KR20210130750A - Cnp 접합체의 건조 약학 제제 - Google Patents

Cnp 접합체의 건조 약학 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20210130750A
KR20210130750A KR1020217029272A KR20217029272A KR20210130750A KR 20210130750 A KR20210130750 A KR 20210130750A KR 1020217029272 A KR1020217029272 A KR 1020217029272A KR 20217029272 A KR20217029272 A KR 20217029272A KR 20210130750 A KR20210130750 A KR 20210130750A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
certain embodiments
poly
formula
pharmaceutical formulation
cnp
Prior art date
Application number
KR1020217029272A
Other languages
English (en)
Inventor
안자 알.에이치. 스칸즈
울리히 헤르젤
샤롯테 핀홀트
슈테판 하이니히
Original Assignee
아센디스 파마 그로우쓰 디스오더스 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아센디스 파마 그로우쓰 디스오더스 에이/에스 filed Critical 아센디스 파마 그로우쓰 디스오더스 에이/에스
Publication of KR20210130750A publication Critical patent/KR20210130750A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

중합체성 모이어티에 공유적이고 가역적으로 접합된 CNP 모이어티를 포함하는 CNP 접합체, 완충제 및 증량제를 포함하는 건조 약학 제제가 본원에 개시된다.

Description

CNP 접합체의 건조 약학 제제
본 발명은 CNP 접합체, 완충제 및 증량제를 포함하는 건조 약학 제제에 관한 것이다.
연골무형성증(ACH)은 섬유아세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3) 유전자의 상염색체 우성 돌연변이로 인해 발생하는 유전적 장애로 연골 형성에 이상을 일으켜 왜소증을 유발한다. C형 나트륨 배설 펩티드(CNP)는 펩티드 수용체 B(NPR-B)에 결합하고 활성화하여 FGFR3 다운스트림 신호전달을 억제하는 호르몬이다. 이는 차례로 CNP를 과발현하는 마우스 및 인간 모두에서 관찰되는 바와 같이 연골내 성장 및 골격 과성장을 유발한다. 연골에서 CNP의 과생산 또는 정맥내(iv) 주입을 통한 CNP의 지속적인 전달은 연골무형성증 마우스의 왜소증을 정상화하므로, CNP를 초생리학적 수준으로 투여하는 것이 ACH를 치료하기 위한 전략임을 시사한다.
126개의 아미노산을 포함하는 인간 프리프로-CNP는 푸린에 의해 추가로 절단되어 CNP-53을 제공한다. CNP-53은 생물학적 활성을 가지고 있지만 전형적으로 알려지지 않은 메커니즘에 의해 순환 중에 생물학적으로 활성인 22개 아미노산, 즉 CNP-22로 처리된다. CNP의 생체활성은 엄격하게 조절되며 혈장으로부터 제거되는 속도가 매우 빠르다. 따라서, CNP의 짧은 생체내 반감기(정맥내 투여 후 2분)를 감안할 때, 지속적인 주입이 필요하기 때문에 소아 집단에서 치료제로 사용하기가 어렵다.
CNP의 생체내 반감기를 증가시키기 위한 다양한 접근법이 조사되었다. 예컨대, 문헌(Lorget et al., Am. J. Hum. Genet. 91, 1108-1114, 2012)은 인간 CNP-53의 37개 C-말단 아미노산 + 펩티드의 N-말단에 추가된 글리신 및 프롤린으로 이루어진 재조합 CNP-39(BMN111로도 알려짐)을 개시하며, 이는 인간 CNP의 약리학적 활성을 모방한다. BMN111은 NEP 절단에 대한 저항성이 더 높지만, 반감기가 20분에 불과하므로, 매일 투여하는 것은 효과적인 약물 수준에 대한 짧은 노출 기간과 관련이 있다.
WO2016/110577A1, WO2017/118693A1, WO2017/118698A1, WO2017/118700A1, WO2017/118703A1, WO 2017/118704A1 및 WO2017/118707A1에서는 가역적 전구약물 링커를 통한 PEG와 같은 수용성 캐리어 모이어티에 대한 접합을 기반으로 하여 CNP의 생체내 반감기를 증가시키는 범위의 확장이 조사되었다. 그러나, 이러한 가역적 접합체를 안정적으로 저장할 수 있는 제제에 대한 정보는 제공되지 않는다.
중합체가 가역적 연결을 통해 CNP에 부착된 이러한 CNP 접합체의 약학 제제는 저장 동안 조기 CNP 방출을 피하기 위해 CNP 접합체에 대해 충분한 안정성을 제공해야 한다. 저장 동안 고분자와 CNP 사이의 가역적 연결이 분해되면, 쉽게 이용할 수 있는 약물의 농도가 증가되고, 이는 투여 시 과투여의 위험이 있어 저혈압이 발생할 수 있다.
또한, 저장 동안 방출된 임의의 약물은 환자에게 적용 시 신속히 신장에서 제거되고, 결과적으로 지속성 조성물이 치료에 적절한 양의 약물을 제공하는 시간이 줄어든다. 이는 충족되지 않은 의료 수요의 위험을 야기한다.
또한, CNP 또는 그의 변이체, 접합체 또는 유도체는 저장 동안 분해 반응을 겪을 수 있으며, 이는 하기와 같이 해당 제제 내에서 불순물/펩티드 손상의 형성을 초래할 수 있는 것으로 알려져 있다:
● 메티오닌(Met/M) 잔기의 메티오닌 술폭사이드 및 메티오닌 술폰으로의 산화로 인한 분해 생성물;
● 숙신이미드 중간체를 통한 것과 같은 아스파르트산 또는 아스파르테이트 잔기(Asp/D)의 이소아스파르트산 또는 이소아스파르테이트로의 이성질화로 인한 분해 생성물;
● 숙신이미드 중간체를 통하는 것과 같은 아스파라긴 잔기(Asn/N)의 아스파르트산 또는 아스파르테이트 /또는 이소아스파르트산 또는 이소아스파르테이트로의 탈아미드화로 인한 분해 생성물;
● 글루타리미드 중간체를 통하는 것과 같은 글루타민 잔기(Gln/Q)의 글루탐산 또는 이소글루탐산으로의 탈아미드화로 인한 분해 생성물;
● 글루타리미드 중간체를 통하는 것과 같은 글루탐산 또는 글루타메이트 잔기(Glu/E)의 이소글루탐산 또는 이소글루타메이트로의 이성질체화로 인한 분해 생성물; 및
● 펩티드의 응집으로 인한 응집체.
상기 언급된 분해 생성물 또는 저장 동안 형성될 수 있는 올리고머는 CNP 모이어티의 생체활성을 손상시킬 수 있으므로, 이들의 형성을 최소화하는 것이 바람직하다. 더욱이, CNP 모이어티와 중합체성 모이어티 사이의 가역적 연결은 CNP 접합체를 포함하는 약학 제제의 저장을 어렵게 만든다.
따라서, 가역적 링커를 통해 중합체성 모이어티에 공유적으로 연결된 CNP를 포함하는 CNP 접합체의 적합한 제제를 확인하는 것이 중요하며, 여기서 펩티드는 연장된 저장 후에도 허용되는 불순물 프로파일 및 제한된 조기 CNP 방출을 나타낼 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 기재된 단점을 적어도 부분적으로 극복하는 것이다.
이러한 목적은 CNP 접합체, 완충제, 및 증량제를 포함하고, CNP 접합체가 중합체성 모이어티에 공유적이고 가역적으로 접합된 CNP 모이어티를 포함하는, 건조 약학 제제로 달성된다.
놀랍게도, 본 발명의 건조 약학 제제가 안정적인 장기간 저장을 가능하게 하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 의미 내에서 용어는 하기와 같이 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 수치와 조합된 용어 "약"은 상기 수치의 + 및 -10% 이하, 특정 실시양태에서 상기 수치의 + 및 - 8% 이하, 특정 실시양태에서 상기 수치의 + 및 - 5% 이하, 및 특정 실시양태에서 상기 수치의 + 및 - 2% 이하인 수치의 범위이고 이를 포함하는 범위를 나타내는 데 사용된다. 예컨대, 어구 "약 200"은 200 +/-10%의 범위이고 이를 포함하는, 즉 180 내지 220의 범위이고 이를 포함하는 범위; 특정 실시양태에서, 200 +/- 8%의 범위이고 이를 포함하는, 즉 184 내지 216의 범위이고 이를 포함하는 범위; 200 +/- 5%의 범위이고 이를 포함하는, 즉 190 내지 210의 범위이고 이를 포함하는 범위; 및 200 +/- 2%의 범위이고 이를 포함하는, 즉 196 내지 204의 범위이고 이를 포함하는 범위를 의미하는 데 사용된다. "약 20%"로 제공된 백분율은 "20% +/- 10%", 즉 10 내지 30%의 범위이고 이를 포함하는 것을 의미하는 것이 아니라, "약 20%"는 18 내지 22%의 범위이고 이를 포함하는, 즉 20인 수치의 + 및 -10%를 의미하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "항미생물제"는 박테리아, 진균, 효모, 원생동물, 사상균과 같은 미생물을 사멸시키거나 성장을 억제하고/하거나 바이러스를 파멸시키는 화학 물질과 같은 화학 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "흡착방지제"는 제제를 포함하는 용기의 내부 표면을 코팅하거나 이에 경쟁적으로 흡착하는 데 사용되는 주로 이온성 또는 비이온성 계면활성제, 단백질 또는 가용성 중합체를 지칭한다. 선택된 부형제의 농도 및 유형은 피해야 할 효과에 따라 다르지만 전형적으로 임계적 미셀 농도(CMC) 바로 위의 계면에서 계면활성제의 단층이 형성된다.
본원에 사용된 용어 "증량제"는 건조 또는 동결건조 제제에 구조를 제공하는 화학적 화합물을 지칭한다. 건조 또는 동결건조 제제의 총 질량을 증가시키기 위해 증량제가 제제에 첨가된다. 약제학적으로 허용되는 제제를 제공하는 것 외에도, 증량제는 동결건조 공정 조건을 변경하기 위해 붕괴 온도를 변경하고 장기간 저장에 걸쳐 펩티드 안정성을 추가로 향상시킬 수 있다. 따라서, 증량제를 포함하는 혼합물의 건조 동안, 증량제는 동결보호제 역할을 할 수 있다. 건조 약학 제제를 재구성된 약학 제제로 재구성 시, 증량제는 등장성 조절제로 작용할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "버퍼" 또는 "완충제"는 pH를 원하는 범위로 유지하는 화학적 화합물을 지칭한다. 생리학적으로 허용되는 버퍼는, 예컨대 인산나트륨, 숙시네이트, 히스티딘, 비카르보네이트, 시트레이트, 아세테이트, 술페이트, 니트레이트, 클로라이드 및 피루베이트이다. Mg(OH)2 또는 ZnCO3와 같은 제산제를 사용할 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "CNP"는 연골 성장판 연골세포의 성장, 증식 및 분화를 조절하는 것을 특징으로 하는, 특정 실시양태에서 포유동물 종, 예컨대 인간 및 포유동물 종, 특히 인간 및 뮤린 종으로부터의 모든 CNP 폴리펩티드 뿐만 아니라 그들의 변이체, 유사체, 오톨로그, 상동체 및 그들의 단편을 지칭한다. 용어 "CNP"는 또한 그들의 모든 CNP 변이체, 유사체, 오톨로그, 동족체, 유도체 및 단편을 포함한다. WO 2009/067639 A2 및 WO 2010/135541 A2에 개시된 바와 같은 그들의 CNP 변이체, 유사체, 오톨로그, 동족체, 유도체 및 단편은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "CNP 폴리펩티드 변이체"는 참조 CNP 폴리펩티드와 상이한 동일한 종으로부터의 폴리펩티드를 지칭한다. 일반적으로, 참조 및 변이체의 아미노산 서열이 전체적으로 매우 유사하고 많은 영역에서 동일하도록 차이가 제한된다. 특정 실시양태에서, CNP 폴리펩티드 변이체는 참조 CNP 폴리펩티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 또는 95% 동일하다. 예컨대, 조회 아미노산 서열과 적어도 95% "동일한" 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드에 의해, 대상 폴리펩티드의 아미노산 서열은 대상 폴리펩티드 서열이 조회 아미노산 서열의 각각의 100개 아미노산당 최대 5개의 아미노산 변경을 포함할 수 있다는 점을 제외하고는 조회 서열과 동일한 것으로 의도된다. 참조 서열의 이러한 변경은 참조 아미노산 서열의 아미노(N-말단) 또는 카르복시 말단(C-말단) 위치에서 또는 참조 서열의 잔기 사이에 개별적으로 산재되거나 참조 서열 내의 하나 이상의 연속 그룹에 산재된 이러한 말단 위치 사이의 임의의 위치에서 발생할 수 있다. 조회 서열은 참조 서열의 전체 아미노산 서열 또는 본원에 기재된 바와 같이 특정된 임의의 단편일 수 있다. 이러한 CNP 폴리펩티드 변이체는 염색체 또는 유기체에서 주어진 유전자좌를 차지하는 CNP의 여러 대체 형태 중 하나에 의해 암호화된 자연 발생 대립형질 변이체, 또는 단일 1차 전사체로부터 유래하는 자연 발생 스플라이스 변이체에 의해 암호화된 이소형과 같은 자연 발생 변이체일 수 있다. 대안적으로, CNP 폴리펩티드 변이체는 자연적으로 발생하는 것으로 알려져 있지 않고 당업계에 알려진 돌연변이유발 기술에 의해 만들어질 수 있는 변이체일 수 있다. 생물학적 기능의 실질적인 손실 없이 생체활성 펩티드 또는 단백질의 N-말단 또는 C-말단으로부터 하나 이상의 아미노산이 결실될 수 있다는 것이 당업계에 알려져 있다. 이러한 N- 및/또는 C-말단 결실도 용어 CNP 폴리펩티드 변이체에 포괄된다.
CNP 폴리펩티드의 일부 아미노산 서열은 펩티드의 구조 또는 기능에 유의한 영향 없이 변할 수 있다는 것도 당업자에 의해 인지된다. 이러한 돌연변이체는 활성에 거의 영향을 미치지 않도록 당업계에 알려진 일반적인 규칙에 따라 선택되는 결실, 삽입, 역위, 반복 및 치환을 포함한다. 예컨대, 표현형적으로 침묵하는 아미노산 치환을 만드는 방법에 관한 지침은 문헌(Bowie et al. (1990), Science 247:1306-1310, 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 제공되며, 저자는 아미노산 서열의 변화에 대한 내성을 연구하기 위한 2가지 주요 접근법이 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "CNP 유사체"는 각각의 유기체에서 동일한 기능을 수행하지만 유기체의 조상이 공통적으로 갖고 있던 조상 구조로부터 유래하지 않는 상이한 관련 없는 유기체의 CNP를 지칭한다. 대신, 유사한 CNP는 별도로 발생하고 나중에 동일하거나 유사한 기능을 수행하도록 진화하였다. 다시 말해, 유사한 CNP 폴리펩티드는 동일한 생물학적 활성을 수행하는, 즉 연골 성장판 연골세포의 성장, 증식 및 분화를 조절하는 매우 상이한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드이다.
본원에 사용된 용어 "CNP 오톨로그"는 조상 종에서 공통의 상동성 CNP를 통해 서열이 서로 관련되어 있으나 진화하여 서로 상이하게 된 2개의 상이한 종 내의 CNP를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "CNP 상동체"는 각각의 유기체에서 동일한 기능을 수행하고 유기체의 조상이 공통적으로 갖고 있던 조상 구조로부터 유래하는 상이한 유기체의 CNP를 지칭한다. 다시 말해, 상동성 CNP 폴리펩티드는 동일한 생물학적 활성을 수행하는, 즉 연골 성장판 연골세포의 성장, 증식 및 분화를 조절하는 매우 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드이다. 특정 실시양태에서, CNP 폴리펩티드 상동체는 참조 CNP 폴리펩티드와 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 동일성을 나타내는 폴리펩티드로 정의될 수 있다.
따라서, CNP 폴리펩티드는, 예컨대: (i) 아미노산 잔기 중 적어도 하나가 보존 또는 비보존 아미노산 잔기로 치환된 것(특정 실시양태에서 보존된 아미노산 잔기, 및 이러한 치환된 아미노산 잔기는 유전자 코드에 의해 암호화된 것일 수도 있고 아닐 수도 있음); 및/또는 (ii) 아미노산 잔기 중 적어도 하나가 치환기를 포함하는 것; 및/또는 (iii) CNP 폴리펩티드가 폴리펩티드의 반감기를 증가시키는 화합물(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜)과 같은 또 다른 화합물과 융합된 것; 및/또는 (iv) 추가 아미노산, 예컨대 IgG Fc 융합 영역 펩티드 또는 리더 또는 분비 서열 또는 상기 형태의 폴리펩티드의 정제에 사용되는 서열 또는 프리-단백질 서열이 CNP 폴리펩티드에 융합된 것일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "CNP 폴리펩티드 단편"은 CNP 폴리펩티드의 아미노산 서열의 일부의 연속적인 범위를 포함하는 임의의 펩티드를 지칭한다.
보다 구체적으로, CNP 폴리펩티드 단편은 CNP 폴리펩티드의 적어도 6개, 예컨대 적어도 8개, 적어도 10개 또는 적어도 17개의 연속 아미노산을 포함한다. CNP 폴리펩티드 단편은 추가로 적어도 6개의 아미노산을 포함하는 CNP 폴리펩티드의 하위부류로 기술될 수 있으며, 여기서 "적어도 6"은 6과 CNP 폴리펩티드의 C-말단 아미노산을 나타내는 정수 사이의 임의의 정수로 정의된다. N-말단 및 C-말단 위치와 관련하여 추가로 특정된, 상기 기재된 바와 같이 길이가 적어도 6개 아미노산인 CNP 폴리펩티드 단편의 종이 추가로 포함된다. 또한, 개별 종으로서 용어 "CNP 폴리펩티드 단편"은 N-말단 및 C-말단 위치에 의해 특별히 특정될 수 있는, 상기 기재된 바와 같이 길이가 적어도 6개 아미노산인 모든 CNP 폴리펩티드 단편을 포괄한다. 즉, CNP 폴리펩티드의 임의의 주어진 아미노산 서열 상에서 길이가 적어도 6개의 연속 아미노산 잔기인 단편이 차지할 수 있는 N-말단 및 C-말단 위치의 모든 조합.
용어 CNP는 CNP의 상기 기재된 변이체, 유사체, 오톨로그, 상동체, 유도체 및 단편을 포함하므로, 참조 서열 내의 특정 위치에 대한 모든 참조는 또한, 명시적으로 언급되지 않더라도, CNP 모이어티의 변이체, 유사체, 오톨로그, 상동체, 유도체 및 단편의 등가 위치를 포함한다.
자연 발생 CNP-22(서열번호 1)는 하기 서열을 갖는다:
Figure pct00001
상기 식에서, 위치 6 및 22의 시스테인은 디술파이드 브릿지를 통해 연결된다.
특정 실시양태에서, 용어 "CNP"는 또한 하기 펩티드 서열을 지칭한다:
서열번호 2(CNP-53):
Figure pct00002
;
서열번호 3(G-CNP-53):
Figure pct00003
;
서열번호 4(M-CNP-53):
Figure pct00004
;
서열번호 5(P-CNP-53):
Figure pct00005
;
서열번호 6(CNP-53 M48N):
Figure pct00006
;
서열번호 7(CNP-53 Δ15-31):
Figure pct00007
;
서열번호 8(CNP-52):
Figure pct00008
;
서열번호 9(CNP-51):
Figure pct00009
;
서열번호 10(CNP-50):
Figure pct00010
;
서열번호 11(CNP-49):
Figure pct00011
;
서열번호 12(CNP-48):
Figure pct00012
;
서열번호 13(CNP-47):
Figure pct00013
;
서열번호 14(CNP-46):
Figure pct00014
;
서열번호 15(CNP-45):
Figure pct00015
;
서열번호 16(CNP-44):
Figure pct00016
;
서열번호 17(CNP-44 Δ14-22):
Figure pct00017
;
서열번호 18(CNP-44 Δ15-22):
Figure pct00018
;
서열번호 19(CNP-43):
Figure pct00019
;
서열번호 20(CNP-42):
Figure pct00020
;
서열번호 21(CNP-41):
Figure pct00021
;
서열번호 22(CNP-40):
Figure pct00022
;
서열번호 23(CNP-39):
Figure pct00023
;
서열번호 24(CNP-38):
Figure pct00024
(여기서, 위치 22 및 38의 시스테인은 디술파이드 브릿지를 통해 연결됨);
서열번호 25(CNP-37):
Figure pct00025
;
서열번호 26(CNP-37 Q1pQ, 여기서 pQ = 피로글루타메이트):
Figure pct00026
;
서열번호 27(G-CNP-37):
Figure pct00027
;
서열번호 28(P-CNP-37):
Figure pct00028
;
서열번호 29(M-CNP-37):
Figure pct00029
;
서열번호 30(PG-CNP-37):
Figure pct00030
;
서열번호 31(MG-CNP-37):
Figure pct00031
;
서열번호 32(CNP-37 M32N):
Figure pct00032
;
서열번호 33(G-CNP-37 M32N):
Figure pct00033
;
서열번호 34(G-CNP-37 K14Q):
Figure pct00034
;
서열번호 35(G-CNP-37 K14P):
Figure pct00035
;
서열번호 36(G-CNP-37 K14Q, Δ15):
Figure pct00036
;
서열번호 37(G-CNP-37 K14Q, K15Q):
Figure pct00037
;
서열번호 38(CNP-36):
Figure pct00038
;
서열번호 39(CNP-35):
Figure pct00039
;
서열번호 40(CNP-34):
Figure pct00040
;
서열번호 41(CNP-33):
Figure pct00041
;
서열번호 42(CNP-32):
Figure pct00042
;
서열번호 43(CNP-31):
Figure pct00043
;
서열번호 44(CNP-30):
Figure pct00044
;
서열번호 45(CNP-29):
Figure pct00045
;
서열번호 46(CNP-28):
Figure pct00046
;
서열번호 47(GHKSEVAHRF-CNP-28):
Figure pct00047
;
서열번호 48(CNP-27):
Figure pct00048
;
서열번호 49(CNP-27 K4Q, K5Q):
Figure pct00049
;
서열번호 50(CNP-27 K4R, K5R):
Figure pct00050
;
서열번호 51(CNP-27 K4P, K5R):
Figure pct00051
;
서열번호 52(CNP-27 K4S, K5S):
Figure pct00052
;
서열번호 53(CNP-27 K4P, K5R):
Figure pct00053
;
서열번호 54(CNP-27 K4R, K5R, K9R):
Figure pct00054
;
서열번호 55(CNP-27 K4R, K5R, K9R, M22N):
Figure pct00055
;
서열번호 56(P-CNP-27 K4R, K5R, K9R):
Figure pct00056
;
서열번호 57(M-CNP-27 K4R, K5R, K9R):
Figure pct00057
;
서열번호 58(HSA 단편-CNP-27):
Figure pct00058
;
서열번호 59(HSA 단편-CNP-27 M22N):
Figure pct00059
;
서열번호 60(M-HSA 단편-CNP-27):
Figure pct00060
;
서열번호 61(P-HSA 단편-CNP-27):
Figure pct00061
;
서열번호 62(CNP-26):
Figure pct00062
;
서열번호 63(CNP-25):
Figure pct00063
;
서열번호 64(CNP-24):
Figure pct00064
;
서열번호 65(CNP-23):
Figure pct00065
;
서열번호 66(R-CNP-22):
Figure pct00066
;
서열번호 67(ER-CNP-22):
Figure pct00067
;
서열번호 68(R-CNP-22 K4R):
Figure pct00068
;
서열번호 69(ER-CNP-22 4KR):
Figure pct00069
;
서열번호 70(RR-CNP-22):
Figure pct00070
;
서열번호 71(HRGP 단편-CNP-22):
Figure pct00071
;
서열번호 72(HRGP 단편-CNP-22):
Figure pct00072
;
서열번호 73(HRGP 단편-CNP-22):
Figure pct00073
;
서열번호 74(IgG1(Fc) 단편-CNP-22):
Figure pct00074
;
서열번호 75(HSA 단편-CNP-22):
Figure pct00075
;
서열번호 76(HSA 단편-CNP-22):
Figure pct00076
;
서열번호 77(오스테오크린 NPR C 억제제 단편-CNP22):
Figure pct00077
;
서열번호 78(FGF2 헤파린 결합 도메인 단편-CNP22):
Figure pct00078
;
서열번호 79(IgG1(Fc) 단편-CNP-22 K4R):
Figure pct00079
;
서열번호 80(HSA 단편-CNP-22 K4R):
Figure pct00080
;
서열번호 81(피브로넥틴 단편-CNP-22 K4R):
Figure pct00081
;
서열번호 82(피브로넥틴 단편-CNP-22 K4R):
Figure pct00082
;
서열번호 83(피브로넥틴 단편-CNP-22 K4R):
Figure pct00083
;
서열번호 84(아연 핑거 단편-CNP-22 K4R):
Figure pct00084
;
서열번호 85(CNP-21):
Figure pct00085
;
서열번호 86(CNP-20):
Figure pct00086
;
서열번호 87(CNP-19):
Figure pct00087
;
서열번호 88(CNP-18):
Figure pct00088
;
서열번호 89(CNP-17):
Figure pct00089
;
서열번호 90(BNP 단편-CNP-17-BNP 단편):
Figure pct00090
;
서열번호 91(CNP-38 L1G):
Figure pct00091
;
서열번호 92(Ac-CNP-37; 여기서 Ac= 아세틸):
Figure pct00092
;
서열번호 93:
Figure pct00093
(여기서, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 서로 독립적으로 K, R, P, S 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 R, P, S 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특정 실시양태에서, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 K 및 R로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 R임);
서열번호 94:
Figure pct00094
(여기서, X1, X2, X3 및 X4는 서로 독립적으로 K, R, P, S 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 R, P, S 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특정 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4는 K 및 R로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 R임);
서열번호 95:
Figure pct00095
(X1X2는 KR, RK, KP, PK, SS, RS, SR, QK, QR, KQ, RQ, RR 및 QQ로 이루어진 군으로부터 선택됨).
서열번호 24의 위치 22 및 38의 시스테인의 등가물도 서열번호 2 내지 95의 디술파이드 브릿지를 통해 연결되는 것으로 이해된다.
용어 "CNP"는 또한 상기 기재된 바와 같은 서열을 갖지만, 예컨대 뎁시펩티드와 같은 아미드 및 비아미드 연결, 예컨대 에스테르 연결 둘 다를 포함하는 백본을 갖는 폴리(아미노산) 접합체를 포함한다. 뎁시펩티드는 백본이 아미드(펩티드) 및 에스테르 결합을 모두 포함하는 아미노산 잔기의 쇄이다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "측쇄"는 아미노산 모이어티가 폴리펩티드에서와 같이 아민 결합을 통해 연결되는 경우 아미노산 모이어티의 알파 탄소에 부착된 모이어티, 또는 예컨대 뎁시펩티드의 경우와 같이 폴리(아미노산) 접합체의 백본에 부착된 임의의 탄소 원자 포함 모이어티를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "CNP"는 아미드(펩티드) 결합을 통해 형성된 백본을 갖는 폴리펩티드를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "고리 모이어티"는 분자내 디술파이드 브릿지를 형성하는 2개의 시스테인 잔기 사이 또는 화학적 링커를 통해 연결된 상동성 아미노산 잔기 사이에 위치되는 CNP 약물 또는 모이어티의 연속적인 아미노산 잔기의 스트레치를 지칭한다. 바람직하게는, 고리 모이어티는 분자내 디술파이드 브릿지를 형성하는 2개의 시스테인 잔기 사이에 위치된다. 이들 2개의 시스테인은 CNP-38(서열번호 24)의 서열에서 위치 22 및 위치 38의 시스테인에 상응한다. 따라서, CNP 약물 또는 모이어티가 CNP-38의 서열을 갖는 경우, 아미노산 23 내지 37은 상기 고리 모이어티에 위치된다.
CNP 모이어티의 길이와 무관하게, 야생형 CNP의 고리 모이어티의 서열은
Figure pct00096
(서열번호 96)이다.
용어 CNP는 CNP의 상기 기재된 변이체, 유사체, 오톨로그, 상동체, 유도체 및 단편을 포함하므로, 용어 "고리 모이어티"는 또한 서열번호 96의 상응하는 변이체, 유사체, 오톨로그, 상동체, 유도체 및 단편을 포함한다. 따라서, 참조 서열 내의 특정 위치에 대한 모든 참조는 또한, 명시적으로 언급되지 않더라도, CNP 모이어티의 변이체, 유사체, 오톨로그, 상동체, 유도체 및 단편의 등가 위치를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "동결보호제"는 동결 단계 동안 약물 또는 약물 접합체를 보호하기 위해 제제에 첨가되는 화학적 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-4 알킬"은 단독으로 또는 조합하여 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 모이어티를 의미한다. 분자 말단에 존재하는 경우, 직쇄 또는 분지형 C1-4 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 분자의 2개의 모이어티가 C1-4 알킬에 의해 연결되는 경우, 이러한 C1-4 알킬기의 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-이다. C1-4 알킬 탄소의 각각의 수소는 임의적으로 상기 정의된 바와 같은 치환기로 대체될 수 있다. 임의적으로, C1-4 알킬은 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C1-6 알킬"은 단독으로 또는 조합하여 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 모이어티를 의미한다. 분자 말단에 존재하는 경우, 직쇄 및 분지형 C1-6 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필이다. 분자의 2개의 모이어티가 C1-6 알킬기에 의해 연결되는 경우, 이러한 C1-6 알킬기의 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)- 및 -C(CH3)2-이다. C1-6 탄소의 각각의 수소 원자는 임의적으로 상기 정의된 바와 같은 치환기로 대체될 수 있다. 임의적으로, C1-6 알킬은 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
따라서, "C1-10 알킬", "C1-20 알킬" 또는 "C1-50 알킬"은 각각 1 내지 10, 1 내지 20 또는 1 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 알킬 쇄을 의미하며, C1-10, C1-20 또는 C1-50 탄소의 각각의 수소 원자는 임의적으로 상기 정의된 바와 같은 치환기로 대체될 수 있다. 임의적으로, C1-10, C1-20 알킬 또는 C1-50 알킬은 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C2-6 알케닐"은 단독으로 또는 조합하여 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 예는 -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CHCH2-CH3 및 -CH=CH-CH=CH2이다. 분자의 2개의 모이어티가 C2-6 알케닐기에 의해 연결되는 경우, 이러한 C2-6 알케닐의 예는 -CH=CH-이다. C2-6 알케닐 모이어티의 각각의 수소 원자는 임의적으로 상기 정의된 바와 같은 치환기로 대체될 수 있다. 임의적으로, C2-6 알케닐은 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
따라서, 용어 "C2-10 알케닐", "C2-20 알케닐" 또는 "C2-50 알케닐"은 단독으로 또는 조합하여 2 내지 10, 2 내지 20 또는 2 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. C2-10 알케닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알케닐기의 각각의 수소 원자는 임의적으로 상기 정의된 바와 같은 치환기로 대체될 수 있다. 임의적으로, C2-10 알케닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알케닐은 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C2-6 알키닐"은 단독으로 또는 조합하여 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 예는 -C≡CH, -CH2-C≡CH, CH2-CH2-C≡CH 및 CH2-C≡C-CH3이다. 분자의 2개의 모이어티가 알키닐기로 연결되는 경우, 예는 -C≡C-이다. C2-6 알키닐기의 각각의 수소 원자는 임의적으로 상기 정의된 바와 같은 치환기로 대체될 수 있다. 임의적으로, 하나 이상의 이중 결합(들)이 발생할 수 있다. 임의적으로, C2-6 알키닐은 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 용어 "C2-10 알키닐", "C2-20 알키닐" 및 "C2-50 알키닐"은 단독으로 또는 조합하여 각각 2 내지 10, 2 내지 20 또는 2 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. C2-10 알키닐, C2-20 알키닐 또는 C2-50 알키닐기의 각각의 수소 원자는 임의적으로 상기 정의된 바와 같은 치환기로 대체될 수 있다. 임의적으로, 하나 이상의 이중 결합(들)이 발생할 수 있다. 임의적으로, C2-10 알키닐, C2-20 알키닐 또는 C2-50 알키닐은 하기 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, C1-4 알킬, C1-6 알킬, C1-10 알킬, C1-20 알킬, C1-50 알킬, C2-6 알케닐, C2-10 알케닐, C2-20 알케닐, C2-50 알케닐, C2-6 알키닐, C2-10 알키닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알키닐은 임의적으로 특정 실시양태에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다:
Figure pct00097
상기 식에서,
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에 대한 부착을 나타내고;
-R 및 -Ra는 서로 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "C3-10 사이클로알킬"은 포화되거나 불포화될 수 있는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬 쇄, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 또는 사이클로데실을 의미한다. C3-10 사이클로알킬 탄소의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같은 치환기로 대체될 수 있다. 용어 "C3-10 사이클로알킬"은 또한 노르보르난 또는 노르보르넨과 같은 브릿징된 비사이클을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "8 내지 30원 카르보폴리사이클릴" 또는 "8 내지 30원 카르보폴리사이클"은 최대 이중 결합 수까지 함유할 수 있는(완전히, 부분적으로 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리) 8 내지 30개의 고리 원자를 갖는 2개 이상의 고리의 사이클릭 모이어티를 의미하며, 여기서 2개의 이웃 고리는 적어도 하나의 고리 원자를 공유한다, 특정 실시양태에서, 8 내지 30원 카르보폴리사이클릴은 2, 3, 4 또는 5개의 고리, 특정 실시양태에서 2, 3 또는 4개의 고리의 사이클릭 모이어티를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "3 내지 10원 헤테로사이클릴" 또는 "3 내지 10원 헤테로사이클"은 최대 이중 결합 수까지 함유할 수 있는(완전히, 부분적으로 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리) 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 고리를 의미하며, 여기서 4개 이하의 고리 원자 중 적어도 하나의 고리 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 3원 내지 10원 헤테로사이클의 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아지린, 옥시렌, 티이렌, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 술폴란, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피라다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 디아제판, 아제핀 및 호모피페라진을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릭기의 각각의 수소 원자는 하기 정의된 바와 같은 치환기로 대체될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "8 내지 11원 헤테로비사이클릴" 또는 "8 내지 11원 헤테로비사이클"은 최대 이중 결합 수까지 함유할 수 있는(완전히, 부분적으로 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리) 8 내지 11개의 고리 원자를 갖는 2개의 고리의 헤테로사이클릭 모이어티를 의미하며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 2개의 고리에 의해 공유되고, 6개 이하의 고리 원자 중 적어도 하나의 고리 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 8원 내지 11원 헤테로비사이클의 예는 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디히드로퀴나졸린, 퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 데카히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 벤즈아제핀, 퓨린 및 프테리딘이다. 용어 8 내지 11원 헤테로비사이클은 또한 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸과 같은 2개의 고리의 스피로 구조 또는 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄과 같은 브릿징된 헤테로사이클을 포함한다. 8 내지 11원 헤테로비사이클릴 또는 8 내지 11원 헤테로비사이클 탄소의 각각의 수소 원자는 하기 정의된 치환기로 대체될 수 있다.
유사하게, 용어 "8 내지 30원 헤테로폴리사이클릴" 또는 "8 내지 30원 헤테로폴리사이클"은 최대 이중 결합 수까지 함유할 수 있는(완전히, 부분적으로 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리) 8 내지 30개의 고리 원자를 갖는 2개 초과의 고리, 특정 실시양태에서 3, 4 또는 5개의 고리의 헤테로사이클릭 모이어티를 의미하며, 여기서 2개의 이웃 고리는 적어도 하나의 고리 원자를 공유하고, 10개 이하의 고리 원자 중 적어도 하나의 고리 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다.
하기 구조의 모이어티:
Figure pct00098
와 관련하여, 어구 "쌍 Rx/Ry는 이들이 부착된 원자와 함께 결합되어 C3-10 사이클로알킬 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성한다"는 Rx 및 Ry가 하기 구조를 형성함을 의미한다:
Figure pct00099
상기 식에서, R은 C3-10 사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이다.
또한, 하기 구조의 모이어티:
Figure pct00100
와 관련하여, 어구 "쌍 Rx/Ry는 이들이 부착된 원자와 함께 결합되어 고리 A를 형성한다"는 Rx 및 Ry가 하기 구조를 형성함을 의미한다:
Figure pct00101
.
본원에 사용된 용어 "건조 약학 제제"은 약학 제제가 건조 형태로 제공됨을 의미한다. 적절한 건조 방법은 분무 건조 및 동결건조, 즉 동결-건조이다. CNP 접합체를 포함하는 이러한 건조 약학 제제는 칼 피셔(Karl Fischer)로 결정 시 최대 10%, 특정 실시양태에서 5% 미만, 특정 실시양태에서 2% 미만의 잔류 수분 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 건조 약학 제제는 동결건조에 의해 건조된다.
본원에 사용된 용어 "약물"은 질환의 치료, 치유, 예방 또는 진단에 사용되거나 달리 신체적 또는 정신적 안녕을 향상시키는 데 사용되는 물질을 의미한다. CNP와 같은 약물이 또 다른 모이어티에 접합되는 경우, 약물로부터 유래되는 생성된 생성물의 모이어티를 "약물 모이어티"로 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 약물 또는 약물 접합체와 함께 투여되는 화합물, 예컨대 완충제, 등장성 개질제, 보존제, 안정화제, 흡착방지제, 산화보호제, 또는 다른 보조제를 지칭한다. 그러나, 일부 경우에서, 하나의 부형제가 이중 또는 삼중 기능을 가질 수 있다. 용어 "부형제"는 또한 이와 함께 약물 또는 약물 접합체가 투여되는 희석제, 보조제 또는 비히클을 지칭할 수 있다. 이러한 약제학적 부형제는 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것들을 포함하는, 물 및 오일과 같은 무균 액체일 수 있다. 물은 약학 제제가 경구 투여될 때 바람직한 부형제이다. 염수 및 수성 덱스트로스는 약학 제제가 정맥내 또는 피하 투여될 때 바람직한 부형제이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 특정 실시양태에서 주사 가능한 용액을 위한 액체 부형제로서 사용된다. 적합한 약제학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 만니톨, 트레할로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조된 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 약학 제제는 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 예컨대 아세테이트, 숙시네이트, 트리스 (트리스(히드록시메틸)아미노메탄), 카르보네이트, 포스페이트, HEPES(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), MES(2-(N-모르폴리노)에탄술폰산)을 함유할 수 있거나, Tween®, 폴록사머, 폴록사민, CHAPS, Igepal®과 같은 세제, 또는 글리신, 리신, 또는 히스티딘과 같은 아미노산을 함유할 수 있다. 이러한 약학 제제는 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 서방성 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 약학 제제는 트리글리세라이드와 같은 전통적인 결합제 및 부형제와 함께 좌제로 제제화될 수 있다. 경구 제제는 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 적절한 양의 부형제와 함께 환자에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위해 치료적 유효량의 약물 또는 약물 모이어티를 함유할 것이다. 제제는 투여 방식에 적합해야 한다.
본원에 사용된 용어 "제제" 또는 "약학 제제"은 하나 이상의 CNP 접합체 및 하나 이상의 부형제를 함유하는 제제 뿐만 아니라 조성물의 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 약학 제제는 하나 이상의 CNP 접합체 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 완충제 및 증량제를 혼합함으로써 제조된 임의의 제제 또는 조성물을 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같이, 약물의 "유리 형태"라는 용어는, 예컨대 접합체로부터 방출된 후, 변형되지 않은, 약리학적으로 완전히 활성인 형태의 약물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "작용기"는 원자의 다른 기와 반응할 수 있는 원자의 기를 의미한다. 작용기는 하기 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 카르복실산(-(C=O)OH), 1차 또는 2차 아민(-NH2, -NH-), 말레이미드, 티올(-SH), 술폰산(-(O=S=O)OH), 카르보네이트, 카르바메이트(-O(C=O)N<), 히드록실(-OH), 알데히드(-(C=O)H), 케톤(-(C=O)-), 히드라진(>N-N<), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 인산(-O(P=O)OHOH), 포스폰산(-O(P=O)OHH), 할로아세틸, 알킬 할라이드, 아크릴로일, 아릴 플루오라이드, 히드록실아민, 디술파이드, 술폰아미드, 황산, 비닐 술폰, 비닐 케톤, 디아조알칸, 옥시란 및 아지리딘.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 할로겐은 플루오로 또는 클로로인 것이 일반적으로 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "중단된"은 모이어티가 2개의 탄소 원자 사이 또는 - 삽입이 모이어티 말단 중 하나에 있는 경우 - 탄소 또는 헤테로원자와 수소 원자 사이, 특정 실시양태에서 탄소와 탄소 원자 사이에 삽입됨을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "등장성 조절제"는 주사 용액과 혈장의 삼투압차로 인한 세포 손상으로 인해 발생할 수 있는 통증, 자극 및 조직 손상을 최소화하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "동결건조 제제"은 CNP 접합체를 포함하는 제제를 먼저 동결시킨 후 감압에 의해 물을 제거하는 것을 의미한다. 이 용어는 제제를 최종 용기에 채우기 전에 제조 공정에서 발생하는 추가 건조 단계를 배제하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "동결건조" 또는 "동결-건조"는 상호교환 가능하며, 제제를 동결시킨 다음 주변 압력을 감소시키고, 임의적으로 제제 중의 동결된 물을 고체상으로부터 기체로 직접 승화시키기 위해 열을 가하는 것을 특징으로 하는 탈수 공정을 지칭한다. 전형적으로, 승화된 물은 탈승화에 의해 수집된다.
본원에 사용된 용어 "동결보호제"는 관심 활성 성분과 조합될 때, 일반적으로 건조 시, 특히 동결건조 및 후속 저장 동안 활성 성분의 화학적 및/또는 물리적 불안정성을 상당히 방지하거나 감소시키는 분자이다. 예시적인 동결보호제는 수크로스 또는 트레할로스와 같은 당; 일나트륨 글루타메이트 또는 히스티딘 또는 아르기닌과 같은 아미노산; 베타인과 같은 메틸아민; 황산마그네슘과 같은 이액성 염; 3가 이상의 당 알콜과 같은 폴리올, 예컨대 글리세린, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨; 에틸렌 글리콜; 프로필렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; 플루로닉스; 히드록시알킬 전분, 예컨대 히드록시에틸 전분(HES), 및 그들의 조합을 포함한다. 동결보호제는 또한 건조 약학 제제에서 증량제로서 및 재구성된 약학 제제에서 등장성 조절제로 작용할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "모이어티"는 상응하는 시약과 비교하여 하나 이상의 원자(들)가 결여된 분자의 일부를 의미한다. 예컨대, 화학식 "H-X-H"의 시약이 또 다른 시약과 반응하여 반응 생성물의 일부가 되는 경우, 반응 생성물의 상응하는 모이어티는 "H-X-" 또는 "-X-" 구조를 갖는 반면, 각각의 "-"는 또 다른 모이어티에 대한 부착을 나타낸다. 따라서, CNP 모이어티와 같은 약물 모이어티는 CNP와 같은 약물로서 접합체로부터 방출된다.
원자의 기가 2개의 모이어티에 부착되거나 모이어티를 중단하는 원자의 기의 서열 또는 화학적 구조가 제공되는 경우, 상기 서열 또는 화학적 구조는 명시적으로 언급되지 않는 한 어느 배향으로든 2개의 모이어티에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 예컨대, 모이어티 "-C(O)N(R1)-"은 "-C(O)N(R1)-" 또는 "-N(R1)C(O)-"로 2개의 모이어티에 부착되거나 모이어티를 중단할 수 있다. 유사하게, 모이어티:
Figure pct00102
는 하기와 같이 2개의 모이어티에 부착되거나 모이어티를 중단할 수 있다:
Figure pct00103
또는
Figure pct00104
.
CNP 모이어티가 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 포함하는 경우, 약학 제제는 또한 그들의 상응하는 약제학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 약제학적으로 이용할 수 있는 염을 포함한다. 따라서, 하나 이상의 산성 기를 포함하는 CNP 모이어티가 존재할 수 있고, 예컨대 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 보다 정확한 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산, 및 당업자에게 알려진 다른 염 또는 아민과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 포함하는 CNP 모이어티가 존재할 수 있고 무기산 또는 유기산과의 부가 염의 형태로 사용될 수 있다. 적합한 산의 예는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당업자에게 알려진 다른 산을 포함한다. 당업자에게는 아민기의 알킬화와 같이 염기성 기를 양이온으로 전환시켜 양으로 하전된 암모늄기 및 염의 적절한 카운터이온을 생성하는 추가 방법이 알려져 있다. CNP 모이어티가 산성 및 염기성 기를 동시에 포함하는 경우, 본 발명에 따른 약학 제제는 또한 언급된 염 형태 이외에 내부 염 또는 베타인(쯔비터이온)을 포함한다. 각각의 염은, 예컨대 이들 접합체를 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시킴으로써, 또는 다른 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다. 본 발명에 따른 제제는 또한 낮은 생리적 적합성으로 인해 약제에 직접적으로 사용하기에는 적합하지 않지만, 예컨대 화학 반응 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 중간체로서 사용될 수 있는 CNP 접합체의 모든 염을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항산화제" 또는 "산화보호제"는 펩티드와 같은 다른 화합물의 산화를 억제하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "pH 조절제"는 충전 및 동결건조 전에 배합 용액의 pH를 조절하는 데 사용되는 화학적 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 환자에게 투여할 때 해를 끼치지 않는 물질을 의미하며, 바람직하게는 동물, 바람직하게는 인간에 사용하기 위해 EMA(유럽) 및/또는 FDA(미국) 및/또는 임의의 다른 국가 규제 기관과 같은 규제 기관에 의해 승인되는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "생리학적 조건"은 pH 7.4 및 37℃의 수성 버퍼를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "폴리펩티드"는 펩티드(아미드) 연결에 의해 연결된 적어도 2개 및 50개 이하의 아미노산 단량체 모이어티의 쇄을 지칭한다. CNP 약물 및 CNP 모이어티에 대해서만 50개 초과의 아미노산을 갖는 서열도 단순화를 위해 "폴리펩티드"로 지칭될 것이다.
본원에 사용된 용어 "보존제"는 항미생물 효과를 갖고 화학적 분해를 방지하는 화학 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "단백질"은 펩티드 연결에 의해 연결된 50개 초과의 아미노산 단량체 모이어티의 쇄을 지칭하며, 바람직하게는 12000개 이하의 아미노산 단량체, 예컨대 10000개 이하의 아미노산 단량체 모이어티, 8000개 이하의 아미노산 단량체 모이어티, 5000개 이하의 아미노산 단량체 모이어티 또는 2000개 이하의 아미노산 단량체 모이어티가 펩티드 연결에 의해 연결된다.
본원에 사용된 용어 "중합체"는 선형, 원형, 분지형, 가교결합형 또는 덴드리머 방식 또는 그들의 조합의 화학 결합에 의해 연결된 반복 구조 단위, 즉 단량체를 포함하는 분자를 의미하며, 이는 합성 또는 생물학적 기원 또는 둘 다의 조합일 수 있다. 중합체는 또한, 예컨대 하나 이상의 작용기와 같은 하나 이상의 다른 화학적 기 및/또는 모이어티를 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 특정 실시양태에서, 가용성 중합체는 적어도 0.5 kDa의 분자량, 예컨대 적어도 1 kDa의 분자량, 적어도 2 kDa의 분자량, 적어도 3 kDa의 분자량 또는 적어도 5 kDa의 분자량을 갖는다. 중합체가 가용성인 경우, 특정 실시양태에서 이는 최대 1000 kDa, 예컨대 최대 750 kDa, 예컨대 최대 500 kDa, 예컨대 최대 300 kDa, 예컨대 최대 200 kDa, 예컨대 최대 100 kDa의 분자량을 갖는다.
또한, 단백질 또는 폴리펩티드는 각각의 아미노산의 측쇄가 상이할 수 있음에도 불구하고 아미노산이 반복 구조 단위인 중합체인 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "중합체성" 또는 "중합체성 모이어티"는 하나 이상의 중합체 또는 중합체성 모이어티를 포함하는 시약 또는 모이어티를 의미한다. 중합체성 시약 또는 모이어티는 또한 임의적으로 하나 이상의 다른 모이어티/모이어티를 포함할 수 있으며, 이는 특정 실시양태에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
● C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 및 테트라리닐; 및
● 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결:
Figure pct00105
상기 식에서,
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에 대한 부착으로 나타내고,
-R 및 -Ra는 서로 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
당업자는 중합화 반응으로부터 수득되는 중합화 생성물이 모두 동일한 분자량을 갖는 것이 아니라 분자량 분포를 나타낸다는 것을 이해한다. 결과적으로, 분자량 범위, 분자량, 중합체 내 단량체의 수의 범위 및 중합체 내 단량체의 수는 본원에 사용된 바와 같이 단량체의 수평균 분자량 및 수평균, 즉 중합체 또는 중합체성 모이어티의 분자량의 산술 평균 및 중합체 또는 중합체성 모이어티의 단량체의 수의 산술 평균을 지칭한다.
따라서, "x"개의 단량체 단위를 포함하는 중합체성 모이어티에서 "x"에 대해 주어진 임의의 정수는 단량체의 산술 평균 수에 해당한다. "x"에 대해 주어진 임의의 정수 범위는 단량체의 산술 평균 수가 있는 정수 범위를 제공한다. "약 x"로 주어진 "x"에 대한 정수는 단량체의 산술 평균 수가 x +/-10%의 정수 범위에 있음을 의미하고, 특정 실시양태에서 정수 x +/- 8%의 범위, 특정 실시양태에서 정수 x +/- 5%의 범위, 특정 실시양태에서 정수 x +/- 2%의 범위에 있음을 의미한다.
모이어티 또는 시약과 관련하여 본원에 사용된 용어 "PEG 기반"은 상기 모이어티 또는 시약이 PEG를 포함함을 의미한다. 특정 실시양태에서, PEG 기반 모이어티 또는 시약은 적어도 10% (w/w) PEG, 예컨대 적어도 20% (w/w) PEG, 예컨대 적어도 30% (w/w) PEG, 예컨대 적어도 40% (w/w) PEG, 예컨대 적어도 50% (w/w), 예컨대 적어도 60% (w/w) PEG, 예컨대 적어도 70% (w/w) PEG, 예컨대 적어도 80% (w/w) PEG, 예컨대 적어도 90% (w/w) PEG, 예컨대 적어도 95% (w/w) PEG를 포함한다. PEG 기반 모이어티 또는 시약의 나머지 중량 백분율은 하기 모이어티 및 연결로부터 선택되는 다른 모이어티이다:
● C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 및 테트라리닐; 및
● 하기를 포함하는 군으로부터 선택되는 연결:
Figure pct00106
상기 식에서,
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에 대한 부착으로 나타내고,
-R 및 -Ra는 서로 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
모이어티 또는 시약과 관련하여 본원에 사용된 용어 "적어도 X% PEG를 포함하는 PEG 기반"은 상기 모이어티 또는 시약이 적어도 X%(w/w) 에틸렌 글리콜 단위(-CH2CH2O-)를 포함하고, 여기서 에틸렌은 글리콜 단위는 블록으로, 교대로 배열될 수 있거나, 모이어티 또는 시약 내에 무작위로 분포될 수 있고, 특정 실시양태에서 상기 모이어티 또는 시약의 모든 에틸렌 글리콜 단위는 하나의 블록에 존재하며; 특정 실시양태에서 PEG 기반 모이어티 또는 시약의 나머지 중량 백분율은 하기 모이어티 및 연결로부터 선택되는 다른 모이어티이다:
● C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 및 테트라리닐; 및
● 하기를 포함하는 군으로부터 선택되는 연결
Figure pct00107
상기 식에서,
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에 대한 부착으로 나타내고,
-R 및 -Ra는 서로 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "적어도 X% 히알루론산을 포함하는 히알루론산 기반"은 이에 따라 사용된다.
또한, 본 발명의 접합체가 전구약물이라는 것이 당업자에 의해 인지된다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 가역적 링커 모이어티를 통해 중합체성 모이어티, 예컨대 -Z에 가역적이고 공유적으로 접합된 CNP 모이어티와 같은 약물 모이어티를 지칭한다. 전구약물은 그의 상응하는 약물의 형태로 가역적이고 공유적으로 결합된 약물 모이어티를 방출한다. 다시 말해, 전구약물은 가역적 링커 모이어티를 통해 중합체성 모이어티에 공유적이고 가역적으로 접합된 CNP 모이어티와 같은 약물 모이어티를 포함하는 접합체이고, 가역적 링커 모이어티에 대한 중합체성 모이어티의 공유적이고 가역적인 접합은 직접적이거나 스페이서를 통한 것이다. 이러한 전구약물 또는 접합체는 유리 약물의 형태로 이전에 접합된 약물 모이어티를 방출한다.
본원에 사용된 용어 "무작위 코일"은 주위 온도 및 pH 7.4의 수성 버퍼에서 수행된 원형 이색성 분광법에 의해 결정 시 정의된 2차 및 3차 구조가 실질적으로 결여된 입체형태를 채택하는/갖는/형성하는, 특정 실시양태에서 갖는 펩티드 또는 단백질을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 주위 온도는 약 20℃, 즉 18℃ 내지 22℃이고, 특정 실시양태에서 주위 온도는 20℃이다.
본원에 사용된 용어 "가역적 연결"은 1시간 내지 6개월, 예컨대 1시간 내지 4개월, 예컨대 1시간 내지 3개월, 1시간 내지 2개월 또는 1시간 내지 1개월 범위의 반감기를 갖는 생리학적 조건(pH 7.4, 37℃의 수성 버퍼) 하에 효소의 부재 하에 절단가능한 연결이다. 따라서, 안정한 연결은 생리학적 조건(pH 7.4, 37℃의 수성 버퍼) 하에 반감기가 6개월 초과인 연결이다.
본원에 사용된 용어 "시약"은 또 다른 화학적 화합물 또는 약물의 작용기와 반응하기 위한 적어도 하나의 작용기를 포함하는 화학적 화합물을 의미한다. 작용기(예컨대, 1차 또는 2차 아민 또는 히드록실 작용기)를 포함하는 약물도 시약인 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "가역적 링커 모이어티"는 가역적 연결을 통해 약물 모이어티, 예컨대 CNP 모이어티에 공유적으로 접합되고 또한 -Z와 같은 중합체성 모이어티에 공유적으로 접합된 모이어티이고, 상기 중합체성 모이어티에 대한 공유적 접합은 직접적이거나 -L2-와 같은 스페이서 모이어티를 통한 것이다. 특정 실시양태에서, -Z와 -L2- 사이의 연결은 안정한 연결이다.
본원에 사용된 용어 "재구성"은 용액과 같은 제제의 원래 형태로 되돌리기 위해 건조 약학 제제에 액체를 첨가하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "재구성된 제제"은 재구성 용액의 첨가에 의해 건조 약학 제제의 재구성 시 수득되는 제제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "재구성 용액"은 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기 전에 건조 약학 제제를 재구성하는 데 사용되는 액체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "스페이서" 또는 "스페이서 모이어티"는 2개의 모이어티를 연결하기에 적합한 모이어티를 지칭한다. 적합한 스페이서는 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 또는 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 또는 C2-50 알키닐은 -NH-, -N(C1-4 알킬)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(C1-4 알킬)-, -O-C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, 4 내지 7원 헤테로사이클릴, 페닐 및 나프틸로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단된다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 분자 또는 모이어티의 하나 이상의 -H 원자(들)가 "치환기"로 지칭되는 상이한 원자 또는 원자의 기로 대체됨을 의미한다.
특정 실시양태에서, 이러한 하나 이상의 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, 및 -OC(O)N(Rx3)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
-Rx1, -Rx1a, -Rx1b는 서로 독립적으로 -H, -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, 및 -OC(O)N(Rx3)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
각각의 T0는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 및 8 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 T0는 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의적으로 치환되고;
각각의 -Rx2는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
각각의 -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T0, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의적으로 치환되고, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, 및 -OC(O)N(Rx3)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
각각의 -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx3, -Rx3a는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 T0는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 및 8 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 T0는 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의적으로 치환되고;
각각의 -Rx2는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일허가나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
각각의 -Rx4, -Rx4a, -Rx4b는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T0, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의적으로 치환되고, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, 및 -OC(O)N(Rx3)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
각각의 -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx2, -Rx3, -Rx3a는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 T0는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 및 8 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 T0는 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 임의적으로 치환된 분자의 최대 6개의 -H 원자는 독립적으로 치환기에 의해 대체되고, 예컨대 5개의 -H 원자는 독립적으로 치환기에 의해 대체되고, 4개의 -H 원자는 독립적으로 치환기에 의해 대체되고, 3개의 -H 원자는 독립적으로 치환기에 의해 대체되고, 2개의 -H 원자는 독립적으로 치환기에 의해 대체되고, 1개의 -H 원자는 독립적으로 치환기에 의해 대체된다.
본원에 사용된 바와 같이, 약학 제제와 관련하여 용어 "안정한" 및 "안정성"은 저장 시간 후, 예컨대 1개월, 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 12개월, 18개월 후, 24개월, 36개월, 48개월, 60개월 후, 특히 표시된 저장 시간 후, 약학 제제가 5% 미만의 유리 형태의 약물 및 20% 미만, 예컨대 10% 미만 또는 예컨대 5% 미만의 불순물, 예컨대 아스파르트산 또는 아스파르테이트의 이성질체화, 메티오닌의 산화 및 펩티드의 응집으로 인한 불순물을 포함함을 의미한다. 불순물은 크로마토그램에서 모든 CNP 접합체 관련된 피크의 총 피크 면적과 비교하여 각각의 피크 면적을 기준으로 RP-HPLC 또는 SEC에 의해 정량화될 수 있으며, CNP 접합체의 CNP 모이어티에 있는 불순물은 단백질분해적 분해에 의해 결정되고 상응하는 비변형된 단백질분해 펩티드의 피크 면적과 비교하여 각각의 피크 면적을 기준으로 하여 정량화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "안정화제"는 약물 접합체를 안정화시키는 데 사용되는 화합물을 지칭한다. 안정화는 펩티드-안정화력의 강화 또는 약물 접합체에 대한 부형제의 직접적 결합에 의해 달성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "계면활성제"는 액체의 표면 장력을 낮추는 습윤제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "용기 밀봉"은 용기가 밀봉되어 외부와 내부 사이에 가스 교환이 허용되지 않고 내용물을 멸균 상태로 유지하는 방식으로 밀폐되는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 주어진 질환 및 그의 합병증의 임상 징후를 치유, 완화 또는 부분적으로 정지시키기에 충분한 양을 의미한다. 각각의 목적에 대한 유효량은 질환 또는 부상의 중증도 뿐만 아니라 대상체의 체중 및 일반적인 상태에 따라 변할 것이다. 적절한 용량을 결정하는 것은 값의 매트릭스를 구성하고 매트릭스의 상이한 지점을 시험함으로써 통상적인 실험을 사용하여 달성될 수 있으며, 이는 모두 숙련된 의사의 일반적인 기술 범위 내에 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 범위 내에서, 치료적 유효량은 연장된 기간 동안, 즉 적어도 1일 동안, 예컨대 2일 동안, 예컨대 3일 동안, 예컨대 4일 동안, 예컨대 5일 동안, 예컨대 6일 동안, 예컨대 1주 동안 또는 예컨대 2주 동안 치료 효과를 달성하는 것을 목표로 하는 용량에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "무흔적 링커"는 절단 시 유리 형태의 약물을 방출하는 가역적 링커를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "단위 용량"은 단일 용량으로 환자에게 투여되는 약물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 중합체성 모이어티와 관련하여 용어 "수용성"은 이러한 중합체성 모이어티가 CNP 접합체의 일부인 경우, 이러한 수용성의 중합체성 모이어티를 포함하는 CNP 접합체의 적어도 1 g이 20℃의 1 리터의 물에 용해되어 균일한 용액을 형성할 수 있음을 의미한다.
일반적으로, 용어 "포함하다" 또는 "포함하는"은 또한 "~로 이루어지다" 또는 "~로 이루어진"도 포괄한다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체의 CNP 모이어티는 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25 또는 서열번호 30의 서열을 갖는다. 특정 실시양태에서, CNP 모이어티는 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24 또는 서열번호 25의 서열을 갖는다. 특정 실시양태에서, CNP 모이어티는 서열번호 20의 서열을 갖는다. 특정 실시양태에서, CNP 모이어티는 서열번호 21의 서열을 갖는다. 특정 실시양태에서, CNP 모이어티는 서열번호 22의 서열을 갖는다. 특정 실시양태에서, CNP 모이어티는 서열번호 23의 서열을 갖는다. 특정 실시양태에서, CNP 모이어티는 서열번호 24의 서열을 갖는다. 특정 실시양태에서, CNP 모이어티는 서열번호 25의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서 중합체성 모이어티는 가변 -Z로 정의되며, 이는 본원의 다른 곳에서 더 상세히 기재된다.
본 발명에 따른 건조 약학 제제는 완충제를 포함한다. 예시적인 완충제는 숙신산, 시트르산, 락트산, 아세트산, 글루탐산, 푸마르산, 아스파르트산, 글루타르산, 인산, 히스티딘, 글루콘산, 타르타르산, 말산 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 각각 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 아세테이트, 글루타메이트, 푸마레이트, 아스파르테이트, 글루타레이트, 포스페이트, 글루코네이트, 타르트레이트, 말레이트 및 그들의 혼합물과 같은 완충제의 상응하는 접합체 염기 또는 염이 또한 포함될 수 있다는 것이 당업자에게 명백하다.
특정 실시양태에서, 완충제는 숙신산이다. 특정 실시양태에서, 완충제는 시트르산이다. 특정 실시양태에서, 완충제는 락트산이다. 특정 실시양태에서, 완충제는 아세트산이다. 특정 실시양태에서, 완충제는 글루탐산이다. 특정 실시양태에서, 완충제는 푸마르산이다. 특정 실시양태에서, 완충제는 아스파르트산이다. 특정 실시양태에서, 완충제는 글루타르산이다. 특정 실시양태에서, 완충제는 인산이다. 특정 실시양태에서, 완충제는 히스티딘이다. 특정 실시양태에서, 완충제는 글루콘산이다. 특정 실시양태에서, 완충제는 타르타르산이다. 특정 실시양태에서, 완충제는 말산이다.
특정 실시양태에서, 완충제는 약 0.2% 내지 약 3.2%(w/w)의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 완충제는 약 0.6%(w/w) 내지 약 1.6%(w/w)의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 완충제는 약 0.9% 내지 약 1.0%(w/w)의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 완충제는 약 1.0%(w/w)의 농도를 갖는다.
본 발명에 따른 건조 약학 제제는 증량제를 포함한다.
증량제는 트레할로스, 만니톨, 수크로스, 라피노스, 젤라틴, 락토스, 이염기성 인산칼슘, 소르비톨, 자일리톨, 글리신, 히스티딘, 히드록시에틸전분, 덱스트로스, 덱스트란, Ficoll®, 프로필렌 글리콜 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 증량제는 트레할로스, 만니톨, 수크로스, 라피노스, 젤라틴, 락토스, 이염기성 인산칼슘, 소르비톨, 자일리톨, 글리신, 히스티딘, 히드록시에틸전분, 덱스트로스, 덱스트란, 프로필렌 글리콜 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 증량제는 트레할로스, 수크로스 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 증량제는 트레할로스 또는 수크로스와 같은 비환원당이다.
특정 실시양태에서, 증량제는 트레할로스이다. 특정 실시양태에서, 증량제는 만니톨이다. 특정 실시양태에서, 증량제는 수크로스이다. 특정 실시양태에서, 증량제는 라피노스이다. 특정 실시양태에서, 증량제는 젤라틴이다. 특정 실시양태에서, 증량제는 락토스이다. 특정 실시양태에서, 증량제는 이염기성 인산칼슘이다. 특정 실시양태에서, 증량제는 소르비톨이다. 특정 실시양태에서, 증량제는 자일리톨이다. 특정 실시양태에서, 증량제는 글리신이다. 특정 실시양태에서, 증량제는 히스티딘이다. 특정 실시양태에서, 증량제는 히드록시에틸전분이다. 특정 실시양태에서, 증량제는 덱스트로스이다. 특정 실시양태에서, 증량제는 덱스트란이다. 특정 실시양태에서, 증량제는 Ficoll®이다. 특정 실시양태에서, 증량제는 프로필렌 글리콜이다.
본원에 정의된 용어 "트레할로스"는 트레할로스 무수물 또는 트레할로스 이수화물과 같은 트레할로스의 모든 염 및 수화 상태를 포괄하는 것으로 의도된다. 특정 실시양태에서, 용어 "트레할로스"는 트레할로스 무수물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "트레할로스"는 트레할로스 이수화물을 지칭한다.
특정 실시양태에서, 제제는 다수의 증량제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 환원당은 CNP 모이어티과 반응할 수 있으므로 피해야 한다. 따라서, 특정 실시양태에서 약학 제제는 환원당을 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 증량제는 약 52.6% 내지 약 98.4%(w/w) 범위의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 증량제는 약 62.4% 내지 약 70.4%(w/w) 범위의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 증량제는 약 85.7% 내지 약 91.6%(w/w) 범위의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 증량제는 약 65.2%(w/w)의 농도를 갖는다.
본 발명에 따른 건조 약학 제제는 pH 조절제를 포함한다. 특정 실시양태에서, pH 조절제는 산 또는 그의 산성 염이다. 산은 염산, 인산, 탄산, 질산 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, pH 조절제는 염산이다. 특정 실시양태에서, pH 조절제는 인산이다. 특정 실시양태에서, pH 조절제는 탄산이다. 특정 실시양태에서, pH 조절제는 질산이다.
특정 실시양태에서, pH 조절제는 염기 또는 그의 염기성 염이다. 염기는 트리스 (트리스(히드록시메틸)아미노메탄), 수산화나트륨, 수산화칼륨, 리신 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, pH 조절제는 트리스이다. 특정 실시양태에서, pH 조절제는 수산화나트륨이다. 특정 실시양태에서, pH 조절제는 수산화칼륨이다. 특정 실시양태에서, pH 조절제는 리신이다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 건조 약학 제제는 하나 이상의 산 및 염기 pH 조절제의 혼합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, pH 조절제 또는 pH 조절제의 혼합물은 약 0.1% 내지 약 5.6%(w/w)의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, pH 조절제 또는 pH 조절제의 혼합물은 약 0.2%(w/w) 내지 약 2.8%(w/w)의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, pH 조절제 또는 pH 조절제의 혼합물은 약 0.5% 내지 약 1.4%(w/w)의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, pH 조절제 또는 pH 조절제의 혼합물은 약 1.2%(w/w)의 농도를 갖는다. pH 조절제의 혼합물의 경우 제공된 농도는 모든 pH 조절제의 총 농도를 나타내는 것으로 이해된다.
본 발명의 건조 약학 제제는 CNP 접합체를 포함한다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 약 23.8% 내지 약 38.7%(w/w)의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, CNP 접합체는 약 5.8%(w/w) 내지 약 12.4%(w/w)의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, CNP 접합체는 약 1.4% 내지 약 3.7%(w/w)의 농도를 갖는다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)이다:
Figure pct00108
Figure pct00109
상기 식에서,
-D는 CNP 모이어티이고;
-L1-는 가역적 링커 모이어티이고;
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서 모이어티이고;
-Z는 중합체성 모이어티이고;
x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 및 16으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고;
y는 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -D는 -L1-에 공유적이고 가역적으로 접합된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 x는 1, 2, 3, 4, 6 및 8로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 x는 1, 2, 4 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 x는 1, 4 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고, 특정 실시양태에서 화학식 (Ia)의 x는 1이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 1이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 2이다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 x = 1인 화학식 (Ia)이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -D는 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25 또는 서열번호 30의 서열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -D는 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24 또는 서열번호 25의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -D는 서열번호 20의 서열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -D는 서열번호 21의 서열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -D는 서열번호 22의 서열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -D는 서열번호 23의 서열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -D는 서열번호 24의 서열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -D는 서열번호 25의 서열을 갖는다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 모이어티 -L1-은 -D의 아미노산 잔기 측쇄의 작용기, -D의 N-말단 아민 작용기 또는 C-말단 카르복실 작용기 또는 -D의 백본 폴리펩티드 쇄의 질소 원자에 접합된다. N-말단 또는 C-말단에 대한 부착은 각각 상응하는 아민 또는 카르복실 작용기를 통해 직접이거나, 간접적일 수 있으며 여기서 스페이서 모이어티는 먼저 스페이서 모이어티 -L1-이 접합되는 아민 또는 카르복실 작용기에 접합된다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 모이어티 -L1-은 약물, 즉 D-H가 그의 유리 형태로 방출되는 가역적 링커이며, 즉 -L1-은 무흔적 링커이다. 적합한 가역적 링커, 예컨대 본원에 참조로 포함되는 WO 2005/099768 A2, WO 2006/136586 A2, WO 2011/089216 A1 및 WO 2013/024053 A1에 개시된 가역적 링커 모이어티와 같은 적합한 가역적 링커가 당업계에 알려져 있다,
특정 실시양태에서, -L1-은 본원에 참조로 포함되는 WO 2011/012722 A1, WO 2011/089214 A1, WO 2011/089215 A1, WO 2013/024052 A1 및 WO 2013/160340 A1에 기재된 바와 같은 가역적 링커이다.
모이어티 -L1-은 가역적인 경우 임의의 유형의 연결을 통해 -D에 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, -L1-은 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 아세탈, 아미날, 이민, 옥심, 히드라존, 디술파이드 및 아실구아니딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결을 통해 -D에 연결된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 아미드, 에스테르, 카르바메이트 및 아실구아니딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결을 통해 -D에 연결된다. 이러한 연결은 그 자체로 가역적이지 않을 수 있지만 -L1-에 포함된 이웃 기가 연결을 가역적으로 만들 수 있는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 아미드 연결을 통해 -D에 연결된다.
모이어티 -L1-은 WO 2009/095479 A2에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 화학식 (II)이고;
-L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고, 단 화학식 (II)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 치환기로 대체되지 않고;
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성의 중합체성 모이어티이다:
Figure pct00110
상기 식에서, 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
-X-는 -C(R4R4a)-; -N(R4)-; -O-; -C(R4R4a)-C(R5R5a)-; -C(R5R5a)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-N(R6)-; -N(R6)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-O-; -O-C(R4R4a)-; 또는 -C(R7R7a)-이고;
X1은 C; 또는 S(O)이고;
-X2-는 -C(R8R8a)-; 또는 -C(R8R8a)-C(R9R9a)-이고;
=X3은 =O; =S; 또는 =N-CN이고;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R4, -R4a, -R5, -R5a, -R6, -R8, -R8a, -R9, -R9a는 독립적으로 -H; 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-R3, -R3a는 독립적으로 -H; 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 -R3, -R3a 중 하나 또는 둘 다가 -H가 아닌 경우 이들은 SP3-하이브리드화된 탄소 원자를 통해 부착되는 N에 연결되고;
-R7은 -N(R10R10a); 또는 -NR10-(C=O)-R11이고;
-R7a, -R10, -R10a, -R11은 서로 독립적으로 -H; 또는 C1-6 알킬이고;
임의적으로, 쌍 -R1a/-R4a, -R1a/-R5a, -R1a/-R7a, -R4a/-R5a, -R8a/-R9a 중 하나 이상은 화학 결합을 형성하고;
임의적으로, 쌍 -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R4/-R4a, -R5/-R5a, -R8/-R8a, -R9/-R9a 중 하나 이상은 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 C3-10 사이클로알킬; 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
임의적으로, 쌍 -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R7a, -R4/-R5, -R4/-R6, -R8/-R9, -R2/-R3 중 하나 이상은 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 고리 A를 형성하고;
임의적으로, R3/R3a는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 3 내지 10원 헤테로사이클을 형성하고;
A는 페닐; 나프틸; 인데닐; 인다닐; 테트라리닐; C3-10 사이클로알킬; 3 내지 10원 헤테로사이클릴; 및 8 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
화학식 (II)의 -R3/-R3a가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 3 내지 10원 헤테로사이클을 형성하는 경우, 질소에 직접적으로 부착된 원자가 sp3-하이브리드화된 탄소 원자인 이러한 3 내지 10원 헤테로사이클만이 형성될 수 있는 것으로 이해된다. 다시 말해, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -R3/-R3a에 의해 형성된 3 내지 10원 헤테로사이클은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00111
Figure pct00112
상기 식에서,
파선은 -L1-의 나머지 부분에 대한 부착을 나타내고;
고리는 적어도 하나의 질소를 포함하는 3 내지 10개의 원자를 포함하고;
R# 및 R##는 sp3-하이브리드화된 탄소 원자를 나타낸다.
또한, 3 내지 10원 헤테로사이클이 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
화학식 (II)의 -R3/-R3a가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 형성되는 적합한 3원 내지 10원 헤테로사이클의 예시적인 실시양태는 하기와 같다:
Figure pct00113
상기 식에서,
파선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착을 나타내고;
-R은 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (II)의 -L1-은 임의적으로 추가로 치환될 수 있다. 일반적으로, 절단 원리가 영향을 받지 않는 한 임의의 치환기가 사용될 수 있고, 즉 화학식 (II)에서 별표로 표시된 수소는 대체되지 않고 화학식 (II)의 모이어티
Figure pct00114
의 질소는 1차, 2차 또는 3차 아민의 일부로 남아 있고, 즉 -R3 및 -R3a는 서로 독립적으로 -H이거나 sp3-하이브리드화된 탄소 원자를 통해 -N<에 연결된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 또는 -R1a는 -L2-Z로 치환된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R2 또는 -R2a는 -L2-Z로 치환된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 또는 -R3a는 -L2-Z로 치환된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R4는 -L2-Z로 치환된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R5 또는 -R5a는 -L2-Z로 치환된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R6은 -L2-Z로 치환된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R7 또는 -R7a는 -L2-Z로 치환된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R8 또는 -R8a는 -L2-Z로 치환된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R9 또는 -R9a는 -L2-Z로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R4는 -L2-Z로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -X-는 -C(R4R4a)- 또는 -N(R4)-이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -X-는 -C(R4R4a)-이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 X1은 C이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 =X3은 =O이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R8 및 -R8a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R8 및 -R8a는 둘 다 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a는 둘 다 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R2 및 -R2a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R2 및 -R2a는 둘 다 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 및 -R3a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 및 -R3a 중 적어도 하나는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 및 -R3a는 둘 다 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 및 -R3a는 둘 다 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3는 -H이고 화학식 (II)의 -R3a는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R4 및 -R4a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R4 및 -R4a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R4 및 -R4a는 둘 다 -H이다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-는 화학식 (IIa)이고;
-L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고, 단 화학식 (IIa)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 치환기로 대체되지 않는다:
Figure pct00115
상기 식에서, 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R3a, -R4, -R4a 및 -X2-는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같이 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R1 및 -R1a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R1 및 -R1a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R1 및 -R1a는 둘 다 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R4 및 -R4a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R4 및 -R4a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R4 및 -R4a는 둘 다 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R8 및 -R8a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R8 및 -R8a는 둘 다 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R2 및 -R2a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R2 및 -R2a는 둘 다 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R3 및 -R3a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R3 및 -R3a 중 적어도 하나는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R3 및 -R3a는 둘 다 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R3 및 -R3a는 둘 다 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R3는 -H이고 화학식 (IIa)의 -R3a는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-는 화학식 (IIb)이고;
-L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고, 단 화학식 (IIb)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 치환기로 대체되지 않는다:
Figure pct00116
상기 식에서, 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
-R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -X2-는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같이 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 -R8 및 -R8a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 -R8 및 -R8a는 둘 다 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 -R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 -R2 및 -R2a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 -R2 및 -R2a는 둘 다 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 -R3 및 -R3a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 -R3 및 -R3a 중 적어도 하나는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 -R3 및 -R3a는 둘 다 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 -R3 및 -R3a는 둘 다 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 -R3는 -H이고 화학식 (IIb)의 -R3a는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-는 화학식 (IIb')이고;
-L1-은 임의적으로 추가로 치환되고, 단 화학식 (IIb')에서 별표로 표시된 수소는 치환기로 대체되지 않는다:
Figure pct00117
상기 식에서, 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -L2-에 대한 부착을 나타내고;
-R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -X2-는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같이 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb')의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb')의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb')의 -R8 및 -R8a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb')의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb')의 -R8 및 -R8a는 둘 다 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb')의 -R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb')의 -R2 및 -R2a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb')의 -R2 및 -R2a는 둘 다 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb')의 -R3 및 -R3a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb')의 -R3 및 -R3a 중 적어도 하나는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb')의 -R3 및 -R3a는 둘 다 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb')의 -R3 및 -R3a는 둘 다 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb')의 -R3는 -H이고 화학식 (IIb')의 -R3a는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-는 화학식 (IIc)이고;
-L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고, 단 화학식 (IIc)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 치환기로 대체되지 않는다:
Figure pct00118
상기 식에서, 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIc)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-는 화학식 (IIc-a)이고;
-L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고, 단 화학식 (IIc-a)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 치환기로 대체되지 않는다:
Figure pct00119
상기 식에서, 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIc-a)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIc-a)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-는 화학식 (IIc-b)이고;
-L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고, 단 화학식 (IIc-b)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 치환기로 대체되지 않는다:
Figure pct00120
상기 식에서, 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIc-b)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIc-b)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 화학식 (IIc-i), (IIc-ii), (IIc-iii), (IIc-iv) 및 (IIc-v)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-L1-은 임의적으로 추가로 치환되고, 단 화학식 (IIc-i), (IIc-ii), (IIc-iii), (IIc-iv) 및 (IIc-v)에서 별표로 표시된 수소는 치환기로 대체되지 않는다:
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
, 및
Figure pct00125
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -L2-Z에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIc-i), (IIc-ii), (IIc-iii), (IIc-iv) 및 (IIc-v)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 화학식 (IIc-ii)이다:
Figure pct00126
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -L2-Z에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIc-ii)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 화학식 (IIc-i'), (IIc-ii'), (IIc-iii'), (IIc-iv') 및 (IIc-v')로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-L1-은 임의적으로 추가로 치환되고, 단 화학식 (IIc-i'), (IIc-ii'), (IIc-iii'), (IIc-iv') 및 (IIc-v')에서 별표로 표시된 수소는 치환기로 대체되지 않는다:
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
, 및
Figure pct00131
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -L2-Z에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIc-i'), (IIc-ii'), (IIc-iii'), (IIc-iv') 및 (IIc-v')의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 화학식 (IIc-ii')이다:
Figure pct00132
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -L2-Z에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIc-ii')의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 화학식 (IIc-i''), (IIc-ii''), (IIc-iii'') 및 (IIc-iv'')로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-L1-은 임의적으로 추가로 치환되고, 단 화학식 (화학식 (IIc-i''), (IIc-ii''), (IIc-iii'') 및 (IIc-iv'')에서 별표로 표시된 수소는 치환기로 대체되지 않는다:
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
, 및
Figure pct00136
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -L2-Z에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIc-i''), (IIc-ii''), (IIc-iii'') 및 (IIc-iv'')의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 화학식 (IIc-ii'')이다:
Figure pct00137
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -L2-Z에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIc-ii'')의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIb'), (IIc), (IIc-a), (IIc-b), (IIc-i), (IIc-ii), (IIc-iii), (IIc-iv), (IIc-v), (IIc-i'), (IIc-ii'), (IIc-iii'), (IIc-iv'), (IIc-v'), (IIc-i''), (IIc-ii''), (IIc-iii'') 및 (IIc-iv'')의 -L1-의 임의의 추가의 치환기는 특정 실시양태에서 상기 기재된 바와 같다.
또 다른 모이어티 -L1-은 WO2016/020373A1에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-는 화학식 (III)이고;
-L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고;
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성의 중합체성 모이어티이다:
Figure pct00138
상기 식에서,
파선은 각각 아미드 또는 에스테르 연결을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 1차 또는 2차 아민 또는 히드록실에 대한 부착을 나타내고;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3 및 -R3a는 서로 독립적으로-H, -C(R8R8aR8b), -C(=O)R8, -C≡N, -C(=NR8)R8a, -CR8(=CR8aR8b), -C≡CR8 및 -T로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-R4, -R5 및 -R5a는 서로 독립적으로 -H, -C(R9R9aR9b) 및 -T로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a1 및 a2는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 -R6, -R6a, -R7, -R7a, -R8, -R8a, -R8b, -R9, -R9a, -R9b는 서로 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -COOR10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)N(R10R10a), -S(O)2N(R10R10a), -S(O)N(R10R10a), -S(O)2R10, -S(O)R10, -N(R10)S(O)2N(R10aR10b), -SR10, -N(R10R10a), -NO2, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)R10a, -N(R10)S(O)2R10a, -N(R10)S(O)R10a, -N(R10)C(O)OR10a, -N(R10)C(O)N(R10aR10b), -OC(O)N(R10R10a), -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R11로 임의적으로 치환되고, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)-, 및 -OC(O)N(R12)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
각각의 -R10, -R10a, -R10b는 독립적으로 -H, -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R11로 임의적으로 치환되고, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)-, 및 -OC(O)N(R12)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
각각의 T는 서로 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 및 8 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 T는 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R11로 임의적으로 치환되고;
각각의 -R11은 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR13, -OR13, -C(O)R13, -C(O)N(R13R13a), -S(O)2N(R13R13a), -S(O)N(R13R13a), -S(O)2R13, -S(O)R13, -N(R13)S(O)2N(R13aR13b), -SR13, -N(R13R13a), -NO2, -OC(O)R13, -N(R13)C(O)R13a, -N(R13)S(O)2R13a, -N(R13)S(O)R13a, -N(R13)C(O)OR13a, -N(R13)C(O)N(R13aR13b), -OC(O)N(R13R13a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
각각의 -R12, -R12a, -R13, -R13a, -R13b는 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
임의적으로, 쌍 -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R3/-R3a, -R6/-R6a, -R7/-R7a 중 하나 이상은 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 C3-10 사이클로알킬 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
임의적으로, 쌍 -R1/-R2, -R1/-R3, -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R7, -R2/-R3, -R2/-R4, -R2/-R5, -R2/-R6, -R2/-R7, -R3/-R4, -R3/-R5, -R3/-R6, -R3/-R7, -R4/-R5, -R4/-R6, -R4/-R7, -R5/-R6, -R5/-R7, -R6/-R7 중 하나 이상은 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 고리 A를 형성하고;
A는 페닐; 나프틸; 인데닐; 인다닐; 테트라리닐; C3-10 사이클로알킬; 3 내지 10원 헤테로사이클릴; 및 8 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (III)의 -L1-의 임의의 추가의 치환기는 특정 실시양태에서 상기 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
-L1-에 대한 추가의 실시양태는 EP1536334B1, WO2009/009712A1, WO2008/034122A1, WO2009/143412A2, WO2011/082368A2, 및 US8618124B2에 개시되어 있으며, 이들은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
-L1-에 대한 추가의 실시양태는 US8946405B2 및 US8754190B2에 개시되어 있으며, 이들은 전체가 본원에 참조로 포함된다. 따라서, 모이어티 -L1-은 화학식 (IV)이고;
-L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고;
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성의 중합체성 모이어티이다:
Figure pct00139
상기 식에서,
파선은 CNP 모이어티인 -D에 대한 부착을 나타내고, 여기서 부착은 -OH, -SH 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 -D의 작용기를 통한 것이고;
m은 0 또는 1이고;
-R1 및 -R2 중 적어로 하나 또는 둘 다는 서로 독립적으로 -CN, -NO2, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, 및 -SR4로 이루어진 군으로부터 선택되고,
-R1 및 -R2 중 하나 및 단지 하나는 -H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-R3은 -H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -OR9 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-R4는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 -R5는 독립적으로 -H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알케닐알킬, 임의적으로 치환된 알키닐알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-R9는 -H 및 임의적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-Y-는 부재하고 -X-는 -O- 또는 -S-이거나;
-Y-는 -N(Q)CH2-이고 -X-는 -O-이고;
Q는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
임의적으로, -R1 및 -R2 는 결합하여 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
임의적으로, -R9는 모두 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 (IV)의 -L1-의 임의의 추가의 치환기는 특정 실시양태에서 상기 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
화학식 (IV)의 맥락에서만 사용된 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다:
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소, 또는 일부 실시양태에서는 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 환형 포화 탄화수소 기를 포함한다.
용어 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시 등을 포함하여 산소에 결합된 알킬기를 포함한다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 비방향족 불포화 탄화수소를 포함한다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 비방향족 불포화 탄화수소를 포함한다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 및 안트라세닐과 같은 기를 포함하는 6 내지 18개의 탄소, 특정 실시양태에서 6 내지 10개의 탄소의 방향족 탄화수소 기를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 인데닐 등과 같은 기를 포함하는 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 15개의 탄소, 특정 실시양태에서 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 7개의 탄소를 포함하는 방향족 고리를 포함한다.
특정 실시양태에서, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 알킬렌 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 커플링될 수 있다. 이러한 상황에서, 치환기는 알케닐알킬, 알키닐알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬로 지칭될 것이며, 이는 알킬렌 모이어티가 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티와 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이 커플링되는 분자 사이에 있음을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 브로모, 플루오로, 클로로 및 요오도를 포함한다.
용어 "헤테로사이클릭 고리"는 3 내지 7개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 N, O, 또는 S 원자를 포함하는 4 내지 8원 방향족 또는 비방향족 고리를 지칭한다. 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리딘, 및 테트라히드로푸라닐 뿐만 아니라 상기 용어 "헤테로아릴"에 대해 제공된 예시적인 기이다.
고리 시스템이 임의적으로 치환되는 경우, 적합한 치환기는 각각 임의적으로 추가로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 추가 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기를 포함하는 임의의 기 상의 임의의 치환기는 할로, 니트로, 시아노, -OR, -SR, -NR2, -OCOR, -NRCOR, -COOR, -CONR2, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2를 포함하고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R기는 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성한다.
-L1-에 대한 추가의 실시양태는 WO2013/036857A1에 개시되어 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 화학식 (V)이고:
-L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고;
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성의 중합체성 모이어티이다:
Figure pct00140
상기 식에서,
파선은 CNP 모이어티인 -D에 대한 부착을 나타내고, 여기서 부착은 -D의 아민 작용기를 통한 것이고;
-R1은 임의적으로 치환된 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬; 임의적으로 치환된 아릴; 임의적으로 치환된 헤테로아릴; 알콕시; 및 -NR5 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-R2는 -H; 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; 임의적으로 치환된 아릴; 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-R3은 -H; 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; 임의적으로 치환된 아릴; 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-R4는 -H; 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; 임의적으로 치환된 아릴; 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 -R5는 서로 독립적으로 -H; 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; 임의적으로 치환된 아릴; 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 2개의 -R5은 함께 취하는 경우 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬일 수 있다.
화학식 (V)의 -L1-의 임의의 추가의 치환기는 특정 실시양태에서 상기 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
화학식 (V)의 맥락에서만 사용된 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다:
"알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 1-8개의 탄소 또는 1-6개의 탄소 또는 1-4개의 탄소의 선형, 분지형 또는 환형 탄화수소 기를 포함하며, 여기서 알킬은 포화 탄화수소이고, 알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 이들은 1-6개의 C를 함유한다.
"아릴"은 페닐, 나프틸 및 안트라센과 같은 기를 포함하는 6-18개 탄소, 특정 실시양태에서 6-10개 탄소의 방향족 탄화수소 기를 포함한다. "헤테로아릴"은 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 인데닐 등을 포함하는 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3-15개의 탄소, 특정 실시양태에서 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3-7개의 탄소를 포함하는 방향족 고리를 포함한다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자 대신에 하나 이상의 치환기를 포함하는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기를 의미한다. 치환기는 일반적으로 F, Cl, Br 및 I를 포함하는 할로겐; 선형, 분지형 및 환형을 포함하는 저급 알킬; 플루오로알킬, 클로로알킬, 브로모알킬 및 요오도알킬을 포함하는 저급 할로알킬; OH; 선형, 분지형 및 환형을 포함하는 저급 알콕시; SH; 선형, 분지형 및 환형을 포함하는 저급 알킬티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬실릴, 알콕시실릴 및 아릴실릴을 포함하는 실릴; 니트로; 시아노; 카르보닐; 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 카르복실산 아미드, 아미노카르보닐; 아미노아실; 카르바메이트; 요소; 티오카르바메이트; 티오우레아; 케톤; 술폰; 술폰아미드; 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하는 아릴; 피롤, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 옥사디아졸 및 테트라졸을 포함하는 5원 헤테로아릴을 포함하는 헤테로아릴, 피리딘, 피리미딘, 피라진을 포함하는 6원 헤테로아릴, 및 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 벤조티아졸, 벤즈이속사졸 및 벤즈이소티아졸을 포함하는 융합된 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다.
-L1-에 대한 또 다른 실시양태는 US7585837B2에 개시되어 있으며, 이는 전체가 참조로 본원에 포함된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-는 화학식 (VI)이고:
-L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고;
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성의 중합체성 모이어티이다:
Figure pct00141
상기 식에서,
파선은 CNP 모이어티인 -D에 대한 부착을 나타내고, 여기서 부착은 -D의 아민 작용기를 통한 것이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 알카릴, 아르알킬, 할로겐, 니트로, -SO3H, -SO2NHR5, 아미노, 암모늄, 카르복실, PO3H2, 및 OPO3H2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4, 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (VI)에 대한 적합한 치환기는 알킬(예컨대, C1-6 알킬), 알케닐(예컨대, C2-6 알케닐), 알키닐(예컨대, C2-6 알키닐), 아릴(예컨대, 페닐), 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴(예컨대 방향족 4 내지 7원 헤테로사이클) 또는 할로겐 모이어티이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (VI)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
화학식 (VI)의 -L1-의 임의의 추가의 치환기는 특정 실시양태에서 상기 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (VI)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
화학식 (VI)의 맥락에서만 사용된 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다:
용어 "알킬", "알콕시", "알콕시알킬", "아릴", "알카릴" 및 "아르알킬"은 1-8개, 특정 실시양태에서 1-4개 탄소 원자의 알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸, 및 6-10개 탄소 원자의 아릴 라디칼, 예컨대 페닐 및 나프틸을 의미한다. 용어 "할로겐"은 브로모, 플루오로, 클로로 및 요오도를 포함한다.
-L1-에 대한 추가의 실시양태는 WO2002/089789A1에 개시되어 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다. 따라서, 모이어티 -L1-은 화학식(VII)이고;
-L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고;
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성의 중합체성 모이어티이다:
Figure pct00142
상기 식에서,
파선은 CNP 모이어티인 -D에 대한 부착을 나타내고, 여기서 부착은 -D의 아민 작용기를 통한 것이고;
L1은 이기능성 연결기이고,
Y1 및 Y2는 독립적으로 O, S 또는 NR7이고;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-12 분지형 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 치환된 알킬, C3-8 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 페녹시, 및 C1-6 헤테로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ar은 화학식 (VII)에 포함되는 경우 다치환된 방향족 탄화수소 또는 다치환된 헤테로사이클릭 기를 형성하는 모이어티이고;
X는 화학 결합 또는 표적 세포, 소수성 모이어티 또는 이들의 조합으로 능동적으로 수송되는 모이어티이고,
y는 0 또는 1이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (VII)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
화학식 (VII)의 -L1-의 임의의 추가의 치환기는 특정 실시양태에서 상기 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (VII)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
화학식 (VII)의 맥락에서만 사용된 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다:
용어 "알킬"은, 예컨대 알콕시, C3-8 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬 등을 포함하는 직쇄, 분지형, 치환된 C1-12 알킬을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "치환된"은 작용기 또는 화합물 내에 함유된 하나 이상의 원자를 하나 이상의 상이한 원자로 추가하거나 대체하는 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
치환된 알킬은 카르복시알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노, 히드록시알킬 및 메르캅토알킬을 포함하고; 치환된 사이클로알킬은 4-클로로사이클로헥실과 같은 모이어티를 포함하고; 아릴은 나프틸과 같은 모이어티를 포함하고; 치환된 아릴은 3-브로모-페닐과 같은 모이어티를 포함하고; 아르알킬은 톨루일과 같은 모이어티를 포함하고; 헤테로알킬은 에틸티오펜과 같은 모이어티를 포함하고; 치환된 헤테로알킬은 3-메톡시티오폰과 같은 모이어티를 포함하고; 알콕시는 메톡시와 같은 모이어티를 포함하고; 페녹시는 3-니트로페녹시와 같은 모이어티를 포함한다. 할로-는 플루오로, 클로로, 요오도 및 브로모를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
특정 실시양태에서, -L1-은 화학식 (VIII)의 하위구조를 포함하고;
-L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고;
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성의 중합체성 모이어티이다:
Figure pct00143
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 -L1-의 나머지 부분에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화학식 (VIII)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
화학식 (VIII)의 -L1-의 임의의 추가 치환기는 상기 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (VIII)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, -L1-은 화학식 (IX)의 하위구조를 포함하고;
-L1-은 -L2-Z로 치환되고, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고;
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성의 중합체성 모이어티이다:
Figure pct00144
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 카르바메이트 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 -L1-의 나머지 부분에 대한 부착을 나타낸다.
화학식 (IX)의 -L1-의 임의의 추가의 치환기는 상기 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IX)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IX)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
모이어티 -D는 D-H의 임의의 작용기를 통해 -L1-에 연결될 수 있고 D-H의 아민 작용기를 통해 -L1-에 연결된다. 이는 N-말단 아민 작용기 또는 리신 측쇄, 즉 CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우 위치 9, 11, 15, 16, 20 및 26의 리신에 의해 제공되는 아민 작용기일 수 있다.
CNP 모이어티의 고리에 대한 -L1-의 부착은 N-말단 또는 CNP의 비고리 부분에서의 부착과 비교하여 NPR-B에 대한 CNP 접합체의 친화도를 현저히 감소시키며, 이는 NPR-B에 대한 친화도를 감소시키고 차례로 저혈압과 같은 심혈관 부작용의 위험을 감소시킨다.
따라서, 특정 실시양태에서, -L1-은 -D의 상기 고리 모이어티의 아미노산 잔기의 측쇄 또는 -D의 상기 고리 모이어티의 백본에 접합된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 -D의 상기 고리 모이어티의 아미노산 잔기의 측쇄에 공유적으고 가역적으로 접합된다. -D가 서열번호 24의 서열을 갖는 CNP 모이어티인 경우, -L1-은 특정 실시양태에서 상응하는 약물 D-H의 위치 26에서 리신에 의해 제공되는 아민 작용기에 접합된다.
모이어티 -L2-는 화학 결합 또는 스페이서 모이어티이다.
특정 실시양태에서, -L2-는 화학 결합이다.
특정 실시양태에서, -L2-는 스페이서 모이어티이다.
모이어티 -L2-는 명시적으로 제외된 경우를 제외하고 존재하는 임의의 -H를 대체함으로써 -L1-에 부착될 수 있다.
-L2-가 단일 화학 결합 이외의 것인 경우, -L2-는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, 및 -OC(O)N(Ry3)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
-Ry1 및 -Ry1a는 서로 독립적으로 -H, -T, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, 및 -OC(O)N(Ry4)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
각각의 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원 카르보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 T는 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의적으로 치환되고;
각각의 -Ry2는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고; 각각의 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
-L2-가 단일 화학 결합 이외의 것인 경우, -L2-는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T-, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의적으로 치환되고, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, 및 -OC(O)N(Ry3)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
-Ry1 및 -Ry1a는 서로 독립적으로 -H, -T, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의적으로 치환되고, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, 및 -OC(O)N(Ry4)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
각각의 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원 카르보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 T은 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의적으로 치환되고;
-Ry2는 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
각각의 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 서로 독립적으로-H, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
-L2-가 단일 화학 결합 이외의 것인 경우, -L2-는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, 및 -OC(O)N(Ry3)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
-Ry1 및 -Ry1a는 독립적으로 -H, -T, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원 카르보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 -Ry2는 독립적으로 할로겐, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b 서로 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, -L2-는 -O-, -T- 및 -C(O)N(Ry1)-로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단된 C1-20 알킬 쇄이고; 여기서 C1-20 알킬 쇄는 -OH, -T 및 -C(O)N(Ry6Ry6a)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; -Ry1, -Ry6, -Ry6a는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원 카르보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, -L2-는 14 g/mol 내지 750 g/mol 범위의 분자량을 갖는다.
특정 실시양태에서, -L2-는 1 내지 20개 원자의 쇄 길이를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 모이어티 -L2-에 관한 용어 "쇄 길이"는 -L1-과 -Z 사이의 가장 짧은 연결에 존재하는 -L2-의 원자 수를 지칭한다.
특정 실시양태에서, -L2-는 화학식 (i)이고;
화학식 (i)의 모이어티는 임의적으로 추가로 치환된다:
Figure pct00145
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 -L1-에 대한 부착을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 -Z에 대한 부착을 나타내고;
-R1은 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (i)의 -R1은 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (i)의 -R1은 -H, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (i)의 -R1은 -H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (i)의 -R1은 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (i)의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (i)의 n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (i)의 n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식의 n은 (i)는 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (i)의 n은 0이다.
특정 실시양태에서, -L2-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이다:
Figure pct00146
Figure pct00147
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 -L1-에 대한 부착을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 -Z에 대한 부착을 나타내고,
모이어티 (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (xii), (xiii), (xiv), (xv), (xvi) 및 (xvii)는 임의적으로 추가로 치환된다.
특정 실시양태에서, -L2-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00148
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 -L1-에 대한 부착을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 -Z에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, -L2-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00149
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 -L1-에 대한 부착을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 -Z에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, -L2-는 화학식 (xvi)이다:
Figure pct00150
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 -L1-에 대한 부착을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 -Z에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00151
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (IId-ii)이다:
Figure pct00152
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (IId-ii ')이다:
Figure pct00153
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00154
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (IId-iia)이다:
Figure pct00155
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (IId-iia')이다:
Figure pct00156
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00157
Figure pct00158
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (IId-iib)이다:
Figure pct00159
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (IId-iib')이다:
Figure pct00160
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z에 대한 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 5 내지 200 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 8 내지 100 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 10 내지 80 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 12 내지 60 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 15 내지 40 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 약 20 kDa의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 약 40 kDa의 분자량을 갖는다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 중합체성 모이어티 -Z는 중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 2-메타크릴로일-옥시에틸 포스포릴 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아미드), 폴리(아미도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르타미드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프롤락톤), 폴리(카르보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(히드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(히드록시에틸-옥사졸린), 폴리(히드록시메타크릴레이트), 폴리(히드록시프로필메타크릴아미드), 폴리(히드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(히드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카르보네이트), 폴리(락트산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아미드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카르보메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 히드록시알킬 전분, 히드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 자일란, 및 그들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 단백질을 포함한다. 바람직한 단백질은 본원에 참조로 포함되는 US 2012/0035101 A1에 기재된 융모막 성선자극호르몬의 카르복실-말단 펩티드; 알부민; 본원에 참조로 포함되는 WO 2011123813 A2에 기재된 XTEN 서열; 본원에 참조로 포함되는 WO 2011/144756 A1에 기재된 프롤린/알라닌 랜덤 코일 서열; 본원에 참조로 포함되는 WO 2008/155134 A1 및 WO 2013/024049 A1에 기재된 프롤린/알라닌/세린 랜덤 코일 서열; 및 Fc-융합 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 폴리사르코신이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 폴리(N-메틸글리신)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 하나의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 2개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 3개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 4개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 5개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 6개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 7개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 8개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티는 적어도 25개의 아미노산 잔기 및 2000개 이하의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티는 적어도 30개의 아미노산 잔기 및 1500개 이하의 아미노산 잔기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티는 적어도 50개의 아미노산 잔기 및 500개 이하의 아미노산 잔기를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티를 형성하는 아미노산의 총 수의 적어도 80%, 특정 실시양태에서 적어도 85%, 특정 실시양태에서 적어도 90%, 특정 실시양태에서 적어도 95%, 특정 실시양태에서 적어도 98% 및 특정 실시양태에서 적어도 99%가 알라닌 및 프롤린으로부터 선택되는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티의 아미노산 잔기의 총 수의 적어도 10%, 그러나 75% 미만, 특정 실시양태에서 65% 미만은 프롤린 잔기이다. 특정 실시양태에서, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티는 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2011/144756 A1에 기재된 것이다. 특정 실시양태에서, -Z는 본원에 참조로 포함되는 WO2011/144756에 개시된 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 51 및 서열번호 61로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 모이어티를 포함한다. 알라닌 및 프롤린을 포함하는 이러한 랜덤 코일 단백질을 포함하는 모이어티는 "PA" 또는 "PA 모이어티"로 지칭될 것이다.
따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 PA 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티를 형성하는 아미노산의 총 수의 적어도 80%, 특정 실시양태에서 적어도 85%, 특정 실시양태에서 적어도 90%, 특정 실시양태에서 적어도 95%, 특정 실시양태에서 적어도 98% 및 특정 실시양태에서 적어도 99%가 알라닌, 세린 및 프롤린으로부터 선택되는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티의 아미노산 잔기의 총 수의 적어도 4%, 그러나 40% 미만은 프롤린 잔기이다. 특정 실시양태에서, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티는 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2008/155134 A1에 기재된 것이다. 특정 실시양태에서, -Z는 본원에 참조로 포함되는 WO 2008/155134 A1에 개시된 서열번호 2, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20, 서열번호 22, 서열번호 24, 서열번호 26, 서열번호 28, 서열번호 30, 서열번호 32, 서열번호 34, 서열번호 36, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 44, 서열번호 46, 서열번호 50, 서열번호 52, 서열번호 54 및 서열번호 56으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 모이어티를 포함한다. 알라닌, 세린 및 프롤린을 포함하는 이러한 랜덤 코일 단백질을 포함하는 모이어티는 "PAS" 또는 "PAS 모이어티"로 지칭될 것이다.
따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 PAS 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티를 형성하는 아미노산의 총 수의 적어도 80%, 특정 실시양태에서 적어도 85%, 특정 실시양태에서 적어도 90%, 특정 실시양태에서 적어도 95%, 특정 실시양태에서 적어도 98% 및 특정 실시양태에서 적어도 99%가 알라닌, 글리신 및 프롤린으로부터 선택되는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 알라닌, 글리신 및 프롤린을 포함하는 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함하는 모이어티는 "PAG" 또는 "PAG 모이어티"로 지칭될 것이다.
따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 PAG 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티를 형성하는 아미노산의 총 수의 적어도 80%, 특정 실시양태에서 적어도 85%, 특정 실시양태에서 적어도 90%, 특정 실시양태에서 적어도 95%, 특정 실시양태에서 적어도 98% 및 특정 실시양태에서 적어도 99%가 프롤린 및 글리신으로부터 선택되는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 프롤린 및 글리신을 포함하는 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함하는 모이어티는 "PG" 또는 "PG 모이어티"로 지칭될 것이다.
특정 실시양태에서, 이러한 PG 모이어티는 화학식 (a-0)의 모이어티를 포함한다:
[(Gly)p-Pro-(Gly)q]r (a-0);
상기 식에서,
p는0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
r은 10 내지 1000 범위의 정수이고;
단 p 및 q 중 적어도 하나는 적어도 1이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a-0)의 p는 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a-0)의 q는 0, 1 및 2로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, PG 모이어티는 서열번호 97의 서열을 포함한다:
Figure pct00161
특정 실시양태에서, PG 모이어티는 화학식 (a-O-a)의 서열을 포함한다:
(GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG)v (a-0-a)
상기 식에서,
v는 1 내지 50 범위의 정수이다.
화학식 (a-0-a)의 서열은 서열번호 97의 서열의 v개 레플리케이트를 포함하는 것으로 이해된다.
따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 PG 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티를 형성하는 아미노산의 총 수의 적어도 80%, 특정 실시양태에서 적어도 85%, 특정 실시양태에서 적어도 90%, 특정 실시양태에서 적어도 95%, 특정 실시양태에서 적어도 98% 및 특정 실시양태에서 적어도 99%가 알라닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 글루타메이트 및 프롤린으로부터 선택되는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티는 본원에 참조로 포함되는 WO 2010/091122 A1에 기재된 것이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 본원에 참조로 포함되는 WO2010/091122A1에 개시된 서열번호 182, 서열번호 183, 서열번호 184; 서열번호 185, 서열번호 186, 서열번호 187, 서열번호 188, 서열번호 189, 서열번호 190, 서열번호 191, 서열번호 192, 서열번호 193, 서열번호 194, 서열번호 195, 서열번호 196, 서열번호 197, 서열번호 198, 서열번호 199, 서열번호 200, 서열번호 201, 서열번호 202, 서열번호 203, 서열번호 204, 서열번호 205, 서열번호 206, 서열번호 207, 서열번호 208, 서열번호 209, 서열번호 210, 서열번호 211, 서열번호 212, 서열번호 213, 서열번호 214, 서열번호 215, 서열번호 216, 서열번호 217, 서열번호 218, 서열번호 219, 서열번호 220, 서열번호 221, 서열번호 759, 서열번호 760, 서열번호 761, 서열번호 762, 서열번호 763, 서열번호 764, 서열번호 765, 서열번호 766, 서열번호 767, 서열번호 768, 서열번호 769, 서열번호 770, 서열번호 771, 서열번호 772, 서열번호 773, 서열번호 774, 서열번호 775, 서열번호 776, 서열번호 777, 서열번호 778, 서열번호 779, 서열번호 1715, 서열번호 1716, 서열번호 1718, 서열번호 1719, 서열번호 1720, 서열번호 1721 및 서열번호 1722로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 모이어티를 포함한다. 알라닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 글루타메이트 및 프롤린을 포함하는 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함하는 모이어티는 WO 2010/091122 A1에서의 명칭에 따라 "XTEN" 또는 "XTEN 모이어티"로 지칭될 것이다.
따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 XTEN 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 히알루론산 기반 중합체이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 본원에 참조로 포함되는 WO 2013/024047 A1에 개시된 중합체성 모이어티이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 본원에 참조로 포함되는 WO 2013/024048 A1에 개시된 중합체성 모이어티이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 PEG 기반 중합체이다. 특정 실시양태에서, -Z는 분지형 또는 다중 아암 PEG 기반 중합체이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 분지형 중합체이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 분지점을 갖는 분지형 중합체이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 1, 2 또는 3개의 분지점을 갖는 분지형 중합체이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 하나의 분지점을 갖는 분지형 중합체이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 2개의 분지점을 갖는 분지형 중합체이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 3개의 분지점을 갖는 분지형 중합체이다.
특정 실시양태에서, 분지점은 -N<, -CH< 및 >C<로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z는 PEG 기반이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z는 5 kDa 내지 500 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z는 10 kDa 내지 250 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z는 10 kDa 내지 150 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z는 12 kDa 내지 100 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z는 15 kDa 내지 80 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z는 10 kDa 내지 80 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 분자량은 약 10 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 20 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 30 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 40 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 50 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 60 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 70 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 80 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z는 약 40 kDa의 분자량을 갖는다.
특정 실시양태에서, -Z는 하기 모이어티를 포함한다:
Figure pct00162
.
특정 실시양태에서, -Z는 아미드 결합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 화학식 (a)의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00163
상기 식에서,
파선은 -L2- 또는 -Z의 나머지 부분에 대한 부착을 나타내고;
BPa는 -N<, -CR< 및 >C<로 이루어진 군으로부터 선택되는 분지점이고;
-R은 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
BPa가 -N< 또는 -CR<인 경우 a는 1이고, BPa가 >C<인 경우 n은 1이고 ;
-Sa-, -Sa'-, -Sa''- 및 -Sa'''-는 서로 독립적으로 화학 결합이거나 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)2N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R2)S(O)2N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)-, 및 -OC(O)N(R2)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
각각의 -T-는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원 카르보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 -T-은 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환되고;
각각의 -R1는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
각각의 -R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -R3b는 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 중합체성 모이어티이다.
임의적으로, 화학식 (a)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 BPa는 -N<이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 BPa는 -CR<이다. 특정 실시양태에서, -R은 -H이다.
따라서, 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 a는 0이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 BPa는 >C<이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa-는 화학 결합이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, 및 -OC(O)N(R4)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 임의적으로 중단되고; -R4 및 -R4a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa-는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)N(R4)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 임의적으로 중단되는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'-는 화학 결합이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, 및 -OC(O)N(R4)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 임의적으로 중단되고; -R4 및 -R4a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'-는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)N(R4)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 임의적으로 중단되는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa''-는 화학 결합이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa''-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-,-S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, 및 -OC(O)N(R4)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 임의적으로 중단되고; -R4 및 -R4a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa''-는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)N(R4)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 임의적으로 중단되는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'''-는 화학 결합이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'''-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-,-S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, 및 -OC(O)N(R4)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 임의적으로 중단되고; -R4 및 -R4a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'''는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)N(R4)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 임의적으로 중단되는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 2-메타크릴로일-옥시에틸 포스포릴 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아미드), 폴리(아미도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르타미드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프롤락톤), 폴리(카르보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(히드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(히드록시에틸-옥사졸린), 폴리(히드록시메타크릴레이트), 폴리(히드록시프로필메타크릴아미드), 폴리(히드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(히드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카르보네이트), 폴리(락트산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아미드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카르보메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 히드록시알킬 전분, 히드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 자일란, 및 그들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 5 kDa 내지 50 kDa 범위, 특정 실시양태에서 5 kDa 내지 40 kDa 범위, 특정 실시양태에서 7.5 kDa 내지 35 kDa 범위, 특정 실시양태에서 7.5 kDa 내지 30 kDa 범위, 특정 실시양태에서 10 내지 30 kDa 범위의 분자량을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 5 kDa의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 7.5 kDa의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 10 kDa의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 12.5 kDa의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 15 kDa의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 20 kDa의 분자량을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa''는 독립적으로 PEG 기반 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa''는 독립적으로 적어도 20% PEG, 특정 실시양태에서 적어도 30% PEG, 특정 실시양태에서 적어도 40% PEG, 특정 실시양태에서 적어도 50% PEG, 특정 실시양태에서 적어도 60% PEG, 특정 실시양태에서 적어도 70% PEG, 특정 실시양태에서 적어도 80% PEG, 특정 실시양태에서 적어도 90% PEG를 포함하는 PEG 기반 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 단백질 모이어티, 특정 실시양태에서 랜덤 코일 단백질 모이어티, 특정 실시양태에서 PA, PAS, PAG, PG 및 XTEN 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 PA 모이어티이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 PAS 모이어티이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 PAG 모이어티이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 PG 모이어티이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 XTEN 모이어티이다.
특정 실시양태에서, -Z는 하나의 화학식 (a) 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 2개의 화학식 (a) 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 3개의 화학식 (a) 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 4개의 화학식 (a) 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 5개의 화학식 (a) 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 6개의 화학식 (a) 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, -Z는 화학식 (b)의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00164
상기 식에서,
파선은 -L2- 또는 -Z의 나머지 부분에 대한 부착을 나타내고;
b1은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
b3은 150 내지 1000 범위, 특정 실시양태에서, 150 내지 500 범위, 특정 실시양태에서 200 내지 460 범위의 정수이고;
b4는 150 내지 1000의 범위, 특정 실시양태에서 150 내지 500 범위, 특정 실시양태에서 200 내지 460 범위의 정수이다.
임의적으로, 화학식 (b)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (b)의 b3 및 b4는 동일한 정수이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (b)의 b3 및 b4는 둘 다 200 내지 250 범위의 정수이고, 특정 실시양태에서 화학식 (b)의 b3 및 b4는 약 225이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (b)의 b3 및 b4는 둘 다 400 내지 500 범위의 정수이고, 특정 실시양태에서 화학식 (b)의 b3 및 b4는 약 450이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (b)의 b1은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (b)의 b1은 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (b)의 b1은 2이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (b)의 b2는 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (b)의 b2는 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (b)의 b2는 3이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (b)의 b1은 2이고, 화학식 (b)의 b2는 3이고, b3 및 b4는 둘 다 약 450이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (b)의 b1은 2이고, 화학식 (b)의 b2는 3이고, b3 및 b4는 둘 다 약 225이다.
특정 실시양태에서, -Z는 하나의 화학식 (b)의 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 2개의 화학식 (b)의 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 3개의 화학식 (b)의 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 4개의 화학식 (b)의 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 5개의 화학식 (b)의 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 6개의 화학식 (b)의 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, -Z는 화학식 (c)의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00165
상기 식에서,
파선은 -L2- 또는 -Z의 나머지 부분에 대한 부착을 나타내고;
c1 및 c2는 독립적으로 150 내지 500 범위, 특정 실시양태에서 200 내지 460 범위의 정수이다.
임의적으로, 화학식 (c)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (c)의 c1 및 c2는 둘 다 동일한 정수이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (c)의 c1 및 c2는 200 내지 250 범위이고, 특정 실시양태에서 약 225이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (c)의 c1 및 c2는 400 내지 500 범위이고, 특정 실시양태에서 화학식 (c)의 c1 및 c2는 약 450이다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -Z는 적어도 10%의 PEG를 포함하는 분지형 PEG 기반 중합체이고, 1개의 분지점 및 2개의 PEG 기반 중합체 아암을 갖고, 약 40 kDa의 분자량을 갖는다. 따라서, 2개의 PEG 기반 중합체 아암 각각은 약 20 kDa의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 분지점은 -CH<이다.
특정 실시양태에서, -Z는 하나의 화학식 (c)의 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 2개의 화학식 (c)의 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 3개의 화학식 (c)의 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 4개의 화학식 (c)의 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 5개의 화학식 (c)의 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 6개의 화학식 (c)의 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -Z는 화학식 (d)이다:
Figure pct00166
상기 식에서,
파선은 -L2-에 대한 부착을 나타내고;
-Zb-는 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)2N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R2)S(O)2N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)-, 및 -OC(O)N(R2)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
각각의 -T-는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원 카르보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 -T-는 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환되고;
각각의 -R1은 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
각각의 -R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -R3b는 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-Za는 하기이다:
Figure pct00167
상기 식에서,
BPa, -Sa-, -Sa'-, -Sa''-, -Sa'''-, -Pa', -Pa'', -Pa''' 및 a는 화학식 (a)에 대해 정의된 바와 같이 사용된다.
임의적으로, 화학식 (d)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (d)의 BPa, -Sa-, -Sa'-, -Sa''-, -Sa'''-, -Pa', -Pa'', -Pa'''는 화학식 (a)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (d)의 -Za는 화학식 (b)이다. 특정 실시양태에서, b1, b2, b3 및 b4는 화학식 (b)에 대해 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 모이어티 -Z는 화학식 (e)이다:
Figure pct00168
상기 식에서,
파선은 -L2-에 대한 부착을 나타내고;
e는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-Za는 하기이다:
Figure pct00169
상기 식에서,
b1, b2, b3 및 b4는 화학식 (b)에 대해 정의된 바와 같이 사용된다.
임의적으로, 화학식 (e)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 b1, b2, b3 및 b4는 화학식 (b)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 1이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 2이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 3이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 4이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 5이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 6이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 7이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 8이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 9이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 10이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 11이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 (e)는 12이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 13이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 14이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 15이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 5이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 5이고, 화학식 (e)의 b1은 2이고, 화학식 (e)의 b2는 3이고, 화학식 (e)의 b3 및 b4는 둘 다 약 450이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 모이어티 -Z는 화학식(e-i) 또는 (e-i')이다:
Figure pct00170
상기 식에서,
파선은 -L2-에 대한 부착을 나타내고,
e는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-Za는 하기이다:
Figure pct00171
,
상기 식에서,
b1, b2, b3 및 b4는 화학식 (b)에 대해 정의된 바와 같이 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (e-i) 및 (e-i')의 b1, b2, b3 및 b4는 화학식 (b)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 e-i 및 (e-i')의 e는 화학식 (e)에 대해 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (ei) 및 (e-i')의 b1은 2이고, 화학식 (ei) 및 (e-i')의 b2는 3이고, 화학식 (ei) 및 (e-i')의 b3 및 b4는 둘 다 약 450이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 화학식 (e-i)이다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -Z는 적어도 10%의 PEG를 포함하는 분지형 PEG 기반 중합체이고, 3개의 분지점 및 4개의 PEG 기반 중합체 아암을 갖고, 약 40 kDa의 분자량을 갖는다. 따라서, 4개의 PEG 기반 중합체 아암 각각은 약 10 kDa의 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 3개의 분지점 각각은 -CH<이다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -Z는 화학식 (f)이다:
Figure pct00172
상기 식에서,
파선은 -L2-에 대한 부착을 나타내고;
BPf는 -N<, -CR< 및 >C<로 이루어진 군으로부터 선택되는 분지점이고;
-R은 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
BPf가 -N< 또는 -CR<인 경우 f는 0이고, BPf가 >C<인 경우 f는 1이고;
-Sf-, -Sf'-, -Sf''- 및 -Sf'''-는 독립적으로 화학 결합이거나 독립적으로 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)2N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R2)S(O)2N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)-, 및 -OC(O)N(R2)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
각각의 -T-는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원 카르보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 -T-는 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
각각의 -R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -R3b는 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-Za', -Za'' 및 -Za'''는 독립적으로 하기이다:
Figure pct00173
상기 식에서,
BPa, -Sa-, -Sa'-, -Sa''-, -Sa'''-, -Pa', -Pa'', -Pa''' 및 a는 화학식 (a)에 대해 정의된 바와 같이 사용된다.
임의적으로, 화학식 (f)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (f)의 BPa, -Sa-, -Sa'-, -Sa''-, -Sa'''-, -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 화학식 (a)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (f)의 BPf는 -CR<이고 r은 0이다. 특정 실시양태에서, -R은 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (f)의 -Sf-는 화학 결합이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (f)의 -Za', -Za'' 및 -Za'''는 동일한 구조를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (f)의 -Za', -Za'' 및 -Za'''는 화학식 (b)이다.
특정 실시양태에서, b1, b2, b3 및 b4는 화학식 (b)에 대해 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (f)의 -Sf-는 화학 결합이고, 화학식 (f)의 BPa는 -CR<이고, -R은 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (f)의 -Sf-는 화학 결합이고, 화학식 (f)의 BPa는 -CR이고, -R은 -H이고, 화학식 (f)의 -Za', -Za'' 및 -Za'''는 화학식(b)이다.
특정 실시양태에서, -Z는 화학식 (g)이다:
Figure pct00174
상기 식에서,
파선은 -L2-에 대한 부착을 나타내고;
-Sg-, -Sg'- 및 Sg''-는 독립적으로 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)2N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R2)S(O)2N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)-, 및 -OC(O)N(R2)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
각각의 -T-는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원 카르보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 -T-는 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
각각의 -R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -R3b는 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-Za 및 -Za'는 독립적으로 하기이다:
Figure pct00175
상기 식에서,
BPa, -Sa-, -Sa'-, -Sa''-, -Sa'''-, -Pa', -Pa'', -Pa''' 및 a는 화학식 (a)에 대해 정의된 바와 같이 사용된다.
임의적으로, 화학식 (g)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (g)의 BPa, -Sa-, -Sa'-, -Sa''-, -Sa'''-, -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 화학식 (a)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (g)의 -Sg-는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환된, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
-R1은 할로겐, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고; -R3, -R3a 및 -R3b는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (g)의 -Sg-는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (g)의 -Sg'-는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환된, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
-R1은 할로겐, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고; -R3, -R3a 및 -R3b는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (g)의 -Sg'-는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (g)의 -Sg''-는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환된, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
-R1은 할로겐, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고; -R3, -R3a 및 -R3b는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (g)의 -Sg''-는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (g)의 -Za 및 -Za'는 동일한 구조를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (g)의 -Za 및 -Za'는 화학식 (b)이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 화학식 (g-i)이다:
Figure pct00176
상기 식에서,
파선은 -L2-에 대한 부착을 나타내고;
-Sg-, -Sg'- 및 -Sg''-는 독립적으로 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)2N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R2)S(O)2N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)-, 및 -OC(O)N(R2)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
각각의 -T-는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원 카르보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 -T-는 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a), 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
각각의 -R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -R3b는 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-Ya1- 및 -Ya1'- 는 하기이고:
Figure pct00177
;
-Za 및 -Za'는 독립적으로 하기이다:
Figure pct00178
상기 식에서,
BPa, -Sa-, -Sa'-, -Sa''-, -Sa'''-, -Pa', -Pa'', -Pa''' 및 a는 화학식 (a)에 대해 정의된 바와 같이 사용된다.
임의적으로, 화학식 (g-i)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (g-i)의 -Ya1- 및 -Ya1‘-는 둘 다
Figure pct00179
이고, 여기서 별표로 표시된 파선은 각각 -Za 또는 -Za'에 부착된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (gi)의 BPa, -Sa-, -Sa'-, -Sa''-, -Sa'''-, -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 화학식 (a)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (g-i)의 -Sg-, -Sg'- 및 -Sg''-는 화학식 (g)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (g-i)의 -Za 및 -Za'는 동일한 구조를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (g-i)의 -Za 및 -Za'는 화학식 (b)이다. 특정 실시양태에서, b1, b2, b3 및 b4는 화학식 (b)에 대해 기재된 바와 같다.
특정 실시양태에서, -Z는 화학식 (h)이다:
Figure pct00180
상기 식에서,
파선은 -L2-에 대한 부착을 나타내고;
각각의 -Zc는 하기 모이어티이다:
Figure pct00181
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 약 200 내지 250 범위의 정수이다.
임의적으로, 화학식 (h)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (h)의 c1은 둘 다 동일하다. 특정 실시양태에서, 화학식 (h)의 c1는 둘 다 약 225이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 화학식 (h-a)이다:
Figure pct00182
상기 식에서,
파선은 -L2-에 대한 부착을 나타내고;
각각의 k는 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-Ya1- 및 -Ya1‘-는 하기이고:
Figure pct00183
;
각각의 -Zc는 하기 모이어티이다:
Figure pct00184
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 약 200 내지 250 범위의 정수이다.
임의적으로, 화학식 (h-a)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (h-a)의 각각의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (h-a)의 k는 둘 다 동일하다.
특정 실시양태에서, 화학식 (h-a)의 c1은 둘 다 동일하다.
특정 실시양태에서, 화학식 (h-a)의 c1은 둘 다 약 225이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (h-a)의 -Ya1- 및 -Ya1‘-는 둘 다
Figure pct00185
이고, 여기서 별표로 표시된 파선은 -Zc에 부착된다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -Z는 화학식 (h-i)이다:
Figure pct00186
상기 식에서,
파선은 -L2-에 대한 부착을 나타내고;
각각의 -Zc는 하기 모이어티이고:
Figure pct00187
,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
임의적으로, 화학식 (h-i)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (h-i)의 c1은 둘 다 동일하다. 특정 실시양태에서, 화학식 (h-i)의 c1은 둘 다 약 225이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 모이어티 -Z는 화학식 (h-ia)이다:
Figure pct00188
상기 식에서,
파선은 -L2-에 대한 부착을 나타내고;
각각의 k는 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-Ya1- 및 -Ya1'는 하기이고:
Figure pct00189
;
각각의 -Zc는 하기 모이어티이고:
Figure pct00190
,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (h-ia)의 각각의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (h-ia)의 k은 둘 다 동일하다.
특정 실시양태에서, 화학식 (h-ia)의 c1은 둘 다 동일하다. 특정 실시양태에서, 화학식 (h-ia)의 c1은 둘 다 약 225이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (h-ia)의 -Ya1- 및 -Ya1'-는 둘 다
Figure pct00191
이고, 여기서 별표로 표시된 파선은 -Zc에 부착된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티를 포함한다:
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
상기 식에서,
파선은 -L2-에 대한 부착을 나타내고;
s1, s2, s3, s4, s5, s6, s7, s8, s9, s10, s11, s12, s13, s14 및 s15는 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10으로부터 선택되고;
-Xd1, -Xd2, -Xd3 및 -Xd4는 서로 독립적으로 -OH, -SH 및 -NRg1Rg2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 -OH이고;
-Xe1, -Xe2, -Xe3 및 -Xe4는 서로 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-Rg1 및 -Rg2는 서로 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9, -Xf10, -Xf11, -Xf12, -Xf13 및 -Xf14는 서로 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 -H이고;
-Yd1-, -Yd2-, -Yd3- 및 -Yd4-는 서로 독립적으로
Figure pct00195
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4는 서로 독립적으로 단백질, 특정 실시양태에서 랜덤 코일 단백질, 특정 실시양태에서 PA, PAS, PAG, PG 및 XTEN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 랜덤 코일 단백질이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-iv), (j-v) 및 (j-vi)의 -Yd1- 및 -Yd2- 및 화학식 (j-vii)의 -Yd1-, -Yd2-, -Yd3- 및 -Yd4-는 하기이다:
Figure pct00196
.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-iv), (j-v) 및 (j-vi)의 -Yd1- 및 -Yd2- 및 화학식 (j-vii)의 -Yd1-, -Yd2-, -Yd3- 및 -Yd4-는 하기이고:
Figure pct00197
상기 식에서, 별표로 표신된 파선은 각각 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4에 대해 배향되고, 표시되지 않은 파선은 -L2-에 대해 배향된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-i)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7 및 -Xf8은 -H이고; 화학식 (j-i)의 Xd1 및 -Xd2는 -OH이고; 화학식 (j-i)의 -Xe1 및 -Xe2는 -H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; 화학식 (j-i)의 s1, s2, s3 및 s4는 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-i)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7 및 -Xf8은 -H이고; 화학식 (j-i)의 -Xd1 및 -Xd2는 -OH이고; 화학식 (j-i)의 -Xe1 및 -Xe2는 -H이고; 화학식 (j-i)의 s1, s2, s3 및 s4는 4이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-ii)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3 및 -Xf4는 -H이고; 화학식 (j-ii)의 -Xd1, -Xd2, -Xd3 및 -Xd2는 -OH이고; 화학식 (j-ii)의 -Xe1, -Xe2, -Xe3 및 -Xe4는 -H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; 화학식 (j-ii)의 s1, s2, s3, s4 및 s5는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (j-ii)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3 및 -Xf4는 -H이고; 화학식 (j-ii)의 -Xd1, -Xd2, -Xd3 및 -Xd2는 -OH이고; 화학식 (j-ii)의 -Xe1, -Xe2, -Xe3 및 -Xe4는 -H이고; 화학식(j-ii)의 s1은 4이고, 화학식(j-ii)의 s2, s3, s4 및 s5는 1이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-iii)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9 및 -Xf10은 -H이고; 화학식 (j-iii)의 -Xd1, -Xd2, -Xd3 및 -Xd4는 -OH이고; 화학식 (j-iii)의 -Xe1, -Xe2, -Xe3 및 -Xe4는 -H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및 화학식 (j-iii)의 s1, s2 및 s3은 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (j-iii)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9 및 -Xf10은 -H이고; 화학식 (j-iii)의 -Xd1, -Xd2, -Xd3 및 -Xd4는 -OH이고; 화학식 (j-iii)의 -Xe1, -Xe2, -Xe3 및 -Xe4는 -H이고; 화학식 (j-iii)의 s1, s2 및 s3은 4이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-iv)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5 및 -Xf6은 -H이고; 화학식 (j-iv)의 s1, s2, s3, s4, s5, s6 및 s7은 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 선택되고; -Yd1- 및 -Yd2-은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00198
.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-iv)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5 및 -Xf6은 -H이고; 화학식(j-iv)의 s1은 3이고, 화학식(j-iv)의 s2는 5이고, 화학식(j-iv)의 s3은 2이고, 화학식(j-iv)의 s4는 4이고, 화학식(j-iv)의 s5는 5이고, 화학식 (j-iv)의 s6은 2이고, 화학식 (j-iv)의 s7은 4이고; 화학식 (j-iv)의 -Yd1- 및 -Yd2-는 하기이다:
Figure pct00199
.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-iv)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5 및 -Xf6은 -H이고; 화학식(j-iv)의 s1은 3이고, 화학식(j-iv)의 s2는 5이고, 화학식(j-iv)의 s3은 2이고, 화학식(j-iv)의 s4는 4이고, 화학식(j-iv)의 s5는 5이고, 화학식 (j-iv)의 s6은 2이고, 화학식 (j-iv)의 s7은 4이고; 화학식 (j-iv)의 -Yd1- 및 -Yd2-는 하기이다:
Figure pct00200
상기 식에서, 별표로 표신된 파선은 각각 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4에 대해 배향되고, 표시되지 않은 파선은 -L2-에 대해 배향된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-v)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3 및 -Xf4는 -H이고; 화학식 (j-v)의 s1, s2, s3, s4 및 s5는 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 선택되고; 화학식 (j-v)의 -Yd1- 및 -Yd2-는 하기로 이루어지 군으로부터 선택된다:
Figure pct00201
.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-v)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3 및 -Xf4는 -H이고; 화학식 (j-v)의 s1은 3이고, 화학식 (j-v)의 s2는 2이고, 화학식 (j-v)의 s3은 1이고, 화학식 (j-v)의 s4는 2이고, 화학식 (j-v)의 s5는 1이고; 화학식 (j-v)의 -Yd1- 및 -Yd2-는 하기이다:
Figure pct00202
.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-v)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3 및 -Xf4 -H이고; 화학식 (j-v)의 s1은 3이고, 화학식 (j-v)의 s2는 2이고, 화학식 (j-v)의 s3은 1이고, 화학식 (j-v)의 s4는 2이고, 화학식 (j-v)의 s5는 1이고; 화학식 (j-v)의 -Yd1- 및 -Yd2-는 하기이다:
Figure pct00203
상기 식에서, 별표로 표신된 파선은 각각 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4에 대해 배향되고, 표시되지 않은 파선은 -L2-에 대해 배향된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-vi)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9 및 -Xf10는 -H이고; 화학식 (j-vi)의 s1, s2, s3, s4, s5, s6, s7, s8 및 s9는 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 선택되고; 화학식 (j-vi)의 -Yd1- 및 -Yd2-는 하기로 이루어지 군으로부터 선택된다:
Figure pct00204
.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-vi)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9 및 -Xf10은 -H이고; 화학식 (j-vi)의 s1은 4이고, 화학식 (j-vi)의 s2는 5이고, 화학식 (j-vi)의 s3은 2이고, 화학식 (j-vi)의 s4는 4이고, 화학식 (j-vi)의 s5는 4이고, 화학식 (j-vi)의 s6은 5이고, 화학식 (j-vi)의 s7은 2이고, 화학식 (j-vi)의 s8은 4이고, 화학식 (j-vi)의 s9는 4이고; 화학식 (j-vi)의 -Yd1- 및 -Yd2-는 하기이다:
Figure pct00205
.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-vi)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9 및 -Xf10은 -H이고; 화학식 (j-vi)의 s1은 4이고, 화학식 (j-vi)의 s2는 5이고, 화학식 (j-vi)의 s3은 2이고, 화학식 (j-vi)의 s4는 4이고, 화학식 (j-vi)의 s5는 4이고, 화학식 (j-vi)의 s6은 5이고, 화학식 (j-vi)의 s7은 2이고, 화학식 (j-vi)의 s8은 4이고, 화학식 (j-vi)의 s9는 4이고; 화학식 (j-vi)의 -Yd1- 및 -Yd2-는 하기이다:
Figure pct00206
상기 식에서, 별표로 표신된 파선은 각각 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4에 대해 배향되고, 표시되지 않은 파선은 -L2-에 대해 배향된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-vii)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9, -Xf10, -Xf11, -Xf12, -Xf13 및 -Xf14는 -H이고; 화학식 (j-vii)의 s1, s2, s3, s4, s5, s6, s7, s8, s9, s10, s11, s12, s13, s14 및 s15는 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 선택되고; 화학식 (j-vii)의 -Yd1-, -Yd2-, -Yd3- 및 -Yd4-는 하기로 이루어지 군으로부터 선택된다:
Figure pct00207
.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-vii)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9, -Xf10, -Xf11, -Xf12, -Xf13 및 -Xf14는 -H이고; 화학식 (j-vii)의 s1은 4이고, 화학식 (j-vii)의 s2는 4이고, 화학식 (j-vii)의 s3은 5이고, 화학식 (j-vii)의 s4는 2이고, 화학식 (j-vii)의 s5는 4이고, 화학식 (j-vii)의 s6은 5이고, 화학식 (j-vii)의 s7은 2이고, 화학식 (j-vii)의 s8은 4이고, 화학식 (j-vii)의 s9는 4이고, 화학식 (j-vii)의 s10은 5이고, 화학식 (j-vii)의 s11은 2이고, 화학식 (j-vii)의 s12는 4이고, 화학식 (j-vii)의 s13은 5이고, 화학식 (j-vii)의 s14는 2이고, 화학식 (j-vii)의 s15는 4이고; 화학식 (j-vii)의 -Yd1-, -Yd2-, -Yd3- 및 -Yd4-는 하기이다:
Figure pct00208
.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-vii)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9, -Xf10, -Xf11, -Xf12, -Xf13 및 -Xf14는 -H이고; 화학식 (j-vii)의 s1은 4이고, 화학식 (j-vii)의 s2는 4이고, 화학식 (j-vii)의 s3은 5이고, 화학식 (j-vii)의 s4는 2이고, 화학식 (j-vii)의 s5는 4이고, 화학식 (j-vii)의 s6은 5이고, 화학식 (j-vii)의 s7은 2이고, 화학식 (j-vii)의 s8은 4이고, 화학식 (j-vii)의 s9는 4이고, 화학식 (j-vii)의 s10은 5이고, 화학식 (j-vii)의 s11은 2이고, 화학식 (j-vii)의 s12는 4이고, 화학식 (j-vii)의 s13은 5이고, 화학식 (j-vii)의 s14는 2이고, 화학식 (j-vii)의 s15는 4이고; 화학식 (j-vii)의 -Yd1-, -Yd2-, -Yd3- 및 -Yd4-는 하기이다:
Figure pct00209
상기 식에서, 별표로 표신된 파선은 각각 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4에 대해 배향되고, 표시되지 않은 파선은 -L2-에 대해 배향된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) 및 (j-vii)의 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4는 동일한 구조를 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) 및 (j-vii)의 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4는 PA 모이어티이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) 및 (j-vii)의 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4는 PAS 모이어티이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) 및 (j-vii)의 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4는 PAG 모이어티이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) 및 (j-vii)의 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4는 PG 모이어티이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) 및 (j-vii)의 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4는 XTEN 모이어티이다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf)이다:
Figure pct00210
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에 대한 부착을 나타내고:
Figure pct00211
,
각각의 -Za는 하기이고:
Figure pct00212
,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIf)의 각각의 c1은 약 225이다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf-i)이다:
Figure pct00213
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에 대한 부착을 나타내고:
Figure pct00214
,
각각의 -Za는 하기이고:
Figure pct00215
,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIf-i)의 각각의 c1은 약 225이다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf-ii)이다:
Figure pct00216
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에 대한 부착을 나타내고:
Figure pct00217
,
각각의 -Za는 하기이고:
Figure pct00218
,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIf-ii)의 각각의 c1은 약 225이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 -D는 CNP 모이어티, 즉 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 접합체는 CNP 접합체이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 -D는 서열번호 24, 서열번호 25 또는 서열번호 30의 서열을 갖는 CNP 모이어티이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 -D는 서열번호 24의 서열을 갖는 CNP 모이어티이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 -D는 서열번호 20의 서열을 갖는 CNP 모이어티이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 -D는 서열번호 21의 서열을 갖는 CNP 모이어티이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 -D는 서열번호 22의 서열을 갖는 CNP 모이어티이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 -D는 서열번호 23의 서열을 갖는 CNP 모이어티이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 -D는 서열번호 30의 서열을 갖는 CNP 모이어티이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 -D는 CNP의 N-말단 아민 작용기의 질소를 통해 -L1-에 부착된 CNP 모이어티이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 -D는 CNP 모이어티의 리신 측쇄의 아민 작용기에 의해 제공되는 질소를 통해 -L1-에 부착된 CNP 모이어티이다.
특정 실시양태에서, CNP 모이어티가 서열번호 24인 경우, 상기 리신 측쇄는 위치 22 및 38에서 시스테인 잔기 사이의 디술파이드 브릿지에 의해 형성된 고리의 일부가 아니다.
따라서, 특정 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 9에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 CNP 접합체의 -L1-에 연결된다.
특정 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 11에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 CNP 접합체의 -L1-에 연결된다.
특정 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 15에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 CNP 접합체의 -L1-에 연결된다.
특정 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 16에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 CNP 접합체의 -L1-에 연결된다.
특정 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 20에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 CNP 접합체의 -L1-에 연결된다.
특정 실시양태에서, CNP 모이어티가 서열번호 24인 경우, 상기 리신 측쇄는 위치 22 및 38에서 시스테인 잔기 사이의 디술파이드 브릿지에 의해 형성된 고리의 일부이다.
따라서, 특정 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 26에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIf)의 CNP 접합체의 -L1-에 연결된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf-i)이고, 여기서 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 24의 서열을 갖고 위치 26에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf)이고, 여기서 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 20의 서열을 갖고 위치 30에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf-i)이고, 여기서 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 20의 서열을 갖고 위치 30에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf-ii)이고, 여기서 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 20의 서열을 갖고 위치 30에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf)이고, 여기서 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 21의 서열을 갖고 위치 29에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf-i)이고, 여기서 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 21의 서열을 갖고 위치 29에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf-ii)이고, 여기서 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 21의 서열을 갖고 위치 29에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf)이고, 여기서 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 22의 서열을 갖고 위치 28에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf-i)이고, 여기서 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 22의 서열을 갖고 위치 28에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf-ii)이고, 여기서 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 22의 서열을 갖고 위치 28에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf)이고, 여기서 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 23의 서열을 갖고 위치 27에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf-i)이고, 여기서 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 23의 서열을 갖고 위치 27에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf-ii)이고, 여기서 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 23의 서열을 갖고 위치 27에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf)이고, 여기서 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 30의 서열을 갖고 위치 27에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf-i)이고, 여기서 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 30의 서열을 갖고 위치 27에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf-ii)이고, 여기서 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 30의 서열을 갖고 위치 27에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf-ii)이고, 여기서 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 24의 서열을 갖고 위치 26에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
상기 언급된 시스테인 및 리신의 위치는 CNP 모이어티의 길이에 따라 달라지며, 당업자는 CNP 모이어티의 더 길거나 더 짧은 버전에서 상응하는 시스테인 및 리신을 식별하는 데 어려움이 없을 것으로 이해되며, 또한 예컨대 일부 리신은 더 짧은 CNP 모이어티에 존재하지 않을 수 있는 것으로 이해된다. 예컨대 부위 지정된 돌연변이유발의 결과로 CNP 모이어티의 비고리 형성 부분 및/또는 고리 형성 부분에 더 많은 리신 잔기가 있을 수 있는 것으로 추가로 이해된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf)이고, 여기서 c1은 약 225이고, -D는 서열번호 24의 서열을 갖는 CNP 모이어티이고, 위치 26에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf')이다:
Figure pct00219
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 서열번호 24의 CNP 모이어티의 위치 26에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에 대한 부착을 나타내고:
Figure pct00220
,
각각의 Za는 하기이고:
Figure pct00221
,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIf')의 각각의 c1은 약 225이다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf-i')이다:
Figure pct00222
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 서열번호 24의 CNP 모이어티의 위치 26에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에 대한 부착을 나타내고:
Figure pct00223
,
각각의 Za는 하기이고:
Figure pct00224
,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIf-i')의 각각의 c1은 약 225이다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIf-ii')이다:
Figure pct00225
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 서열번호 24의 CNP 모이어티의 위치 26에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에 대한 부착을 나타내고:
Figure pct00226
,
각각의 Za는 하기이고:
Figure pct00227
,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIf-ii')의 각각의 c1은 약 225이다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIfa)이다:
Figure pct00228
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에 대한 부착을 나타내고:
Figure pct00229
,
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 -Za는 하기이고:
Figure pct00230
,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIfa)의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIfa)의 각각의 c1은 약 225이다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIfa-i)이다:
Figure pct00231
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에 대한 부착을 나타내고:
Figure pct00232
,
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 -Za는 하기이고:
Figure pct00233
,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIfa-i)의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIfa-i)의 각각의 c1은 약 225이다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIfa-ii)이다:
Figure pct00234
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에 대한 부착을 나타내고:
Figure pct00235
,
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 -Za는 하기이고:
Figure pct00236
,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIfa-ii)의 각각의 c1은 약 225이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIfa), (IIfa-i) 및 (IIfa-ii)의 CNP 접합체의 CNP 모이어티는 서열번호 25의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIfa), (IIfa-i) 및 (IIfa-ii)의 CNP 접합체의 CNP 모이어티는 서열번호 20의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIfa), (IIfa-i) 및 (IIfa-ii)의 CNP 접합체의 CNP 모이어티는 서열번호 21의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIfa), (IIfa-i) 및 (IIfa-ii)의 CNP 접합체의 CNP 모이어티는 서열번호 22의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIfa), (IIfa-i) 및 (IIfa-ii)의 CNP 접합체의 CNP 모이어티는 서열번호 23의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIfa), (IIfa-i) 및 (IIfa-ii)의 CNP 접합체의 CNP 모이어티는 서열번호 30의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIfa), (IIfa-i) 및 (IIfa-ii)의 CNP 접합체의 CNP 모이어티는 서열번호 24의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, CNP 모이어티는 CNP의 N-말단 아민 작용기의 질소를 통해 화학식 (IIfa), (IIfa-i) 및 (IIfa-ii)의 CNP 접합체에서 -L1-에 부착된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIfa')이다:
Figure pct00237
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 서열번호 24의 CNP 모이어티의 위치 26에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에 대한 부착을 나타내고:
Figure pct00238
,
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Za는 하기이고:
Figure pct00239
,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIfa')의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIfa')의 각각의 c1은 약 225이다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIfa-i')이다:
Figure pct00240
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 서열번호 24의 CNP 모이어티의 위치 26에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에 대한 부착을 나타내고:
Figure pct00241
,
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Za는 하기이고:
Figure pct00242
,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIfa-i')의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIfa-i')의 각각의 c1은 약 225이다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 화학식 (IIfa-ii')이다:
Figure pct00243
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 서열번호 24의 CNP 모이어티의 위치 26에서 리신의 측쇄에 의해 제공되는 질소에 대한 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에 대한 부착을 나타내고:
Figure pct00244
,
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Za는 하기이고:
Figure pct00245
,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIfa-ii')의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIfa-ii')의 각각의 c1은 약 225이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 건조 약학 제제는, 예컨대 보존제, 안정화제, 흡착방지제, 동결보호제, 산화보호제 및 다른 보조제와 같은 하나 이상의 추가의 부형제를 포함할 수 있다. 하나의 부형제는 이중 또는 삼중과 같은 다중 기능을 가질 수 있는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 건조 약학 제제는 보존제, 예컨대 벤조산, 페놀, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 칼륨 소르베이트, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페닐수은 니트레이트, 티메로살, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 클로로크레졸, 벤즈알코늄 클로라이드, 2-에톡시에탄올, 클로로헥시딘, 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜, 페닐수은 아세테이트, m-크레졸 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 보존제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 건조 약학 제제는 안정화제, 예컨대 알라닌; 아르기닌; 아스파르트산; 글리신; 히스티딘; 리신; 프롤린; 글루코스, 수크로스, 트레할로스와 같은 당; 글리세롤, 만니톨, 소르비톨과 같은 폴리올; 인산칼륨, 황산나트륨과 같은 염; EDTA, 헥사포스페이트와 같은 킬레이트제; 2가 금속 이온과 같은 리간드; 페놀 유도체와 같은 다른 염 또는 유기 분자; 사이클로덱스트린, 덱스트란, 덴드리머, PEG, PVP, 프로타민 및 HSA와 같은 올리고머 또는 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 안정화제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 건조 약학 제제는 흡착방지제, 예컨대 폴록사머(플루로닉 F-68), PEG 도데실 에테르(브리지 35), 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, PEG-폴리히스티딘, BSA, HSA 및 젤라틴과 같은 제제 또는 제제 용기의 내부 표면을 코팅하거나 이에 경쟁적으로 흡착하는 데 사용되는 이온성 또는 비이온성 계면활성제 또는 다른 단백질 또는 가용성 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 흡착방지제를 포함할 수 있다. 선택된 부형제의 농도 및 유형은 피해야 할 효과에 따라 다르지만 전형적으로 CMC 바로 위의 계면에서 계면활성제 단층이 형성된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 건조 약학 제제는 동결보호제, 예컨대 당, 폴리올, 계면활성제, 아미노산, 비수성 용매 및 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 동결보호제를 포함할 수 있다. 동결 또는 분무 건조 동안 동결보호제는 수소 결합 파괴 및 수분 제거로 인한 불안정화 효과를 상쇄할 수 있다. 트레할로스는 수분으로 인한 응집을 줄이는 데 특히 효과적이며 화합물의 소수성기가 물에 노출되어 잠재적으로 발생하는 열 안정성을 개선한다. 만니톨 및 수크로스는 단독 동결보호제로서 또는 더 높은 비율의 만니톨:수크로스가 건조 약학 제제에서 화합물의 물리적 안정성을 향상시키는 것으로 알려진 경우 서로 조합하여 사용될 수도 있다. 만니톨은 또한 트레할로스와 조합될 수 있다. 트레할로스는 또한 소르비톨과 조합되거나 소르비톨은 단독 보호제로 사용될 수 있다. 전분 또는 전분 유도체도 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 건조 약학 제제는 산화보호제, 예컨대 메티오닌, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 토코페롤, 프로필갈레이트, 아스코르브산, 중아황산나트륨, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 시스테인, 글루타티온, 모노티오글리세롤, 폴리(에틸렌이민), 비타민 E, 엑토인, 모린 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 산화보호제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 건조 약학 제제는 산화보호제, 예컨대 메티오닌, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 토코페롤, 프로필갈레이트, 아스코르브산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 폴리(에틸렌이민), 비타민 E, 엑토인, 모린 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 산화보호제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 건조 약학 제제는 습윤제, 점도 조절제 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 부형제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 건조 약학 제제는 CNP 접합체, 숙신산, 트레할로스 및 트리스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 하기를 포함한다:
CNP 접합체 1.3 - 45.4% (w/w)
숙신산 0.2 - 3.2% (w/w)
트레할로스 이수화물 52.6 - 98.4% (w/w)
트리스 0.1 - 5.6% (w/w).
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 하기를 포함한다:
CNP 접합체 1.3 - 38.7% (w/w)
숙신산 0.2 - 3.2% (w/w)
트레할로스 이수화물 52.6 - 98.4% (w/w)
트리스 0.1 - 5.6% (w/w).
예컨대, 3-60 kg과 같은 환자의 체중 범위의 큰 차이로 인해, 특정 실시양태에서 높은, 중간 및 낮은 농도와 같은 CNP 접합체의 상이한 농도를 의미하는 상이한 세기를 갖는 건조 약학 제제를 갖는 것이 유리하다. 따라서, 한 실시양태에서, 건조 약학 제제는 하나 초과의 농도, 예컨대 2가지 상이한 농도, 예컨대 3가지 상이한 농도, 예컨대 4가지 상이한 농도, 예컨대 5가지 상이한 농도, 예컨대 6가지 상이한 농도, 예컨대 7가지 상이한 농도, 예컨대 8가지 상이한 농도, 예컨대 9가지 상이한 농도, 예컨대 10가지 상이한 농도, 예컨대 11가지 상이한 농도, 예컨대 12가지 상이한 농도로 제공된다.
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 하기를 포함한다:
CNP 접합체 23.8 - 38.7% (w/w)
숙신산 0.2 - 3.1% (w/w)
트레할로스 이수화물 52.6 - 75.9% (w/w)
트리스 0.1 - 5.6% (w/w).
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 하기를 포함한다:
CNP 접합체 5.8 -12.4% (w/w)
숙신산 0.3 - 3.2% (w/w)
트레할로스 이수화물 78.8 - 93.8% (w/w)
트리스 0.1 - 5.6% (w/w).
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 하기를 포함한다:
CNP 접합체 1.4 - 3.7% (w/w)
숙신산 0.3 - 3.2% (w/w)
트레할로스 이수화물 87.5 - 98.2% (w/w)
트리스 0.1 - 5.6% (w/w).
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 하기를 포함한다:
CNP 접합체 28.8 - 33.2% (w/w)
숙신산 0.6 -1.6% (w/w)
트레할로스 이수화물 62.4 - 70.4% (w/w)
트리스 0.2 - 2.8% (w/w).
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 하기를 포함한다:
CNP 접합체 7.4 - 8.8% (w/w)
숙신산 0.8 - 2.0% (w/w)
트레할로스 이수화물 85.7 - 91.6% (w/w)
트리스 0.2 - 3.5% (w/w).
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 하기를 포함한다:
CNP 접합체 2.0 - 2.5% (w/w)
숙신산 0.8 - 2.1% (w/w)
트레할로스 이수화물 91.7 - 97.0% (w/w)
트리스 0.2 - 3.8% (w/w).
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 하기를 포함한다:
CNP 접합체 32.2 - 34.0% (w/w)
숙신산 0.9 -1.0% (w/w)
트레할로스 이수화물 64.5 - 65.5% (w/w)
트리스 0.5 -1.4% (w/w).
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 하기를 포함한다:
CNP 접합체 8.3 - 8.9% (w/w)
숙신산 1.2 -1.3% (w/w)
트레할로스 이수화물 88.6 - 89.1% (w/w)
트리스 0.7 -1.8% (w/w).
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 하기를 포함한다:
CNP 접합체 2.3 - 2.4% (w/w)
숙신산 1.3 -1.4% (w/w)
트레할로스 이수화물 94.4 - 95.6% (w/w)
트리스 0.7 -1.9% (w/w).
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 약 45.4% (w/w) CNP 접합체, 약 0.9% (w/w) 숙신산, 약 52.6% (w/w) 트레할로스 이수화물 및 약 1.1% (w/w) 트리스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 45.4% (w/w) CNP 접합체, 0.9% (w/w) 숙신산, 52.6% (w/w) 트레할로스 이수화물 및 1.1% (w/w) 트리스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 약 32.6% (w/w) CNP 접합체, 약 1.0% (w/w) 숙신산, 약 65.2% (w/w) 트레할로스 이수화물 및 약 1.2% (w/w) 트리스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 33% (w/w) CNP 접합체, 1% (w/w) 숙신산, 65% (w/w) 트레할로스 이수화물 및 1% (w/w) 트리스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 32.6% (w/w) CNP 접합체, 1.0% (w/w) 숙신산, 65.2% (w/w) 트레할로스 이수화물 및 1.2% (w/w) 트리스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 약 8.2% (w/w) CNP 접합체, 약 1.2% (w/w) 숙신산, 약 89.1% (w/w) 트레할로스 이수화물 및 약 1.5% (w/w) 트리스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 8% (w/w) CNP 접합체, 1% (w/w) 숙신산, 89% (w/w) 트레할로스 이수화물 및 2% (w/w) 트리스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 8.2% (w/w) CNP 접합체, 1.2% (w/w) 숙신산, 89.1% (w/w) 트레할로스 이수화물 및 1.5% (w/w) 트리스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 약 2.3% (w/w) CNP 접합체, 약 1.3% (w/w) 숙신산, 약 94.9% (w/w) 트레할로스 이수화물 및 약 1.6% (w/w) 트리스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 2% (w/w) CNP 접합체, 1% (w/w) 숙신산, 95% (w/w) 트레할로스 이수화물 및 2% (w/w) 트리스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 2.3% (w/w) CNP 접합체, 1.3% (w/w) 숙신산, 94.9% (w/w) 트레할로스 이수화물 및 1.6% (w/w) 트리스를 포함한다.
본 발명의 건조 약학 제제는 적어도 6개월, 예컨대 적어도 7개월, 예컨대 적어도 8개월, 예컨대 적어도 9개월, 예컨대 적어도 10개월, 예컨대 적어도 11개월, 예컨대 적어도 12개월 동안 안정한 건조 약학 제제가다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 적어도 14개월, 예컨대 적어도 16개월, 예컨대 적어도 18개월, 예컨대 적어도 20개월, 예컨대 적어도 22개월, 예컨대 적어도 24개월, 적어도 60개월 동안 안정하다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 건조 약학 제제는 -80℃ 내지 25℃, 예컨대 -20℃ 내지 25℃, 예컨대 -15℃ 내지 25℃, 예컨대 -10℃ 내지 25℃, 예컨대 -5℃ 내지 5℃, 예컨대 -5℃ 내지 25℃, 예컨대 0℃ 내지 5℃, 예컨대 0℃ 내지 25℃, 예컨대 2℃ 내지 10℃, 또는 4℃ 내지 8℃ 범위의 온도에서 저장된다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 2℃에서 저장된다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 5℃에서 저장된다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 6℃에서 저장된다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 8℃에서 저장된다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 10℃에서 저장된다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 16℃에서 저장된다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 20℃에서 저장된다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 25℃에서 저장된다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 30℃에서 저장된다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 40℃에서 저장된다.
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 0 내지 10℃에서 저장될 때 적어도 12개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 2 내지 10℃에서 저장될 때 적어도 12개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 4 내지 8℃에서 저장될 때 적어도 12개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 5℃에서 저장될 때 적어도 12개월 동안 안정하다.
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 5℃에서 저장될 때 적어도 24개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 5℃에서 저장될 때 적어도 36개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 5℃에서 저장될 때 적어도 48개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 5℃에서 저장될 때 적어도 60개월 동안 안정하다.
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 25℃에서 저장될 때 6개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 25℃에서 저장될 때 적어도 6개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 25℃에서 저장될 때 적어도 12개월 동안 안정하다.
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 30℃에서 저장될 때 6개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 30℃에서 저장될 때 적어도 6개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 30℃에서 저장될 때 적어도 12개월 동안 안정하다.
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 40℃에서 저장될 때 6개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 40℃에서 저장될 때 적어도 6개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제는 40℃에서 저장될 때 적어도 12개월 동안 안정하다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 건조 약학 제제는 단일 용량으로 제공되며, 이는 CNP 접합체의 건조 약학 제제를 포함하는 용기가 1회의 치료 용량을 포함함을 의미한다.
바람직한 건조 방법은 동결건조이며, 이는 약학 제제가 동결건조된 약학 제제임을 의미한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 건조 약학 제제의 제조 방법으로서, 방법은
(i) CNP 접합체를 적어도 완충제 및 증량제와 혼합하는 단계;
(ii) 단계 (i)의 혼합물의 pH를 조절하는 단계;
(iii) 임의적으로, 단계 (ii)의 혼합물을 여과시키는 단계;
(iv) 원하는 투여 수에 상당하는 단계 (ii) 또는 (iii)로부터의 혼합물의 양을 용기에 옮기는 단계:
(v) 혼합물을 건조시키는 단계;
(vi) 용기를 밀봉하는 단계
를 포함하고,
단계 (ii) 및 (iii)의 순서는 임의적으로 역전될 수 있다.
혼합물의 건조 단계 (v) 동안, 증량제는 동결보호제가 될 수 있는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 단계 (ii) 및 (iii)은 역전되지 않는다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)에서 CNP 접합체는 완충제 및 증량제와 혼합된다.
단계 (iv)에서 용기로 옮겨지는 투여 수는 적어도 1, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일 수 있거나 30 초과일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 건조 약학 제제의 제조 방법은
(i) CNP 접합체를 적어도 숙신산 및 트레할로스 이수화물과 혼합하여 하기를 포함하는 제제를 수득하는 단계:
CNP 접합체 0.9 - 82.1 mg/ml
숙신산 1.3 - 57.6 mM
트레할로스 이수화물 67 -111.6 mg/ml,
(ii) 단계 (i)의 혼합물의 pH를 pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH로 조절하는 단계;
(iii) 임의적으로, 단계 (ii)의 혼합물을 여과시키는 단계;
(iv) 원하는 투여 수에 상당하는 단계 (ii) 또는 (iii)로부터의 혼합물의 양을 용기에 옮기는 단계:
(v) 혼합물을 건조시키는 단계;
(vi) 용기를 밀봉하는 단계
를 포함하고,
단계 (ii) 및 (iii)의 순서는 임의적으로 역전될 수 있다.
특정 실시양태에서, 단계 (ii) 및 (iii)은 역전되지 않는다.
특정 실시양태에서, 단계 (ii)에서 단계 (i)의 혼합물의 pH는 트리스로 조절된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)의 CNP 접합체는 숙신산 및 트레할로스 이수화물와 혼합되어 하기를 포함하는 제제를 제공한다:
CNP 접합체 0.9 - 82.1 mg/ml
숙신산 1.3 - 57.6 mM
트레할로스 이수화물 67 -111.6 mg/ml.
특정 실시양태에서, 단계 (i)이 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 19.8 - 73.6 mg/ml
숙신산 1.7 - 50 mM
트레할로스 이수화물 63 -100 mg/ml,
단계 (ii)에서 pH는 pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)이 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 19.8 - 73.6 mg/ml
숙신산 1.7 - 50 mM
트레할로스 이수화물 56 -100 mg/ml,
단계 (ii)에서 pH는 pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)이 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 4.2 -16.5 mg/ml
숙신산 1.7 - 36.4 mM
트레할로스 이수화물 67 -105 mg/ml,
단계 (ii)에서 pH는 pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)이 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 1.0 - 4.4 mg/ml
숙신산 1.7 - 33 mM
트레할로스 이수화물 67 -105 mg/ml,
단계 (ii)에서 pH는 pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)이 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 27.5 - 50.5 mg/ml
숙신산 5.1 - 20.3 mM
트레할로스 이수화물 67 - 95 mg/ml,
단계 (ii)에서 pH는 pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)이 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 5.8 -10.8 mg/ml
숙신산 5.1 - 20.3 mM
트레할로스 이수화물 72 -105 mg/ml,
단계 (ii)에서 pH는 pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)이 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 1.5 - 2.9 mg/ml
숙신산 5.1 - 20.3 mM
트레할로스 이수화물 73 -105 mg/ml,
단계 (ii)에서 pH는 pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)이 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 37.4 - 42.9 mg/ml
숙신산 9.3 -10.2 mM
트레할로스 이수화물 71 - 87 mg/ml,
단계 (ii)에서 pH는 pH 4.5 내지 pH 5.5 범위의 pH로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)이 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 7.5 - 9.1 mg/ml
숙신산 9.3 -11 mM
트레할로스 이수화물 75 - 97 mg/ml,
단계 (ii)에서 pH는 pH 4.5 내지 pH 5.5 범위의 pH로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)이 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 1.9 - 2.4 mg/ml
숙신산 9.3 -11 mM
트레할로스 이수화물 77 - 97 mg/ml,
단계 (ii)에서 pH는 pH 4.5 내지 pH 5.5 범위의 pH로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)의 제제는 약 60.4 mg/ml CNP 접합체, 약 10 mM 숙신산, 약 70 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고, 단계 (ii)에서 pH는 pH 5로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)의 제제는 60.4 mg/ml CNP 접합체, 10 mM 숙신산, 70 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고, 단계 (ii)에서 pH는 pH 5로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)의 제제는 약 39.6 mg/ml CNP 접합체, 약 10 mM 숙신산, 약 79.0 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고, 단계 (ii)에서 pH는 pH 5로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)의 제제는 40 mg/ml CNP 접합체, 10 mM 숙신산, 79 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고, 단계 (ii)에서 pH는 pH 5로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)의 제제는 39.6 mg/ml CNP 접합체, 10 mM 숙신산, 79.0 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고, 단계 (ii)에서 pH는 pH 5로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)의 제제는 약 8.2 mg/ml CNP 접합체, 약 10 mM 숙신산, 약 89.0 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고, 단계 (ii)에서 pH는 pH 5로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)의 제제는 8 mg/ml CNP 접합체, 10 mM 숙신산, 89 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고, 단계 (ii)에서 pH는 pH 5로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)의 제제는 8.2 mg/ml CNP 접합체, 10 mM 숙신산, 89.0 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고, 단계 (ii)에서 pH는 pH 5로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)의 제제는 약 2.2 mg/ml CNP 접합체, 약 10 mM 숙신산, 약 89.5 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고, 단계 (ii)에서 pH는 pH 5로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)의 제제는 2 mg/ml CNP 접합체, 10 mM 숙신산, 90 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고, 단계 (ii)에서 pH는 pH 5로 조정된다.
특정 실시양태에서, 단계 (i)의 제제는 2.2 mg/ml CNP 접합체, 10 mM 숙신산, 89.5 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고, 단계 (ii)에서 pH는 pH 5로 조정된다.
본 발명의 건조 약학 제제를 이를 필요로 하는 환자에게 적용하기 전에, 건조 약학 제제는 재구성된다. 건조 약학 제제의 재구성된 제제로의 재구성은 미리 정의된 양의 재구성 용액을 건조 약학 제제에 첨가함으로써 수행된다. 따라서, 본 발명의 추가 측면은
(a) 본 발명의 건조 약학 제제를 재구성 용액과 접촉시키는 단계
를 포함하는 본 발명의 건조 약학 제제를 재구성하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 건조 약학 제제를 재구성하는 방법으로부터 수득될 수 있는 재구성된 약학 제제가다.
본 발명의 건조 약학 제제의 증량제는 건조 약학 제제에서만 증량 기능을 수행하고, 즉 재구성된 약학 제제에서는 증량 기능을 수행하지 않으며, 건조 약학 제제의 재구성 시 증량제는 등장화제 기능을 수행하는 것으로 이해된다.
재구성은 CNP 접합체를 포함하는 건조 약학 제제가 제공되는 용기, 예컨대 바이알; 이중 챔버 주사기와 같은 주사기; 앰풀; 이중 챔버 카트리지와 같은 카트리지에서 일어날 수 있거나; 건조 약학 제제는 상이한 용기로 옮겨진 다음 재구성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제의 재구성이 일어나는 용기는 바이알이다.
특정 실시양태에서, 건조 약학 제제의 재구성이 일어나는 용기는 주사기이다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제의 재구성이 일어나는 용기는 이중 챔버 주사기이다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제의 재구성이 일어나는 용기는 카트리지이다. 특정 실시양태에서, 건조 약학 제제의 재구성이 일어나는 용기는 이중 챔버 카트리지이다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 건조 약학 제제는 이중 챔버 주사기의 제1 챔버에 제공되고 재구성 용액은 이중 챔버 주사기의 제2 챔버에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 건조 약학 제제는 이중 챔버 카트리지의 제1 챔버에 제공되고 재구성 용액은 이중 챔버 카트리지의 제2 챔버에 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 건조 약학 제제 또는 재구성된 제제를 포함하는 용기에 관한 것이다.
건조 약학 제제의 재구성 시간이 치료 환경에 적합한 것으로 밝혀졌다. 특정 실시양태에서, CNP 접합체를 포함하는 제제에 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80과 같은 계면활성제를 첨가하면 건조 약학 제제의 재구성 시간이 증가한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 건조 약학 제제는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80과 같은 계면활성제를 포함하지 않는다.
재구성 용액은 보존제 및/또는 항미생제와 같은 추가 첨가제를 포함할 수 있는 물 또는 버퍼와 같은 멸균 액체이다.
특정 실시양태에서, 재구성된 용액은 하나 이상의 보존제 및/또는 항미생제 및/또는 항산화제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 재구성된 용액은 하나 이상의 보존제를 포함한다.
보존제는 m-크레졸, 벤조산, 페놀, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 칼륨 소르베이트, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페닐수은 니트레이트, 티메로살, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 클로로크레졸, 벤즈알코늄 클로라이드, 2-에톡시에탄올, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜, 페닐수은 아세테이트 및 그들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 보존제는 m-크레졸이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 벤질알콜이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 벤조산이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 페놀이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 메틸파라벤이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 에틸파라벤이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 프로필파라벤이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 부틸파라벤이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 칼륨 소르베이트이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 벤질 알콜이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 페닐수은 니트레이트이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 티메로살이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 소르브산이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 칼륨 소르베이트이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 클로로크레졸이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 2-에톡시에탄올이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 클로르헥시딘이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 클로르부탄올이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 페닐에틸 알콜이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 페닐수은 아세테이트이다.
특정 실시양태에서, 보존제는 1 내지 10 mg/ml 범위의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 보존제는 1.5 내지 3.5 mg/ml 범위의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 보존제는 2 내지 3 mg/ml 범위의 농도를 갖는다.
항산화제는 메티오닌, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 토코페롤, 프로필갈레이트, 아스코르브산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 폴리(에틸렌이민), 비타민 E 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 보존제는 메티오닌이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 부틸히드록시톨루엔이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 부틸히드록시아니솔이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 토코페롤이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 프로필갈레이트이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 에틸렌디아민테트라아세트산이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 폴리(에틸렌이민)이다. 특정 실시양태에서, 보존제는 비타민 E이다.
본원에 정의된 용어 "메티오닌"은 D-메티오닌 및 L-메티오닌, 및 그들의 혼합물을 모두 포괄하는 것으로 의도된다. 특정 실시양태에서, 용어 "메티오닌"은 L-메티오닌을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "메티오닌"은 D-메티오닌을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "메티오닌"은 D-메티오닌 또는 L-메티오닌의 혼합물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "메티오닌"은 L-메티오닌 히드로클로라이드 염을 지칭한다.
본원에 정의된 용어 "EDTA"는 EDTA 금속 염, 예컨대 EDTA 이나트륨 염, EDTA 이칼륨 염, EDTA 칼슘 염, EDTA 이마그네슘 염 또는 그들의 혼합물을 포함하는 EDTA 염과 같은 당업계에 알려진 모든 EDTA 형태를 포괄하는 것으로 의도된다. 특정 실시양태에서, EDTA는 EDTA 이나트륨 염을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "EDTA"는 EDTA 이칼슘 염을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "EDTA"는 EDTA 무수물을 지칭한다.
특정 실시양태에서, 항산화제 대 CNP 모이어티의 몰비는 약 0.1:1 내지 약 100:1이다. 특정 실시양태에서, 항산화제 대 CNP 모이어티의 몰비는 약 0.1:1 내지 약 70:1이다. 특정 실시양태에서, 항산화제 대 CNP 모이어티의 몰비는 약 0.1:1 내지 약 15:1이다. 특정 실시양태에서, 항산화제 대 CNP 모이어티의 몰비는 약 1:1 내지 약 10:1이다. 특정 실시양태에서, 항산화제 대 CNP 모이어티의 몰비는 약 3:1 내지 약 7:1이다.
특정 실시양태에서, 재구성된 용액은 항미생물제를 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 재구성된 용액은 항미생물제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 재구성된 용액은 하나 이상의 부형제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 재구성 용액은 멸균수이다.
특정 실시양태에서, 재구성 용액은 0.7-1.1% 벤질알콜을 포함하는 멸균수이다.
특정 실시양태에서, 재구성 용액은 0.9% 벤질알콜을 포함하는 멸균수이다.
특정 실시양태에서, 재구성된 용액은 pH 조절제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "pH 조절제"는 재구성 용액의 pH를 조절하기 위해 사용되는 화학적 화합물을 지칭한다.
특정 실시양태에서, pH 조절제는 산 또는 그의 산성 염일 수 있다. 산은 아세트산, 시트르산, 숙신산, 염산, 인산, 탄산, 질산 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, pH 조절제는 염기 또는 그의 염기성 염일 수 있다. 염기는 트리스 (트리스(히드록시메틸)아미노메탄), 수산화나트륨, 수산화칼륨, 리신 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
재구성 후, CNP 접합체를 포함하는 단일 용량 제제는 4 ml 이하, 예컨대 약 0.03 내지 약 1.1 ml의 부피를 갖는다. 특정 실시양태에서, 부피는 약 0.03 ml이다. 특정 실시양태에서, 부피는 약 0.05 ml이다. 특정 실시양태에서, 부피는 약 0.1 ml이다. 특정 실시양태에서, 부피는 약 0.3 ml이다. 특정 실시양태에서, 부피는 약 0.8 ml이다. 특정 실시양태에서, 부피는 약 1 ml이다. 특정 실시양태에서, 부피는 약 2 ml이다. 특정 실시양태에서, 부피는 약 3 ml이다. 특정 실시양태에서, 부피는 약 4 ml이다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 1회 적용에서 적어도 3일 동안, 예컨대 적어도 4일 동안, 예컨대 적어도 5일 동안, 예컨대 적어도 6일 동안 치료적 유효량의 CNP를 제공하기에 충분히 제제에 제공된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체는 1주 동안 치료적 유효량의 CNP를 제공하기에 충분히 제제에 제공된다.
완충제는 재구성된 제제의 pH를 원하는 범위 내로 유지한다. 특정 실시양태에서, 제구성된 제제의 pH는 6보다 높지 않으며, 이는 염기성 조건 하에서 CNP 접합체 내의 가역적 결합이 안정하지 않을 수 있기 때문이다.
특정 실시양태에서, 제구성된 제제의 pH는 약 pH 4 내지 약 pH 6이다. 특정 실시양태에서, 제구성된 제제의 pH는 약 pH 4.5 내지 약 pH 5.5이다. 특정 실시양태에서, 제구성된 제제의 pH는 약 5이다. 특정 실시양태에서, 제구성된 제제의 pH는 5이다.
특정 실시양태에서, 완충제는 재구성된 제제에서 1.3 내지 57.6 mM 범위의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 완충제는 재구성된 제제에서 1.7 내지 33 mM 범위의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 완충제는 재구성된 제제에서 5.1 내지 20.3 mM 범위의 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 완충제는 재구성된 제제에서 약 10 mM의 농도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 0.9 - 82.1 mg/ml
숙신산 1.3 - 57.6 mM
트레할로스 이수화물 67 -111.6 mg/ml,
pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH를 갖는다.
재구성된 제제는 또한 상이한 강도, 즉 높은, 중간 및 낮은 CNP 접합체의 농도로 이용 가능하다. 따라서, 본 발명의 재구성된 제제가 상이한 농도, 예컨대 2가지의 상이한 농도, 예컨대 3가지의 상이한 농도, 예컨대 4가지의 상이한 농도, 예컨대 5가지의 상이한 농도, 예컨대 7가지의 상이한 농도, 예컨대 8가지의 상이한 농도, 예컨대 9가지의 상이한 농도, 예컨대 10가지의 상이한 농도, 예컨대 11가지의 상이한 농도, 예컨대 12가지의 상이한 농도의 CNP 접합체로 제공되는 것이 본 발명의 또 다른 측면이다.
당업자는 본 발명의 재구성된 제제에 포함된 원소의 농도에 반올림 오차가 있을 수 있음을 인식하며, 이는 특정 건조 제제로부터 출발할 때 상응하는 재구성된 제제의 조성이 필요한 반올림으로 인해 어느 정도 다를 수 있음을 의미한다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 19.8 - 73.6 mg/ml
숙신산 1.7 - 50 mM
트레할로스 이수화물 63 -100 mg/ml,
pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 4.2 -16.5 mg/ml
숙신산 1.7 - 36.4 mM
트레할로스 이수화물 67 -105 mg/ml,
pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 1.0 - 4.4 mg/ml
숙신산 1.7 - 33 mM
트레할로스 이수화물 67 -105 mg/ml,
pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 27.5 - 50.5 mg/ml
숙신산 5.1 - 20.3 mM
트레할로스 이수화물 67 - 95 mg/ml,
pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 5.8 -10.8 mg/ml
숙신산 5.1 - 20.3 mM
트레할로스 이수화물 72 -105 mg/ml,
pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 1.5 - 2.9 mg/ml
숙신산 5.1 - 20.3 mM
트레할로스 이수화물 73 -105 mg/ml,
pH 4.0 내지 pH 6.0 범위의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 37.4 - 42.9 mg/ml
숙신산 9.3 -10.2 mM
트레할로스 이수화물 71 - 87 mg/ml,
pH 4.5 내지 pH 5.5 범위의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 7.5 - 9.1 mg/ml
숙신산 9.3 -11 mM
트레할로스 이수화물 75 - 97 mg/ml,
pH 4.5 내지 pH 5.5 범위의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 하기를 포함하고:
CNP 접합체 1.9 - 2.4 mg/ml
숙신산 9.3 -11 mM
트레할로스 이수화물 77 - 97 mg/ml,
pH 4.5 내지 pH 5.5 범위의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 약 60.4 mg/ml CNP 접합체, 약 10 mM 숙신산, 약 70 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고 pH가 5이다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 60.4 mg/ml CNP 접합체, 10 mM 숙신산, 70 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고 pH가 5이다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 약 60.4 mg/ml CNP 접합체, 약 10 mM 숙신산, 약 56 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고 pH가 5이다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 60.4 mg/ml CNP 접합체, 10 mM 숙신산, 56 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고 pH가 5이다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 약 39.6 mg/ml CNP 접합체, 약 10 mM 숙신산, 약 79.0 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고 pH가 5이다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 40 mg/ml CNP 접합체, 10 mM 숙신산, 79 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고 pH가 5이다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 39.6 mg/ml CNP 접합체, 10 mM 숙신산, 79.0 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고 pH가 5이다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 약 8.2 mg/ml CNP 접합체, 약 10 mM 숙신산, 약 89.0 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고 pH가 5이다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 8 mg/ml CNP 접합체, 약 10 mM 숙신산, 89.0 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고 pH가 5이다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 8.2 mg/ml CNP 접합체, 10 mM 숙신산, 89.0 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고 pH가 5이다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 약 2.2 mg/ml CNP 접합체, 약 10 mM 숙신산, 약 89.5 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고 pH가 5이다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 2 mg/ml CNP 접합체, 10 mM 숙신산, 90 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고 pH가 5이다.
특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 2.2 mg/ml CNP 접합체, 10 mM 숙신산, 89.5 mg/ml 트레할로스 이수화물을 포함하고 pH가 5이다.
재구성된 제제는 주사, 주입, 피내, 피하, 근육내, 정맥내, 골내 및 복강내 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체를 포함하는 재구성된 제제는 피하 주사에 의해 투여된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체를 포함하는 재구성된 제제는 주사기, 바늘, 펜 인젝터 또는 자동 주사기를 사용한 피하 주사에 의해 투여된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체를 포함하는 재구성된 제제는 주사기를 사용한 피하 주사에 의해 투여된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체를 포함하는 재구성된 제제는 펜 인젝터를 사용한 피하 주사에 의해 투여된다.
특정 실시양태에서, CNP 접합체를 포함하는 재구성된 제제는 자동 주사기를 사용한 피하 주사에 의해 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면은 약제로 사용하기 위한 본 발명의 건조 또는 재구성된 약학 제제가다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CNP로 치료, 조절, 지연 또는 예방될 수 있는 하나 이상의 질환의 치료, 조절, 지연 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 건조 또는 재구성된 약학 제제에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 CNP로 치료될 수 있는 하나 이상의 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 건조 또는 재구성된 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 치료적 유효량의 본 발명의 재구성된 약학 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, CNP에 의해 치료될 수 있는 하나 이상의 질환을 환자에게 치료, 조절, 지연 또는 예방하는 방법이다.
특정 실시양태에서, 환자는 성인이다. 특정 실시양태에서, 환자는 소아 환자이다.
특정 실시양태에서, CNP로 치료, 조절, 지연 또는 예방될 수 있는 상기 하나 이상의 질환은 골 관련된 장애, 예컨대 골격 이형성증; 암; 자가면역 질환; 섬유증 질환; 염증 질환; 중추신경계 질환, 예컨대 신경퇴행성 질환; 감염성 질환; 폐 질환; 심혈관 질환; 대사 질환 및 눈 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, CNP로 치료, 조절, 지연 또는 예방될 수 있는 상기 하나 이상의 질환은 연골무형성증, 연골형성저하증, 저신장, 왜소증, 골연골이형성증, 치사성 이형성증, 불완전 골형성증, 연골무발생증, 점상 연골이형성증, 동형접합성 연골무형성증, 굴지 이형성증, 선천성 치사성 인산저하증, 주산기 치명적 유형의 불완전 골형성증, 짧은 갈비뼈 다지증 증후군, 어깨엉덩관절 유형의 점상 연골이형성증, 얀센형 골간단 이형성증, 선천성 척수골단 이형성증, 아텔로스테오게네시스(atelosteogenesis), 디스트로피성 이형성증, 선천성 대퇴골 단축, 랭거형 메소멜릭 이형성증, 니베르겔트형 메소멜릭 이형성증, 로비노 증후군, 라인하르트 증후군, 선단이골증, 말초 이골증, 니스트 이형성증, 섬유연골형성, 로베르츠 증후군, 전완하퇴말단 이형성증, 소지증, 모르키오 증후군, 니스트 증후군, 유기영양 이형성증, 척추골단골간단 이형성증, 신경섬유종증, 레기우스 증후군, LEOPARD 증후군, 누난 증후군, 유전성 치은 섬유종증, 신경섬유종증 1형, 레기우스 증후군, 심장얼굴피부 증후군, 코스텔로 증후군, SHOX 결핍증, 특발성 저신장, 성장 호르몬 결핍증, 골관절염, 쇄골두개 이골증, 두개골유합(예컨대, 뮌케 증후군, 크루존 증후군, 아페르 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 파이퍼 증후군, 또는 크로우조노더모스켈레탈(Crouzonodermoskeletal) 증후군, 닥틸릴(dactyly), 단지증, 굴지증, 다지증, 합지증, 디스세그멘탈(dyssegmental) 이형성증, 내연골종증, 섬유 이형성증, 유전성 다발성 외골증, 저인산혈성 구루병, 자페-리히텐슈타인 증후군, 마르팡 증후군, 맥쿤-알브라이트 증후군, 골화석증, 골반문증, 출혈성 쇼크, 고혈압, 재협착증, 죽상동맥경화증, 급성 비대상성 심부전, 울혈성 심부전, 심장 부종, 신부종, 간 부종, 급성 신장 기능부전, 만성 신장 기능부전, 녹내장, 안압 상승, 다발성 골수종, 골수증식 증후군, 백혈병, 형질 세포 백혈병, 림프종, 교모세포종, 전립선암, 방광암, 유방암, 성장 지연, 두개골 기형, 교정 결함, 척수 압박, 척추관 협착증, 수두증, 만성 중이염에 기인한 청력 손실, 심혈관 질환, 신경계 질환 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, CNP로 치료, 조절, 지연 또는 예방될 수 있는 상기 하나 이상의 질환은 연골무형성증, 예컨대 동형접합성 연골무형성증, 연골형성저하증, 저신장, 왜소증, 골연골이형성증, 치사성 이형성증, 불완전 골형성증, 연골무발생증, 점상 연골이형성증, 굴지 이형성증, 선천성 치사성 인산저하증, 주산기 치명적 유형의 불완전 골형성증, 짧은 갈비뼈 다지증 증후군, 어깨엉덩관절 유형의 점상 연골이형성증, 얀센형 골간단 이형성증, 선천성 척수골단 이형성증, 아텔로스테오게네시스, 디스트로피성 이형성증, 선천성 대퇴골 단축, 랭거형 메소멜릭 이형성증, 니베르겔트형 메소멜릭 이형성증, 로비노 증후군, 라인하르트 증후군, 선단이골증, 말초 이골증, 니스트 이형성증, 섬유연골형성, 로베르츠 증후군, 전완하퇴말단 이형성증, 소지증, 모르키오 증후군, 니스트 증후군, 유기영양 이형성증, 척추골단골간단 이형성증, 신경섬유종증, 레기우스 증후군, LEOPARD 증후군, 누난 증후군, 유전성 치은 섬유종증, 신경섬유종증 1형, 레기우스 증후군, 심장얼굴피부 증후군, 코스텔로 증후군, SHOX 결핍증, 특발성 저신장, 성장 호르몬 결핍증, 골관절염, 쇄골두개 이골증, 두개골유합 (예컨대, 뮌케 증후군, 크루존 증후군, 아페르 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 파이퍼 증후군, 또는 크로우조노더모스켈레탈 증후군), 닥틸릴, 단지증, 굴지증, 다지증, 합지증, 디스세그멘탈 이형성증, 내연골종증, 섬유 이형성증, 유전성 다발성 외골증, 저인산혈성 구루병, 자페-리히텐슈타인 증후군, 마르팡 증후군, 맥쿤-알브라이트 증후군, 골화석증, 골반문증, 출혈성 쇼크, 고혈압, 재협착증, 동맥경화증, 급성 비대상성 심부전, 울혈성 심부전, 심장 부종, 신부종, 간 부종, 급성 신장 기능부전, 만성 신장 기능부전, 녹내장, 안압 상승, 다발성 골수종, 골수증식 증후군, 백혈병, 형질 세포 백혈병, 림프종, 교모세포종, 전립선암, 방광암, 유방암, 성장 지연, 두개골 기형, 교정 결함, 척수 압박, 척추관 협착증, 수두증, 만성 중이염에 기인한 청력 손실, 비만, 비정상적인 RAS-미토겐-활성화 단백질 키나제 신호전달을 수반하는 장애, 폐 고혈압, 혈관병, 내피 기능이상, 간 경화증, 간 복수, 간 섬유증, 간신 증후군, 천식, 폐 섬유증, 만성 신장 질환, 심신 증후군, 호흡곤란 및 리조좀 축적 질환, 예컨대 점액다당류증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, CNP로 치료, 조절, 지연 또는 예방될 수 있는 상기 하나 이상의 질환은 부정맥, 예컨대 심장 또는 부비동 부정맥; 심방 세동; 심방 조동; 서맥; 브루가다 증후군; 조기 심장 컴플렉스; 심장 진탕; 심장 차단; 긴 QT 증후군; 부수축; 조기흥분 증후군; 빈맥; 심실 세동; 심실 조동; 심장 전도 시스템 질환; 낮은 심박출; 심장비대; 확장 심근병증; 비대, 예컨대 좌심실 비대 또는 우심실 비대; 심근병증, 예컨대 알콜성, 확장성, 비후성, 제한성, 당뇨병성 또는 샤가스성 심근병증; 부정맥유발 우심실 이형성증; 심내막 탄력섬유증; 심내막심근 섬유증; 글리코겐 축적 질환 IIb형; 컨스-세이어 증후군; 심근 재관류 손상; 심근염; 사코글리카노패시(sarcoglycanophathy); 심내막염, 예컨대 세균성 또는 비감염성 심내막염; 심장 마비; 돌연 심장사; 병원 밖 심박 정지; 심장-신장 증후군; 발작성 호흡곤란; 심장 부종, 심부전, 예컨대 확장기 또는 수축기 심부전; 심장 판막 질환; 대동맥 판막 기능부전; 대동맥 판막 협착증; 심장 판막 탈출증; 승모판 기능부전; 승모판 협착증; 폐 폐쇄증; 폐동맥 판막 기능부전; 폐동맥 판막 협착증; 삼첨판 폐쇄증; 삼첨판막 기능부전; 삼첨판막 협착증; 심근 허혈; 급성 관상동맥 증후군; 협심증; 관상동맥 질환; 코니스 증후군; 심근경색; 폐 심장 질환; 심실 기능이상, 예컨대 좌심실 또는 우심실 기능이상; 심실 유출 장애; 대동맥 판막 협착증, 폐동맥 판막 협착증; 고혈압; 죽상동맥경화증; 재협착증; 임계 사지 허혈; 말초 동맥 질환; 허혈, 예컨대 허혈-재관류 손상 또는 허혈 손상; 심장의 비정상적인 체액 축적 및 심근 부종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 심혈관 질환이다.
특정 실시양태에서, CNP로 치료, 조절, 지연 또는 예방할 수 있는 상기 하나 이상의 질환은 허혈성 심장 질환, 예컨대 심근경색; 울혈성 심부전; 부정맥 및 죽상동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, CNP로 치료, 조절, 지연 또는 예방될 수 있는 상기 하나 이상의 질환은 뇌 허혈, 예컨대 허혈성 저산소증; 뇌경색; 일과성 허혈 발작; 척추뇌기저 기능부전; 뇌혈관 장애; 뇌졸중; 두개내 출혈; 각막 혈관신생; 각막 이식; 이식편대숙주 질환; 이식편 거부; 녹내장, 예컨대 폐쇄각, 신생혈관, 개방각 또는 저안압 녹내장; 허혈성 시각 신경병; 중심성 장액 맥락망막병; 망막병, 예컨대 당뇨성 또는 고혈압성 망막병; 망막 변성; 황반 변성; 지도형 위축; 황반 부종; 스타가르트 질환; 노른자모양 황반 디스트로피; 습성 황반 변성; 망막층간분리; 망막 박리; 망막 천공; 망막 출혈; 망막 혈관신생; 망막 정맥 폐쇄; 망막 동맥 폐쇄; 미숙아 망막병증 및 증식성 유리체망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 중추신경계 질환이다.
특정 실시양태에서, 상기 하나 이상의 질환은 인산저하증, 연골형성저하증, 뮌케 증후군, 고혈압, 불완전 골형성증 및 연골무형성증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, CNP로 치료될 수 있는 상기 하나 이상의 질환은 인산저하증이다. 특정 실시양태에서, CNP로 치료될 수 있는 상기 하나 이상의 질환은 연골형성저하증이다. 특정 실시양태에서, CNP로 치료될 수 있는 상기 하나 이상의 질환은 뮌케 증후군이다. 특정 실시양태에서, CNP로 치료될 수 있는 상기 하나 이상의 질환은 고혈압이다. 특정 실시양태에서, CNP로 치료될 수 있는 상기 하나 이상의 질환은 불완전 골형성증이다. 특정 실시양태에서, CNP로 치료될 수 있는 상기 하나 이상의 질환은 연골무형성증이다.
실시예
재료 및 방법
달리 명시된 경우를 제외하고 모든 재료는 상업적으로 이용 가능하였다.
RP-HPLC를 이용하여 화합물 (1)의 함량 및 순도를 결정하고 유리 CNP-38을 검출하였다: 이동상 A는 0.05% 수성 TFA로 구성되었고 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.04% TFA로 구성되었다. 워터스 액퀴티(Waters Acquity) CSH C18, 130 Å, 1.7 μm, 2.1x100 mm 컬럼을 사용하였다. 유속은 0.3 mL/min으로 설정되었고, 검출은 215 nm의 파장에서 수행되었으며, 컬럼 작동 온도는 60℃(± 1℃)였다. 샘플을 0.5% Tween®-20을 함유하는 제제 버퍼로 희석하였다. 함량은 참조 용액과의 피크 면적 비교에 의해 결정되었다.
SE-HPLC를 이용하여 화합물 (1)의 순도를 결정하였다: 이동상은 물 중 15 mM 인산나트륨 pH 7.40, 135 mM 염화나트륨, 0.2% 플루로닉 F-68로 구성되었다. GE 슈퍼덱스 200 증가 10/300 GL 컬럼이 사용되었다. 유속은 0.75 mL/min으로 설정되었고, 검출은 215 nm의 파장에서 수행되었으며, 컬럼 작동 온도는 실온이었다. 샘플을 0.05% 플루로닉 F-68을 함유하는 제제 버퍼로 희석하였다.
화합물 (1)의 펩티드 매핑을 이용하여 아스파르테이트(28)의 이소아스파테이트(28)로의 전환 및 메티오닌(33)의 메티오닌옥사이드(33)(Met(O))로의 산화를 평가하였다. (1)의 써모리신 분해를 pH 7.5에서 7시간 동안 37℃에서 써모리신/CNP-38 비율 = 1:20(w/w)로 수행하였다. 생성된 펩티드 혼합물을 이동상 A로 0.10vol% aq. TFA 및 이동상 B로 아세토니트릴 중 0.09% TFA를 사용하고 210 nm에서 검출하면서 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3, 100 Å, 1.8 μm, 2.1x150 mm 컬럼에서 RP-HPLC로 분리하였다. 유속은 0.28 mL/min으로 설정되었고, 컬럼 작동 온도는 45℃(± 1℃)였다. 아스파테이트(28) 및 메티오닌(33)을 함유하는 써모리신 단편은 LC-MS를 통해 특성화되었다. 통상적인 분석에서, 단편은 이러한 단편 펩티드를 함유하는 참조 혼합물과 비교된다. 단편은 상응하는 비변형된 단편의 피크 면적에 대한 각각의 피크 면적을 기반으로 하여 정량화되었다. 써모리신 분해 및 후속 RP-HPLC의 조건 하에서, 아스파르테이트(28)의 이소아스파르테이트 생성물 형성 및 메티오닌(33)의 산화는 (1)에 대해 정량화될 수 있었다.
생체효능 분석은 (1)로부터 CNP-38의 시험관내 방출 및 세포 검정에서 방출된 CNP-38의 후속 생체효능 분석에 의해 수행되었다.
(1)로부터의 CNP-38의 시험관내 방출 및 RP-HPLC 정량화: (1)을 pH 10.0 및 15℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 재구성된 제제를 방출 버퍼(0.5 M 붕산, 10 mM 메티오닌, 2.383 g/L 플루로닉-F68; pH를 4 M 수성 NaOH 용액를 사용하여 10.0으로 조절)로 1:3.5(v/v) 희석(예컨대, (1)의 3.6 mg CNP-38 eq./mL 용액 50 μL를 175 μL 방출 버퍼로 희석)으로 희석하여 pH를 조절하였다. 인큐베이션 후, 5%(v/v) 아세트산으로 1:1(v/v) 희석하여 방출물을 켄칭하였다. 방출된 CNP-38의 양을 알려진 함량의 CNP-38 참조 용액과 피크 면적 비교에 의해 결정하였다.
HEK293 세포에서 기능적 cGMP 자극에 의한 방출된 CNP-38의 생체효능 결정: Hek293 세포주를 과발현하는 NPR-B는 하기와 같이 개발되었다: NPR-B 참조 서열의 코딩 영역을 구성적 수용체 발현을 위한 CMV 프로모터 아래에 렌티바이러스 벡터로 클로닝하였다. 퓨로마이신 내성을 위해 벡터에 위치되는 이시스트론 요소를 진핵생물 선별 마커로 사용하였다. 형질도입 후, 안정하게 성장하는 세포 풀을 모 Hek293 세포와 비교하여 수용체 mRNA-발현을 확인하기 위해 qRT-PCR에 적용하였다. CNP-38에 의한 NPR-B 수용체의 자극은 상업적으로 이용할 수 있는 cGMP 검정으로 검출되는 2차 전령 cGMP의 세포내 생산을 유도한다.
세포를 37℃ 및 5% CO2에서 10% FBS 및 1% 퓨로마이신 용액(370 μg/mL)을 갖는 DMEM/글루타막스/HEPES 배지에서 통상적으로 배양하였다. 각각의 검정에 대해, 세포를 DMEM + 2% BSA에 현탁시키고, 37℃ 및 5% CO2에서 3시간 인큐베이션하였다. 자극 버퍼(DMEM + 2% BSA + 0.1mM IBMX + 0.1% Tween®-20)에 방출된 CNP 혼합물의 희석 시리즈를 제조하고 세포에 첨가하였다(CNP-38 연속 희석액의 추가 1:2 희석). 37℃ 및 5% CO2에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 세포를 용해시키고, cGMP 수준을 상업적으로 이용할 수 있는 cGMP TR-FRET 검정(Cisbio, cGMP 키트, 카탈로그 번호 62GM2PEB)으로 결정하였다. CNP-38 참조 표준과 비교하여 평행선 분석에 의해 검증된 PLA 소프트웨어에서 4 파라미터 로지스틱 곡선 피팅을 이용하여 효능을 결정하였다.
RP-HPLC를 이용하여 분해된 CNP-38(탈아미드화 및 아스파르티미드 변이체)의 양을 결정하였다. 이동상 A는 0.05% 수성 TFA로 구성되었고 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.04% TFA로 구성되었다. 워터스 액퀴티 HSS T3 C18, 100 Å, 1.8 μm, 2.1x100 mm 컬럼을 사용하였다. 유속은 0.5 mL/min으로 설정되었고, 검출은 215 nm의 파장에서 수행되었으며, 컬럼 작동 온도는 30℃로 설정되었다. 탈아미드화 및 아스파르티미드 변이체는 비변형된 CNP-38의 피크 면적에 대해 정량화되었다.
실시예 1: 화합물 (1)의 합성
Figure pct00246
화합물 (1)은 접합체 11i에 대해 WO2017/118693에 기재된 바와 같이 합성되었다.
실시예 2: 화합물 (1)을 함유하는 동결건조 제제의 안정성 시험
화합물 (1)을 함유하는 8개의 상이한 제제(F1 - F8)을 표 1에 나타낸 바와 같이 제조하고, 각각의 제제의 200 μL를 바이알에 채우고 동결건조시켰다. 동결건조물의 수분 함량은 칼-피셔(Karl-Fischer) 적정에 의해 결정된 바와 같이 모든 제제에서 0.4% 미만이었다. 각각의 제제는 200 μL 물로 재구성한 후 3.6 mg CNP-38/ml의 농도를 제공하기에 적절한 양의 화합물 (1)을 함유하였다. 제제를 25℃ 또는 40℃를 유지하도록 설정된 인큐베이터에 넣었다. 3개월(T3M) 후, 제제를 물로 재구성하고 분석에 적용하였다. 결과는 만니톨 함유 제제와 비교하여 트레할로스 함유 제제에 대한 화합물 (1)의 유리한 순도 프로파일을 나타낸다. 또한, 메티오닌 산화를 방지하기 위해 첨가제가 필요하지 않은 것으로 관찰되었다.
Figure pct00247
Figure pct00248
실시예 3: 화합물 (1)을 함유하는 액체 및 동결건조 제제의 안정성 시험
(1)의 제제(F9)을 제조하고, 제제 200 μL를 바이알에 채우고 동결건조시켰다. 동결건조 제제는 200 μL 물로 재구성한 후 3.0 mg CNP-38/ml의 농도를 제공하기에 적절한 양을 함유하였다. 동결건조물 및 동결건조물의 제조에 사용된 액상 제제를 40℃로 유지되도록 설정된 인큐베이터에 넣었다.
21일(T21D) 후, 동결건조물을 물로 재구성하고 제제를 분석하였다. 결과는 동결건조가 메티오닌 산화 및 이소아스파테이트 형성과 같은 분해로부터 (1)을 보호한다는 것을 나타낸다.
Figure pct00249
Figure pct00250
실시예 4: (1) 및 계면활성제를 함유하는 제제의 안정성 시험
(1)의 3가지 상이한 제제(F10 - F12)을 제조하고, 1080 μL를 바이알에 채우고 동결건조시켰다. 각각의 제제는 1000 μL 물로 재구성한 후 3.5 mg CNP-38/ml의 농도를 제공하기에 적절한 양의 (1)을 함유하였다. 일부 제제는 계면활성제로 폴리소르베이트 20(PS 20) 또는 폴리소르베이트 80(PS 80)을 함유하였다. 동결건조 제제를 40℃/75% RH를 유지하도록 설정된 인큐베이터에 넣었다. 1개월(T1M) 및 3개월(T3M) 후, 제제를 1 mL의 물로 재구성하고 분석에 적용하였다.
제제 F11 및 F12를 함유하는 계면활성제는 F10에 비해 스트레스 조건에서 (1)의 메티오닌 산화가 약간 증가하고 1 mL 물의 첨가 후 재구성 시간(진탕 부재)에 대해 현저한 효과를 나타낸다.
Figure pct00251
Figure pct00252
실시예 5: 화합물 (1)을 함유하는 동결건조 제제의 장기간 안정성 시험
화합물 (1)의 동결건조 제제(F13)을 바이알에서 1080 μL를 동결건조하여 제조하였다. 제제는 1000 μL의 물로 재구성한 후 3.9 mg CNP-38/바이알 및 3.6 mg CNP-38/ml의 공칭 농도를 제공하기에 적절한 양의 (1)을 함유하였다. 제제를 각각 5℃, 25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH를 유지하도록 설정된 인큐베이터에 넣었다. 3개월(T3M), 4개월(T4M), 6개월(T6M), 9개월(T9M), 12개월(T12M), 18개월(T18M) 및 24개월(T24M) 후, 제제를 1000 μL의 물로 재구성하고 분석에 적용하였다.
결과는 함량, 순도 및 생체효능에 대해 본원에 나타난 바와 같이 동결건조 제제 F13에서 화합물 (1)의 높은 안정성을 나타낸다. 더욱이, 제제는 관련 약전 방법으로 시험 시 우수한 안정성을 나타내었다. 동결건조 제제는 백색 케이크를 특징으로 하고 저장과 관계없이 케이크 외관의 변화가 검출되지 않았다. 잔류 수분 함량은 동결건조 후 매우 낮았고(0.03%) 연구 동안 약간만 증가하였다. 저장 중 재구성 시간에 유의한 변화가 없었다. 육안 검사는 모든 샘플에 대해 연구 전반에 걸쳐 샘플에 가시적인 입자가 실질적으로 없었으며 저장 온도 및 저장 시간에 관계없이 소량의 미립자(subvisible particle), 즉 ≥ 25 μm 및 71 ≥ 10 μm이 관찰되었음을 보여주었다(플로우-쓰로우 현미경으로 결정됨). 5℃에서 12개월 저장하는 동안 B9에서 > B8로 약간의 색상 변화가 관찰된 반면, 25℃ 및 30℃에서 6개월 또는 40℃에서 3개월 동안 색상 증가가 관찰되지 않았다(색상은 분광 비색계로 평가되고, 색상 결정의 절대값은 유럽 약전(8th Edition, monograph 2.2.2)에 따라 수행됨). 2-8℃, 25℃/60% r.h. 및 30℃/65% r.h.에서 최대 12개월 동안 저장된 동결건조된 샘플의 탁도(탁도계로 측정)는 변화되지 않았다. 40℃/75% r.h에서 3개월 동안 저장된 샘플에 대해 탁도의 최소 증가만 측정되었다. 5℃에서 최대 12개월 동안 저장하는 동안 외관의 변화가 관찰되지 않았으며, 값은 < 1 NTU(Nephelometric turbidity unit)였다. 25℃, 30℃ 및 40℃에서 6개월 동안 값 < 1 NTU가 또한 수득되었다. pH는 저장에 의해 영향을 받지 않았다. 마지막으로, T0에서의 삼투질농도는 생리학적 범위 내에 있었고 연구 동안 어떠한 변화도 검출되지 않았다.
Figure pct00253
Figure pct00254
실시예 6: 화합물 (1)을 함유하는 저용량 제제의 안정성 시험
(1)의 동결건조 제제(F14)을 바이알에서 1060 μL의 동결건조에 의해 제조하였다. 제제는 재구성 후 0.80 mg CNP-38/바이알 및 0.75 mg CNP-38/ml의 공칭 농도를 제공하는 (1)의 양을 함유하였다. 제제를 5℃, 25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH를 유지하도록 설정된 인큐베이터에 넣었다. 1개월(T1M), 3개월(T3M), 6개월(T6M) 및 12개월(T12M) 후, 제제를 1.0 mL의 물로 재구성하고 분석에 적용하였다.
결과는 함량, 순도 및 생체효능에 대해 본원에 나타난 바와 같이 동결건조 제제 F14에서 화합물 (1)의 높은 안정성을 나타낸다. 더욱이, 제제는 관련 약전 방법으로 시험 시 우수한 안정성을 나타내었다. 동결건조 제제는 백색 케이크를 특징으로 하고 저장과 관계없이 케이크 외관의 변화가 검출되지 않았다. 잔류 수분 함량은 동결건조 후 매우 낮았고(< 0.31%) 연구 동안 약간만 증가하였다. 저장 중 재구성 시간에 유의한 변화가 없었다. 육안 검사는 재구성된 용액에 이용 가능한 시점에서 본질적으로 가시적인 입자가 없음을 보여주었다(Ph.Eur.2.9.20 및 USP <790>에 따라 평가됨). 더욱이, 모든 샘플에 대해 저장 온도 및 저장 시간에 관계없이 소량의 미립자, 즉 0 ≥ 25 μm 및 5 ≥ 10 μm이 관찰되었다(플로우-쓰로우 현미경으로 결정됨). 30℃ 및 40℃에서 3개월 저장 후 =WFI에서 < B9로 약간의 색상 증가가 관찰되었다(b-척도를 사용하여 Ph.Eur. 2.2.2에 따라 결정됨). 투명도는 3개월 저장 동안 영향을 받지 않았으며 재구성된 용액은 =WFI인 것으로 밝혀졌다(Ph.Eur.2.2.1에 따라 결정됨). pH는 저장에 의해 영향을 받지 않았다. 마지막으로, T0에서의 삼투질농도는 생리학적 범위 내에 있었고, 3개월 동안 변화가 검출되지 않았다.
Figure pct00255
Figure pct00256
실시예 7: 상이한 pH 값에서 CNP-38의 안정성
상이한 pH 값에서 CNP-38의 안정성을 평가하기 위해 예비제제 연구를 수행하였다. CNP-38(WO2017/118693에 기재된 바와 같이 합성됨)을 37℃에서 pH 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 및 6.0의 숙시네이트 버퍼 용액에서 약 1 mg/mL로 인큐베이션하였다. 분해된 CNP-38의 양(CNP-38의 탈아미드화 및 아스파르티미드 변이체의 합)은 7일 후 RP-HPLC에 의해 평가되었다. 분해된 CNP-38의 양은 pH 4.0에서 2.7%, pH 4.5에서 1.6%, pH 5.0에서 1.0%, pH 5.5에서 2.9%, pH 6.0에서 3.3%였으며, 이는 CNP-38 제제에 대해 바람직한 pH 5.0을 나타낸다.
실시예 8: 항산화제 및/또는 보존제를 함유하는 물로 재구성된 화합물 (1)을 함유하는 제제의 안정성 시험
화합물 (1)의 동결건조 제제(F13)을 바이알에서 1080 μL를 동결건조하여 제조하였다. 제제는 1000 μL의 물로 재구성한 후 3.9 mg CNP-38/바이알 및 3.6 mg CNP-38/ml의 공칭 농도를 제공하기에 적절한 양의 (1)을 함유하였다. 물은 항산화제 및/또는 보존제를 함유하였다(R1-R5, 표 11). 재구성된 제제를 함유하는 바이알을 5℃를 유지하도록 설정된 인큐베이터에 두었다. 4주(T4W) 후, 샘플을 분석에 적용하였다.
결과는 화합물 (1)이 시험된 조건 하에서 재구성 후 안정하고 항산화제 및/또는 보존제의 존재에 의해 영향을 받지 않음을 나타낸다(표 12). 재구성된 용액의 pH는 재구성 후 항산화제 및/또는 보존제의 영향을 받지 않았다.
Figure pct00257
Figure pct00258
약어
BSA - 소 혈청 알부민
cGMP - 사이클릭 구아노신 모노포스페이트
CI - 신뢰 구간
DMEM - 듈베코 변형 이글 배지
FBS - 태아 소 혈청
HEPES - 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
IBMX - 3-이소부틸-1-메틸크산틴
Isoasp - 이소아스파르테이트
LC-MS - 액체 크로마토그래피-커플링된 질량 분광측정
Met(O) - 메티오닌 술폭사이드
PLA - 평행선 분석
PS 20 - 폴리소르베이트 20
PS 80 - 폴리소르베이트 80
RH - 상대 습도
RP-HPLC - 역상 고성능 액체 크로마토그래피
SE-HPLC - 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피
TFA - 트리플루오로아세트산
TR-FRET - 시분해 형광 에너지 전달
UPLC - 초고성능 액체 크로마토그래피
SEQUENCE LISTING <110> Ascendis Pharma Growth Disorders A/S <120> Dry Pharmaceutical Formulations of CNP Conjugates <130> CPX72170PC <160> 97 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 22 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> DISULFID <222> (6)..(22) <400> 1 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 1 5 10 15 Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 <210> 2 <211> 53 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> DISULFID <222> (37)..(53) <400> 2 Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu 1 5 10 15 Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly 20 25 30 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 35 40 45 Ser Gly Leu Gly Cys 50 <210> 3 <211> 54 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> G-CNP-53 <220> <221> DISULFID <222> (38)..(54) <400> 3 Gly Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu 1 5 10 15 Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys 20 25 30 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 35 40 45 Met Ser Gly Leu Gly Cys 50 <210> 4 <211> 54 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> M-CNP-53 <220> <221> DISULFID <222> (38)..(54) <400> 4 Met Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu 1 5 10 15 Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys 20 25 30 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 35 40 45 Met Ser Gly Leu Gly Cys 50 <210> 5 <211> 54 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> P-CNP-53 <220> <221> DISULFID <222> (38)..(54) <400> 5 Pro Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu 1 5 10 15 Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys 20 25 30 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 35 40 45 Met Ser Gly Leu Gly Cys 50 <210> 6 <211> 53 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-53 M48N <220> <221> DISULFID <222> (37)..(53) <400> 6 Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu 1 5 10 15 Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly 20 25 30 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Asn 35 40 45 Ser Gly Leu Gly Cys 50 <210> 7 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-53 with deletion of amino acids 15-31 <220> <221> DISULFID <222> (20)..(36) <400> 7 Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Gly Leu 1 5 10 15 Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser 20 25 30 Gly Leu Gly Cys 35 <210> 8 <211> 52 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-52 <220> <221> DISULFID <222> (36)..(52) <400> 8 Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln 1 5 10 15 Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu 20 25 30 Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser 35 40 45 Gly Leu Gly Cys 50 <210> 9 <211> 51 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-51 <220> <221> DISULFID <222> (35)..(51) <400> 9 Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu 1 5 10 15 His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser 20 25 30 Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly 35 40 45 Leu Gly Cys 50 <210> 10 <211> 50 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-50 <220> <221> DISULFID <222> (34)..(50) <400> 10 Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His 1 5 10 15 Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys 20 25 30 Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu 35 40 45 Gly Cys 50 <210> 11 <211> 49 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-49 <220> <221> DISULFID <222> (33)..(49) <400> 11 Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro 1 5 10 15 Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly 20 25 30 Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly 35 40 45 Cys <210> 12 <211> 48 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-48 <220> <221> DISULFID <222> (32)..(48) <400> 12 Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn 1 5 10 15 Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys 20 25 30 Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 40 45 <210> 13 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-47 <220> <221> DISULFID <222> (31)..(47) <400> 13 Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala 1 5 10 15 Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe 20 25 30 Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 40 45 <210> 14 <211> 46 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-46 <220> <221> DISULFID <222> (30)..(46) <400> 14 Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg 1 5 10 15 Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly 20 25 30 Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 40 45 <210> 15 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-45 <220> <221> DISULFID <222> (29)..(45) <400> 15 Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys 1 5 10 15 Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu 20 25 30 Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 40 45 <210> 16 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-44 <220> <221> DISULFID <222> (28)..(44) <400> 16 Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr 1 5 10 15 Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys 20 25 30 Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 40 <210> 17 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-44 with a deletion of amino acids 14-22 <220> <221> DISULFID <222> (19)..(35) <400> 17 Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Gly Leu Ser 1 5 10 15 Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly 20 25 30 Leu Gly Cys 35 <210> 18 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-44 with a deletion of amino acids 15-22 <220> <221> DISULFID <222> (20)..(36) <400> 18 Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Gly Leu 1 5 10 15 Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser 20 25 30 Gly Leu Gly Cys 35 <210> 19 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-43 <220> <221> DISULFID <222> (27)..(43) <400> 19 Ala Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys 1 5 10 15 Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu 20 25 30 Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 40 <210> 20 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-42 <220> <221> DISULFID <222> (26)..(42) <400> 20 Trp Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly 1 5 10 15 Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp 20 25 30 Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 40 <210> 21 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-41 <220> <221> DISULFID <222> (25)..(41) <400> 21 Ala Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala 1 5 10 15 Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg 20 25 30 Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 40 <210> 22 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-40 <220> <221> DISULFID <222> (24)..(40) <400> 22 Arg Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn 1 5 10 15 Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 20 25 30 Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 40 <210> 23 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-39 <220> <221> DISULFID <222> (23)..(39) <400> 23 Leu Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys 1 5 10 15 Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly 20 25 30 Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 24 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-38 <220> <221> DISULFID <222> (22)..(38) <400> 24 Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys 1 5 10 15 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 20 25 30 Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 25 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-37 <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 25 Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly 1 5 10 15 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 26 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-37 mit Q1pQ (pQ = pyroglutamate) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X = pyroglutamate <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 26 Xaa Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly 1 5 10 15 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 27 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> G-CNP-37 <220> <221> DISULFID <222> (22)..(38) <400> 27 Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys 1 5 10 15 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 20 25 30 Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 28 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> P-CNP-37 <220> <221> DISULFID <222> (22)..(38) <400> 28 Pro Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys 1 5 10 15 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 20 25 30 Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 29 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> M-CNP-37 <220> <221> DISULFID <222> (22)..(38) <400> 29 Met Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys 1 5 10 15 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 20 25 30 Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 30 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PG-CNP-37 <220> <221> DISULFID <222> (23)..(39) <400> 30 Pro Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys 1 5 10 15 Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly 20 25 30 Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 31 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MG-CNP-37 <220> <221> DISULFID <222> (23)..(39) <400> 31 Met Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys 1 5 10 15 Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly 20 25 30 Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 32 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-37 M32N <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 32 Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly 1 5 10 15 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 33 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> G-CNP-37 M32N <220> <221> DISULFID <222> (22)..(38) <400> 33 Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys 1 5 10 15 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 20 25 30 Asn Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 34 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> G-CNP-37 K14Q <220> <221> DISULFID <222> (22)..(38) <400> 34 Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Gln Lys 1 5 10 15 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 20 25 30 Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 35 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> G-CNP-37 K14P <220> <221> DISULFID <222> (22)..(38) <400> 35 Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Pro Lys 1 5 10 15 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 20 25 30 Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 36 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> G-CNP-37 K14Q, deletion of amino acid 15 <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 36 Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Gln Gly 1 5 10 15 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 37 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> G-CNP-37 K14Q, K15Q <220> <221> DISULFID <222> (22)..(38) <400> 37 Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Gln Gln 1 5 10 15 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 20 25 30 Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 38 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-36 <220> <221> DISULFID <222> (20)..(36) <400> 38 Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu 1 5 10 15 Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser 20 25 30 Gly Leu Gly Cys 35 <210> 39 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-35 <220> <221> DISULFID <222> (19)..(35) <400> 39 His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser 1 5 10 15 Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly 20 25 30 Leu Gly Cys 35 <210> 40 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-34 <220> <221> DISULFID <222> (18)..(34) <400> 40 Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys 1 5 10 15 Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu 20 25 30 Gly Cys <210> 41 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-33 <220> <221> DISULFID <222> (17)..(33) <400> 41 Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly 1 5 10 15 Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly 20 25 30 Cys <210> 42 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-32 <220> <221> DISULFID <222> (16)..(32) <400> 42 Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys 1 5 10 15 Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 30 <210> 43 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-31 <220> <221> DISULFID <222> (15)..(31) <400> 43 Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe 1 5 10 15 Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 30 <210> 44 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-30 <220> <221> DISULFID <222> (14)..(30) <400> 44 Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly 1 5 10 15 Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 30 <210> 45 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-29 <220> <221> DISULFID <222> (13)..(29) <400> 45 Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu 1 5 10 15 Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 46 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-28 <220> <221> DISULFID <222> (12)..(28) <400> 46 Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys 1 5 10 15 Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 47 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GHKSEVAHRF-CNP-28 <220> <221> DISULFID <222> (22)..(38) <400> 47 Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys Lys 1 5 10 15 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 20 25 30 Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 48 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-27 <220> <221> DISULFID <222> (11)..(27) <400> 48 Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu 1 5 10 15 Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 49 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-27 K4Q, K5Q <220> <221> DISULFID <222> (11)..(27) <400> 49 Gly Ala Asn Gln Gln Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu 1 5 10 15 Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 50 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-27 K4R, K5R <220> <221> DISULFID <222> (11)..(27) <400> 50 Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu 1 5 10 15 Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 51 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-27 K4P, K5R <220> <221> DISULFID <222> (11)..(27) <400> 51 Gly Ala Asn Pro Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu 1 5 10 15 Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 52 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-27 K4S, K5S <220> <221> DISULFID <222> (11)..(27) <400> 52 Gly Ala Asn Ser Ser Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu 1 5 10 15 Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 53 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GAN-CNP-27 K4P, K5R <220> <221> DISULFID <222> (14)..(30) <400> 53 Gly Ala Asn Gly Ala Asn Pro Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly 1 5 10 15 Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 30 <210> 54 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-27 K4R, K5R, K9R <220> <221> DISULFID <222> (11)..(27) <400> 54 Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu 1 5 10 15 Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 55 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-27 K4R, K5R, K9R, M22N <220> <221> DISULFID <222> (11)..(27) <400> 55 Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu 1 5 10 15 Asp Arg Ile Gly Ser Asn Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 56 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> P-CNP-27 K4R, K5R, K9R <220> <221> DISULFID <222> (12)..(28) <400> 56 Pro Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys 1 5 10 15 Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 57 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> M-CNP-27 K4R, K5R, K9R <220> <221> DISULFID <222> (12)..(28) <400> 57 Met Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys 1 5 10 15 Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 58 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human Serum Albumine Fragment - CNP-27 <220> <221> DISULFID <222> (22)..(38) <400> 58 Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys Lys 1 5 10 15 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 20 25 30 Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 59 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human Serum Albumine Fragment - CNP-27 M22N <220> <221> DISULFID <222> (22)..(38) <400> 59 Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys Lys 1 5 10 15 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 20 25 30 Asn Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 60 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> methionine - Human Serum Albumine Fragment - CNP-27 <220> <221> DISULFID <222> (23)..(39) <400> 60 Met Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys 1 5 10 15 Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly 20 25 30 Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 61 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> proline - Human Serum Albumine Fragment - CNP-27 <220> <221> DISULFID <222> (23)..(39) <400> 61 Pro Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys 1 5 10 15 Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly 20 25 30 Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 62 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-26 <220> <221> DISULFID <222> (10)..(26) <400> 62 Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp 1 5 10 15 Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 63 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-25 <220> <221> DISULFID <222> (9)..(25) <400> 63 Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg 1 5 10 15 Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 64 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-24 <220> <221> DISULFID <222> (8)..(24) <400> 64 Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 15 Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 <210> 65 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-23 <220> <221> DISULFID <222> (7)..(23) <400> 65 Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly 1 5 10 15 Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 <210> 66 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> R-CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (7)..(23) <400> 66 Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly 1 5 10 15 Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 <210> 67 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ER-CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (8)..(24) <400> 67 Glu Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 15 Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 <210> 68 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> R-CNP-22 K4R <220> <221> DISULFID <222> (7)..(23) <400> 68 Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly 1 5 10 15 Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 <210> 69 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ER-CNP-22 4KR <220> <221> DISULFID <222> (8)..(24) <400> 69 Glu Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 15 Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 <210> 70 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RR-CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (8)..(24) <400> 70 Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 15 Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 <210> 71 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HRGP fragment - CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 71 Gly His His Ser His Glu Gln His Pro His Gly Ala Asn Gln Gln Gly 1 5 10 15 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 72 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HRGP fragment - CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (22)..(38) <400> 72 Gly Ala His His Pro His Glu His Asp Thr His Gly Ala Asn Gln Gln 1 5 10 15 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 20 25 30 Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 73 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HRGP fragment - CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 73 Gly His His Ser His Glu Gln His Pro His Gly Ala Asn Pro Arg Gly 1 5 10 15 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 74 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IgG1(FC) fragment - CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (20)..(36) <400> 74 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gly Leu 1 5 10 15 Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser 20 25 30 Gly Leu Gly Cys 35 <210> 75 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human Serum Albumine - CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (23)..(39) <400> 75 Gly Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Gly Ala Asn Pro 1 5 10 15 Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly 20 25 30 Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 76 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human Serum Albumine - CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 76 Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Gly 1 5 10 15 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 77 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> osteocrin NPR C inhibitor fragment - CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (19)..(35) <400> 77 Phe Gly Ile Pro Met Asp Arg Ile Gly Arg Asn Pro Arg Gly Leu Ser 1 5 10 15 Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly 20 25 30 Leu Gly Cys 35 <210> 78 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FGF2 heparin-binding domain fragment - CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (24)..(40) <400> 78 Gly Lys Arg Thr Gly Gln Tyr Lys Leu Gly Ser Lys Thr Gly Pro Gly 1 5 10 15 Pro Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 20 25 30 Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 40 <210> 79 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IgG1(FC) fragment - CNP-22 K4R <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 79 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Gly Ala Asn Gln Gln Gly 1 5 10 15 Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 80 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human Serum Albumine fragment - CNP-22 K4R <220> <221> DISULFID <222> (20)..(36) <400> 80 Gly Val Pro Gln Val Ser Thr Ser Thr Gly Ala Asn Gln Gln Gly Leu 1 5 10 15 Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser 20 25 30 Gly Leu Gly Cys 35 <210> 81 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> fibronectin fragment - CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 81 Gly Gln Pro Ser Ser Ser Ser Gln Ser Thr Gly Ala Asn Gln Gln Gly 1 5 10 15 Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 82 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> fibronectin fragment - CNP-22 K4R <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 82 Gly Gln Thr His Ser Ser Gly Thr Gln Ser Gly Ala Asn Gln Gln Gly 1 5 10 15 Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 83 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> fibronectin fragment - CNP-22 K4R <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 83 Gly Ser Thr Gly Gln Trp His Ser Glu Ser Gly Ala Asn Gln Gln Gly 1 5 10 15 Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 84 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> zinc finger fragment - CNP-22 K4R <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 84 Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ala Asn Gln Gln Gly 1 5 10 15 Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 85 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-21 <220> <221> DISULFID <222> (5)..(21) <400> 85 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 1 5 10 15 Ser Gly Leu Gly Cys 20 <210> 86 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-20 <220> <221> DISULFID <222> (4)..(20) <400> 86 Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser 1 5 10 15 Gly Leu Gly Cys 20 <210> 87 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-19 <220> <221> DISULFID <222> (3)..(19) <400> 87 Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly 1 5 10 15 Leu Gly Cys <210> 88 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-18 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(18) <400> 88 Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu 1 5 10 15 Gly Cys <210> 89 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-17 <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <400> 89 Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 90 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BNP fragment - CNP-17 - BNP- fragment <220> <221> DISULFID <222> (10)..(26) <400> 90 Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp 1 5 10 15 Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His 20 25 30 <210> 91 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-38 L1G <220> <221> DISULFID <222> (22)..(38) <400> 91 Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys 1 5 10 15 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 20 25 30 Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 92 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ac-CNP-37 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 92 Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly 1 5 10 15 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 93 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-37, Xaa = K or R, with the provision that at least one Xaa is R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser or Gln, with the provision that at least one of amino acids 8, 10, 14, 15, 19 or 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser or Gln, with the provision that at least one of amino acids 8, 10, 14, 15, 19 or 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser or Gln, with the provision that at least one of amino acids 8, 10, 14, 15, 19 or 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser or Gln, with the provision that at least one of amino acids 8, 10, 14, 15, 19 or 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser or Gln, with the provision that at least one of amino acids 8, 10, 14, 15, 19 or 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser or Gln, with the provision that at least one of amino acids 8, 10, 14, 15, 19 or 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <400> 93 Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Xaa Tyr Xaa Gly Ala Asn Xaa Xaa Gly 1 5 10 15 Leu Ser Xaa Gly Cys Phe Gly Leu Xaa Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 94 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated CNP-37 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> X is selected from the group consising of Lys, Arg, Pro, Ser and Gln, with the provision that at least one of the amino acids at position 14, 15, 19 and 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> X is selected from the group consising of Lys, Arg, Pro, Ser and Gln, with the provision that at least one of the amino acids at position 14, 15, 19 and 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> X is selected from the group consising of Lys, Arg, Pro, Ser and Gln, with the provision that at least one of the amino acids at position 14, 15, 19 and 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> X is selected from the group consising of Lys, Arg, Pro, Ser and Gln, with the provision that at least one of the amino acids at position 14, 15, 19 and 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <400> 94 Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Xaa Xaa Gly 1 5 10 15 Leu Ser Xaa Gly Cys Phe Gly Leu Xaa Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 95 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated CNP-37 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(15) <223> Xaa Xaa is selected from the group consisting of Lys Arg, Arg Lys, Lys Pro, Pro Lys, Ser Ser, Arg Ser, Ser Arg, Gln Lys, Gln Arg, Lys Gln, Arg Gln, Arg Arg and Gln Gln <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 95 Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Xaa Xaa Gly 1 5 10 15 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 96 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 96 Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 <210> 97 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial random coil <400> 97 Gly Gly Pro Gly Gly Pro Gly Pro Gly Gly Pro Gly Gly Pro Gly Pro 1 5 10 15 Gly Gly Pro Gly 20

Claims (46)

  1. 중합체성 모이어티에 공유적이고 가역적으로 접합된 CNP 모이어티를 포함하는 CNP 접합체, 완충제 및 증량제를 포함하는 건조 약학 제제.
  2. 제1항에 있어서, 완충제가 숙신산, 시트르산, 락트산, 아세트산, 글루탐산, 푸마르산, 아스파르트산, 글루타르산, 인산, 히스티딘, 글루콘산, 타르타르산, 말산 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 건조 약학 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 완충제가 숙신산인 건조 약학 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 증량제가 트레할로스, 만니톨, 수크로스, 라피노스, 젤라틴, 락토스, 이염기성 인산칼슘, 소르비톨, 자일리톨, 글리신, 히스티딘, 히드록시에틸전분, 덱스트로스, 덱스트란, 프로필렌 글리콜 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 건조 약학 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 증량제가 트레할로스, 수크로스 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 건조 약학 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 증량제가 트레할로스인 건조 약학 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 본 발명의 건조 약학 제제가 하나 이상의 추가의 부형제를 포함하는 것인 건조 약학 제제.
  8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 추가의 부형제가 보존제, 안정화제, 흡착방지제, 동결보호제, 산화보호제 및 다른 보조제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 건조 약학 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 본 발명의 건조 약학 제제가 안정화제를 포함하는 것인 건조 약학 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 본 발명의 건조 약학 제제가 보존제를 포함하는 것인 건조 약학 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 본 발명의 건조 약학 제제가 흡착방지제를 포함하는 것인 건조 약학 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 본 발명의 건조 약학 제제가 동결보호제를 포함하는 것인 건조 약학 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 본 발명의 건조 약학 제제가 산화보호제를 포함하는 것인 건조 약학 제제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 본 발명의 건조 약학 제제가 습윤제, 점도 조절제 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 부형제를 포함하는 것인 건조 약학 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 제제가 pH 조절제를 포함하는 것인 건조 약학 제제.
  16. 제15항에 있어서, pH 조절제가 트리스, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 리신 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 건조 약학 제제.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, pH 조절제가 트리스인 건조 약학 제제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 제제가 CNP 접합체, 숙신산, 트레할로스 및 트리스를 포함하는 것인 건조 약학 제제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, CNP 모이어티가 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25 또는 서열번호 30의 서열을 갖는 것인 건조 약학 제제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, CNP 모이어티가 서열번호 24의 서열을 갖는 것인 건조 약학 제제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체성 모이어티가 2-메타크릴로일-옥시에틸 포스포릴 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아미드), 폴리(아미도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르타미드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프롤락톤), 폴리(카르보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(히드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(히드록시에틸-옥사졸린), 폴리(히드록시메타크릴레이트), 폴리(히드록시프로필메타크릴아미드), 폴리(히드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(히드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카르보네이트), 폴리(락트산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아미드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카르보메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 히드록시알킬 전분, 히드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 자일란, 및 그들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체를 포함하는 것인 건조 약학 제제.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 하기를 포함하는 것인 건조 약학 제제:
    CNP 접합체 1.3 - 45.4% (w/w)
    숙신산 0.2 - 3.2% (w/w)
    트레할로스 이수화물 52.6 - 98.4% (w/w)
    트리스 0.1 - 5.6% (w/w).
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 건조 약학 제제의 총 중량을 기준으로 하여 하기를 포함하는 것인 건조 약학 제제:
    CNP 접합체 1.3 - 38.7% (w/w)
    숙신산 0.2 - 3.2% (w/w)
    트레할로스 이수화물 52.6 - 98.4% (w/w)
    트리스 0.1 - 5.6% (w/w).
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, CNP 접합체가 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)인 건조 약학 제제:
    Figure pct00259

    Figure pct00260

    상기 식에서,
    -D는 CNP 모이어티이고;
    -L1-은 가역적 링커 모이어티이고;
    -L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서 모이어티이고;
    -Z는 중합체성 모이어티이고;
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 및 16으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고;
    y는 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이다.
  25. 제24항에 있어서, 화학식 (Ia)의 x가 1, 2, 3, 4, 6 및 8로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수인 건조 약학 제제.
  26. 제24항에 있어서, 화학식 (Ib)의 y가 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수인 건조 약학 제제.
  27. 제24항 또는 제25항에 있어서, CNP 접합체가 화학식 (Ia)이고 x가 1인 건조 약학 제제.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, -L1-이 아미드 연결을 통해 -D에 연결되는 것인 건조 약학 제제.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, -Z와 -L2- 사이의 연결이 안정한 연결인 건조 약학 제제.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, -L2-가 스페이서 모이어티인 건조 약학 제제.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, -L2-가 14 g/mol 내지 750 g/mol 범위의 분자량을 갖는 것인 건조 약학 제제.
  32. 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, -L2-가 1 내지 20개 원자의 쇄 길이를 갖는 것인 건조 약학 제제.
  33. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, -L2-가 하기 화학식 (i)이고; 화학식 (i)의 모이어티가 임의적으로 추가로 치환되는 것인 건조 약학 제제:
    Figure pct00261

    상기 식에서,
    별표로 표시된 파선은 -L1-에 대한 부착을 나타내고;
    표시되지 않은 파선은 -Z에 대한 부착을 나타내고;
    -R1은 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  34. 제33항에 있어서, 화학식 (i)의 n이 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 건조 약학 제제.
  35. 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, -Z가 5 내지 200 kDa 범위의 분자량을 갖는 것인 건조 약학 제제.
  36. 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, -Z가 2-메타크릴로일-옥시에틸 포스포릴 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아미드), 폴리(아미도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르타미드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프롤락톤), 폴리(카르보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(히드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(히드록시에틸-옥사졸린), 폴리(히드록시메타크릴레이트), 폴리(히드록시프로필메타크릴아미드), 폴리(히드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(히드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카르보네이트), 폴리(락트산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아미드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카르보메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 히드록시알킬 전분, 히드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 자일란, 및 그들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체를 포함하는 것인 건조 약학 제제.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 건조 약학 제제를 제조하는 방법으로서, 방법은
    (i) CNP 접합체를 적어도 완충제 및 증량제와 혼합하는 단계;
    (ii) 단계 (i)의 혼합물의 pH를 조절하는 단계;
    (iii) 임의적으로, 단계 (ii)의 혼합물을 여과시키는 단계;
    (iv) 원하는 투여 수에 상당하는 단계 (ii) 또는 (iii)으로부터의 혼합물의 양을 용기에 옮기는 단계:
    (v) 혼합물을 건조시키는 단계;
    (vi) 용기를 밀봉하는 단계
    를 포함하고;
    단계 (ii) 및 (iii)의 순서는 임의적으로 역전될 수 있는 것인 방법.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 건조 약학 제제를 재구성하는 방법으로서, 방법은
    (a) 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 건조 약학 제제를 재구성 용액과 접촉시키는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  39. 제38항의 재구성 방법으로부터 수득될 수 있는 재구성된 약학 제제.
  40. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 건조 약학 제제 또는 제39항의 재구성된 약학 제제.
  41. CNP로 치료, 조절, 지연 또는 예방될 수 있는 하나 이상의 질환의 치료, 조절, 지연 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 건조 약학 제제 또는 제39항의 재구성된 약학 제제.
  42. 제41항에 있어서, 질환이 골 관련된 장애, 예컨대 골격 이형성증; 암; 자가면역 질환; 섬유증 질환; 염증 질환; 중추신경계 질환, 예컨대 신경퇴행성 질환; 감염성 질환; 폐 질환; 심혈관 질환; 대사 질환 및 눈 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 건조 약학 제제.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 질환이 연골무형성증인 건조 약학 제제.
  44. 치료적 유효량의 제39항의 재구성된 약학 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 CNP에 의해 치료될 수 있는 하나 이상의 질환을 치료, 조절, 지연 또는 예방하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 질환이 골 관련된 장애, 예컨대 골격 이형성증; 암; 자가면역 질환; 섬유증 질환; 염증 질환; 중추신경계 질환, 예컨대 신경퇴행성 질환; 감염성 질환; 폐 질환; 심혈관 질환; 대사 질환 및 눈 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 질환이 연골무형성증인 방법.
KR1020217029272A 2019-02-11 2020-02-10 Cnp 접합체의 건조 약학 제제 KR20210130750A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19156488 2019-02-11
EP19156488.9 2019-02-11
PCT/EP2020/053304 WO2020165081A1 (en) 2019-02-11 2020-02-10 Dry pharmaceutical formulations of cnp conjugates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210130750A true KR20210130750A (ko) 2021-11-01

Family

ID=65408985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217029272A KR20210130750A (ko) 2019-02-11 2020-02-10 Cnp 접합체의 건조 약학 제제

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220118053A1 (ko)
EP (1) EP3923906A1 (ko)
KR (1) KR20210130750A (ko)
CN (2) CN113423384B (ko)
AU (1) AU2020223441A1 (ko)
BR (1) BR112021014495A2 (ko)
CA (1) CA3129352A1 (ko)
IL (1) IL285147A (ko)
MX (1) MX2021008708A (ko)
SG (1) SG11202107446QA (ko)
WO (1) WO2020165081A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3007979C (en) 2016-01-08 2023-12-19 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Cnp prodrugs with carrier attachment at the ring moiety
US10835578B2 (en) 2016-01-08 2020-11-17 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S CNP prodrugs with large carrier moieties
KR102373744B1 (ko) 2016-01-08 2022-03-15 아센디스 파마 그로우쓰 디스오더스 에이/에스 낮은 npr-c 결합을 갖는 제어 방출성 cnp 작용제
AU2017205693B2 (en) 2016-01-08 2022-03-31 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Controlled-release CNP agonists with low initial NPR-B activity
KR20180100624A (ko) 2016-01-08 2018-09-11 아센디스 파마 그로우쓰 디스오더스 에이/에스 증가된 nep 안정성을 갖는 제어 방출성 cnp 작용제
EP3400065A1 (en) 2016-01-08 2018-11-14 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Controlled-release cnp agonists with reduced side-effects
SG10202111952PA (en) 2016-09-29 2021-12-30 Ascendis Pharma Growth Disorders As Combination therapy with controlled-release cnp agonists
WO2023227505A1 (en) * 2022-05-23 2023-11-30 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Liquid pharmaceutical formulations of cnp compounds
TW202419463A (zh) 2022-11-02 2024-05-16 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Cnp化合物

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6624142B2 (en) 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
US7332164B2 (en) 2003-03-21 2008-02-19 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Heterobifunctional polymeric bioconjugates
CA2521784C (en) 2003-04-08 2012-03-27 Yeda Research And Development Co. Ltd. Reversible pegylated drugs
WO2005099768A2 (en) 2004-03-23 2005-10-27 Complex Biosystems Gmbh Polymeric prodrug with a self-immolative linker
GB2427360A (en) 2005-06-22 2006-12-27 Complex Biosystems Gmbh Aliphatic prodrug linker
US8450269B2 (en) 2006-02-03 2013-05-28 Prolor Biotech Ltd. Long-acting growth hormone and methods of producing same
WO2008034122A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Hindered ester-based biodegradable linkers for oligonucleotide delivery
DK2173890T3 (da) 2007-06-21 2011-06-27 Univ Muenchen Tech Biologisk aktive proteiner med forhøjet stabilitet in vivo og/eller in vitro
EP2175878A4 (en) 2007-07-11 2014-12-03 Belrose Pharma Inc POLYMER DRUG DISPENSING SYSTEM WITH A MULTIPLE SUBSTITUTED AROMATIC PART
JP2011504506A (ja) 2007-11-21 2011-02-10 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドの変異体
ES2904673T3 (es) 2008-02-01 2022-04-05 Ascendis Pharma As Profármaco que comprende un conjugado de fármaco-enlazador.
WO2009143412A2 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Polymeric systems containing intracellular releasable disulfide linker for the delivery of oligonucleotides
LT2393828T (lt) 2009-02-03 2017-01-25 Amunix Operating Inc. Prailginti rekombinantiniai polipeptidai ir juos apimančios kompozicijos
KR102225470B1 (ko) 2009-05-20 2021-03-10 바이오마린 파머수티컬 인크. 씨형 나트륨이뇨 펩티드의 변이체
US9173953B2 (en) 2009-07-31 2015-11-03 Ascendis Pharma As Prodrugs containing an aromatic amine connected by an amido bond to a linker
CN102724967A (zh) 2009-12-31 2012-10-10 安龙制药公司 包括可释放的脲连接体的含芳香胺化合物的聚合缀合物
US9561285B2 (en) 2010-01-22 2017-02-07 Ascendis Pharma As Carrier-linked carbamate prodrug linkers
WO2011089215A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Ascendis Pharma As Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs
WO2011089216A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Ascendis Pharma As Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs
WO2011123813A2 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Amunix Operating Inc. Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same
ES2584381T3 (es) 2010-05-05 2016-09-27 Prolynx Llc Liberación controlada de compuestos activos desde conjugados macromoleculares
EP2566334B1 (en) 2010-05-05 2018-04-18 Prolynx, LLC Controlled drug release from solid supports
PL2571510T3 (pl) 2010-05-21 2019-03-29 Xl-Protein Gmbh Biosyntetyczne polipeptydy prolinowo/alaninowe o strukturze kłębka statystycznego i ich zastosowania
US20140323402A1 (en) 2011-08-12 2014-10-30 Ascendis Phama A/S Protein Carrier-Linked Prodrugs
WO2013024053A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked prodrugs having reversible carboxylic ester linkages
WO2013024052A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked treprostinil prodrugs
AU2012296949B2 (en) 2011-08-12 2016-09-15 Ascendis Pharma A/S High-loading water-soluble carrier-linked prodrugs
US20140243254A1 (en) 2011-08-12 2014-08-28 Ascendis Pharma A/S Polymeric Hyperbranched Carrier-Linked Prodrugs
WO2013036857A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 Prolynx Llc Sulfone linkers
EP2841109A1 (en) 2012-04-25 2015-03-04 Ascendis Pharma A/S Prodrugs of hydroxyl-comprising drugs
EP3193941B1 (en) 2014-08-06 2024-05-22 Ascendis Pharma A/S Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker
BR112017014560A2 (pt) 2015-01-09 2018-01-02 Ascendis Pharma Growth Disorders As profármacos de cnp
EP3386531B1 (en) * 2015-12-08 2021-10-13 BioMarin Pharmaceutical Inc. Use of c-type natriuretic peptide variants to treat osteoarthritis
KR20180100624A (ko) 2016-01-08 2018-09-11 아센디스 파마 그로우쓰 디스오더스 에이/에스 증가된 nep 안정성을 갖는 제어 방출성 cnp 작용제
US10835578B2 (en) * 2016-01-08 2020-11-17 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S CNP prodrugs with large carrier moieties
KR102373744B1 (ko) 2016-01-08 2022-03-15 아센디스 파마 그로우쓰 디스오더스 에이/에스 낮은 npr-c 결합을 갖는 제어 방출성 cnp 작용제
AU2017205693B2 (en) 2016-01-08 2022-03-31 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Controlled-release CNP agonists with low initial NPR-B activity
EP3400065A1 (en) 2016-01-08 2018-11-14 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Controlled-release cnp agonists with reduced side-effects
CA3007979C (en) 2016-01-08 2023-12-19 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Cnp prodrugs with carrier attachment at the ring moiety

Also Published As

Publication number Publication date
US20220118053A1 (en) 2022-04-21
CA3129352A1 (en) 2020-08-20
SG11202107446QA (en) 2021-08-30
AU2020223441A1 (en) 2021-07-29
EP3923906A1 (en) 2021-12-22
IL285147A (en) 2021-09-30
CN113423384B (zh) 2024-01-05
CN117281783A (zh) 2023-12-26
JP2022520193A (ja) 2022-03-29
WO2020165081A1 (en) 2020-08-20
CN113423384A (zh) 2021-09-21
MX2021008708A (es) 2021-09-21
BR112021014495A2 (pt) 2021-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210130750A (ko) Cnp 접합체의 건조 약학 제제
JP7350123B2 (ja) 大型のキャリアー部分を有するｃｎｐプロドラッグ
US20210069339A1 (en) Cnp prodrugs
JP7499807B2 (ja) 増加したｎｅｐ安定性を有する徐放ｃｎｐ作動薬
KR102531327B1 (ko) 조절 방출 cnp 아고니스트를 사용한 병용 요법
KR102331820B1 (ko) Pth 프로드럭
KR102518217B1 (ko) 낮은 npr-c 결합을 갖는 제어 방출성 cnp 작용제
AU2017205688A1 (en) Cnp prodrugs with carrier attachment at the ring moiety
JP7542545B2 (ja) Ｐｔｈコンジュゲートの液体医薬製剤
WO2023110758A1 (en) Effective doses of cnp conjugates
JP7571035B2 (ja) Ｃｎｐコンジュゲートの乾燥医薬製剤
TW202200194A (zh) Cnp綴合物的乾燥藥物製劑
WO2023227505A1 (en) Liquid pharmaceutical formulations of cnp compounds
RU2817015C2 (ru) Жидкие фармацевтические составы конъюгатов pth
KR20240123824A (ko) Cnp 접합체의 유효 용량
RU2824988C1 (ru) Cnp пролекарства