Xf6为-H；式(j-iv)的s1、s2、s3、s4、s5、s6和s7选自下组：1、2、3、4、5、6和7；-Yd1-和-Yd2-选自下组：
在某些实施方式中，式(j-iv)的-Xf1、-Xf2、-Xf3、-Xf4、-Xf5和-Xf6为-H；式(j-iv)的s1为3，式(j-iv)的s2为5，式(j-iv)的s3为2，式(j-iv)的s4为4，式(j-iv)的s5为5，式(j-iv)的s6为2且式(j-iv)的s7为4；且式(j-iv)的-Yd1-和-Yd2-为：
在某些实施方式中，式(j-iv)的-Xf1、-Xf2、-Xf3、-Xf4、-Xf5和-Xf6为-H；式(j-iv)的s1为3，式(j-iv)的s2为5，式(j-iv)的s3为2，式(j-iv)的s4为4，式(j-iv)的s5为5，式(j-iv)的s6为2且式(j-iv)的s7为4；且式(j-iv)的-Yd1-和-Yd2-为：
其中标记有星号的虚线分别指向-Zd1、-Zd2、-Zd3和-Zd4，且未标记的虚线指向-L2-。
在某些实施方式中，式(j-v)的-Xf1、-Xf2、-Xf3和-Xf4为-H；式(j-v)的s1、s2、s3、s4和s5选自下组：1、2、3、4、5、6和7；式(j-v)的-Yd1-和-Yd2-选自下组：
在某些实施方式中，式(j-v)的-Xf1、-Xf2、-Xf3和-Xf4为-H；式(j-v)的s1为3，式(j-v)的s2为2，式(j-v)的s3为1，式(j-v)的s4为2且式(j-v)的s5为1；且式(j-v)的-Yd1-和-Yd2-为：
在某些实施方式中，式(j-v)的-Xf1、-Xf2、-Xf3和-Xf4为-H；式(j-v)的s1为3，式(j-v)的s2为2，式(j-v)的s3为1，式(j-v)的s4为2且式(j-v)的s5为1；且式(j-v)的-Yd1-和-Yd2-为：
其中标记有星号的虚线分别指向-Zd1、-Zd2、-Zd3和-Zd4，且未标记的虚线指向-L2-。
在某些实施方式中，式(j-vi)的-Xf1、-Xf2、-Xf3、-Xf4、-Xf5、-Xf6、-Xf7、-Xf8、-Xf9和-Xf10为-H；式(j-vi)的s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、s8和s9选自下组：1、2、3、4、5、6和7；式(j-vi)的-Yd1-和-Yd2-选自下组：
在某些实施方式中，式(j-vi)的-Xf1、-Xf2、-Xf3、-Xf4、-Xf5、-Xf6、-Xf7、-Xf8、-Xf9和-Xf10为-H；式(j-vi)的s1为4，式(j-vi)的s2为5，式(j-vi)的s3为2，式(j-vi)的s4为4，式(j-vi)的s5为4，式(j-vi)的s6为5，式(j-vi)的s7为2，式(j-vi)的s8为4且式(j-vi)的s9为4；且式(j-v)的-Yd1-和-Yd2-为：
在某些实施方式中，式(j-vi)的-Xf1、-Xf2、-Xf3、-Xf4、-Xf5、-Xf6、-Xf7、-Xf8、-Xf9和-Xf10为-H；式(j-vi)的s1为4，式(j-vi)的s2为5，式(j-vi)的s3为2，式(j-vi)的s4为4，式(j-vi)的s5为4，式(j-vi)的s6为5，式(j-vi)的s7为2，式(j-vi)的s8为4且式(j-vi)的s9为4；且式(j-v)的-Yd1-和-Yd2-为：
其中标记有星号的虚线分别指向-Zd1、-Zd2、-Zd3和-Zd4，且未标记的虚线指向-L2-。
在某些实施方式中，式(j-vii)的-Xf1、-Xf2、-Xf3、-Xf4、-Xf5、-Xf6、-Xf7、-Xf8、-Xf9、-Xf10、-Xf11、-Xf12、-Xf13和-Xf14为-H；式(j-vii)的s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、s8、s9、s10、s11、s12、s13、s14和s15选自下组：1、2、3、4、5、6和7；式(j-vii)的-Yd1-、-Yd2-、-Yd3-和-Yd4-选自下组：
在某些实施方式中，式(j-vii)的-Xf1、-Xf2、-Xf3、-Xf4、-Xf5、-Xf6、-Xf7、-Xf8、-Xf9、-Xf10、-Xf11、-Xf12、-Xf13和-Xf14为-H；为-H；式(j-vii)的s1为4，式(j-vii)的s2为4，式(j-vii)的s3为5，式(j-vii)的s4为2，式(j-vii)的s5为4，式(j-vii)的s6为5，式(j-vii)的s7为2，式(j-vii)的s8为4，式(j-vii)的s9为4，式(j-vii)的s10为5，式(j-vii)的s11为2，式(j-vii)的s12为4，式(j-vii)的s13为5，式(j-vii)的s14为2，式(j-vii)的s15为4；且式(j-vii)的-Yd1-、-Yd2-、-Yd3-和-Yd4-为
在某些实施方式中，式(j-vii)的-Xf1、-Xf2、-Xf3、-Xf4、-Xf5、-Xf6、-Xf7、-Xf8、-Xf9、-Xf10、-Xf11、-Xf12、-Xf13和-Xf14为-H；为-H；式(j-vii)的s1为4，式(j-vii)的s2为4，式(j-vii)的s3为5，式(j-vii)的s4为2，式(j-vii)的s5为4，式(j-vii)的s6为5，式(j-vii)的s7为2，式(j-vii)的s8为4，式(j-vii)的s9为4，式(j-vii)的s10为5，式(j-vii)的s11为2，式(j-vii)的s12为4，式(j-vii)的s13为5，式(j-vii)的s14为2，式(j-vii)的s15为4；且式(j-vii)的-Yd1-、-Yd2-、-Yd3-和-Yd4-为
其中标记有星号的虚线分别指向-Zd1、-Zd2、-Zd3和-Zd4，且未标记的虚线指向-L2-。
在某些实施方式中，式(j-i)、(j-ii)、(j-iii)、(j-iv)、(j-v)、(j-vi)和(j-vii)的-Zd1、-Zd2、-Zd3和-Zd4具有相同的结构。在某些实施方式中，式(j-i)、(j-ii)、(j-iii)、(j-iv)、(j-v)、(j-vi)和(j-vii)的-Zd1、-Zd2、-Zd3和-Zd4为PA部分。在某些实施方式中，式(j-i)、(j-ii)、(j-iii)、(j-iv)、(j-v)、(j-vi)和(j-vii)的-Zd1、-Zd2、-Zd3和-Zd4为PAS部分。在某些实施方式中，式(j-i)、(j-ii)、(j-iii)、(j-iv)、(j-v)、(j-vi)和(j-vii)的-Zd1、-Zd2、-Zd3和-Zd4为PAG部分。在某些实施方式中，式(j-i)、(j-ii)、(j-iii)、(j-iv)、(j-v)、(j-vi)和(j-vii)的-Zd1、-Zd2、-Zd3和-Zd4为PG部分。在某些实施方式中，式(j-i)、(j-ii)、(j-iii)、(j-iv)、(j-v)、(j-vi)和(j-vii)的-Zd1、-Zd2、-Zd3和-Zd4为XTEN部分。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf)：
其中，
虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至具有以下结构的-Z：
其中，
各-Za为：
其中，
各c1独立地为范围200-250的整数。
在某些实施方式中，式(IIf)的各c1为约225。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf-i)：
其中，
虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至具有以下结构的-Z：
其中，
各-Za为：
其中，
各c1独立地为范围200-250的整数。
在某些实施方式中，式(IIf-i)的各c1为约225。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf-ii)：
其中，
虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至具有以下结构的-Z：
其中，
各-Za为：
其中，
各c1独立地为范围200-250的整数。
在某些实施方式中，式(IIf-ii)的各c1为约225。
在某些实施方式中，式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是CNP部分，即式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的缀合物是CNP缀合物。在某些实施方式中，式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是具有SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25或SEQ ID NO：30的序列的CNP部分。在某些实施方式中，式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是具有SEQ ID NO：24的序列的CNP部分。在某些实施方式中，式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是具有SEQ ID NO：20的序列的CNP部分。在某些实施方式中，式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是具有SEQ ID NO：21的序列的CNP部分。在某些实施方式中，式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是具有SEQ ID NO：22的序列的CNP部分。式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是具有SEQ ID NO：23序列的CNP部分。在某些实施方式中，式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是具有SEQ ID NO：30的序列的CNP部分。
在某些实施方式中，式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是CNP部分，其通过CNP的N-末端胺官能团的氮附接至-L1-。
在某些实施方式中，式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是CNP部分，其通过由CNP部分的赖氨酸侧链的胺官能团提供的氮附接至-L1-。
在某些实施方式中，如果CNP部分是SEQ ID NO：24，则所述赖氨酸侧链不是由位置22和38的半胱氨酸残基之间的二硫桥形成的环的部分。
因此，在某些实施方式中，如果CNP具有SEQ ID NO：24的序列，则CNP部分通过位置9的赖氨酸的侧链提供的胺官能团连接至式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的CNP缀合物中的-L1-。
在某些实施方式中，如果CNP具有SEQ ID NO：24的序列，则CNP部分通过位置11的赖氨酸的侧链提供的胺官能团连接至式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的CNP缀合物中的-L1-。
在某些实施方式中，如果CNP具有SEQ ID NO：24的序列，则CNP部分通过位置15的赖氨酸的侧链提供的胺官能团连接至式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的CNP缀合物中的-L1-。
在某些实施方式中，如果CNP具有SEQ ID NO：24的序列，则CNP部分通过位置16的赖氨酸的侧链提供的胺官能团连接至式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的CNP缀合物中的-L1-。
在某些实施方式中，如果CNP具有SEQ ID NO：24的序列，则CNP部分通过位置20的赖氨酸的侧链提供的胺官能团连接至式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的CNP缀合物中的-L1-。
在某些实施方式中，如果CNP部分是SEQ ID NO：24，则所述赖氨酸侧链是由位置22和38的半胱氨酸残基之间的二硫桥形成的环的部分。
因此，在某些实施方式中，如果CNP具有SEQ ID NO：24的序列，则CNP部分通过位置26的赖氨酸的侧链提供的胺官能团连接至式(IIf)的CNP缀合物中的-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf-i)，其中c1为约225，CNP部分具有SEQ IDNO：24的序列且通过位置26的赖氨酸的侧链提供的胺官能团附接至-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf)，其中c1为约225，-D为具有SEQ ID NO：20的序列的CNP部分且通过位置30的赖氨酸的侧链提供的胺官能团附接至-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf-i)，其中c1为约225，-D为具有SEQ IDNO：20的序列的CNP部分且通过位置30的赖氨酸的侧链提供的胺官能团附接至-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf-ii)，其中c1为约225，CNP部分具有SEQID NO：20的序列且通过位置30的赖氨酸的侧链提供的胺官能团附接至-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf)，其中c1为约225，-D为具有SEQ ID NO：21的序列的CNP部分且通过位置29的赖氨酸的侧链提供的胺官能团附接至-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf-i)，其中c1为约225，CNP部分具有SEQ IDNO：21的序列且通过位置29的赖氨酸的侧链提供的胺官能团附接至-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf-ii)，其中c1为约225，CNP部分具有SEQID NO：21的序列且通过位置29的赖氨酸的侧链提供的胺官能团附接至-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf)，其中c1为约225，-D为具有SEQ ID NO：22的序列的CNP部分且通过位置28的赖氨酸的侧链提供的胺官能团连接至-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf-i)，其中c1为约225，CNP部分具有SEQ IDNO：22的序列且通过位置28的赖氨酸的侧链提供的胺官能团连接至-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf-ii)，其中c1为约225，CNP部分具有SEQID NO：22的序列且通过位置28的赖氨酸的侧链提供的胺官能团连接至-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf)，其中c1为约225，-D为具有SEQ ID NO：23的序列的CNP部分且通过位置27的赖氨酸的侧链提供的胺官能团附接至-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf-i)，其中c1为约225，CNP部分具有SEQ IDNO：23的序列且通过位置27的赖氨酸的侧链提供的胺官能团附接至-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf-ii)，其中c1为约225，CNP部分具有SEQID NO：23的序列且通过位置27的赖氨酸的侧链提供的胺官能团附接至-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf)，其中c1为约225，-D为具有SEQ ID NO：30的序列的CNP部分且通过位置27的赖氨酸的侧链提供的胺官能团附接至-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf-i)，其中c1为约225，CNP部分具有SEQ IDNO：30的序列且通过位置27的赖氨酸的侧链提供的胺官能团附接至-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf-ii)，其中c1为约225，CNP部分具有SEQID NO：30的序列且通过位置27的赖氨酸的侧链提供的胺官能团附接至-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf-ii)，其中c1为约225，CNP部分具有SEQID NO：24的序列且通过位置26的赖氨酸的侧链提供的胺官能团附接至-L1-。
应当理解，上述半胱氨酸和赖氨酸的位置依据CNP部分的长度而变化，且本领域技术人员会不难确定较长或较短版本的CNP部分中相应的半胱氨酸和赖氨酸，且还应当理解，例如一些赖氨酸可不存在于较短的CNP部分中。应进一步理解，例如作为定点诱变的结果，在CNP部分的非环形成部分和/或环形成部分中可有更多的赖氨酸残基。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf)，其中c1为约225，-D为具有SEQ ID NO：24的序列的CNP部分且通过位置26的赖氨酸的侧链提供的胺官能团附接至-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf’)：
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键而附接至SEQ ID NO：24的CNP部分的位置26的赖氨酸的侧链提供的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至具有以下结构的-Z：
其中，
各Za为：
其中，
各c1独立地为范围200至250的整数。
在某些实施方式中，式(IIf’)的各c1为约225。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf-i’)：
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键而附接至SEQ ID NO：24的CNP部分的位置26的赖氨酸的侧链提供的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至具有以下结构的-Z：
其中，
各Za为：
其中，
各c1独立地为范围200至250的整数。
在某些实施方式中，式(IIf-i’)的各c1为约225。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIf-ii’)：
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键而附接至SEQ ID NO：24的CNP部分的位置26的赖氨酸的侧链提供的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至具有以下结构的-Z：
其中，
各Za为：
/>
其中，
各c1独立地为范围200至250的整数。
在某些实施方式中，式(IIf-ii’)的各c1为约225。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIfa)：
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至具有以下结构的-Z：
其中，
k选自下组：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；
各-Za为：
其中，
各c1独立地为范围200至250的整数。
在某些实施方式中，式(IIfa)的k选自下组：2、3、4、5、6和7。
在某些实施方式中，式(IIfa)的各c1为约225。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIfa-i)：
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至具有以下结构的-Z：
其中，
k选自下组：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；
各-Za为：
其中，
各c1独立地为范围200至250的整数。
在某些实施方式中，式(IIfa-i)的k选自下组：2、3、4、5、6和7。
在某些实施方式中，式(IIfa-i)的各c1为约225。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIfa-ii)：
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键而附接至为CNP部分的-D的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至具有以下结构的-Z：
其中，
k选自下组：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；
各-Za为：
其中，
各c1独立地为范围200至250的整数。
在某些实施方式中，式(IIfa-ii)的各c1为约225。
在某些实施方式中，式(IIfa)、(IIfa-i)和(IIfa-ii)的CNP缀合物的CNP部分具有SEQ ID NO：25的序列。
在某些实施方式中，式(IIfa)、(IIfa-i)和(IIfa-ii)的CNP缀合物的CNP部分具有SEQ ID NO：20的序列。
在某些实施方式中，式(IIfa)、(IIfa-i)和(IIfa-ii)的CNP缀合物的CNP部分具有SEQ ID NO：21的序列。
在某些实施方式中，式(IIfa)、(IIfa-i)和(IIfa-ii)的CNP缀合物的CNP部分具有SEQ ID NO：22的序列。
在某些实施方式中，式(IIfa)、(IIfa-i)和(IIfa-ii)的CNP缀合物的CNP部分具有SEQ ID NO：23的序列。
在某些实施方式中，式(IIfa)、(IIfa-i)和(IIfa-ii)的CNP缀合物的CNP部分具有SEQ ID NO：30的序列。
在某些实施方式中，式(IIfa)、(IIfa-i)和(IIfa-ii)的CNP缀合物的CNP部分具有SEQ ID NO：24的序列。
在某些实施方式中，CNP部分通过CNP的N-末端胺官能团的氮附接至式(IIfa)、(IIfa-i)和(IIfa-ii)的CNP缀合物中的-L1-。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIfa’)：
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键而附接至SEQ ID NO：24的CNP部分的位置26的赖氨酸的侧链提供的氮；且
标记有星号的虚线表示连接至具有以下结构的-Z：
其中，
k选自下组：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；
各-Za为：
其中，
各c1独立地为200至250之间的整数。
在某些实施方式中，式(IIfa’)的k选自下组：2、3、4、5、6和7。
在某些实施方式中，式(IIfa’)的各c1为约225。
在某些实施方式中，CNP缀合物具有式(IIfa-i’)的结构：
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键而附接至SEQ ID NO：24的CNP部分的位置26的赖氨酸的侧链提供的氮；且
标记有星号的虚线表示附接至具有以下结构的-Z：
其中，
k选自下组：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；
各-Za为：
其中，
各c1独立地为200至250之间的整数。
在某些实施方式中，式(IIfa-i’)的k选自下组：2、3、4、5、6和7。
在某些实施方式中，式(IIfa-i’)的各c1为约225。
在某些实施方式中，CNP缀合物为式(IIfa-ii’)：
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键而连接至具有SEQ ID NO：24的序列的CNP部分的位置26的赖氨酸的侧链提供的氮；且
标记有星号的虚线表示连接至具有以下结构的-Z：
其中，
k选自下组：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；
各-Za为：
其中，
各c1独立地为范围200至250的整数。
在某些实施方式中，式(IIfa-ii’)的k选自下组：2、3、4、5、6和7。
在某些实施方式中，式(IIfa-ii’)的各c1为约225。
在某些实施方式中，本发明的干燥药物制剂可以包含一种或多种其他赋形剂，诸如，例如防腐剂、稳定剂、抗吸附剂、冷冻保护剂、氧化保护剂和其他辅助剂。应当理解，一种赋形剂可以具有多种功能，诸如两种或三种功能。
在某些实施方式中，本发明的干燥药物制剂可以包含防腐剂，诸如选自下组的防腐剂：苯甲酸、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸钾、氯丁醇、苄醇、硝酸苯汞、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、氯甲酚、苯扎氯铵、2-乙氧基乙醇、氯己定、氯丁醇、苯乙醇、乙酸苯汞、间甲酚及其混合物。
在某些实施方式中，本发明的干燥药物制剂可以包含稳定剂，诸如选自下组的稳定剂：丙氨酸；精氨酸；天冬氨酸；甘氨酸；组氨酸；赖氨酸；脯氨酸；糖，诸如葡萄糖、蔗糖、海藻糖；多元醇，诸如甘油、甘露醇、山梨醇；盐，诸如磷酸钾、硫酸钠；螯合剂，诸如EDTA、六磷酸盐；配体，例如二价金属离子；其它盐或有机分子，例如酚的衍生物；低聚物或聚合物，诸如环糊精、葡聚糖、树枝状聚合物、PEG、PVP、鱼精蛋白和HSA。
在某些实施方式中，本发明的干燥药物制剂可以包含抗吸附剂，诸如选自下组的吸附剂：用于包被或竞争性吸附到制剂或制剂容器的内表面的离子或非离子表面活性剂或其它蛋白质或可溶性聚合物的抗吸附剂，诸如泊洛沙姆(Pluronic F-68)、PEG十二烷基醚(Brij 35)、葡聚糖、聚乙二醇、PEG-聚组氨酸、BSA、HSA和明胶。所选择的赋形剂浓度和类型取决于要避免的效果，但通常在CMC上方的界面处形成单层表面活性剂。
在某些实施方式中，本发明的干燥药物制剂可以包含冷冻保护剂，诸如选自下组的冷冻保护剂：糖、多元醇、表面活性剂、氨基酸、无水溶剂和肽。在冷冻干燥或喷雾干燥过程中，冷冻保护剂可抵消氢键断裂和脱水引起的不稳定效果。海藻糖在减少水分引起的聚集方面特别有效，且还提高了化合物的疏水基团暴露于水中可能引起的热稳定性。甘露醇和蔗糖也可以用作单独的冻干/冷冻保护剂，或者彼此组合使用，其中已知较高比例的甘露醇:蔗糖可以增强化合物在干燥药物制剂中的物理稳定性。甘露醇也可以与海藻糖组合。海藻糖也可以与山梨糖醇组合，或者山梨糖醇可以用作单独的保护剂。也可以使用淀粉或淀粉衍生物。
在某些实施方式中，本发明的干燥药物制剂可以包含氧化保护剂，诸如选自下组的氧化保护剂：蛋氨酸、丁基羟基甲苯、羟基茴香二丁酯(butylhydroxyanisol)、生育酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸(EDTA)、半胱氨酸、谷胱甘肽、单硫代甘油、聚(乙烯亚胺)、维生素E、依克多因(ectoine)、桑色素及其混合物。在某些实施方式中，本发明的干燥药物制剂可以包含氧化保护剂，诸如选自下组的氧化保护剂：蛋氨酸、丁基羟基甲苯、羟基茴香二丁酯、生育酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、聚(乙烯亚胺)、维生素E、依克多因、桑色素及其混合物。
在某些实施方式中，本发明的干燥药物制剂可包含选自下组的其他赋形剂：湿润剂、粘度调节剂和抗生素。
在某些实施方式中，本发明的干燥药物制剂包含CNP缀合物、琥珀酸、海藻糖和Tris。
在某些实施方式中，基于干燥药物制剂的总重量根据本发明的干燥药物制剂包含：
在某些实施方式中，基于干燥药物制剂的总重量根据本发明的干燥药物制剂包含：
由于患者体重范围的高度差异，例如3-60kg，在某些实施方式中，具有不同强度，意指不同浓度的CNP缀合物(诸如高强度、中强度和低强度)的干燥药物制剂是有益的。因此，在一个实施方式中，干燥药物制剂以一种以上的浓度提供，例如以两种不同的浓度，例如以三种不同的浓度，例如以四种不同的浓度，例如以五种不同的浓度，例如以六种不同的浓度，例如以七种不同的浓度，例如以八种不同的浓度，例如以九种不同的浓度，例如以十种不同的浓度，例如以十一种不同的浓度，例如以十二种不同的浓度。
在某些实施方式中，基于干燥药物制剂的总重量干燥药物制剂包含：
在某些实施方式中，基于干燥药物制剂的总重量干燥药物制剂包含：
在某些实施方式中，基于干燥药物制剂的总重量干燥药物制剂包含：
在某些实施方式中，基于干燥药物制剂的总重量干燥药物制剂包含：
在某些实施方式中，基于干燥药物制剂的总重量干燥药物制剂包含：
在某些实施方式中，基于干燥药物制剂的总重量干燥药物制剂包含：
在某些实施方式中，基于干燥药物制剂的总重量干燥药物制剂包含：
在某些实施方式中，基于干燥药物制剂的总重量干燥药物制剂包含：
在某些实施方式中，基于干药物制剂的总重量，干药物制剂包含约45.4％(w/w)CNP缀合物，约0.9％(w/w)琥珀酸，约52.6％(w/w)海藻糖二水合物和约1.1％(w/w)Tris。
在某些实施方式中，基于干药物制剂的总重量，干药物制剂包含45.4％(w/w)CNP缀合物、0.9％(w/w)琥珀酸、52.6％(w/w)海藻糖二水合物和1.1％(w/w)Tris。
在某些实施方式中，基于干药物制剂的总重量，干药物制剂包含约32.6％(w/w)CNP缀合物、约1.0％(w/w)琥珀酸、约65.2％(w/w)海藻糖二水合物和约1.2％(w/w)Tris。
在某些实施方式中，基于干药物制剂的总重量，干药物制剂包含33％(w/w)CNP缀合物、1％(w/w)琥珀酸、65％(w/w)海藻糖二水合物和1％(w/w)Tris。
在某些实施方式中，基于干药物制剂的总重量，干药物制剂包含32.6％(w/w)CNP缀合物、1.0％(w/w)琥珀酸、65.2％(w/w)海藻糖二水合物和1.2％(w/w)Tris。
在某些实施方式中，基于干药物制剂的总重量，干药物制剂包含约8.2％(w/w)CNP缀合物、约1.2％(w/w)的琥珀酸、约89.1％(w/w)海藻糖二水合物和约1.5％(w/w)Tris。
在某些实施方式中，基于干药物制剂的总重量，干药物制剂包含8％(w/w)CNP缀合物、1％(w/w)琥珀酸、89％(w/w)海藻糖二水合物和2％(w/w)Tris。
在某些实施方式中，基于干药物制剂的总重量，干药物制剂包含8.2％(w/w)CNP缀合物、1.2％(w/w)琥珀酸、89.1％(w/w)海藻糖二水合物和1.5％(w/w)Tris。
在某些实施方式中，基于干药物制剂的总重量，干药物制剂包含约2.3％(w/w)的CNP缀合物、约1.3％(w/w)的琥珀酸、约94.9％(w/w)海藻糖二水合物和约1.6％(w/w)Tris。
在某些实施方式中，基于干药物制剂的总重量，干药物制剂包含2％(w/w)CNP缀合物、1％(w/w)琥珀酸、95％(w/w)海藻糖二水合物和2％(w/w)Tris。
在某些实施方式中，基于干药物制剂的总重量，干药物制剂包含2.3％(w/w)CNP缀合物、1.3％(w/w)琥珀酸、94.9％(w/w)海藻糖二水合物和1.6％(w/w)Tris。
本发明的干燥药物制剂是干燥的药物制剂，其稳定至少6个月、例如至少7个月、例如至少8个月、例如至少9个月、例如至少1个月、至少10个月、例如至少11个月、例如至少12个月。在某些实施方式中，干燥药物制剂稳定至少14个月、例如至少16个月、例如至少18个月、例如至少20个月、例如至少22个月、例如至少24个月、例如至少40个月、例如至少60个月。
在某些实施方式中，本发明的干燥药物制剂储存在范围-80℃至多到25℃的温度，例如-20℃至多到25℃，例如-15℃至多到25℃，例如-10℃至多到25℃，例如-5℃至多到5℃，-5℃至多到25℃，例如0℃至多到5℃，例如0℃至多到25℃，例如2℃至多到10℃或4℃至多到8℃。在某些实施方式中，干燥药物制剂储存在2℃。在某些实施方式中，干燥药物制剂储存在5℃。在某些实施方式中，干燥药物制剂储存在6℃。在某些实施方式中，干燥药物制剂储存在8℃。在某些实施方式中，干燥药物制剂储存在10℃。在某些实施方式中，干燥药物制剂储存在16℃。在某些实施方式中，干燥药物制剂储存在20℃。在某些实施方式中，干燥药物制剂储存在25℃。在某些实施方式中，干燥药物制剂储存在30℃。在某些实施方式中，干燥药物制剂储存在40℃。
在某些实施方式中，干燥药物制剂在0至10℃储存时稳定至少12个月。在某些实施方式中，干燥药物制剂在2至10℃储存时稳定至少12个月。在某些实施方式中，干燥药物制剂在4至8℃储存时稳定至少12个月。在某些实施方式中，干燥药物制剂在5℃储存时稳定至少12个月。
在某些实施方式中，干燥药物制剂在5℃储存时稳定至少24个月。在某些实施方式中，干燥药物制剂在5℃储存时稳定至少36个月。在某些实施方式中，干燥药物制剂在5℃储存时稳定至少48个月。在某些实施方式中，干燥药物制剂在5℃储存时稳定至少60个月。
在某些实施方式中，干燥药物制剂在25℃储存时稳定6个月。在某些实施方式中，干燥药物制剂在25℃储存时稳定至少6个月。在某些实施方式中，干燥药物制剂在25℃储存时稳定至少12个月。
在某些实施方式中，干燥药物制剂在30℃储存时稳定6个月。在某些实施方式中，干燥药物制剂在30℃储存时稳定至少6个月。在某些实施方式中，干燥药物制剂在30℃储存时稳定至少12个月。
在某些实施方式中，干燥药物制剂在40℃储存时稳定6个月。在某些实施方式中，干燥药物制剂在40℃储存时稳定至少6个月。在某些实施方式中，干燥药物制剂在40℃储存时稳定至少12个月。
在某些实施方式中，本发明的干燥药物制剂以单次用量提供，意指包含CNP缀合物的干燥药物制剂的容器包含一治疗剂量。
干燥的优选方法是冻干，这意味着药物制剂是冻干的药物制剂。
本发明的另一方面是制备根据本发明的干燥药物制剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(i)将CNP缀合物与至少一种缓冲剂和填充剂混合；
(ii)调节步骤(i)的混合物的pH；
(iii)任选地，过滤来自步骤(ii)的混合物；
(iv)将相当于所需剂量数的来自步骤(ii)或(iii)的混合物的量转移到容器中；
(v)干燥混合物；
(vi)密封容器；且
其中步骤(ii)和(iii)的顺序可以任选地颠倒。
应当理解，在混合物的干燥步骤(v)中，填充剂可以成为冻干保护剂。
在某些实施方式中，步骤(ii)和(iii)不颠倒。
在某些实施方式中，将步骤(i)中的CNP缀合物与缓冲剂和填充剂混合。
在步骤(iv)中转移到容器中的剂量数可以是至少一个，诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30或可以大于30。
在某些实施方式中，根据本发明的干燥药物制剂的制备方法包括以下步骤：
(i)将CNP缀合物与至少琥珀酸和海藻糖二水合物混合以产生制剂，其包含：
CNP缀合物0.9-82.1mg/ml
琥珀酸1.3-57.6mM
海藻糖二水合物67-111.6mg/ml，
(ii)将步骤(i)的混合物的pH调节至pH 4.0至pH 6.0；
(iii)任选地，过滤来自步骤(ii)的混合物；
(iv)将相当于所需剂量数的来自步骤(ii)或(iii)的混合物的量转移到容器中；
(v)干燥混合物；
(vi)密封容器；且
其中步骤(ii)和(iii)的顺序可以任选地颠倒。
在某些实施方式中，步骤(ii)和(iii)不颠倒。
在某些实施方式中，在步骤(ii)中，用Tris调节步骤(i)的混合物的pH。
在某些实施方式中，将步骤(i)中的CNP缀合物与琥珀酸和海藻糖二水合物混合以产生制剂，其包含：
CNP缀合物 0.9-82.1mg/ml
琥珀酸 1.3-57.6mM
海藻糖二水合物 67-111.6mg/ml。
在某些实施方式中，步骤(i)的制剂包含：
CNP缀合物 19.8-73.6mg/ml
琥珀酸 1.7-50mM
海藻糖二水合物 63-100mg/ml
且其中在步骤(ii)中将pH调节至pH 4.0至pH 6.0。
在某些实施方式中，步骤(i)的制剂包含：
CNP缀合物 19.8-73.6mg/ml
琥珀酸 1.7-50mM
海藻糖二水合物 56-100mg/ml
且其中在步骤(ii)中将pH调节至pH 4.0至pH 6.0。
在某些实施方式中，步骤(i)的制剂包含：
CNP缀合物 4.2-16.5mg/ml
琥珀酸 1.7-36.4mM
海藻糖二水合物 67-105mg/ml
且其中在步骤(ii)中将pH调节至pH 4.0至pH 6.0。
在某些实施方式中，步骤(i)的制剂包含：
CNP缀合物 1.0-4.4mg/ml
琥珀酸 1.7-33mM
海藻糖二水合物 67-105mg/ml
且其中在步骤(ii)中将pH调节至pH 4.0至pH 6.0。
在某些实施方式中，步骤(i)的制剂包含：
CNP缀合物 27.5-50.5mg/ml
琥珀酸 5.1-20.3mM
海藻糖二水合物 67-95mg/ml
且其中在步骤(ii)中将pH调节至pH 4.0至pH 6.0。
在某些实施方式中，步骤(i)的制剂包含：
CNP缀合物 5.8-10.8mg/ml
琥珀酸 5.1-20.3mM
海藻糖二水合物 72-105mg/ml
且其中在步骤(ii)中将pH调节至pH 4.0至pH 6.0。
在某些实施方式中，步骤(i)的制剂包含：
CNP缀合物 1.5-2.9mg/ml
琥珀酸 5.1-20.3mM
海藻糖二水合物 73-105mg/ml
且其中在步骤(ii)中将pH调节至pH 4.0至pH 6.0。
在某些实施方式中，步骤(i)的制剂包含：
CNP缀合物 37.4-42.9mg/ml
琥珀酸 9.3-10.2mM
海藻糖二水合物 71-87mg/ml
且其中在步骤(ii)中将pH调节至pH 4.5至pH 5.5。
在某些实施方式中，步骤(i)的制剂包含：
CNP缀合物 7.5-9.1mg/ml
琥珀酸 9.3-11mM
海藻糖二水合物 75-97mg/ml
且其中在步骤(ii)中将pH调节至pH 4.5至pH 5.5。
在某些实施方式中，步骤(i)的制剂包含：
CNP缀合物 1.9-2.4mg/ml
琥珀酸 9.3-11mM
海藻糖二水合物 77-97mg/ml
且其中在步骤(ii)中将pH调节至pH 4.5至pH 5.5。
在某些实施方式中，步骤(i)中的制剂包含约60.4mg/ml CNP缀合物、约10mM琥珀酸、约70mg/ml海藻糖二水合物，且在步骤(ii)中将pH调节至pH 5。
在某些实施方式中，步骤(i)中的制剂包含60.4mg/ml CNP缀合物、10mM琥珀酸、70mg/ml海藻糖二水合物，且在步骤(ii)中将pH调节至pH 5。
在某些实施方式中，步骤(i)中的制剂包含约39.6mg/ml的CNP缀合物、约10mM的琥珀酸、约79.0mg/ml的海藻糖二水合物，且在步骤(ii)中将pH调节至pH 5。
在某些实施方式中，步骤(i)中的制剂包含40mg/ml CNP缀合物、10mM琥珀酸、79mg/ml海藻糖二水合物，且在步骤(ii)中将pH调节至pH 5。
在某些实施方式中，步骤(i)中的制剂包含39.6mg/ml CNP缀合物、10mM琥珀酸、79.0mg/ml海藻糖二水合物，且在步骤(ii)中将pH调节至pH 5。
在某些实施方式中，步骤(i)中的制剂包含约8.2mg/ml CNP缀合物、约10mM琥珀酸、约89.0mg/ml海藻糖二水合物，且在步骤(ii)中将pH调节至pH 5。
在某些实施方式中，步骤(i)中的制剂包含8mg/ml CNP缀合物、10mM琥珀酸、89mg/ml海藻糖二水合物，且在步骤(ii)中将pH调节至pH 5。
在某些实施方式中，步骤(i)中的制剂包含8.2mg/ml CNP缀合物、10mM琥珀酸、89.0mg/ml海藻糖二水合物，且在步骤(ii)中将pH调节至pH 5。
在某些实施方式中，步骤(i)中的制剂包含约2.2mg/ml的CNP缀合物、约10mM的琥珀酸、约89.5mg/ml的海藻糖二水合物，且在步骤(ii)中将pH调节至pH 5。
在某些实施方式中，步骤(i)中的制剂包含2mg/ml CNP缀合物、10mM琥珀酸、90mg/ml海藻糖二水合物，且在步骤(ii)中将pH调节至pH 5。
在某些实施方式中，步骤(i)中的制剂包含2.2mg/ml CNP缀合物、10mM琥珀酸、89.5mg/ml海藻糖二水合物，且在步骤(ii)中将pH调节至pH 5。
在将本发明的干燥药物制剂应用于有此需要的患者之前，重构干燥药物制剂。通过将预定量的重构溶液添加到干燥药物制剂中来完成将干燥药物制剂重构为重构制剂。因此，本发明的另一个方面是一种重构本发明的干燥药物制剂的方法，其中该方法包括以下步骤：
(a)使本发明的干燥药物制剂与重构溶液接触。
本发明的另一方面是由重构本发明的干燥药物制剂的方法获得的重构药物制剂。
应当理解，本发明的干燥药物制剂的填充剂仅在干燥药物制剂中才能实现其填充功能，即在重构药物制剂中不能实现，且在干燥药物制剂重构后实现等渗剂功能。
可在其中提供包含CNP缀合物的干燥药物制剂的容器中进行重构，诸如在小瓶中；或在注射器中，诸如双腔注射器；安瓿；药筒，例如双腔药筒；或者可以将干燥药物制剂转移到不同的容器中，然后进行重构。
在某些实施方式中，进行干燥药物制剂的重构的容器是小瓶。
在某些实施方式中，进行干燥药物制剂重构的容器是注射器。在某些实施方式中，进行干燥药物制剂重构的容器是双腔注射器。在某些实施方式中，进行干燥药物制剂重构的容器是药筒。在某些实施方式中，进行干燥药物制剂重构的容器是双腔药筒。
在某些实施方式中，根据本发明的干燥药物制剂在双腔注射器的第一腔中提供，且重构溶液在双腔注射器的第二腔中提供。
在某些实施方式中，根据本发明的干燥药物制剂在双室药筒的第一腔中提供，且重构溶液在双腔药筒的第二腔中提供。
本发明的另一方面涉及一种包含本发明的干燥药物制剂或重构制剂的容器。
已经发现，干燥药物制剂的重构时间适合于治疗环境(therapeutic setting)。在某些实施方式中，将表面活性剂诸如聚山梨酯20或聚山梨酯80添加到包含CNP缀合物的制剂中，增加了干燥药物制剂的重构时间。因此，在某些实施方式中，根据本发明的干燥药物制剂不包含表面活性剂，例如聚山梨酯20或聚山梨酯80。
重构溶液是无菌液体，诸如水或缓冲液，其可以包含其他添加剂，诸如防腐剂和/或抗微生物剂。
在某些实施方式中，重构溶液包含一种或多种防腐剂和/或抗微生物剂和/或抗氧化剂。
在某些实施方式中，重构溶液包含一种或多种防腐剂。
防腐剂可以选自下组：间甲酚、苯甲酸、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸钾、氯丁醇、苄醇、硝酸苯汞、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、氯甲酚、苯扎氯铵、2-乙氧基乙醇、氯己定、氯丁醇、苯乙醇、乙酸苯汞及其混合物。
在某些实施方式中，防腐剂是间甲酚。在某些实施方式中，防腐剂是苄醇。在某些实施方式中，防腐剂是苯甲酸。在某些实施方式中，防腐剂是苯酚。在某些实施方式中，防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯。在某些实施方式中，防腐剂是对羟基苯甲酸乙酯。在某些实施方式中，防腐剂是对羟基苯甲酸丙酯。在某些实施方式中，防腐剂是对羟基苯甲酸丁酯。在某些实施方式中，防腐剂是山梨酸钾。在某些实施方式中，防腐剂是苯甲醇。在某些实施方式中，防腐剂是硝酸苯汞。在某些实施方式中，防腐剂是硫柳汞。在某些实施方式中，防腐剂山梨酸。在某些实施方式中，防腐剂是山梨酸钾。在某些实施方式中，防腐剂是氯甲酚。在某些实施方式中，所述防腐剂是苯扎氯铵。在某些实施方式中，防腐剂是2-乙氧基乙醇。在某些实施方式中，防腐剂是氯己定。在某些实施方式中，防腐剂是氯丁醇。在某些实施方式中，防腐剂是苯乙醇。在某些实施方式中，防腐剂是乙酸苯汞。
在某些实施方式中，防腐剂的浓度范围为1至10mg/ml。在某些实施方式中，防腐剂的浓度范围为1.5至3.5mg/ml。在某些实施方式中，防腐剂的浓度为范围2至3mg/ml。
抗氧化剂可以选自下组：蛋氨酸、丁基羟基甲苯、羟基茴香二丁酯、生育酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、聚(乙烯亚胺)、维生素E及其混合物。
在某些实施方式中，防腐剂是蛋氨酸。在某些实施方式中，所述防腐剂是丁基羟基甲苯。在某些实施方式中，防腐剂是羟基茴香二丁酯。在某些实施方式中，防腐剂是生育酚。在某些实施方式中，防腐剂是没食子酸丙酯。在某些实施方式中，防腐剂是乙二胺四乙酸。在某些实施方式中，防腐剂是聚(乙烯亚胺)。在某些实施方式中，防腐剂是维生素E。
如本文所定义，术语“蛋氨酸”旨在涵盖D-蛋氨酸和L-蛋氨酸及其混合物。在某些实施方式中，术语“蛋氨酸”指的是L-蛋氨酸。在某些实施方式中，术语“蛋氨酸”指的是D-蛋氨酸。在某些实施方式中，术语“蛋氨酸”指的是D-蛋氨酸或L-蛋氨酸。在某些实施方式中，术语“蛋氨酸”指的是L-蛋氨酸盐酸盐。
如本文所定义，术语“EDTA”旨在涵盖本领域已知的所有EDTA形式，例如EDTA盐，包括EDTA金属盐，例如EDTA二钠盐、EDTA二钾盐、EDTA钙盐、EDTA二镁盐，或其混合物。在某些实施方式中，EDTA指的是EDTA二钠盐。在某些实施方式中，术语“EDTA”指的是EDTA二钙盐。在某些实施方式中，术语“EDTA”指的是无水EDTA。
在某些实施方式中，抗氧化剂与CNP部分的摩尔比为约0.1∶1至约100∶1。在某些实施方式中，抗氧化剂与CNP部分的摩尔比为约0.1∶1至约70∶1。在某些实施方式中，抗氧化剂与CNP部分的摩尔比为约0.1∶1至约15∶1。在某些实施方式中，抗氧化剂与CNP部分的摩尔比为约1∶1至约10∶1。在某些实施方式中，抗氧化剂与CNP部分的摩尔比为约3∶1至约7∶1。
在某些实施方式中，重构溶液不包含抗微生物剂。
在某些实施方式中，重构溶液包含抗微生物剂。
在某些实施方式中，重构溶液包含一种或多种赋形剂。
在某些实施方式中，复原溶液是无菌水。
在某些实施方式中，重构溶液是包含0.7-1.1％苄醇的无菌水。
在某些实施方式中，重构溶液是包含0.9％苄醇的无菌水。
在某些实施方式中，重构溶液包含pH变调剂。
如本文所用，术语“pH变调剂”指的是用于更改重构溶液的pH的化合物。
在某些实施方式中，pH变调剂可以是酸或其酸式盐。酸可以选自下组：醋酸、柠檬酸、琥珀酸、盐酸、磷酸、碳酸、硝酸及其混合物。
在某些实施方式中，pH变调剂可以是碱或其碱式盐。碱可以选自下组：Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)、氢氧化钠、氢氧化钾、赖氨酸及其混合物。
重构后，包含CNP缀合物的单剂量制剂的体积不超过4ml，例如约0.03至约1.1ml。在某些实施方式中，体积为约0.03ml。在某些实施方式中，体积为约0.05ml。在某些实施方式中，体积为约0.1ml。在某些实施方式中，体积为约0.3ml。在某些实施方式中，体积为约0.8ml。在某些实施方式中，体积为约1ml。在某些实施方式中，体积为约2ml。在某些实施方式中，体积为约3ml。在某些实施方式中，体积为约4ml。
在某些实施方式中，CNP缀合物在制剂中充分地配分剂量以在一次应用中提供治疗有效量的CNP至少三天，例如至少四天，例如至少五天，例如至少六天。
在某些实施方式中，CNP缀合物在制剂中充分地配分剂量以提供一周的治疗有效量的CNP。
缓冲剂将重构制剂的pH保持在所需范围内。在某些实施方式中，重构制剂的pH不高于6，因为在碱性条件下，CNP缀合物内的可逆键合可能不稳定。
在某些实施方式中，重构制剂的pH为约pH 4至约pH6。在某些实施方式中，重构制剂的pH为约pH 4.5至约pH 5.5。在某些实施方式中，重构制剂的pH为约5。在某些实施方式中，重构制剂的pH为5。
在某些实施方式中，在重构制剂中缓冲剂的浓度范围为1.3至57.6mM。在某些实施方式中，在重构制剂中缓冲剂的浓度范围为1.7至33mM。在某些实施方式中，在重构制剂中缓冲剂的浓度范围为5.1至20.3mM。在某些实施方式中，在重构制剂中缓冲剂的浓度为约10mM。
在某些实施方式中，重构制剂包含：
CNP缀合物 0.9-82.1mg/ml
琥珀酸 1.3-57.6mM
海藻糖二水合物 67-111.6mg/ml，
且pH范围为pH 4.0至pH 6.0。
重构的制剂也可以以不同强度，即浓度的CNP缀合物获得，例如高，中和低。因此，本发明的另一方面是以不同浓度的CNP缀合物提供本发明的重构制剂，例如以两种不同的浓度，例如以三种不同的浓度，例如以四种不同的浓度，例如以五种不同的浓度，例如以六种不同的浓度，例如以七种不同的浓度，例如以八种不同的浓度，例如以九种不同的浓度，例如以十种不同的浓度，例如以十一种不同的浓度，例如以十二种不同的浓度。
本领域普通技术人员认识到，本发明的重构制剂中所含元素的浓度中可存在舍入误差(rounding error)，意指当从特定的干燥制剂开始时，由于必要的舍入，相应的重构制剂的组成可能在一定程度上变化。
在某些实施方式中，重构制剂包含：
CNP缀合物 19.8-73.6mg/ml
琥珀酸 1.7-50mM
海藻糖二水合物 63-100mg/ml
且pH范围为pH 4.0至pH 6.0。
在某些实施方式中，重构制剂包含：
CNP缀合物 4.2-16.5mg/ml
琥珀酸 1.7-36.4mM
海藻糖二水合物 67-105mg/ml
且pH范围为pH 4.0至pH 6.0。
在某些实施方式中，重构制剂包含：
CNP缀合物 1.0-4.4mg/ml
琥珀酸 1.7-33mM
海藻糖二水合物 67-105mg/ml
且pH范围为pH 4.0至pH 6.0。
在某些实施方式中，重构制剂包含：
CNP缀合物 27.5-50.5mg/ml
琥珀酸 5.1-20.3mM
海藻糖二水合物 67-95mg/ml
且pH范围为pH 4.0至pH 6.0。
在某些实施方式中，重构制剂包含：
CNP缀合物 5.8-10.8mg/ml
琥珀酸 5.1-20.3mM
海藻糖二水合物 72-105mg/ml
且pH范围为pH 4.0至pH 6.0。
在某些实施方式中，重构制剂包含：
CNP缀合物 1.5-2.9mg/ml
琥珀酸 5.1-20.3mM
海藻糖二水合物 73-105mg/ml
且pH范围为pH 4.0至pH 6.0。
在某些实施方式中，重构制剂包含：
CNP缀合物 37.4-42.9mg/ml
琥珀酸 9.3-10.2mM
海藻糖二水合物 71-87mg/ml
且pH范围为pH 4.5至pH 5.5。
在某些实施方式中，重构制剂包含：
CNP缀合物 7.5-9.1mg/ml
琥珀酸 9.3-11mM
海藻糖二水合物 75-97mg/ml
且pH范围为pH 4.5至pH 5.5。
在某些实施方式中，重构制剂包含：
CNP缀合物 1.9-2.4mg/ml
琥珀酸 9.3-11mM
海藻糖二水合物 77-97mg/ml
且pH范围为pH 4.5至pH 5.5。
在某些实施方式中，重构制剂包含约60.4mg/ml的CNP缀合物，约10mM的琥珀酸，约70mg/ml的海藻糖二水合物，且pH为5。
在某些实施方式中，重构制剂包含60.4mg/ml的CNP缀合物，10mM的琥珀酸，70mg/ml的海藻糖二水合物，且pH为5。
在某些实施方式中，重构制剂包含约60.4mg/ml的CNP缀合物，约10mM的琥珀酸，约56mg/ml的海藻糖二水合物，且pH为5。
在某些实施方式中，重构制剂包含60.4mg/ml的CNP缀合物，10mM的琥珀酸，56mg/ml的海藻糖二水合物，且pH为5。
在某些实施方式中，重构制剂包含约39.6mg/ml的CNP缀合物，约10mM的琥珀酸，约79.0mg/ml的海藻糖二水合物并，且pH为5。
在某些实施方式中，重构制剂包含40mg/ml的CNP缀合物，10mM的琥珀酸，79mg/ml的海藻糖二水合物，且pH为5。
在某些实施方式中，重构制剂包含39.6mg/ml的CNP缀合物，10mM的琥珀酸，79.0mg/ml的海藻糖二水合物，且pH为5。
在某些实施方式中，重构制剂包含约8.2mg/ml的CNP缀合物，约10mM的琥珀酸，约89.0mg/ml的海藻糖二水合物，且pH为5。
在某些实施方式中，重构制剂包含8mg/ml的CNP缀合物，约10mM的琥珀酸，89mg/ml的海藻糖二水合物，且pH为5。
在某些实施方式中，重构制剂包含8.2mg/ml的CNP缀合物，10mM的琥珀酸，89.0mg/ml的海藻糖二水合物，且pH为5。
在某些实施方式中，重构制剂包含约2.2mg/ml的CNP缀合物，约10mM的琥珀酸，约89.5mg/ml的海藻糖二水合物，且pH为5。
在某些实施方式中，重构制剂包含2mg/ml的CNP缀合物，10mM的琥珀酸，90mg/ml的海藻糖二水合物，且pH为5。
在某些实施方式中，重构制剂包含2.2mg/ml的CNP缀合物，10mM的琥珀酸，89.5mg/ml的海藻糖二水合物，且pH为5。
重构制剂可以通过注射、输注、皮内、皮下、肌内、静脉内、骨内和腹膜内施用。
在某些实施方式中，包含CNP缀合物的重构制剂通过皮下注射施用。
在某些实施方式中，包含CNP缀合物的重构制剂通过用注射器、针、笔式注射器或自动注射器的皮下注射施用。
在某些实施方式中，包含CNP缀合物的重构制剂通过用注射器的皮下注射施用。
在某些实施方式中，包含CNP缀合物的重构制剂通过用笔式注射器的皮下注射施用。
在某些实施方式中，包含CNP缀合物的重构制剂通过用自动注射器的皮下注射施用。
本发明的另一方面是本发明的干燥或重构的药物制剂用于作为药物的用途。
在另一方面，本发明涉及本发明的干燥或重构药物制剂用于在治疗、控制、延迟或预防可以用CNP治疗、控制、延迟或预防的一种或多种疾病中的用途。
在某些实施方式中，本发明涉及本发明的干燥或重构药物制剂用于在治疗可以用CNP治疗的一种或多种疾病中的用途。
本发明的另一个方面是在患者中治疗、控制、延迟或预防可通过CNP治疗的一种或多种疾病的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的本发明的重构药物制剂。
在某些实施方式中，患者是成人。在某些实施方式中，患者是儿科患者。
在某些实施方式中，可以用CNP治疗、控制、延迟或预防的所述一种或多种疾病选自下组：与骨相关的病症，例如骨骼发育不良；癌症；自身免疫疾病；纤维化疾病；炎性疾病；中枢神经系统疾病，例如神经退行性疾病；传染性疾病；肺部疾病；心脏和血管疾病；代谢疾病和眼科疾病。
在某些实施方式中，可以用CNP治疗、控制、延迟或预防的所述一种或多种疾病选自下组：软骨发育不全、软骨发育不良、身材矮小、侏儒症、骨软骨发育不良(osteochondrodysplasias)、致死性发育不良、成骨不全症(osteogenesis imperfecta)、软骨成长不全(achondrogenesis)、点状软骨发育不良(chondrodysplasia punctata)、纯合性软骨发育不全(homozygous achondroplasia)、屈肢骨发育不良(camptomelicdysplasia)、先天性致死性低磷酸酯酶症、围产期致死型成骨不全、短肋多指/趾综合症、肢根型点状软骨发育不全、詹森(Jansen)型干骺端发育不良(metaphyseal dysplasia)、先天性椎体骨骺结构不良(spondyloepiphyseal dysplasia congenita)、骨发育不全症(atelosteogenesis)、弯曲性骨发育不全(diastrophic dysplasia)、先天性短股骨、兰格(Langer)型肢中骨发育不良(mesomelic dysplasia)、Nievergelt型肢中骨发育不良、Robinow综合征、Reinhardt综合征、肢端发育不全(acrodysostosis)、周围性骨发育障碍(peripheral dysostosis)、Kniest发育不良、纤维软骨发生(fibrochondrogenesis)、Roberts综合征、肢端肢中骨发育不良(acromesomelic dysplasia)、短肢(micromelia)、Morquio综合征、Kniest综合征、后生营养性发育不良、脊椎骨骺干骺端发育不良(spondyloepimetaphyseal dysplasia)、神经纤维瘤病(neurofibromatosis)、Legius综合征、LEOPARD综合征、Noonan综合征、遗传性牙龈纤维瘤病(hereditary gingivalfibromatosis)、1型神经纤维瘤病、Legius综合征、Cardiofaciocutaneous综合征、Costello综合征、SHOX缺乏、特发性身材矮小、生长激素缺乏、骨关节炎、锁骨颅骨发育不良(cleidocranial dysostosis)、颅缝早闭(例如Muenke综合征、Crouzon综合征、Apert综合征、Jackson-Weiss综合征、Pfeiffer综合征或Crouzonodermoskeletal综合征)、指/趾型(dactyly)、短指/趾(brachydactyly)、屈曲指/趾(camptodactyly)、多指/趾(polydactyly)、并指/趾(syndactyly)、Dyssegmental发育不良、内生软骨瘤、纤维性结构不良、遗传性多发性外生骨疣(hereditary multiple exostoses)、低磷血症性佝偻病(hypophosphatemic rickets)、Jaffe-Lichtenstein综合征、Marfan综合征、McCune-Albright综合征、骨硬化病、脆弱性骨硬化、失血性休克、高血压、再狭窄、动脉硬化、急性代偿失调性心力衰竭、充血性心力衰竭、心脏水肿、肾性水肿、肝性水肿、急性肾功能不全、慢性肾功能不全、青光眼、眼内压升高、多发性骨髓瘤、骨髓增生综合征、白血病、浆细胞白血病、淋巴瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、乳房癌(mammary cancer)、生长迟缓、颅骨畸形、正畸缺陷、颈髓压迫、椎管狭窄、脑积水、慢性中耳炎引起的听力损失、心血管疾病、神经系统疾病和肥胖。
在某些实施方式中，可以用CNP治疗、控制、延迟或预防的所述一种或多种疾病选自下组：软骨发育不全例如纯合性软骨发育不全、软骨发育不良、身材矮小、侏儒症、骨软骨发育不良、致死性发育不良、成骨不全症、软骨成长不全、点状软骨发育不良、屈肢骨发育不良、先天性致死性低磷酸酯酶症、围产期致死型成骨不全、短肋多指/趾综合症、肢根型点状软骨发育不全、詹森型干骺端发育不良、先天性椎体骨骺结构不良、骨发育不全症、扭曲性骨发育不全、先天性短股骨、兰格型肢中骨发育不良、Nievergelt型肢中骨发育不良、Robinow综合征、Reinhardt综合征、肢端发育不全、周围性骨发育障碍、Kniest发育不良、纤维软骨发生、Roberts综合征、肢端肢中骨发育不良、短肢、Morquio综合征、Kniest综合征、后生营养性发育不良、脊椎骨骺干骺端发育不良、神经纤维瘤病、Legius综合征、LEOPARD综合征、Noonan综合征、遗传性牙龈纤维瘤病、1型神经纤维瘤病、Legius综合征、Cardiofaciocutaneous综合征、Costello综合征、SHOX缺乏症、特发性身材矮小、生长激素缺乏、骨关节炎、锁骨颅骨发育不良(cleidocranial dysostosis)、颅缝早闭(例如Muenke综合征、Crouzon综合征、Apert综合征、Jackson-Weiss综合征、Pfeiffer综合征或Crouzonodermoskeletal综合征)、指/趾型(dactyly)、短指/趾(brachydactyly)、屈曲指/趾(camptodactyly)、多指/趾(polydactyly)、并指/趾(syndactyly)、Dyssegmental发育不良、内生软骨瘤、纤维性结构不良、遗传性多发性外生骨疣(hereditary multipleexostoses)、低磷血症性佝偻病(hypophosphatemic rickets)、Jaffe-Lichtenstein综合征、Marfan综合征、McCune-Albright综合征、骨硬化病、脆弱性骨硬化、失血性休克、高血压、再狭窄、动脉硬化、急性代偿失调性心力衰竭、充血性心力衰竭、心脏水肿、肾性水肿、肝性水肿、急性肾功能不全、慢性肾功能不全、青光眼、眼内压升高、多发性骨髓瘤、骨髓增生综合征、白血病、浆细胞白血病、淋巴瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、乳房癌、生长迟缓、颅骨畸形、正畸缺陷、颈髓压迫、椎管狭窄、脑积水、慢性中耳炎引起的听力损失、肥胖、涉及异常的RAS促分裂原活化蛋白激酶信号传导的病症、肺性高血压、血管病变、内皮功能障碍、肝硬化、肝腹水、肝纤维化、肝肾综合征、哮喘、肺纤维化、慢性肾脏疾病、心肾综合征、呼吸困难和溶酶体贮积病例如粘多糖贮积症。
在某些实施方式中，可以用CNP治疗、控制、延迟或预防的所述一种或多种疾病是选自下组的一种或多种疾病：心律失常，诸如心律失常或窦性心律失常；心房颤动；心房扑动；心动过缓；Brugada综合征；心脏早搏复合征；心震荡；心脏传导阻滞；长QT综合征；并行收缩；预激综合征；心动过速；心室纤颤；心室扑动；心脏传导系统疾病；低心排血量；心脏扩大；扩张型心肌病；肥大，诸如左心室肥大或右心室肥大；心肌病，诸如酒精性、扩张性、肥大性、限制性、糖尿病性或Chagas心肌病；心律失常性右心室发育不良；心内膜纤维弹力组织增生；心内膜心肌纤维化；糖原贮积病IIb型；Kearns-Sayre综合征；心肌再灌注损伤；心肌炎；肌聚糖病(sarcoglycanophaties)；心内膜炎，诸如细菌性或非感染性心内膜炎；心脏骤停；心脏性猝死；院外心脏骤停(out-of-hospital cardiat arrest)；心肾综合征；阵发性呼吸困难；心脏水肿，心力衰竭，诸如舒张或收缩性心力衰竭；心脏瓣膜疾病；主动脉瓣关闭不全；主动脉瓣狭窄；心脏瓣膜脱垂；二尖瓣关闭不全；二尖瓣狭窄；肺动脉闭锁；肺动脉瓣关闭不全；肺动脉瓣狭窄；三尖瓣闭锁；三尖瓣关闭不全；三尖瓣狭窄；心肌缺血；急性冠状动脉综合征；心绞痛；冠心病；Kounis综合征；心肌梗塞；肺心病；心室功能障碍，诸如左或右心室功能障碍；心室流出道阻塞；主动脉瓣狭窄，肺动脉瓣狭窄；高血压；动脉粥样硬化；再狭窄；临界性肢体缺血；外周动脉疾病；缺血，诸如缺血再灌注损伤或缺血性损伤；心脏中的异常水积和心肌水肿。
在某些实施方式中，可以用CNP治疗、控制、延迟或预防的所述一种或多种疾病选自下组：缺血性心脏病，例如心肌梗塞；充血性心力衰竭；心律失常和动脉粥样硬化。
在某些实施方式中，可以用CNP治疗、控制、延迟或预防的所述一种或多种疾病是选自下组的一种或多种中枢神经系统疾病疾病：脑缺血例如缺血性缺氧；脑梗塞；短暂性脑缺血发作；椎底动脉供血不足；脑血管障碍；中风；颅内出血；角膜新生血管化；角膜移植；移植物抗宿主病；移植物排斥；青光眼，诸如闭角型，新生血管性，开角型或低张力性青光眼；缺血性视神经病变；中央性浆液性脉络膜视网膜病变；视网膜病变，诸如糖尿病性或高血压性视网膜病变；视网膜变性；黄斑变性；地理萎缩(geographic atrophy)；黄斑水肿；Stargardt疾病；卵黄状黄斑营养不良；湿性黄斑变性；视网膜劈裂症；视网膜脱离；视网膜穿孔；视网膜出血；视网膜新生血管化；视网膜静脉闭塞；视网膜动脉闭塞；早产的视网膜病变和增生性玻璃体视网膜病变。
在某些实施方式中，所述一种或多种疾病选自下组：低磷酸酯酶症、软骨发育不良、Muenke综合征、高血压、成骨不全症和软骨发育不全。
在某些实施方式中，可以用CNP发明治疗的所述一种或多种疾病是磷酸酯酶症。在某些实施方式中，可以用CNP治疗的所述一种或多种疾病是软骨发育不良。在某些实施方式中，可以用CNP治疗的所述一种或多种疾病是Muenke综合征。在某些实施方式中，可以用CNP治疗的所述一种或多种疾病是高血压。在某些实施方式中，可以用CNP治疗的所述一种或多种疾病是成骨不全症。在某些实施方式中，可以用CNP治疗的所述一种或多种疾病是软骨发育不全。
实施例
材料和方法
除另有说明外，所有材料均可通过市售获得。
使用RP-HPLC确定化合物(1)的含量和纯度，并检测游离的CNP-38：流动相A由0.05％的含水TFA组成，且流动相B由含0.04％TFA的乙腈组成。使用Waters Acquity CSHC18、1.7μm、2.1x100mm色谱柱。流速设置为0.3mL/min，检测在215nm波长，色谱柱运行温度为60℃(±1℃)。用含有/>-20的配制缓冲液稀释样品。通过与参考溶液比较峰面积确定含量。
使用SE-HPLC确定化合物(1)的纯度：流动相由15mM磷酸钠(pH 7.40)、135mM氯化钠、0.2％Pluronic F-68水溶液组成。使用GE Superdex 200 Increase 10/300 GL色谱柱。流速设置为0.75mL/min，检测在215nm波长，色谱柱运行温度为室温。用含有0.05％Pluronic F-68的配制缓冲液稀释样品。
使用化合物(1)的肽谱(peptide mapping)评估天冬氨酸(28)转化为异天冬氨酸(28)以及将蛋氨酸(33)氧化为蛋氨酸氧化物(33)(Met(O))。在pH 7.5、37℃、嗜热菌蛋白酶/CNP-38的比例＝1:20(w/w)，进行(1)的嗜热菌蛋白酶消化7h。在Waters Acquity UPLCHSS T3，1.8μm，2.1x150mm色谱柱上，0.10vol％的含水TFA作为流动相A且含0.09％TFA的乙腈作为流动相B，并且检测在210nm，通过RP-HPLC分离得到的肽混合物。流速设置为0.28mL/min，色谱柱运行温度为45℃(±1℃)。通过LC-MS对含有天冬氨酸(28)和蛋氨酸(33)的嗜热菌蛋白酶片段进行表征。在常规分析中，将片段与含有这些片段肽的参考混合物进行比较，所述片段基于它们各自相对于相应未修饰片段的峰面积的峰面积进行定量。在嗜热菌蛋白酶消化和随后的RP-HPLC条件下，天冬氨酸(28)的异天冬氨酸产物的形成和蛋氨酸(33)的氧化可对(1)定量。
通过从(1)中体外释放CNP-38并随后在细胞测定中对释放的CNP-38进行生物效能分析来进行生物效能分析。
从(1)体外释放CNP-38和RP-HPLC定量：(1)在pH 10.0和15℃温育24小时。通过用释放缓冲液以1:3.5(v/v)的稀释(例如，50μL(1)的3.6mg CNP-38当量/mL溶液用175μL释放缓冲液稀释)稀释重组制剂来调节pH(0.5M硼酸、10mM蛋氨酸、2.383g/L Pluronic-F68；使用4M含水NaOH溶液将pH调节至10.0)。温育后，用5％(v/v)醋酸通过1∶1(v/v)的稀释来淬灭释放。通过与具有已知含量的CNP-38参考溶液比较的峰面积来测定释放的CNP-38的量。
在HEK293细胞中通过功能性cGMP刺激测定释放的CNP-38的生物效能：如下开发了一种过表达NPR-B的Hek293细胞系：将NPR-B参考序列的编码区在CMV启动子下克隆到慢病毒载体中用以组成型受体表达。使用位于对嘌呤霉素抗性的载体上的双顺反子元件作为真核选择标记。转导后，将稳定生长的细胞汇集物进行qRT-PCR，以确认与亲代Hek293细胞相比受体mRNA表达。用CNP-38刺激NPR-B受体使得细胞内产生第二信使cGMP，第二种信使cGMP可用市售的cGMP测定检测。
在含有10％FBS和1％嘌呤霉素溶液(370μg/mL)的DMEM/Glutamax/HEPES培养基中于37℃和5％CO2常规培养细胞。对于每种测定，将细胞悬浮在DMEM+2％BSA中，并在37℃和5％CO2温育3小时。制备在刺激缓冲液(DMEM+2％BSA+0.1mM IBMX+-20)中的释放的CNP混合物的稀释系列，并添加到细胞中(CNP-38系列稀释液的另外的1:2稀释液)。在37℃和5％CO2温育60分钟后，细胞裂解，并使用市售cGMP TR-FRET测定(Cisbio，cGMP试剂盒，目录号62GM2PEB)确定cGMP水平。与CNP-38参考标准品相比，通过平行线分析，在有效的PLA软件中使用四参数对数曲线拟合测定效能。
RP-HPLC用于测定降解的CNP-38(脱酰胺和天冬酰胺变体)的量。流动相A由0.05％的含水TFA组成，流动相B由含0.04％TFA的乙腈组成。使用Waters Acquity HSS T3 C18、1.8μm、2.1x100mm色谱柱。流速设置为0.5mL/min，检测在215nm波长，色谱柱运行温度设置为30℃。相对于未修饰的CNP-38的峰面积对脱酰胺和天冬酰胺变体进行定量。
实施例1：化合物(1)的合成
如WO2017/118693中针对缀合物11i所述合成化合物(1)。
实施例2：含有化合物(1)的冻干制剂的稳定性测试
如表1所示，制备了含有化合物(1)的八种不同制剂(F1-F8)，将200μL每种制剂装入小瓶中并冻干。如由Karl-Fischer滴定法确定的，所有制剂中冻干产物的水含量均低于0.4％。每种制剂均含有合适量的化合物(1)，以使得用200μL水重构后产生3.6mg CNP-38/ml的浓度。将制剂置于设定为保持25℃或40℃的恒温箱中。3个月(T3M)后，用水重构制剂并进行分析。结果显示，与含有甘露醇的制剂相比，化合物(1)对于含有海藻糖的制剂具有更良好的纯度概况。另外，观察到不需要添加剂以防止蛋氨酸氧化。
表1
表2
aLOQ＝0.1％
实施例3：含有化合物(1)的液体和冻干制剂的稳定性测试
制备(1)的制剂(F9)，并将200μL制剂装入小瓶中并冻干。冻干制剂含有合适量的化合物(1)，以使得用200μL水重构后产生3.0mg CNP-38/ml的浓度。将冻干产物和用于制备冻干产物的液体制剂置于设定为保持40℃的恒温箱中。
21天(T21D)后，用水重构冻干产物，并对制剂进行分析。结果显示，冻干保护(1)免受像蛋氨酸氧化和异天冬氨酸形成的降解。
表3
表4
aLOQ＝1.2％
实施例4：含有(1)和表面活性剂的制剂的稳定性测试
制备了(1)的三种不同制剂(F10-F12)，并且1080μL装入小瓶中并冻干。各制剂均含有合适量的(1)，以使得用1000μL水重构后产生3.5mg CNP-38/ml的浓度。一些制剂含有聚山梨酯20(PS 20)或聚山梨酯80(PS 80)作为表面活性剂。将冻干的制剂放置在设定为保持40℃/75％RH的恒温箱中。在1个月(T1M)和3个月(T3M)后，用1mL水重构制剂并进行分析。
与F10相比，含有表面活性剂的制剂F11和F12在压力条件下显示(1)的蛋氨酸氧化的略微增加，且在添加1mL水后对重构时间(无摇动)的明显影响。
表5
表6
aLOQ＝0.1％bLOQ＝0.8-1.1％c无摇动
实施例5：含有化合物(1)的冻干制剂的长期稳定性测试
通过在小瓶中冻干1080μL化合物(1)，来制备化合物(1)的冻干制剂(F13)。制剂中含有合适量的(1)，以使得用1000μL水重构后产生3.9mg CNP-38/小瓶和3.6mg CNP-38/ml的标称浓度。将制剂置于设置为分别保持5℃，25℃/60％RH，30℃/65％RH和40℃/75％RH的恒温箱中。在3个月(T3M)，4个月(T4M)，6个月(T6M)，9个月(T9M)，12个月(T12M)，18个月(T18M)和24个月(T24M)后，用1000μL水重构制剂并进行分析。
结果显示了冻干制剂F13中化合物(1)的高稳定性，如此处所示的含量、纯度和生物效能。此外，当用相关药典方法测试时，该制剂显示出良好的稳定性。冻干制剂的特征在于白色块状物，且无论储存如何都没有检测到块状物外观的变化。冻干后剩余水分含量非常低(0.03％)，在研究过程中仅略有增加。储存过程中没有重构时间的显著变化。目视检查表明，整个研究过程，对于所有样品，样品基本不含可见颗粒，且无论储存温度和储存时间如何，均观察到少量的亚可见颗粒，即≥25μm和71≥10μm(由流通式显微镜确定)，在5℃储存12个月的过程中，观察到颜色从B9到>B8的轻微变化，而在25℃和30℃储存6个月或在40℃储存3个月的过程中，未观察到颜色增加(用光谱比色计评估颜色，且颜色的绝对值确定根据欧洲药典，第8版，专题著作2.2.2进行。冻干样品在2-8℃、25℃/60％r.h.和30℃/65％r.h.储存长达十二个月的浊度(用浊度计测量)不变。在40℃/75％r.h.储存三个月的样品仅测得浊度的最小增加，在5℃储存长达12个月的过程中未观察到外观变化，其值小于1NTU(比浊法浊度单位)。在25℃、30℃和40℃的6个月过程中，也获得了小于1NTU的值。pH值不受储存的影响。最后，T0的重量克分子渗透压浓度在生理范围内，在研究过程中未检测到变化。
表7
表8
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aLOQ＝0.1％,bLOQ＝1％,c一式二份分析
实施例6：含有化合物(1)的低剂量制剂的稳定性测试
通过在小瓶中冻干1060μL(1)，来制备(1)的冻干制剂(F14)。制剂中含有大量的(1)，以使得重构后产生0.80mg CNP-38/小瓶和0.75mg CNP-38/ml的标称浓度。将制剂置于设定为保持5℃，25℃/60％RH，30℃/65％RH和40℃/75％RH的恒温箱中。在1个月(T1M)，3个月(T3M)，6个月(T6M)和12个月(T12M)后，用1.0mL水重构制剂并进行分析。
结果显示了冻干制剂F14中化合物(1)的高稳定性，如此处所示的含量、纯度和生物效能。此外，当用相关药典方法测试时，该制剂显示出良好的稳定性。冻干制剂的特征在于白色块状物，且无论储存如何都没有检测到块状物外观的变化。冻干后剩余水分含量非常低(<0.31％)，在研究过程中仅略有增加。储存过程中的重构时间没有显著变化。目视检查表明，在可用的时间点上，重构溶液基本不含可见颗粒(根据欧洲药典2.9.20和USP<790>进行评估)。此外，对于所有样品和少量的亚可见颗粒，无论储存温度和储存时间如何，均观察到0≥25μm和5≥10μm(用流通式显微镜确定)。在30℃和40℃储存3个月后，观察到颜色从＝WFI到<B9的轻微增加(使用b标准(b-scale)根据欧洲药典2.2.2测定)。在储存三个月的过程中，透明度没有受到影响，且发现重构溶液为＝WFI(根据欧洲药典2.2.1测定)。pH值不受储存的影响。最终，T0的重量克分子渗透压浓度在生理范围内，且在3个月内未检测到变化。
表9
表10
aND,未检测bLOQ＝0.10％cLOQ＝2.0％
实施例7：CNP-38在不同pH值的稳定性
进行了预制剂研究以评估CNP-38在不同pH值的稳定性。将CNP-38(如WO2017/118693中所述合成)在约1mg/mL的溶液中、在琥珀酸盐缓冲液中、于pH 4.0、4.5、5.0、5.5和6.0、37℃温育。7天后通过RP-HPLC评估降解的CNP-38的量(CNP-38的脱酰胺和天冬酰胺变体的总和)。降解的CNP-38的量在pH 4.0为2.7％，在pH 4.5为1.6％，在pH 5.0为1.0％，在pH 5.5为2.9％，在pH 6.0为3.3％，表明对于CNP-38制剂的优选pH为5.0。
实施例8：包含含有用抗氧化剂和/或防腐剂的水重构的化合物(1)的制剂的稳定性测试
通过在小瓶中冻干1080μL化合物(1)，来制备化合物(1)的冻干制剂(F13)。制剂中含有合适量的(1)，以使得用1000μL水重构后产生3.9mg CNP-38/小瓶和3.6mg CNP-38/ml的标称浓度。水中含有抗氧化剂和/或防腐剂(R1-R5，表11)。将含有重构制剂的小瓶置于设定为保持5℃的恒温箱中。4周(T4W)后，对样品进行分析。
结果显示，化合物(1)在测试条件下重构后是稳定的，且不受抗氧化剂和/或防腐剂的存在影响(表12)。重构后重构溶液的pH值不受抗氧化剂和/或防腐剂影响。
表11
蛋氨酸 间甲酚 苯酚
R1 - - -
R2 10mM 0.3％(w/w) -
R3 10mM - 0.3％(w/w)
R4 - 0.3％(w/w) -
R5 - - 0.3％(w/w)
表12
aLOQ＝0.10％bLOQ＝1.0％
缩略语
BSA–牛血清白蛋白
cGMP–环鸟苷酸单磷酸
CI–置信区间
DMEM–达尔伯克改良的伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)
FBS–胎牛血清
HEPES–4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
IBMX–3-异丁基-1-甲基黄嘌呤
Isoasp–异天冬氨酸
LC-MS–液相色谱-质谱联用
Met(O)–蛋氨酸亚砜
PLA–平行线分析
PS 20–聚山梨酯20
PS 80–聚山梨酯80
RH–相对湿度
RP-HPLC–反相高效液相色谱
SE-HPLC–尺寸排阻高效液相色谱
TFA–三氟乙酸
TR-FRET–时间分辨荧光能量转移
UPLC-超高效液相色谱
序列表
<110> 阿森迪斯药物生长障碍股份有限公司
<120> CNP缀合物的干燥药物制剂
<130> TPE01635A
<150> 19156488.9
<151> 2019-02-11
<160> 97
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> 二硫化物
<222> (6)..(22)
<400> 1
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
1 5 10 15
Met Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 2
<211> 53
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> 二硫化物
<222> (37)..(53)
<400> 2
Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu
1 5 10 15
Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly
20 25 30
Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met
35 40 45
Ser Gly Leu Gly Cys
50
<210> 3
<211> 54
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> G-CNP-53
<220>
<221> 二硫化物
<222> (38)..(54)
<400> 3
Gly Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu
1 5 10 15
Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys
20 25 30
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
35 40 45
Met Ser Gly Leu Gly Cys
50
<210> 4
<211> 54
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> M-CNP-53
<220>
<221> 二硫化物
<222> (38)..(54)
<400> 4
Met Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu
1 5 10 15
Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys
20 25 30
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
35 40 45
Met Ser Gly Leu Gly Cys
50
<210> 5
<211> 54
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> P-CNP-53
<220>
<221> 二硫化物
<222> (38)..(54)
<400> 5
Pro Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu
1 5 10 15
Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys
20 25 30
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
35 40 45
Met Ser Gly Leu Gly Cys
50
<210> 6
<211> 53
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-53 M48N
<220>
<221> 二硫化物
<222> (37)..(53)
<400> 6
Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu
1 5 10 15
Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly
20 25 30
Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Asn
35 40 45
Ser Gly Leu Gly Cys
50
<210> 7
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 氨基酸15-31缺失的CNP-53
<220>
<221> 二硫化物
<222> (20)..(36)
<400> 7
Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Gly Leu
1 5 10 15
Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser
20 25 30
Gly Leu Gly Cys
35
<210> 8
<211> 52
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-52
<220>
<221> 二硫化物
<222> (36)..(52)
<400> 8
Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln
1 5 10 15
Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu
20 25 30
Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser
35 40 45
Gly Leu Gly Cys
50
<210> 9
<211> 51
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-51
<220>
<221> 二硫化物
<222> (35)..(51)
<400> 9
Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu
1 5 10 15
His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser
20 25 30
Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly
35 40 45
Leu Gly Cys
50
<210> 10
<211> 50
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-50
<220>
<221> 二硫化物
<222> (34)..(50)
<400> 10
Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His
1 5 10 15
Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys
20 25 30
Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu
35 40 45
Gly Cys
50
<210> 11
<211> 49
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-49
<220>
<221> 二硫化物
<222> (33)..(49)
<400> 11
Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro
1 5 10 15
Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly
20 25 30
Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly
35 40 45
Cys
<210> 12
<211> 48
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-48
<220>
<221> 二硫化物
<222> (32)..(48)
<400> 12
Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn
1 5 10 15
Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys
20 25 30
Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
35 40 45
<210> 13
<211> 47
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-47
<220>
<221> 二硫化物
<222> (31)..(47)
<400> 13
Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala
1 5 10 15
Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe
20 25 30
Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
35 40 45
<210> 14
<211> 46
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-46
<220>
<221> 二硫化物
<222> (30)..(46)
<400> 14
Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg
1 5 10 15
Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly
20 25 30
Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
35 40 45
<210> 15
<211> 45
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-45
<220>
<221> 二硫化物
<222> (29)..(45)
<400> 15
Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys
1 5 10 15
Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu
20 25 30
Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
35 40 45
<210> 16
<211> 44
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-44
<220>
<221> 二硫化物
<222> (28)..(44)
<400> 16
Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr
1 5 10 15
Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys
20 25 30
Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
35 40
<210> 17
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 氨基酸14-22缺失的CNP-44
<220>
<221> 二硫化物
<222> (19)..(35)
<400> 17
Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Gly Leu Ser
1 5 10 15
Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly
20 25 30
Leu Gly Cys
35
<210> 18
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 氨基酸15-22缺失的CNP-44
<220>
<221> 二硫化物
<222> (20)..(36)
<400> 18
Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Gly Leu
1 5 10 15
Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser
20 25 30
Gly Leu Gly Cys
35
<210> 19
<211> 43
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-43
<220>
<221> 二硫化物
<222> (27)..(43)
<400> 19
Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys
1 5 10 15
Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu
20 25 30
Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
35 40
<210> 20
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-42
<220>
<221> 二硫化物
<222> (26)..(42)
<400> 20
Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly
1 5 10 15
Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp
20 25 30
Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
35 40
<210> 21
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-41
<220>
<221> 二硫化物
<222> (25)..(41)
<400> 21
Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala
1 5 10 15
Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg
20 25 30
Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
35 40
<210> 22
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-40
<220>
<221> 二硫化物
<222> (24)..(40)
<400> 22
Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn
1 5 10 15
Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile
20 25 30
Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
35 40
<210> 23
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-39
<220>
<221> 二硫化物
<222> (23)..(39)
<400> 23
Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys
1 5 10 15
Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly
20 25 30
Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 24
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-38
<220>
<221> 二硫化物
<222> (22)..(38)
<400> 24
Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys
1 5 10 15
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
20 25 30
Met Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 25
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-37
<220>
<221> 二硫化物
<222> (21)..(37)
<400> 25
Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly
1 5 10 15
Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met
20 25 30
Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 26
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-37 mit Q1pQ (pQ = 焦谷氨酸盐)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> X = 焦谷氨酸盐
<220>
<221> 二硫化物
<222> (21)..(37)
<400> 26
Xaa Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly
1 5 10 15
Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met
20 25 30
Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 27
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> G-CNP-37
<220>
<221> 二硫化物
<222> (22)..(38)
<400> 27
Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys
1 5 10 15
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
20 25 30
Met Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 28
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> P-CNP-37
<220>
<221> 二硫化物
<222> (22)..(38)
<400> 28
Pro Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys
1 5 10 15
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
20 25 30
Met Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 29
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> M-CNP-37
<220>
<221> 二硫化物
<222> (22)..(38)
<400> 29
Met Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys
1 5 10 15
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
20 25 30
Met Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 30
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PG-CNP-37
<220>
<221> 二硫化物
<222> (23)..(39)
<400> 30
Pro Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys
1 5 10 15
Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly
20 25 30
Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 31
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MG-CNP-37
<220>
<221> 二硫化物
<222> (23)..(39)
<400> 31
Met Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys
1 5 10 15
Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly
20 25 30
Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 32
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-37 M32N
<220>
<221> 二硫化物
<222> (21)..(37)
<400> 32
Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly
1 5 10 15
Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 33
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> G-CNP-37 M32N
<220>
<221> 二硫化物
<222> (22)..(38)
<400> 33
Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys
1 5 10 15
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
20 25 30
Asn Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 34
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> G-CNP-37 K14Q
<220>
<221> 二硫化物
<222> (22)..(38)
<400> 34
Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Gln Lys
1 5 10 15
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
20 25 30
Met Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 35
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> G-CNP-37 K14P
<220>
<221> 二硫化物
<222> (22)..(38)
<400> 35
Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Pro Lys
1 5 10 15
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
20 25 30
Met Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 36
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> G-CNP-37 K14Q, 氨基酸15缺失
<220>
<221> 二硫化物
<222> (21)..(37)
<400> 36
Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Gln Gly
1 5 10 15
Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met
20 25 30
Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 37
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> G-CNP-37 K14Q, K15Q
<220>
<221> 二硫化物
<222> (22)..(38)
<400> 37
Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Gln Gln
1 5 10 15
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
20 25 30
Met Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 38
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-36
<220>
<221> 二硫化物
<222> (20)..(36)
<400> 38
Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu
1 5 10 15
Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser
20 25 30
Gly Leu Gly Cys
35
<210> 39
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-35
<220>
<221> 二硫化物
<222> (19)..(35)
<400> 39
His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser
1 5 10 15
Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly
20 25 30
Leu Gly Cys
35
<210> 40
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-34
<220>
<221> 二硫化物
<222> (18)..(34)
<400> 40
Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys
1 5 10 15
Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu
20 25 30
Gly Cys
<210> 41
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-33
<220>
<221> 二硫化物
<222> (17)..(33)
<400> 41
Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly
1 5 10 15
Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly
20 25 30
Cys
<210> 42
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-32
<220>
<221> 二硫化物
<222> (16)..(32)
<400> 42
Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys
1 5 10 15
Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20 25 30
<210> 43
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-31
<220>
<221> 二硫化物
<222> (15)..(31)
<400> 43
Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe
1 5 10 15
Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20 25 30
<210> 44
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-30
<220>
<221> 二硫化物
<222> (14)..(30)
<400> 44
Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly
1 5 10 15
Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20 25 30
<210> 45
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-29
<220>
<221> 二硫化物
<222> (13)..(29)
<400> 45
Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu
1 5 10 15
Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20 25
<210> 46
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-28
<220>
<221> 二硫化物
<222> (12)..(28)
<400> 46
Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys
1 5 10 15
Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20 25
<210> 47
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> GHKSEVAHRF-CNP-28
<220>
<221> 二硫化物
<222> (22)..(38)
<400> 47
Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys Lys
1 5 10 15
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
20 25 30
Met Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 48
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-27
<220>
<221> 二硫化物
<222> (11)..(27)
<400> 48
Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu
1 5 10 15
Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20 25
<210> 49
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-27 K4Q, K5Q
<220>
<221> 二硫化物
<222> (11)..(27)
<400> 49
Gly Ala Asn Gln Gln Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu
1 5 10 15
Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20 25
<210> 50
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-27 K4R, K5R
<220>
<221> 二硫化物
<222> (11)..(27)
<400> 50
Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu
1 5 10 15
Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20 25
<210> 51
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-27 K4P, K5R
<220>
<221> 二硫化物
<222> (11)..(27)
<400> 51
Gly Ala Asn Pro Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu
1 5 10 15
Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20 25
<210> 52
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-27 K4S, K5S
<220>
<221> 二硫化物
<222> (11)..(27)
<400> 52
Gly Ala Asn Ser Ser Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu
1 5 10 15
Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20 25
<210> 53
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> GAN-CNP-27 K4P, K5R
<220>
<221> 二硫化物
<222> (14)..(30)
<400> 53
Gly Ala Asn Gly Ala Asn Pro Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly
1 5 10 15
Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20 25 30
<210> 54
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-27 K4R, K5R, K9R
<220>
<221> 二硫化物
<222> (11)..(27)
<400> 54
Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu
1 5 10 15
Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20 25
<210> 55
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-27 K4R, K5R, K9R, M22N
<220>
<221> 二硫化物
<222> (11)..(27)
<400> 55
Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu
1 5 10 15
Asp Arg Ile Gly Ser Asn Ser Gly Leu Gly Cys
20 25
<210> 56
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> P-CNP-27 K4R, K5R, K9R
<220>
<221> 二硫化物
<222> (12)..(28)
<400> 56
Pro Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys
1 5 10 15
Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20 25
<210> 57
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> M-CNP-27 K4R, K5R, K9R
<220>
<221> 二硫化物
<222> (12)..(28)
<400> 57
Met Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys
1 5 10 15
Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20 25
<210> 58
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人血清白蛋白片段 - CNP-27
<220>
<221> 二硫化物
<222> (22)..(38)
<400> 58
Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys Lys
1 5 10 15
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
20 25 30
Met Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 59
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人血清白蛋白片段 - CNP-27 M22N
<220>
<221> 二硫化物
<222> (22)..(38)
<400> 59
Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys Lys
1 5 10 15
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
20 25 30
Asn Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 60
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 蛋氨酸 - 人血清白蛋白片段 - CNP-27
<220>
<221> 二硫化物
<222> (23)..(39)
<400> 60
Met Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys
1 5 10 15
Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly
20 25 30
Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 61
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 脯氨酸 - 人血清白蛋白片段 - CNP-27
<220>
<221> 二硫化物
<222> (23)..(39)
<400> 61
Pro Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys
1 5 10 15
Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly
20 25 30
Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 62
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-26
<220>
<221> 二硫化物
<222> (10)..(26)
<400> 62
Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp
1 5 10 15
Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20 25
<210> 63
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-25
<220>
<221> 二硫化物
<222> (9)..(25)
<400> 63
Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg
1 5 10 15
Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20 25
<210> 64
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-24
<220>
<221> 二硫化物
<222> (8)..(24)
<400> 64
Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile
1 5 10 15
Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 65
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-23
<220>
<221> 二硫化物
<222> (7)..(23)
<400> 65
Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 66
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R-CNP-22
<220>
<221> 二硫化物
<222> (7)..(23)
<400> 66
Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 67
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ER-CNP-22
<220>
<221> 二硫化物
<222> (8)..(24)
<400> 67
Glu Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile
1 5 10 15
Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 68
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R-CNP-22 K4R
<220>
<221> 二硫化物
<222> (7)..(23)
<400> 68
Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 69
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ER-CNP-22 4KR
<220>
<221> 二硫化物
<222> (8)..(24)
<400> 69
Glu Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile
1 5 10 15
Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 70
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RR-CNP-22
<220>
<221> 二硫化物
<222> (8)..(24)
<400> 70
Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile
1 5 10 15
Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 71
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HRGP 片段 - CNP-22
<220>
<221> 二硫化物
<222> (21)..(37)
<400> 71
Gly His His Ser His Glu Gln His Pro His Gly Ala Asn Gln Gln Gly
1 5 10 15
Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met
20 25 30
Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 72
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HRGP 片段 - CNP-22
<220>
<221> 二硫化物
<222> (22)..(38)
<400> 72
Gly Ala His His Pro His Glu His Asp Thr His Gly Ala Asn Gln Gln
1 5 10 15
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
20 25 30
Met Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 73
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HRGP 片段 - CNP-22
<220>
<221> 二硫化物
<222> (21)..(37)
<400> 73
Gly His His Ser His Glu Gln His Pro His Gly Ala Asn Pro Arg Gly
1 5 10 15
Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met
20 25 30
Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 74
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IgG1(FC) 片段 - CNP-22
<220>
<221> 二硫化物
<222> (20)..(36)
<400> 74
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gly Leu
1 5 10 15
Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser
20 25 30
Gly Leu Gly Cys
35
<210> 75
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人血清白蛋白 - CNP-22
<220>
<221> 二硫化物
<222> (23)..(39)
<400> 75
Gly Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Gly Ala Asn Pro
1 5 10 15
Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly
20 25 30
Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 76
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人血清白蛋白 - CNP-22
<220>
<221> 二硫化物
<222> (21)..(37)
<400> 76
Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Gly
1 5 10 15
Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met
20 25 30
Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 77
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人骨织素 NPR C 抑制剂 片段 - CNP-22
<220>
<221> 二硫化物
<222> (19)..(35)
<400> 77
Phe Gly Ile Pro Met Asp Arg Ile Gly Arg Asn Pro Arg Gly Leu Ser
1 5 10 15
Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly
20 25 30
Leu Gly Cys
35
<210> 78
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> FGF2 肝素-结合结构域片段 - CNP-22
<220>
<221> 二硫化物
<222> (24)..(40)
<400> 78
Gly Lys Arg Thr Gly Gln Tyr Lys Leu Gly Ser Lys Thr Gly Pro Gly
1 5 10 15
Pro Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile
20 25 30
Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys
35 40
<210> 79
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IgG1(FC) 片段 - CNP-22 K4R
<220>
<221> 二硫化物
<222> (21)..(37)
<400> 79
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Gly Ala Asn Gln Gln Gly
1 5 10 15
Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met
20 25 30
Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 80
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人血清白蛋白片段 - CNP-22 K4R
<220>
<221> 二硫化物
<222> (20)..(36)
<400> 80
Gly Val Pro Gln Val Ser Thr Ser Thr Gly Ala Asn Gln Gln Gly Leu
1 5 10 15
Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser
20 25 30
Gly Leu Gly Cys
35
<210> 81
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纤连蛋白片段 - CNP-22
<220>
<221> 二硫化物
<222> (21)..(37)
<400> 81
Gly Gln Pro Ser Ser Ser Ser Gln Ser Thr Gly Ala Asn Gln Gln Gly
1 5 10 15
Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met
20 25 30
Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 82
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纤连蛋白片段 - CNP-22 K4R
<220>
<221> 二硫化物
<222> (21)..(37)
<400> 82
Gly Gln Thr His Ser Ser Gly Thr Gln Ser Gly Ala Asn Gln Gln Gly
1 5 10 15
Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met
20 25 30
Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 83
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纤连蛋白片段 - CNP-22 K4R
<220>
<221> 二硫化物
<222> (21)..(37)
<400> 83
Gly Ser Thr Gly Gln Trp His Ser Glu Ser Gly Ala Asn Gln Gln Gly
1 5 10 15
Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met
20 25 30
Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 84
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 锌指片段 - CNP-22 K4R
<220>
<221> 二硫化物
<222> (21)..(37)
<400> 84
Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ala Asn Gln Gln Gly
1 5 10 15
Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met
20 25 30
Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 85
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-21
<220>
<221> 二硫化物
<222> (5)..(21)
<400> 85
Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met
1 5 10 15
Ser Gly Leu Gly Cys
20
<210> 86
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-20
<220>
<221> 二硫化物
<222> (4)..(20)
<400> 86
Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser
1 5 10 15
Gly Leu Gly Cys
20
<210> 87
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-19
<220>
<221> 二硫化物
<222> (3)..(19)
<400> 87
Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly
1 5 10 15
Leu Gly Cys
<210> 88
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-18
<220>
<221> 二硫化物
<222> (2)..(18)
<400> 88
Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu
1 5 10 15
Gly Cys
<210> 89
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-17
<220>
<221> 二硫化物
<222> (1)..(17)
<400> 89
Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly
1 5 10 15
Cys
<210> 90
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BNP 片段 - CNP-17 - BNP- 片段
<220>
<221> 二硫化物
<222> (10)..(26)
<400> 90
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp
1 5 10 15
Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25 30
<210> 91
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-38 L1G
<220>
<221> 二硫化物
<222> (22)..(38)
<400> 91
Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys
1 5 10 15
Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser
20 25 30
Met Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 92
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Ac-CNP-37
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 乙酰化作用
<220>
<221> 二硫化物
<222> (21)..(37)
<400> 92
Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly
1 5 10 15
Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met
20 25 30
Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 93
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CNP-37, Xaa = K 或 R, 条件是至少一个Xaa为R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser或Gln, 条件是氨基酸8, 10, 14, 15, 19或25中的至少一个选自下组：Arg, Pro, Ser和Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser或Gln, 条件是氨基酸8, 10, 14, 15, 19或25中的至少一个选自下组：Arg, Pro, Ser和Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser或Gln, 条件是氨基酸8, 10, 14, 15, 19或25中的至少一个选自下组：Arg, Pro, Ser和Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser或Gln, 条件是氨基酸8, 10, 14, 15, 19或25中的至少一个选自下组：Arg, Pro, Ser和Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser或Gln, 条件是氨基酸8, 10, 14, 15, 19或25中的至少一个选自下组：Arg, Pro, Ser和Gln
<220>
<221> 二硫化物
<222> (21)..(37)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser或Gln, 条件是氨基酸8, 10, 14, 15, 19或25中的至少一个选自下组：Arg, Pro, Ser和Gln
<400> 93
Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Xaa Tyr Xaa Gly Ala Asn Xaa Xaa Gly
1 5 10 15
Leu Ser Xaa Gly Cys Phe Gly Leu Xaa Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met
20 25 30
Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 94
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 突变的 CNP-37
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> X选自下组：Lys, Arg, Pro, Ser和Gln, 条件是在位置14, 15, 19和25的氨基酸中的至少一个选自下组：Arg, Pro, Ser和Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> X选自下组：Lys, Arg, Pro, Ser和Gln, 条件是在位置14, 15, 19和25的氨基酸中的至少一个选自下组：Arg, Pro, Ser和Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> X选自下组：Lys, Arg, Pro, Ser和Gln, 条件是在位置14, 15, 19和25的氨基酸中的至少一个选自下组：Arg, Pro, Ser和Gln
<220>
<221> 二硫化物
<222> (21)..(37)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> X选自下组：Lys, Arg, Pro, Ser和Gln, 条件是在位置14, 15, 19和25的氨基酸中的至少一个选自下组：Arg, Pro, Ser和Gln
<400> 94
Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Xaa Xaa Gly
1 5 10 15
Leu Ser Xaa Gly Cys Phe Gly Leu Xaa Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met
20 25 30
Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 95
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 突变的 CNP-37
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(15)
<223> Xaa Xaa选自下组：Lys Arg, Arg Lys, Lys Pro, Pro Lys, Ser Ser,Arg Ser, Ser Arg, Gln Lys, Gln
Arg, Lys Gln, Arg Gln, Arg Arg和Gln Gln
<220>
<221> 二硫化物
<222> (21)..(37)
<400> 95
Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Xaa Xaa Gly
1 5 10 15
Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met
20 25 30
Ser Gly Leu Gly Cys
35
<210> 96
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 96
Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly
1 5 10 15
<210> 97
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工无规卷曲
<400> 97
Gly Gly Pro Gly Gly Pro Gly Pro Gly Gly Pro Gly Gly Pro Gly Pro
1 5 10 15
Gly Gly Pro Gly
20

Claims (6)

1.一种干燥药物制剂，其中，所述药物制剂包含CNP缀合物、缓冲剂、填充剂和pH调节剂，其中所述CNP缀合物包含共价和可逆地缀合至聚合物部分的CNP部分，其中所述填充剂是海藻糖二水合物，所述缓冲剂是琥珀酸，所述pH调节剂是Tris，其中基于所述干燥药物制剂的总重量，所述制剂包含：
CNP缀合物 1.3-45.4%(w/w)
琥珀酸 0.2-3.2%(w/w)
海藻糖二水合物 52.6-98.4%(w/w)
Tris 0.1-5.6%(w/w)；
其中所述CNP缀合物为式(IIf)：
(IIf),
其中，
未标记的虚线表示通过形成酰胺键而附接至CNP部分的位置26的赖氨酸的侧链提供的氮，所述CNP部分的序列为SEQ ID NO：24；且
标记有星号的虚线表示附接至具有以下结构的聚合物部分-Z：
，
其中，
各-Za为：
，
其中，
各c1独立地为范围为200至250的整数。
2.根据权利要求1所述的干燥药物制剂，其中各c1为225。
3.根据权利要求1所述的干燥药物制剂，其中，基于所述干燥药物制剂的总重量，所述制剂包含：
CNP缀合物 1.3-38.7%(w/w)
琥珀酸 0.2-3.2%(w/w)
海藻糖二水合物 52.6-98.4%(w/w)
Tris 0.1-5.6%(w/w)。
4.一种制备权利要求1所述的干燥药物制剂的方法，其中，该方法包含以下步骤：
(i)将所述CNP缀合物与琥珀酸和海藻糖二水合物混合；
(ii)用Tris调节步骤(i)的混合物的pH；
(iii)过滤来自步骤(ii)的混合物；
(iv)将步骤(iii)的混合物转移到容器中；
(v)干燥所述混合物；
(vi)密封所述容器。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，该方法包含以下步骤：
(i)将所述CNP缀合物与琥珀酸和海藻糖二水合物混合以产生制剂，所述制剂包含：
CNP缀合物 0.9-82.1mg/ml
琥珀酸 1.3-57.6mM
海藻糖二水合物 67-111.6 mg/ml，
(ii)将步骤(i)的混合物的pH用Tris调节至pH 4.0至pH 6.0；
(iii)过滤来自步骤(ii)的混合物；
(iv)将来自步骤(iii)的混合物转移到容器中；
(v)干燥该混合物；
(vi)密封容器。
6. 根据权利要求4所述的方法，其中步骤(i)的制剂包含：
CNP缀合物 1.0-4.4 mg/ml
琥珀酸 1.7-33 mM
海藻糖二水合物 67-105 mg/ml。
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