TW202200194A

TW202200194A - Cnp綴合物的乾燥藥物製劑

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Publication number: TW202200194A
Application number: TW109120839A
Authority: TW
Inventors: 安雅ＲＨ斯堪德斯; 烏爾海西赫澤爾; 夏洛特品霍爾特; 斯特凡海尼格
Original assignee: 丹麥商阿森迪斯藥物生長障礙股份有限公司
Priority date: 2020-06-19
Filing date: 2020-06-19
Publication date: 2022-01-01

Abstract

一種乾燥藥物製劑，其中所述藥物製劑包含CNP綴合物、緩衝劑和填充劑，且其中所述CNP綴合物包含共價和可逆地綴合至聚合物部分的CNP部分。

Description

CNP綴合物的乾燥藥物製劑

本發明涉及包含CNP綴合物、緩衝劑和填充劑的乾燥藥物製劑。

軟骨發育不全(ACH)是一種遺傳病症，其由於成纖維細胞生長因數受體3(FGFR3)基因中的常染色體顯性突變而發生，引起軟骨形成異常並導致侏儒症。C型利鈉肽(CNP)是一種結合並啟動該肽受體B(NPR-B)的激素，導致FGFR3下游信號傳導的抑制。如在過表達CNP的小鼠和人類中所觀察到的，這反過來觸發了軟骨內生長和骨骼過度生長。軟骨中CNP的過度產生或通過靜脈內(iv)輸注持續遞送CNP使軟骨發育不全小鼠的侏儒症正常化，這表明以超生理學水準施用CNP是治療ACH的策略。

弗林蛋白酶進一步切割包含126個氨基酸的人prepro-CNP以產生CNP-53。CNP-53具有生物學活性，但是其通常通過未知的機制加工成循環系統中的生物學上活化的22個氨基酸形式，即CNP-22。CNP的生物活性受到嚴格調控，且其從血漿中清除的速率非常快。因此，鑒於CNP的體內半衰期短(靜脈內施用後2分鐘)，其在兒童群體中作為治療劑的應用具有挑戰性，因為它會需要連續輸注。

探索了用於增加CNP的體內半衰期的多種方法。比如，Lorget等(Am.J.Hum.Genet.91，1108-1114，2012)公開了一種重組CNP-39(也稱為BMN111)，由人CNP-53的37個C-末端氨基酸和添加在肽N-末端的甘氨酸和脯氨酸組成，其模仿人CNP的藥理學活性。儘管BMN111對NEP裂解更具抵抗力，但其半衰期僅為20分鐘，因此，每天給藥與暴露于有效藥物水準的時間短有關。

在WO2016/110577A1、WO2017/118693A1、WO2017/118698A1、WO2017/118700A1、WO2017/118703A1、WO2017/118704A1和、WO2017/118707A1中探索了基於通過可逆前藥接頭與水溶性載體部分(例如PEG)綴合而增加CNP的體內半衰期範圍的擴展。然而，沒有提供關於允許這些可逆綴合物穩定儲存的製劑的資訊。

這樣的CNP綴合物的藥物製劑必須提供足夠的CNP綴合物穩定性，以避免在儲存過程中CNP過早釋放，其中聚合物通過可逆鍵合附接至CNP。在聚合物和CNP之間的可逆鍵合在儲存過程中降解的情況下，容易獲得的藥物的濃度會增加，這可引起施用時出現過量的風險，這可導致低血壓。

另外，在儲存期間釋放的任何藥物在應用于患者時受到快速的腎臟清除，因此長效組合物提供治療上相關的藥物量的時間減少了。這產生了未滿足醫療需求的風險。

此外，已知CNP或其變體、綴合物或衍生物在儲存過程中可經歷降解反應，這可導致在相應的製劑中形成雜質/肽損傷，諸如：

●由蛋氨酸(Met/M)殘基氧化為蛋氨酸亞碸和蛋氨酸碸而生成的降解產物；

●由天冬氨酸(aspartic acid)或天冬氨酸殘基(Asp/D)異構化為異天冬氨酸(isoaspartic acid)或異天冬氨酸(isoaspartate)(例如通過琥珀醯亞胺中間體)而生成的降解產物；

●由天冬醯胺殘基(Asn/N)脫醯胺作用為天冬氨酸(aspartic acid)或天冬氨酸(aspartate)和/或異天冬氨酸(isoaspartic acid)或異天冬氨酸(isoaspartate)(例如通過琥珀醯亞胺中間體)而生成的降解產物；

●由穀氨醯胺殘基(Gln/Q)脫醯胺作用為谷氨酸或異谷氨酸(例如通過戊二醯亞胺中間體)而生成的降解產物；

●由谷氨酸(glutamic acid)或谷氨酸殘基(Glu/E)通過戊二醯亞胺中間體異構化為異谷氨酸(isoglutamic acid)或異谷氨酸(isoglutamate)而生成的降解產物；和

●由肽聚集而生成的聚集體。

由於在儲存過程中可形成的上述降解產物或低聚物可損害CNP部分的生物活性，因此希望使其形成減到最小。此外，CNP部分和聚合物部分之間的可逆鍵合使包含CNP綴合物的藥物製劑的儲存具有挑戰性。

因此，重要的是鑒定包含通過可逆接頭與聚合物部分共價鍵連接的CNP的CNP綴合物的合適製劑，其中即使在長期儲存後，該肽也會表現出可接受的雜質概況和有限的CNP過早釋放。

因此，本發明的目的是至少部分地克服上述缺點。

該目的用乾燥藥物製劑實現，其中所述乾燥藥物製劑包含CNP綴合物、緩衝劑和填充劑，且其中CNP綴合物包含與聚合物部分，其共價和可逆地綴合至聚合物部分。

令人驚訝地發現，本發明的乾燥藥物製劑允許穩定的長期儲存。P3

在本發明的含義內，術語如下使用。

如本文中所用，術語“約”與數值的組合用於表示一個範圍，其為數值加上和減去不超過所述數值的10%的範圍，並包括數值加上和減去不超過所述數值的10%，在某些實施方式中，不超過所述數值的8%，在某些實施方式中，不超過所述數值的5%，在某些實施方式中，不超過所述數值的2%。例如，短語“約200”用於意指200+/-10%的範圍並包括200+/-10%，即180至220的範圍並包括180至220。在某些實施方式中，為200+/-8%，即184至216的範圍並包括184至216；在某些實施方式中，範圍為200+/-5%，即190至210的範圍並包括190至210；在某些實施方式中，為200+/-2%，即196至204的範圍並包括196至204。應當理解，給出為“約20%”的百分數並不是指“20%+/-10%”，即10%至30%的範圍並包括10%至30%，而“約20%”是指18%至22%的範圍並包括18%至22%，即所述數值20的加和減10%。

如本文所用，術語“抗微生物劑”是指化學物質，諸如殺死或抑制微生物生長的化學物質，諸如細菌、真菌、酵母、原生動物、黴菌)和/或破壞病毒。

如本文所用，術語“抗吸附劑”主要是指離子型或非離子型表面活性劑、蛋白質或可溶性聚合物，其用於競爭性地塗覆或吸附至包含製劑的容器的內表面。選擇的賦形劑濃度和類型取決於要避免的效果，但通常就在臨界膠束濃度(CMC)以上的介面處形成單層表面活性劑。

如本文所用，術語“填充劑”是指為乾燥或凍乾製劑提供結構的化合物。將填充劑添加到製劑中以增加乾燥或凍乾製劑的總品質。除了提供藥學上可接受的製劑外，填充劑還可以更改塌陷溫度以改變凍乾過程條件，並進一步提高長期儲存中的肽穩定性。因此，在乾燥包含填充劑的混合物期間，所述填充劑可以作為凍乾保護劑。在將乾燥的藥物製劑重構為重構藥物製劑時，填充劑可以作為等滲調節劑。

如本文所用，術語“緩衝試劑”或“緩衝劑”是指將pH保持在期望範圍內的化合物。生理學上可接受的緩衝試劑是例如磷酸鈉、琥珀酸鹽、組氨酸、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氯化物和丙酮酸鹽。也可以使用例如Mg(OH)₂或ZnCO₃的抗酸劑。

如本文所用，術語“CNP”是指在某些實施方式中來自哺乳類物種，諸如來自人類和哺乳動物物種，特別是來自人類和鼠科物種的所有CNP多肽，及其變體、類似物、直系同源物、同系物及其衍生物和片段，其特徵在於調節軟骨生長板軟骨細胞的生長、增殖和分化。術語“CNP”還包括所有CNP變體、類似物、直系同源物、同系物、其衍生物和片段。如WO 2009/067639 A2和WO 2010/135541 A2中公開的CNP變體、類似物、直系同源物、同源物、其衍生物和片段通過引用在此併入。

如本文所用，術語“CNP多肽變體”是指與參考CNP多肽不同的來自相同物種的多肽。通常，差異是有限的，使得參考和變體的氨基酸序列總體上非常相似，且在很多區域是相同的。在某些實施方式中，CNP多肽變體與參考CNP多肽至少70%、80%、90%或95%相同。具有與查詢氨基酸序列至少例如95%“相同”的氨基酸序列的多肽，意指所述主題多肽的氨基酸序列與查詢序列相同，除了該主題多肽序列可以包括查詢氨基酸序列每100個氨基酸多達5個氨基酸的改變。參考序列的這些改變可發生在參考氨基酸序列的氨基末端(N-末端)或羧基末端(C-末端)位置或這些末端位置之間的任何位置，各個地散佈在參考序列的殘基間或散佈在參考序列內的一個或多個鄰接的基團中。查詢序列可以是參考序列的完整氨基酸序列或如本文所述指定的任何片段。這樣的CNP多肽變體可以是天然存在的變體，諸如由佔據染色體或生物體上的給定基因座的CNP的幾種替代形式之一編碼的天然存在的等位基因變體，或由源自單一初級轉錄物的天然存在的剪接變體編碼的同種型。或者，CNP多肽變體可以是不知道天然存在的變體，且其可以由本領域已知的誘變技術製成。本領域已知可以在生物活性肽或蛋白質的N-末端或C-末端缺失一個或多個氨基酸，而沒有生物學功能的基本喪失。術語CNP多肽變體也涵蓋這樣的N-和/或C-端缺失。

本領域普通技術人員還認識到，可以改變CNP多肽的一些氨基酸序列而沒有對肽的結構或功能的顯著影響。這樣的突變體包括根據本領域已知的一般規則選擇的缺失、插入、倒置、重複和取代，從而對活性幾乎沒有影響。例如，在Bowie等人(1990)，Science 247：1306-1310中提供了關於如何進行表型沉默氨基酸取代的指導，其通過引用以其整體由此併入，其中作者指出存在兩種主要方法用於研究氨基酸序列改變的耐受性。

如本文所用，術語“CNP類似物”是指不同和不相關的生物的CNP，其在各生物體中執行相同功能，但不起源于生物體祖先共有的祖先結構。代替地，類似的CNP分別地出現，然後逐漸進化為執行相同或相似的功能。換句話說，類似的CNP多肽是完全不同的氨基酸序列，執行相同生物活性，即調節軟骨生長板軟骨細胞的生長、增殖和分化的多肽。

如本文所用，術語“CNP直系同源物”是指兩個不同物種內的CNP，其序列通過祖先物種中的共同同源CNP彼此相關，但是已經進化為彼此不同。

如本文所用，術語“CNP同系物”是指在各生物體中執行相同功能且起源于生物體祖先共有的祖先結構的不同生物體的CNP。換句話說，同源CNP多肽是具有非常相似的氨基酸序列且執行相同的生物活性，即調節軟骨生長板軟骨細胞的生長、增殖和分化的多肽。在某些實施方式中，CNP多肽同源物可以定義為與參考CNP多肽呈現至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%同一性的多肽。

因此，CNP多肽可以是例如：(i)一種多肽，其中至少一個氨基酸殘基被保守或非保守氨基酸殘基取代，在某些實施方式中，為保守氨基酸殘基，這種取代的氨基酸殘基可以是或不是由遺傳密碼編碼的殘基；和/或(ii)一種多肽，其中至少一個氨基酸殘基包括取代基的基團；和/或(iii)一種多肽，其中CNP多肽與另一種化合物(例如增加多肽的半衰期的化合物(例如聚乙二醇))融合的CNP多肽；和/或(iv)一種多肽，其中另外的氨基酸與CNP多肽融合，例如IgGFc融合區肽或前導序列或分泌序列或用於純化上述形式的多肽或前體蛋白序列的序列。

如本文所用，術語“CNP多肽片段”是指包含CNP多肽的氨基酸序列的一部分的連續跨度的任何肽。

更具體地說，CNP多肽片段包含CNP多肽的至少6個，諸如至少8個、至少10個或至少17個連續氨基酸。可以將CNP多肽片段另外描述為包含至少6個氨基酸的CNP多肽亞屬，其中“至少6”定義為6至表未CNP多肽的C-末端氨基酸的整數之間的任何整數。進一步包括如上所述長度至少6個氨基酸的CNP多肽片段的種類，其根據它們的N-末端和C-末端位置進行進一步指定。術語“CNP多肽片段”作為個體物種還涵蓋如上所述長度至少為6個氨基酸的所有CNP多肽片段，其可以特別地由N-末端和C-末端位置指定。也就是說，在CNP多肽的任何給定的氨基酸序列上，長度為至少6個連續氨基酸殘基的片段可以佔據的N-末端和C-末端位置的每個組合。

由於術語CNP包括CNP的上述變體、類似物、直系同源物、同系物、衍生物和片段，參考序列中特定位置的所有參考也包括CNP部分的變體、類似物、直系同源物、同系物、衍生物和片段中的等同位置，即使沒有明確提及。

天然存在的CNP-22(SEQ ID NO：1)具有以下序列：

GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC，

其中在位置6和22的半胱氨酸通過二硫橋連接。

在某些實施方式中，術語“CNP”還指以下肽序列：

SEQ ID NO：2(CNP-53)：

DLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：3(G-CNP-53)：

GDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：4(M-CNP-53)：

MDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：5(P-CNP-53)：

PDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：6(CNP-53 M48N)：

DLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC：

SEQ ID NO：7(CNP-53△15-31)：

DLRVDTKSRAAWARGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：8(CNP-52)：

LRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：9(CNP-51)：

RVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：10(CNP-50)：

VDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：11(CNP-49)：

DTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：12(CNP-48)：

TKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：13(CNP-47)：

KSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：14(CNP-46)：

SRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：15(CNP-45)：

RAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：16(CNP-44)：

AAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：17(CNP-44△14-22)：

AAWARLLQEHPNAGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：18(CNP-44△15-22)：

AAWARLLQEHPNARGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：19(CNP-43)：

AWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：20(CNP-42)：

WARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：21(CNP-41)：

ARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：22(CNP-40)：

RLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：23(CNP-39)：

LLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：24(CNP-38)：

LQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC，

其中在位置22和38的半胱氨酸通過二硫橋連接；

SEQ ID NO：25(CNP-37)：

QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC：

SEQ ID NO：26(CNP-37 Q1pQ，其中pQ=焦谷氨酸鹽)：

pQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：27(G-CNP-37)：

GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：28(P-CNP-37)：

PQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：29(M-CNP-37)：

MQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：30(PG-CNP-37)：

PGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：31(MG-CNP-37)：

MGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：32(CNP-37 M32N)：

QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC；

SEQ ID NO：33(G-CNP-37 M32N)：

GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC；

SEQ ID NO：34(G-CNP-37 K14Q)：

GQEHPNARKYKGANQKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：35(G-CNP-37 K14P)：

GQEHPNARKYKGANPKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：36(G-CNP-37 K14Q，△15)：

GQEHPNARKYKGANQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：37(G-CNP-37 K14Q，K15Q)：

GQEHPNARKYKGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：38(CNP-36)：

EHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：39(CNP-35)：

HPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：40(CNP-34)：

PNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：41(CNP-33)：

NARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：42(CNP-32)：

ARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：43(CNP-31)：

RKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：44(CNP-30)：

KYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：45(CNP-29)：

YKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：46(CNP-28)：

KGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：47(GHKSEVAHRF-CNP-28)：

GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：48(CNP-27)：

GANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：49(CNP-27 K4Q，K5Q)：

GANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：50(CNP-27 K4R，K5R)：

GANRRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：51(CNP-27 K4P，K5R)：

GANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：52(CNP-27 K4S，K5S)：

GANSSGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：53(CNP-27 K4P，K5R)：

GANGANPRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：54(CNP-27 K4R，K5R，K9R)：

GANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：55(CNP-27 K4R，K5R，K9R，M22N)：

GANRRGLSRGCFGLKLDRIGSNSGLGC；

SEQ ID NO：56(P-CNP-27 K4R，K5R，K9R)：

PGANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：57(M-CNP-27 K4R，K5R，K9R)：

MGANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：58(HSA片段-CNP-27)：

GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLG；

SEQ ID NO：59(HSA片段-CNP-27 M22N)：

GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC；

SEQ ID NO：60(M-HSA片段-CNP-27)：

MGHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：61(P-HSA片段-CNP-27)：

PGHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：62(CNP-26)：

ANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：63(CNP-25)：

NKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：64(CNP-24)：

KKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：65(CNP-23)：

KGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：66(R-CNP-22)：

RGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：67(ER-CNP-22)：

ERGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：68(R-CNP-22 K4R)：

RGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：69(ER-CNP-22 4KR)：

ERGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：70(RR-CNP-22)：

RRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：71(HRGP片段-CNP-22)：

GHHSHEQHPHGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：72(HRGP片段-CNP-22)：

GAHHPHEHDTHGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：73(HRGP片段-CNP-22)：

GHHSHEQHPHGANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：74(IgG₁(F_c)片段-CNP-22)：

GQPREPQVYTLPPSGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：75(HSA片段-CNP-22)：

GQHKDDNPNLPRGANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：76(HSA片段-CNP-22)：

GERAFKAWAVARLSQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：77(人骨織素NPR C抑制劑片段-CNP22)：

FGIPMDRIGRNPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：78(FGF2肝素結合結構域片段-CNP22)：

GKRTGQYKLGSKTGPGPKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：79(IgG₁(F_c)片段-CNP-22 K4R)：

GQPREPQVYTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：80(HSA片段-CNP-22 K4R)：

GVPQVSTSTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：81(纖連蛋白片段-CNP-22 K4R)：

GQPSSSSQSTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：82(纖連蛋白片段-CNP-22 K4R)：

GQTHSSGTQSGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：83(纖連蛋白片段-CNP-22 K4R)：

GSTGQWHSESGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：84(鋅指片段-CNP-22 K4R)：

GSSSSSSSSSGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：85(CNP-21)：

LSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：86(CNP-20)：

SKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：87(CNP-19)：

KGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：88(CNP-18)：

GCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：89(CNP-17)：

CFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：90(BNP片段-CNP-17-BNP片段)：

SPKMVQGSGCFGLKLDRIGSMSGLGCKVLRRH；

SEQ ID NO：91(CNP-38 L1G)：

GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：92(Ac-CNP-37；其中Ac=乙醯基)：

Ac-QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC；

SEQ ID NO：93：

QEHPNARX1YX2GANX3X4GLSX5GCFGLX6LDRIGSMSGLGC，

其中X₁、X₂、X₃、X₄、X₅和X₆彼此獨立地選自下組：K、R、P、S和Q，條件是X₁、X₂、X₃、X₄、X₅和X₆中的至少一個選自下組：R、P、S和Q；在某些實施方式中，X₁、X₂、X₃、X₄、X₅和X₆選自下組：K和R，條件是X₁、X₂、X₃、X₄、X₅和X₆中的至少一個為R；

SEQ ID NO：94：

QEHPNARKYKGANX1X2GLSX3GCFGLX4LDRIGSMSGLGC，

其中X₁、X₂、X₃和X₄彼此獨立地選自下組：K、R、P、S和Q，條件是X₁、X₂、X₃和X₄中的至少一個選自下組：R、P、S和Q；在某些實施方式中，X₁、X₂、X₃和X₄選自下組：K和R，條件是X₁、X₂、X₃和X₄中的至少一個為R；

SEQ ID NO：95：

QEHPNARKYKGANX1X2GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC，

其中X₁X₂選自下組：KR、RK、KP、PK、SS、RS、SR、QK、QR、KQ、RQ、RR和QQ。

應當理解，SEQ ID NO：24的位置22和38的半胱氨酸的等同物也通過SEQ ID NO：2至95中的二硫橋連接。

術語“CNP”還包括具有如上所述序列、但具有包含醯胺和非醯胺鍵合(例如酯鍵合)的主鏈的聚(氨基酸)綴合物，例如縮肽。縮肽是氨基酸殘基的鏈，其中主鏈包含醯胺(肽)和酯鍵合。因此，本文所用的術語“側鏈”是指附接至氨基酸部分的α-碳的部分，如果該氨基酸部分通過胺鍵連接，例如在多肽中，或者是指附接至聚(氨基酸)綴合物的主鏈上的任何包含碳原子的部分，諸如，例如在縮肽的情況下。在某些實施方式中，術語“CNP”是指具有通過醯胺(肽)鍵形成的主鏈的多肽。

如本文所用，術語“環部分”是指CNP藥物或部分的連續氨基酸殘基的延伸，其位於形成分子內二硫橋的兩個半胱氨酸殘基之間或通過化學接頭連接的同源氨基酸殘基之間。優選地，環部分位於形成分子內二硫橋的兩個半胱氨酸殘基之間。這兩個半胱氨酸對應於CNP-38(SEQ ID NO：24)序列中位置22和位置38的半胱氨酸。因此，如果CNP藥物或部分具有CNP-38的序列，則氨基酸23至37位於所述環部分。

與CNP部分的長度無關，野生型CNP環部分的序列是FGLKLDRIGSMSGLG(SEQ ID NO：96)。

如術語CNP包括上述的CNP變體、類似物、直系同源物、同系物、衍生物和片段一樣，術語“環部分”也包括SEQ ID NO：96的序列的相應變體、類似物、直系同源物、同系物、衍生物和片段。因此，參考序列中特定位置的所有參考也包括CNP部分的變體、類似物、直系同源物、同源物、衍生物和片段中的等同位置，即使沒有明確提及。

如本文所用，術語“低溫保護劑”是指為了在冷凍階段保護藥物或藥物綴合物而添加到製劑中的化合物。

如本文所用，單獨或組合的術語“C_1-4烷基”是指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基部分。如果存在于分子末端，則直鏈或支鏈C_1-4烷基的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。當分子的兩個部分被C_1-4烷基連接時，則這些C_1-4烷基的實例是-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(C₂H₅)-、-C(CH₃)₂-。C_1-4烷基碳的各氫原子可以任選地被如上定義的取代基替代。任選地，C_1-4烷基可以被下面定義的一個或多個部分中斷。

如本文所用，單獨或組合的術語“C_1-6烷基”是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基部分。如果存在于分子末端，則直鏈和支鏈C_1-6烷基的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。當分子的兩個部分被C_1-6烷基連接時，則這些C_1-6烷基的實例是-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(C₂H₅)-和-C(CH₃)₂-。C_1-6碳的各氫原子可以任選地被如上定義的取代基替代。任選地，C_1-6烷基可以被下面定義的一個或多個部分中斷。

因此，“C_1-10烷基”、“C_1-20烷基”或“C_1-50烷基”分別是指具有1至10、1至20或1至50個碳原子的烷基鏈，其中C_1-10、C_1-20或C_1-50碳的各氫原子可以任選地被如上定義的取代基替代。任選地，C_1-10、C_1-20或C_1-50烷基可以被下面定義的一個或多個部分中斷。

如本文所用，單獨或組合的術語“C_2-6烯基”是指包含具有2至6個碳原子的至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴部分。如果存在于分子的末端，則實例是-CH=CH₂、-CH=CH-CH₃、-CH₂-CH=CH₂、-CH=CHCH₂-CH₃和-CH=CH-CH=CH₂。當分子的兩個部分被C_2-6烯基連接時，則這種C_2-6烯基的實例是-CH=CH-。C_2-6烯基部分的各氫原子可以任選地被如上定義的取代基替代。任選地，C_2-6烯基可以被下面定義的一個或多個部分中斷。

因此，單獨或組合的術語“C_2-10烯基”、“C_2-20烯基”或“C_2-50烯基”是指包含具有2至10、2至20或2至50個碳原子的至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴部分。C_2-10烯基、C_2-20烯基或C_2-50烯基的各氫原子可以任選地被如上定義的取代基替代。任選地，C_2-10烯基、C_2-20烯基或C_2-50烯基可以被下面定義的一個或多個部分中斷。

如本文所用，單獨或組合的術語“C_2-6炔基”是指包含具有2至6個碳原子的至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴部分。如果存在于分子的末端，實例是-C≡CH、-CH₂-C≡CH、CH₂-CH₂-C≡CH和CH₂-C≡C-CH₃。當分子的兩個部分被炔基連接時，則實例是-C≡C-。C_2-6炔基的各氫原子可以任選地被如上定義的取代基替代。任選地，可以存在一個或多個雙鍵。任選地，C_2-6炔基可以被下面定義的一個或多個部分中斷。

因此，如本文所用，單獨或組合的術語“C_2-10炔基”、“C_2-20炔基”和“C_2-50炔基”是分別指包含具有2至10個、2至20個或2至50個碳原子的至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴部分。C_2-10炔基、C_2-20炔基或C_2-50炔基的各氫原子可以任選地被如上定義的取代基替代。任選地，可以存在一個或多個雙鍵。任選地，C_2-10炔基、C_2-20炔基或C_2-50炔基可以被下面定義的一個或多個部分中斷。

如上提及，C_1-4烷基、C_1-6烷基、C_1-10烷基、C_1-20烷基、C_1-50烷基、C_2-6烯基、C_2-10烯基、C_2-20烯基、C_2-50烯基、C_2-6炔基、C_2-10炔基、C_2-20烯基或C_2-50炔基可任選地被一個或多個部分中斷，在某些實施方式中，所述部分選自下組：

其中，

虛線表示附接至所述部分或試劑的其餘部分(remainder)；且

-R和-R^a彼此獨立地選自下組：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。

如本文所用，術語“C_3-10環烷基”是指具有3至10個碳原子的環狀烷基鏈，其可以是飽和或不飽和的，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基。C_3-10環烷基碳的各氫原子可以被如上定義的取代基替代。術語“C_3-10環烷基”還包括橋連的二環如降冰片烷或降冰片烯。

如本文所用，術語“8至30元碳多環基”或“8至30元碳多環”是指具有8至30個環原子的兩個或更多個環的環部分，其中兩個相鄰環共用至少一個環原子，且可以含有至多最大數量的雙鍵(芳香族或非芳香族環，其是完全飽和的、部分飽和的或不飽和的)。在某些實施方式中，8至30元的碳多環基是指2、3、4或5個環的環部分，在某些實施方式中為2、3或4個環的環部分。

如本文所用，術語“3至10元雜環基”或“3至10元雜環”是指具有3、4、5、6、7、8、9或10個環原子的環，其可含有多達最大數量的雙鍵(芳香族或非芳香族環，其是完全飽和的、部分飽和的或不飽和的)，其中至少一個環原子至多4個環原子被選自下組的雜原子替代：硫(包括-S(O)-、-S(O)₂-)、氧和氮(包括=N(O)-)，且其中所述環通過碳或氮原子連接至分子的其餘部分。3至10元雜環的實例包括但不限於環乙亞胺、環氧乙烷、硫雜丙環、吖丙因、環氧乙烯、硫雜丙烯環(thiirene)、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷(thietane)、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、噻唑啉、異噻唑、異噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、異噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、噻二唑烷、環丁碸、吡喃、二氫吡喃、四氫吡喃、咪唑烷、吡啶、噠嗪、吡嗪、嘧啶、呱嗪、呱啶、嗎啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、二氮雜環庚烷、氮雜卓和高呱嗪。3至10元雜環基或3至10元雜環基團的各氫原子可以被如下定義的取代基替代。

如本文所用，術語“8至11元雜二環基”或“8至11元雜二環”是指具有8至11個環原子的兩個環的雜環部分，其中至少一個環原子被兩個環共用且其可以含有至多最大數量的雙鍵(芳香族或非芳香族環，其是完全飽和的、部分飽和的或不飽和的)，其中至少一個環原子至多6個環原子被選自下組的雜原子替代：硫(包括-S(O)-、-S(O)₂-)、氧和氮(包括=N(O)-)，且其中環通過碳或氮原子連接至分子的其餘部分。8至11元雜二環的實例是吲哚、吲哚啉、苯並呋喃、苯並噻吩、苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並噻唑、苯並異噻唑、苯並咪唑、苯並咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氫喹唑啉、喹啉、二氫喹啉、四氫喹啉、十氫喹啉、異喹啉、十氫異喹啉、四氫異喹啉、二氫異喹啉、苯並氮雜卓、嘌呤和蝶啶。術語8至11元雜二環還包括兩個環的螺環結構(如1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷)或橋連雜環(如8氮雜二環[3.2.1]辛烷)。8至11元雜二環基或8至11元雜二環碳的各氫原子可以被如下定義的取代基替代。

類似地，術語“8至30元雜多環基”或“8至30元雜多環”是指具有8至30個環原子的多於兩個環的雜環部分，在某些實施方式中為3個、4個或5個環，其中兩個相鄰的環共用至少一個環原子，且可以含有至多最大數量的雙鍵(芳香族或非芳香族環，其是完全飽和的、部分飽和的或不飽和的)，其中至少一個環原子至多10個環原子被選自下組的雜原子替代：硫(包括-S(O)-、-S(O)₂-)、氧和氮(包括=N(O)-)，且其中所述環通過碳或氮原子連接至分子的其餘部分。

應當理解，有關結構的部分，短語“R^x/R^y對”與它們所附接的原子連接在一起，形成C_3-10環烷基或3至10元雜環基”：

是指R^x和R^y形成以下結構：

其中R是C_3-10環烷基或3-10元雜環基。

還應當理解，關於結構的部分，短語“R^x/R^y對”與它們所附接的原子連接在一起形成環A”：

是指R^x和R^y形成以下結構：

如本文所用，術語“乾燥藥物製劑”是指以乾燥形式提供藥物製劑。合適的乾燥方法是噴霧乾燥和凍乾，即冷凍乾燥。包含CNP綴合物這樣的乾燥藥物製劑具有最大為10%的殘留水含量，在某些實施方式中小於5%，在某些實施方式中，小於2%，如用Karl Fischer所確定的。在某些實施方式中，本發明的乾燥藥物製劑通過凍乾乾燥。

如本文所用，術語“藥物”是指用於治療、治癒、預防或診斷疾病或用於以其它方式增強身體或精神健康的物質。如果一種藥物，例如CNP，與另一部分綴合，則源自藥物的所得產物的部分被稱為“藥物部分”。

如本文所用，術語“賦形劑”是指與藥物或藥物綴合物一起施用的化合物，例如緩衝劑、等滲性改性劑、防腐劑、穩定劑、抗吸附劑、氧化保護劑或其它輔助劑。然而，在某些情況下，一種賦形劑可能具有雙重或三重功能。術語“賦形劑”還可以指與藥物或藥物綴合物一起施用的稀釋劑、佐劑或運載體。這種藥物賦形劑可以是無菌液體，諸如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，包括但不限於花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。當藥物製劑口服施用時，水是優選的賦形劑。當藥物製劑靜脈內或皮下施用時，鹽溶液和含水葡萄糖是優選的賦形劑。在某些實施方式中，鹽溶液和含水葡萄糖和甘油溶液用作可注射溶液的液體賦形劑。合適的藥物賦形劑包括：澱粉、葡萄糖(glucose)、乳糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、明膠、麥芽、大米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。藥物製劑還可包含少量的濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑，例如醋酸鹽、琥珀酸鹽、Tris(三(羥甲基)氨基甲烷)、碳酸鹽、磷酸鹽、HEPES(4-(2-羥乙基)-1-呱嗪乙磺酸)、MES(2-(N-嗎啉代)乙磺酸)、或可以包含洗滌劑，例如Tween®，泊洛沙姆(poloxamers)，泊洛沙胺(poloxamines)，CHAPS，Igepal^®或氨基酸，如例如甘氨酸，賴氨酸或組氨酸。這些藥物製劑可以採取溶液、混懸液、乳劑、片劑、丸劑、膠囊、粉劑、緩釋劑等形式。藥物製劑可以與傳統的粘合劑和賦形劑(例如甘油三酸酯)一起配製成栓劑。口服製劑可以包括標準的賦形劑，諸如藥物等級的甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這樣的製劑會包含在治療上有效量的藥物或藥物部分，以及合適量的賦形劑，從而為患者提供適當施用的形式。製劑應符合施用方式。

如本文所用，術語“製劑”或“藥物製劑”是指一種製劑，其含有一種或多種CNP綴合物和一種或多種賦形劑，以及任何產物，所述產物直接或間接地由組合物的任何兩個或多個成分組合、絡合或聚集形成、或由一種或多種成分的解離形成、或由一種或多種成分的其它類型的反應或相互作用形成。因此，本發明的藥物製劑涵蓋通過將一種或多種CNP綴合物與藥學上可接受的賦形劑(例如緩衝劑和填充劑)混合製成的任何製劑和組合物。

如本文所用，術語藥物的“游離形式”是指未修飾的、藥理學上完全活性形式的藥物，例如從綴合物中釋放後。

如本文所用，術語“官能團”是指可以與其它原子基團反應的原子基團。官能團包括但不限於以下基團：羧酸(-(C=O)OH)、伯或仲胺(-NH₂,-NH-)、馬來醯亞胺、硫醇(SH)、磺酸(-(O=S=O)OH)、碳酸酯、氨基甲酸酯(-O(C=O)N<)、羥基(-OH)、醛(-(C=O)H)、酮(-(C=O)-)、(>N-N<)、醯肼、異氰酸酯、異硫氰酸酯、磷酸(-O(P=O)OHOH)、膦酸(-O(P=O)OHH)、鹵代乙醯基、烷基鹵、丙烯醯基、芳基氟、羥胺、二硫化物、磺醯胺類、硫酸、乙烯基碸、乙烯基酮、重氮烷、環氧乙烷和環乙亞胺。

如本文所用，術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。通常優選鹵素是氟或氯。

如本文所用，術語“中斷”是指部分插入在兩個碳原子之間，或者(如果插入是在該部分的末端之一)插入在碳或雜原子與氫原子之間，在某些實施方式中，在碳與氫原子之間。

如本文所用，術語“等滲調節劑”是指使可因注射溶液和血漿之間的滲透壓差異引起的細胞損傷所產生的疼痛、刺激和組織損傷最小化的化合物。

如本文所用，術語“凍乾製劑”是指包含CNP綴合物的製劑首先被冷凍，隨後通過減壓進行除水。該專業術語不排除在將製劑填充到最終容器中之前在製造過程中發生的附加乾燥步驟。

如本文所用，術語“凍乾”或“冷凍乾燥”是可互換的，且是指脫水過程，其特徵在於冷凍製劑，然後降低周圍壓力，以及任選地加熱以允許製劑中的冷凍水直接從固相昇華為氣體。通常地，通過凝華收集昇華的水。

如本文所用，術語“凍乾保護劑”是這種分子，當其與感興趣的活性成分組合時，一般在乾燥時，尤其是在凍乾和隨後的儲存過程中，顯著地預防或減少了活性成分的化學和/或物理不穩定性。示例性的凍乾保護劑包括糖(例如蔗糖或海藻糖)、和氨基酸(例如谷氨酸鈉或組氨酸或精氨酸)、甲胺(例如甜菜堿)、易溶鹽(例如硫酸鎂)、多元醇(例如三元或更多元的糖醇，例如甘油、赤蘚糖醇、甘油、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇)、乙二醇(ethylene glycol)、丙二醇、聚乙二醇、普朗尼克類(pluronics)、羥烷基澱粉(例如羥乙基澱粉(HES))、及其組合。凍乾保護劑還可以在乾燥的藥物製劑中作為填充劑，以及在重構藥物製劑中作為等滲調節劑。

如本文所用，術語“部分”是指分子的一部分，與相應的試劑相比，其缺少一個或多個原子。例如，如果式“H-X-H”的試劑與另一種試劑反應並成為反應產物的一部分，則反應產物的相應部分的結構為“H-X-”或“-X-”，而各“-”表示連接至另一部分。因此，藥物部分(例如CNP部分)從作為藥物的綴合物(例如CNP)中釋放。

應當理解，如果提供一組原子的序列或化學結構，該組原子附接至兩個部分或中斷一個部分，除非另有明確說明，所述序列或化學結構可以任一方向附接至兩個部分。例如，部分“-C(O)N(R¹)-”可以附接至兩個部分上，或作為“-C(O)N(R¹)-”或“-N(R¹)C(O)-”中斷一個部分。類似地，部分：

可以作為：

或作為

連接至兩個部分或可以中斷一個部分。

在CNP部分包含一個或多個酸性或鹼性基團的情況下，藥物製劑還包含其相應的藥學上或毒物學上可接受的鹽，特別是其藥學上可利用的鹽。因此，可以存在或使用包含一個或多個酸性基團的CNP部分，例如作為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或作為銨鹽。這樣的鹽的更精確的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或含氨或有機胺的鹽，諸如例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸，以及本領域技術人員已知的其它鹽和胺。包含一個或多個鹼性基團即可被質子化的基團的CNP部分，可以存在，並且可以以它們與無機或有機酸加成鹽的形式使用。合適的酸的實例包括：氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、醋酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基酸乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異煙酸、檸檬酸、己二酸和本領域技術人員已知的其它酸。對於本領域技術人員，已知有將鹼性基團轉化為陽離子的共它方法，如胺基團的烷基化，得到帶正電荷的銨基團和鹽的適當抗衡離子。如果CNP部分同時包含酸性和鹼性基團，根據本發明的藥物製劑，除了所提及的鹽形式外，還包括內鹽或甜菜堿(兩性離子)。各鹽可以通過本領域技術人員已知的通常的方法獲得，例如通過將這些綴合物與有機或無機酸或堿在溶劑或分散劑中接觸，或通過與其它鹽進行陰離子交換或陽離子交換。根據本發明的製劑還包括所有CNP綴合物的鹽，其由於低生理相容性，不直接適用於藥物，但可例如作為化學反應的中間體使用或用於製備藥學上可接受的鹽。

如本文所用，術語“抗氧化劑”或“氧化保護劑”是指抑制其它化合物如肽的氧化的化合物。

如本文所用，術語“pH調節劑”是指在填充和凍乾之前用於調節複合溶液pH的化合物。

如本文所用，術語“藥學上可接受的”是指當施用于患者時不會引起傷害的物質，且優選指由諸如EMA(歐洲)和/或FDA(美國)的監管機構和/或任何其它國家監管機構批准的用於動物、優選用於人類。

如本文所用，術語“生理條件”是指pH 7.4和37℃的含水緩衝試劑。

如本文所用，術語“多肽”是指通過肽(醯胺)鍵合連接的具有至少2個氨基酸單體部分和至多並包括50個氨基酸單體部分的鏈。為了簡化，僅對於CNP藥物和CNP部分，具有多於50個氨基酸的序列也會被稱為“多肽”。

如本文所用，術語“防腐劑”是指具有抗微生物作用並防止化學降解的化學物質。

如本文所用，術語“蛋白質”是指通過肽鍵合連接的超過50個氨基酸單體部分的鏈，其中優選不超過12000個氨基酸單體通過肽鍵合連接，諸如不超過10000個氨基酸單體部分、不超過8000個氨基酸單體部分、不超過5000個氨基酸單體部分或不超過2000個氨基酸單體部分。

如本文所用，術語“聚合物”是指包含以直線、環狀、支化、交聯或樹枝狀方式或其組合通過化學鍵連接的重複結構單元即單體的分子，其可以是合成的或生物來源的或兩者的組合。應當理解，聚合物還可以包含一個或多個其它化學基團和/或部分，例如一個或多個官能團。在某些實施方式中，可溶性聚合物具有至少0.5kDa的分子量，例如至少1kDa的分子量、至少2kDa的分子量、至少3kDa的分子量或至少5kDa的分子量。如果聚合物是可溶的，在某些實施方式中，其具有至多為1000kDa、例如至多750kDa、例如至多500kDa、例如至多300kDa、例如至多200kDa、例如至多100kDa的分子量。

應當理解的是，即使各氨基酸的側鏈可以不同，蛋白質或多肽也是聚合物，其中氨基酸是重複結構單元。

如本文所用，術語“聚合物的”或“聚合物部分”是指包含一種或多種聚合物或聚合物部分的試劑或部分。聚合物試劑或部分還可以任選包含一個或多個其它部分，在某些實施方式中，所述其它部分選自下組：

C_1-50烷基、C_2-50烯基、C_2-50炔基、C_3-10環烷基、3至10元雜環基、8至11元雜二環基、苯基、萘基、茚基、茚滿基和四氫萘基；和

選自包含以下的鍵合：

其中，

虛線表示附接至所述部分或試劑的其餘部分，且

本領域技術人員理解，由聚合反應獲得的聚合產物並非都具有相同的分子量，而是表現出分子量分佈。因此，本文所用的分子量範圍、分子量、如本文使用聚合物中單體數量的範圍和聚合物中單體數量，指的是單體的數均分子量和平均數量，即聚合物或聚合物部分的分子量的算數平均值和聚合物或聚合物部分的單體數量的算術平均值。

因此，在包含“x”個單體單元的聚合物部分中，對於“x”給定的任意整數對應於單體的算術平均數。對於“x”給定的任意範圍的整數提供單體的算術平均數位於其中的整數範圍。作為“約x”給定的對於“x”的整數是指單體的算術平均數位於x+/-10%的整數範圍內，在某些實施方式中位於x+/-8%的整數範圍內，在某些實施方式中位於x+/-5%的整數範圍內，在某些實施方式中位於x+/-2%的整數範圍內。

如本文所用，關於部分或試劑，術語“基於PEG”是指所述部分或試劑包含PEG。在某些實施方式中，基於PEG的部分或試劑包含至少10%(w/w)PEG，例如至少20%(w/w)PEG，例如至少30%(w/w)PEG，例如作為至少40%(w/w)PEG，例如至少50%(w/w)，例如至少60%(w/w)PEG，例如至少70%(w/w)PEG，例如至少80%(w/w)PEG，例如至少90%(w/w)PEG，例如至少95%(w/w)PEG。基於PEG的部分或試劑的剩餘重量百分比是選自以下部分和鍵合的其它部分：

選自下組的鍵合：

其中，

虛線表示附接至所述部分或試劑的其餘部分，且

如本文所用，關於部分或試劑，術語“基於PEG的包含至少X%PEG”是指所述部分或試劑包含至少X%(w/w)的乙二醇單元(-CH₂CH₂O-)，其中所述乙烯二醇單元可以嵌段排列、交替排列或可以隨機地分佈在該部分或試劑中，且在某些實施方式中，所述部分或試劑的所有乙二醇單元都存在于一個嵌段中；基於PEG的部分或試劑的剩餘重量百分比在某些實施方式中是選自以下部分和鍵合的其它部分：

C_1-50烷基、C_2-50烯基、C_2-50炔基、C_3-10環烷基、3至10元雜環基、8至11元雜二環基、苯基、萘基、茚基、茚滿基和四氫萘基；和選自下組的鍵合：

其中，

虛線表示附接至所述部分或試劑的其餘部分，且

如本文所用，相應地使用術語“基於透明質酸的包含至少X%透明質酸”。

本領域普通技術人員還認識到本發明的綴合物是前藥。如本文所用，術語“前藥”指的是藥物部分，例如CNP部分，通過可逆接頭部分可逆地和共價地綴合至聚合物部分，例如-Z。前藥以其相應藥物的形式釋放可逆和共價地結合的藥物部分。換句話說，前藥是包含藥物部分(例如CNP部分)的綴合物，其通過可逆接頭部分與聚合物部分共價和可逆地綴合，該聚合物部分與可逆接頭部分共價和可逆地綴合是直接的或通過間隔區的。這樣的前藥或綴合物以游離藥物的形式釋放先前綴合的藥物部分。

如本文所用，術語“無規捲曲”指的是採用/具有/形成(在某些實施方式中，是具有)實質上缺乏明確的二級和三級結構的構象的肽或蛋白質，所述二級和三級結構是通過在環境溫度和pH 7.4的含水緩衝劑中進行的圓二色光譜法確定的。在某些實施方式中，環境溫度為約20℃，即在18℃至22℃之間，而在某些實施方式中，環境溫度為20℃。

如本文所用，術語“可逆鍵合”是在生理條件下(在pH 7.4、37℃的含水緩衝劑)在不存在酶的情況下可裂解的鍵合，其半衰期為一小時至六個月，例如一小時至四個月，例如一小時至三個月、一小時至兩個月或一小時至一個月。因此，穩定的鍵合是在生理條件下(在pH 7.4、37℃的含水緩衝劑)具有超過六個月的半衰期的鍵合。

如本文所用，術語“試劑”是指包含用於與另一種化合物或藥物的官能團反應的至少一個官能團的化合物。應當理解的是，包含官能團(諸如伯胺或仲胺或羥基官能團)的藥物也是試劑。

如本文所用，術語“可逆接頭部分”是通過可逆鍵合與藥物部分(例如CNP部分)共價綴合且也與聚合物部分(例如-Z)共價綴合的部分，其中與所述聚合物部分的共價綴合是直接的或通過間隔區部分(例如-L²-)的。在某些實施方式中，-Z和-L²-之間的鍵合是穩定的鍵合。

如本文所用，術語“重構”是指將液體添加到乾燥藥物製劑中以恢復製劑的原始形式，例如溶液。

如本文所用，術語“重構製劑”指的是通過添加重構溶液而進行乾燥藥物製劑重構後獲得的製劑。

如本文所用，術語“重構溶液”指的是在向有此需要的患者施用之前用於重構乾燥藥物製劑的液體。

如本文所用，術語“間隔區”或“間隔區部分”指的是適合於連接兩個部分的部分。合適的間隔區可以選自下組：C_1-50烷基、C_2-50烯基或C_2-50炔基，其中C_1-50烷基、C_2-50烯基或C_2-50炔基任選地被一個或多個選自以下的基團中斷：-NH-、-N(C_1-4烷基)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C_1-4烷基)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-、4-至7-元雜環基、苯基和萘基。

如本文所用，術語“取代的”是指分子或部分的一個或多個H原子被不同的原子或一組原子替代，這被稱為“取代基”。

在某些實施方式中，這種一個或多個取代基彼此獨立地選自下組：鹵素、-CN、-COOR^x1、-OR^x1、-C(O)R^x1、-C(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂N(R^x1R^x1a)、-S(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂R^x1、-S(O)R^x1、-N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b)、-SR^x1、-N(R^x1R^x1a)、-NO₂、-OC(O)R^x1、-N(R^x1)C(O)R^x1a、-N(R^x1)S(O)₂R^x1a、-N(R^x1)S(O)R^x1a、-N(R^x1)C(O)OR^x1a、-N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b)、-OC(O)N(R^x1R^x1a)、-T⁰、C_1-50烷基，C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中-T⁰、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R^x2取代，且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個選自下組的基團中斷：-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-和-OC(O)N(R^x3)-；

-R^x1、-R^x1a、-R^x1b彼此獨立地選自下組：-H、-T⁰、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中-T⁰，C_1-50烷基，C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R^x2取代，且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個選自下組的基團中斷：-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-；-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-和-OC(O)N(R^x3)-；

各T⁰獨立地選自下組：苯基、萘基、茚基、茚滿基、四氫萘基、C_3-10環烷基、3至10元雜環基和8至11元雜二環基；其中各T⁰獨立地任選地被一個或多個相同或不同的-R^x2取代；

、【0296】各-R^x2獨立地選自下組：鹵素、-CN、氧代(=O)、-COOR^x4、-OR^x4、-C(O)R^x4、-C(O)N(R^x4R^x4a)、-S(O)₂N(R^x4R^x4a)、-S(O)N(R^x4R^x4a)、-S(O)₂R^x4、-S(O)R^x4、-N(R^x4)S(O)₂N(R^x4aR^x4b)、-SR^x4、-N(R^x4R^x4a)、-NO₂、-OC(O)R^x4、-N(R^x4)C(O)R^x4a、 -N(R^x4)S(O)₂R^x4a、-N(R^x4)S(O)R^x4a、-N(R^x4)C(O)OR^x4a、-N(R^x4)C(O)N(R^x4aR^x4b)、-OC(O)N(R^x4R^x4a)和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；

各-R^x3、-R^x3a、-R^x4、-R^x4a、-R^x4b獨立地選自下組：-H和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代。

在某些實施方式中，一個或多個取代基彼此獨立地選自下組：鹵素、-CN、-COOR^x1、-OR^x1、-C(O)R^x1、-C(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂N(R^x1R^x1a)、-S(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂R^x1、-S(O)R^x1、-N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b)、-SR^x1、-N(R^x1R^x1a)、-NO₂、-OC(O)R^x1、-N(R^x1)C(O)R^x1a、-N(R^x1)S(O)₂R^x1a、-N(R^x1)S(O)R^x1a、-N(R^x1)C(O)OR^x1a、-N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b)、-OC(O)N(R^x1R^x1a)、-T⁰、C_1-10烷基，C_2-10烯基和C_2-10炔基；其中-T⁰，C_1-10烷基，C_2-10烯基和C_2-10炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R^x2取代，且其中C_1-10烷基，C_2-10烯基和C_2-10炔基任選地被一個或多個選自下組的基團中斷：-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-和-OC(O)N(R^x3)-；

各-R^x1、-R^x1a、-R^x1b、-R^x3、-R^x3a獨立地選自下組-H、鹵素、C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基。

各-R^x2獨立地選自下組：鹵素、-CN、氧代(=O)、-COOR^x4、-OR^x4、-C(O)R^x4、-C(O)N(R^x4R^x4a)、-S(O)₂N(R^x4R^x4a)、-S(O)N(R^x4R^x4a)、-S(O)₂R^x4、-S(O)R^x4、-N(R^x4)S(O)₂N(R^x4aR^x4b)、-SR^x4、-N(R^x4R^x4a)、-NO₂、-OC(O)R^x4、-N(R^x4)C(O)R^x4a、-N(R^x4)S(O)₂R^x4a、-N(R^x4)S(O)R^x4a、-N(R^x4)C(O)OR^x4a、-N(R^x4)C(O)N(R^x4aR^x4b)、 -OC(O)N(R^x4R^x4a)和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；

各-R^x4、-R^x4a、-R^x4b獨立地選自下組：-H、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基。

在某些實施方式中，一個或多個取代基彼此獨立地選自下組：鹵素、-CN、-COOR^x1、-OR^x1、-C(O)R^x1、-C(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂N(R^x1R^x1a)、-S(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂R^x1、-S(O)R^x1、-N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b)、-SR^x1、-N(R^x1R^x1a)、-NO₂、-OC(O)R^x1、-N(R^x1)C(O)R^x1a、-N(R^x1)S(O)₂R^x1a、-N(R^x1)S(O)R^x1a、-N(R^x1)C(O)OR^x1a、-N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b)、-OC(O)N(R^x1R^x1a)、-T⁰、C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基；其中-T⁰，C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R^x2取代，且其中C_1-6烷基，C_2-6烯基和C_2-6炔基任選地被一個或多個選自下組的基團中斷：-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-和-OC(O)N(R^x3)-；

各-R^x1、-R^x1a、-R^x1b、-R^x2、-R^x3、-R^x3a獨立地選自下組：-H、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

各T⁰獨立地選自：苯基、萘基、茚基、茚滿基、四氫萘基、C_3-10環烷基、3至10元雜環基和8至11元雜二環基；其中各T⁰獨立地任選地被一個或多個相同或不同的-R^x2取代；

在某些實施方式中，任選取代的分子的最多6個-H原子獨立地被取代基替代，例如5個-H原子獨立地被取代基替代，4個-H原子獨立地被取代基替代，3個-H原子獨立地被取代基替代，2個-H原子獨立地被取代基替代，或者1個-H原子被取代基替代。

如本文所用，關於藥物製劑的術語“穩定”和“穩定性”是指在儲存時間之後，諸如在一個月、兩個月、四個月、六個月、八個月、十二個月、十八個月、二十四個月、三十六個月、四十八個月、六十個月之後，特別是在指示的儲存時間之後，藥物製劑包含少於其游離形式的5%的藥物和少於20%(諸如少於10%或少於5%)的雜質，諸如由於天冬氨酸或天冬氨酸(aspartate)的異構化、蛋氨酸的氧化和肽的聚集而生成的雜質。雜質可通過RP-HPLC或SEC基於色譜圖中其各自的峰面積相對於所有CNP綴合物相關峰的總峰面積進行定量，CNP綴合物的CNP部分中的雜質可以通過蛋白水解消化確定，並基於其各自峰面積相對於相應的未修飾蛋白水解肽的峰面積來定量。

如本文所用，術語“穩定劑”指的是用於穩定藥物綴合物的化合物。通過增強肽穩定力或通過賦形劑與藥物綴合物的直接結合可以達到穩定化。

如本文所用，術語“表面活性劑”指的是降低液體的表面張力的濕潤劑。

如本文所用，術語“密封容器”是指容器以這種氣密的方式關閉，不允許外部和內部之間的氣體交換並保持內容物無菌。

如本文所用，術語“治療有效量”是指足以治癒、減輕或部分抑制給定疾病及其併發症的臨床表現的量。用於各種目的的有效量會取決於疾病或損傷的嚴重程度以及受試者的體重和整體狀況。會理解的是，確定適當的劑量可以通過構建數值矩陣並測試該矩陣中的不同點使用常規實驗來實現，這都屬於受過訓練的醫師的普通技能。在本發明的範圍內，治療有效量涉及旨在在延長的時間段內，即至少一天，例如兩天，例如三天，例如四天，例如5天，例如6天，例如1周或例如2周實現治療效果的劑量。

如本文所用，術語“無痕接頭”是指在裂解時釋放其游離形式的藥物的可逆接頭。

如本文所用，術語“單位劑量”是指以單次劑量施用于患者的藥物量。

如本文所用，有關聚合物部分的術語“水溶性”是指當這種聚合物部分是CNP綴合物的一部分時，至少1g包含這種水溶性聚合物部分的CNP綴合物可以溶解在20℃的1升水中以形成均一的溶液。

通常，術語“包含(comprise)”或“包含(comprising)”也涵蓋“由...組成(consist of)”或“由...組成(consisting of)”。

在某些實施方式中，CNP綴合物的CNP部分具有SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25或SEQ ID NO：30的序列。在某些實施方式中，CNP部分具有SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24或SEQ ID NO：25的序列。在某些實施方式中，CNP部分具有SEQ ID NO：20的序列。在某些實施方式中，CNP部分具有SEQ ID NO：21的序列。在某些實施方式中，CNP部分具有SEQ ID NO：22的序列。在某些實施方式中，CNP部分具有SEQ ID NO：23的序列。在某些實施方式中，CNP部分具有SEQ ID NO：24的序列。在某些實施方式中，CNP部分具有SEQ ID NO：25的序列。

在某些實施方式中，將聚合物部分定義為變數-Z，其在本文其它地方更詳細地描述。

根據本發明的乾燥藥物製劑包含緩衝劑。示例性的緩衝劑可以選自下組：琥珀酸、檸檬酸、乳酸、醋酸、谷氨酸、富馬酸、天冬氨酸、戊二酸、磷酸、組氨酸、葡萄糖酸、酒石酸、蘋果酸及其混合物。對於本領域技術人員清楚的是，緩衝劑的相應的綴合物堿或鹽，諸如琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、谷氨酸鹽、富馬酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽及其混合物，也可分別包括在內。

在某些實施方式中，緩衝劑是琥珀酸。在某些實施方式中，緩衝劑是檸檬酸。在某些實施方式中，緩衝劑是乳酸。在某些實施方式中，緩衝劑是醋酸。在某些實施方式中，緩衝劑是谷氨酸。在某些實施方式中，緩衝劑是富馬酸。在某些實施方式中，緩衝劑是天冬氨酸。在某些實施方式中，緩衝劑是戊二酸。在某些實施方式中，緩衝劑是磷酸。在某些實施方式中，緩衝劑是組氨酸。在某些實施方式中，緩衝劑是葡糖酸。在某些實施方式中，緩衝劑是酒石酸。在某些實施方式中，緩衝劑是蘋果酸。

在某些實施方式中，緩衝劑的濃度為約0.2%至約3.2%(w/w)。在某些實施方式中，緩衝劑的濃度為約0.6%(w/w)至約1.6%(w/w)。在某些實施方式中，緩衝劑的濃度為約0.9%至約1.0%(w/w)。在某些實施方式中，緩衝劑的濃度為約1.0%(w/w)。

根據本發明的乾燥藥物製劑包含填充劑。

填充劑可以選自下組：海藻糖、甘露醇、蔗糖、棉子糖、明膠、乳糖、磷酸氫鈣、山梨糖醇、木糖醇、甘氨酸、組氨酸、羥乙基澱粉、右旋糖、右旋糖酐、聚蔗糖^®、丙二醇及其混合物。

在某些實施方式中，填充劑可以選自下組：海藻糖、甘露醇、蔗糖、棉子糖、明膠、乳糖、磷酸氫鈣、山梨糖醇、木糖醇、甘氨酸、組氨酸、羥乙基澱粉、右旋糖、右旋糖酐、丙二醇及其混合物。

在某些實施方式中，填充劑選自下組：海藻糖，蔗糖和甘氨酸。

在某些實施方式中，填充劑是非還原糖，諸如海藻糖或蔗糖。

在某些實施方式中，填充劑是海藻糖。在某些實施例中，填充劑是甘露醇。在某些實施例中，填充劑是蔗糖。在某些實施例中，填充劑是棉子糖。在某些實施例中，填充劑是明膠。在某些實施方式中，填充劑是乳糖。在某些實施方式中，填充劑是磷酸氫鈣。在某些實施例中，填充劑是山梨糖醇。在某些實施例中，填充劑是木糖醇。在某些實施方式中，填充劑是甘氨酸。在某些實施方式中，填充劑是組氨酸。在某些實施例中，填充劑是羥乙基澱粉。在某些實施例中，填充劑是右旋糖。在某些實施例中，填充劑是右旋糖酐。在某些實施例中，填充劑是聚蔗糖^®。在某些實施方式中，填充劑是丙二醇。

如本文所定義，術語“海藻糖”旨在涵蓋海藻糖的所有鹽和水合狀態，諸如無水海藻糖或海藻糖二水合物。在某些實施方式中，術語“海藻糖”是指無水海藻糖。在某些實施方式中，術語“海藻糖”指的是海藻糖二水合物。

在某些實施方式中，製劑可包含多種填充劑。

在某些實施方式中，應當避免還原糖，因為它們可能與CNP部分反應。因此，在某些實施方式中，藥物製劑不包含還原糖。

在某些實施方式中，填充劑的濃度為約52.6%至約98.4%(w/w)。在某些實施方式中，填充劑的濃度為約62.4%至約70.4%(w/w)。在某些實施方式中，填充劑的濃度為約85.7%至約91.6%(w/w)。在某些實施方式中，填充劑的濃度為約65.2%(w/w)。

根據本發明的乾燥藥物製劑包含pH調節劑。在某些實施方式中，pH調節劑是其酸或其酸式鹽。酸可以選自下組：鹽酸、磷酸、碳酸、硝酸及其混合物。

在某些實施方式中，pH調節劑是鹽酸。在某些實施方式中，pH調節劑是磷酸。在某些實施方式中，pH調節劑是碳酸。在某些實施方式中，pH調節劑是硝酸。

在某些實施方式中，pH調節劑是堿或其鹼式鹽。堿可以選自下組：Tris(三(羥甲基)氨基甲烷)、氫氧化鈉、氫氧化鉀、賴氨酸及其混合物。

在某些實施方式中，pH調節劑是Tris。在某些實施方式中，pH調節劑是氫氧化鈉。在某些實施方式中，pH調節劑是氫氧化鉀。在某些實施方式中，pH調節劑是賴氨酸。

在某些實施方式中，根據本發明的乾燥藥物製劑包含一種或多種酸和堿pH調節劑的混合物。

在某些實施方式中，pH調節劑或pH調節劑的混合物的濃度為約0.1%至約5.6%(w/w)。在某些實施方式中，pH調節劑或pH調節劑的混合物的濃度為約0.2%(w/w)至約2.8%(w/w)。在某些實施方式中，pH調節劑或pH調節劑的混合物的濃度為約0.5%至約1.4%(w/w)。在某些實施例中，pH調節劑或pH調節劑的混合物的濃度為約1.2%(w/w)。應當理解，在pH調節劑的混合物的情況下，所提供的濃度指的是所有pH調節劑的總濃度。

本發明的乾燥藥物製劑包含CNP綴合物。

在某些實施方式中，CNP綴合物的濃度為約23.8%至約38.7%(w/w)。在某些實施方式中，CNP綴合物的濃度為約5.8%(w/w)至約12.4%(w/w)。在某些實施方式中，CNP綴合物的濃度為約1.4%至約3.7%(w/w)。

在某些實施方式中，CNP綴合物具有式(Ia)或(Ib)的結構：

其中，

-D是CNP部分；

-L¹-是可逆接頭部分；

-L²-是單一化學鍵或間隔區部分；

-Z是聚合物部分；

x是選自下組的整數：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16；且

y是選自下組的整數：1、2、3、4和5。

式(Ia)或(Ib)的-D共價且可逆地綴合至-L¹-。

在某些實施方式中，式(Ia)的x是選自下組的整數：1、2、3、4、6和8。在某些實施方式中，式(Ia)的x是選自下組的整數：1、2、4和6。在某些實施方式中，式(Ia)的x是選自下組的整數：1、4和6，且在某些實施方式中，式(Ia)的x為1。

在某些實施方式中，式(Ib)的y是選自下組的整數：2、3、4和5。在某些實施方式中，式(Ib)的y是選自下組的整數：2、3和4。在某些實施方式中，式(Ib)的y是選自下組的整數：2和3。在某些實施方式中，式(Ib)的y是選自下組的整數：1、2和3。在某些實施方式中，式(Ib)的y為1。在某些實施方式中，式(Ib)的y為2。

在某些實施方式中，CNP綴合物具有x=1的式(Ia)結構。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-D具有SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25或SEQ ID NO：30的序列。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-D具有SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24或SEQ ID NO：25的序列。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-D具有SEQ ID NO：20的序列。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-D具有SEQ ID NO：21的序列。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-D具有SEQ ID NO：22的序列。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-D具有SEQ ID NO：23的序列。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-D具有SEQ ID NO：24的序列。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-D具有SEQ ID NO：25的序列。

式(Ia)或(Ib)的部分-L¹-或與-D的氨基酸殘基的側鏈的官能團、與-D的N-末端胺官能團或C-末端羧基官能團、或-D的主多肽鏈中的氮原子綴合。與N-末端或C-末端的附接可以分別直接通過相應的胺或羧基官能團進行，或間接的進行，其中間隔區部分首先和與間隔區部分-L¹-綴合的胺或羧基官能團綴合。

式(Ia)或(Ib)的部分-L¹-是藥物即D-H以其游離形式從其中釋放的可逆接頭，即-L¹-是無痕接頭。合適的可逆接頭是本領域已知的，諸如WO 2005/099768 A2、WO 2006/136586 A2、WO 2011/089216 A1和WO 2013/024053 A1中公開的可逆連接體部分，其通過引用一同併入。

在某些實施方式中，-L¹-是可逆接頭，如WO 2011/012722 A1、WO 2011/089214 A1、WO 2011/089215 A1、WO 2013/024052 A1和WO 2013/160340 A1中所述，其通過引用一同併入。

部分-L¹-可以通過任何類型的鍵合連接至-D，條件是它是可逆的。在某些實施方式中，-L¹-通過選自下組的鍵合連接至-D：醯胺、酯、氨基甲酸酯、乙縮醛、縮醛胺、亞胺、肟、腙、二硫化物和醯基胍。在某些實施方式中，-L¹-通過選自下組的鍵合連接至-D：醯胺、酯、氨基甲酸酯和醯基胍。應當理解，這些鍵合本身可以不是可逆的，但是包含在-L¹-中的相鄰基團可以使得該鍵合可逆。

在某些實施方式中，部分-L¹-通過醯胺鍵合連接至-D。

部分-L¹-在WO 2009/095479 A2中公開。因此，在某些實施方式中，-L¹-部分為式(II)：

其中虛線表示通過形成醯胺鍵而附接至為CNP部分的-D的氮。

-X-是-C(R⁴R^4a)-；-N(R⁴)-；-O-；-C(R⁴R^4a)-C(R⁵R^5a)-；-C(R⁵R^5a)-C(R⁴R^4a)-；-C(R⁴R^4a)-N(R⁶)-；-N(R⁶)-C(R⁴R^4a)-；-C(R⁴R^4a)-O-；-O-C(R⁴R^4a)-；或-C(R⁷R^7a)-；

X¹是C；或S(O)；

-X²-是-C(R⁸R^8a)-；或-C(R⁸R^8a)-C(R⁹R^9a)-；

=X³是=O；=S；或=N-CN；

-R¹、-R^1a、-R²、-R^2a、-R⁴、-R^4a、-R⁵、-R^5a、-R⁶、-R⁸、-R^8a、-R⁹、-R^9a獨立地選自下組：-H；和C_1-6烷基；

-R³、-R^3a獨立地選自下組：-H；和C_1-6烷基，條件是在-R³、-R^3a之一不是-H或兩者都不是-H的情況下，它們通過SP³-雜化的碳原子連接至其附接的N；

-R⁷是-N(R¹⁰R^10a)；或-NR¹⁰-(C=O)-R¹¹；

-R^7a、-R¹⁰、-R^10a、-R¹¹彼此獨立地是-H；或C_1-6烷基；

任選地，-R^1a/-R^4a、-R^1a/-R^5a、-R^1a/-R^7a、-R^4a/-R^5a、-R^8a/-R^9a對中的一個或多個形成化學鍵；

任選地，-R¹/-R^1a、-R²/-R^2a、-R⁴/-R^4a、-R⁵/-R^5a、-R⁸/-R^8a、-R⁹/-R^9a對中的一個或多個與它們所附接的原子連結在一起以形成C_3-10環烷基；或3至10元雜環基；

任選地，-R¹/-R⁴、-R¹/-R⁵、-R¹/-R⁶、-R¹/-R^7a、-R⁴/-R⁵、-R⁴/-R⁶、-R⁸/-R⁹、-R²/-R³對中的一個或多個與它們所附接的原子連接在一起以形成環A；

任選地，-R³/-R^3a與它們所附接的氮原子連結在一起以形成3至10元雜環；

A選自：苯基；萘基；茚基；茚滿基；四氫萘基；C_3-10環烷基；3至10元雜環基；8至11元雜二環基；和

其中，-L¹-被-L²-Z取代，且-L¹-任選地被進一步取代，條件是式(II)中標記有星號的氫沒有由-L²-Z或取代基替代；

其中，

-L²-是單一化學鍵或間隔區；且

Z是水溶性聚合物部分；

在某些實施方式中，式(II)的-L¹-被一個部分-L²-Z取代。

在某些實施方式中，式(II)的-L¹-不被進一步取代。

應當理解，如果式(II)的-R³/-R^3a與它們所附接的氮原子連結在一起以形成3至10元雜環，只可以形成直接附接至氮的原子是sp³-雜化的碳原子的這種3至10元雜環。換句話說，-R³/-R^3a與它們所附接的氮原子一起形成的這種3至10元雜環具有以下結構：

其中，

虛線表示附接至-L¹-的剩餘部分；

該環包含3-10原子，其包含至少一個氮；且

R^#和R^##代表sp³-雜化的碳原子。

還應當理解，3至10元雜環可以被進一步取代。

由式(II)的-R³/-R^3a與它們所附接的氮原子一起形成的合適的3至10元雜環的示例性實施方式如下：

其中，

虛線表示附接至分子的剩餘部分；且

-R選自：-H和C_1-6烷基。

式(II)的-L¹-可以任選地被進一步取代。通常，可以使用任何取代基，只要不影響裂解原則，即式(II)中標記有星號的氫不被替代且式(II)

部分的氮仍然是伯、仲或叔胺的一部分，即-R³和-R^3a彼此獨立地為-H或通過sp³-雜化碳原子連接至-N<。

在某些實施方式中，式(II)的-R¹或-R^1a被-L²-Z取代。在某些實施方式中，式(II)的-R²或-R^2a被-L²-Z取代。在某些實施方式中，式(II)的-R³或-R^3a被-L²-Z取代。在某些實施方式中，式(II)的-R⁴被-L²-Z取代。在某些實施方式中，式(II)的-R⁵或-R^5a被-L²-Z取代。在某些實施方式中，式(II)的-R⁶被-L²-Z取代。在某些實施方式中，式(II)的-R⁷或-R^7a被-L²-Z取代。在某些實施方式中，式(II)的-R⁸或-R^8a被-L²-Z取代。在某些實施方式中，式(II)的-R⁹或-R^9a被-L²-Z取代。

在某些實施方式中，式(II)的-R⁴被-L²-Z取代。

在某些實施方式中，式(II)的-X-為-C(R⁴R^4a)-或-N(R⁴)-。

在某些實施方式中，式(II)的-X-為-C(R⁴R^4a)-。

在某些實施方式中，式(II)的X¹為C。

在某些實施方式中，式(II)的=X³為=O。

在某些實施方式中，式(II)的-X²-為-C(R⁸R^8a)-。

在某些實施方式中，式(II)的-R⁸和-R^8a獨立地選自下組：-H、甲基和乙基。在某些實施方式中，式(II)的-R⁸和-R^8a中的至少一個為-H。在某些實施方式中，式(II)的-R⁸和-R^8a均為-H。

在某些實施方式中，式(II)的-R¹和-R^1a獨立地選自下組：-H、甲基和乙基。在某些實施方式中，式(II)的-R¹和-R^1a中的至少一個為-H。在某些實施方式中，式(II)的-R¹和-R^1a均為-H。

在某些實施方式中，式(II)的-R²和-R^2a獨立地選自下組：-H、甲基和乙基。在某些實施方式中，式(II)的-R²和-R2^a中的至少一個為-H。在某些實施方式中，式(II)的-R²和-R^2a均為-H。

在某些實施方式中，式(II)的-R³和-R^3a獨立地選自下組：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些實施方式中，式(II)的-R³和-R^3a中的至少一個為甲基。在某些實施方式中，式(II)的-R³和-R^3a均為-H。在某些實施方式中，式(II)的-R³和-R^3a均為甲基。在某些實施方式中，式(II)的-R³為-H，且式(II)的-R^3a為甲基。

在某些實施方式中，式(II)的-R⁴和-R^4a獨立地選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方式中，式(II)的-R⁴和-R^4a中的至少一個為-H。在某些實施方式中，式(II)的-R⁴和-R^4a均為-H。

在某些實施方式中，-L¹-部分為式(IIa)：

其中虛線表示通過形成醯胺鍵而附接至為CNP部分的-D的氮；

-R¹、-R^1a、-R²、-R^2a、-R³、-R^3a、-R⁴-和-X²-如式(II)中所定義使用；和

其中-L¹-被-L²-Z取代且其中-L¹-任選地被進一步取代，條件是式(IIa)中標記有星號的氫不被-L²-Z或取代基替代。

在某些實施方式中，式(IIa)的-L¹-被一個-L²-Z部分取代。

在某些實施方式中，式(IIa)的-L¹-部分不被進一步取代。

在某些實施方式中，式(IIa)的-R¹和-R^1a獨立地選自下組：-H、甲基和乙基。在某些實施方式中，式(IIa)的-R¹和-R^1a中的至少一個為-H。在某些實施方式中，式(IIa)的-R¹和-R^1a均為-H。

在某些實施方式中，式(IIa)的-R⁴和-R^4a獨立地選自下組：-H、甲基和乙基。在某些實施方式中，式(IIa)的-R⁴和-R^4a中的至少一個為-H。在某些實施方式中，式(IIa)的-R⁴和-R^4a均為-H。

在某些實施方式中，式(IIa)的-X²-為-C(R⁸R^8a)-。

在某些實施方式中，式(IIa)的-R⁸和-R^8a獨立地選自下組：-H、甲基和乙基。在某些實施方式中，式(IIa)的-R⁸和-R^8a中的至少一個為-H。在某些實施方式中，式(IIa)的-R⁸和-R^8a均為-H。

在某些實施方式中，式(IIa)的-R²和-R^2a獨立地選自下組：-H、甲基和乙基。在某些實施方式中，式(IIa)的-R²和-R^2a中的至少一個為-H。在某些實施方式中，式(IIa)的-R²和-R^2a均為-H。

在某些實施方式中，式(IIa)的-R³和-R^3a獨立地選自下組：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些實施方式中，式(IIa)的-R³和-R^3a中的至少一個為甲基。在某些實施方式中，式(IIa)的-R³和-R^3a均為-H。在某些實施方式中，式(IIa)的-R³和-R^3a均為甲基。在某些實施方式中，式(IIa)的-R³為-H，且式(IIa)的-R^3a為甲基。

在某些實施方式中，-L¹-部分為式(IIb)：

其中，虛線表示通過形成醯胺鍵而附接至為CNP部分的-D的氮。

-R²、-R^2a、-R³、-R^3a和-X²-如式(II)中所定義的使用；且

其中-L¹-被-L²-Z取代且-L¹-任選地被進一步取代，條件是式(IIb)中標記有星號的氫不被-L²-Z或取代基替代。

在某些實施方式中，式(IIb)的-L¹-被一個-L²-Z部分取代。

在某些實施方式中，式(IIb)的部分-L¹-不被進一步取代。

在某些實施方式中，式(IIb)的-X²-為-C(R⁸R^8a)-。

在某些實施方式中，式(IIb)的-R⁸和-R^8a獨立地選自下組：-H、甲基和乙基。在某些實施方式中，式(IIb)的-R⁸和-R^8a中的至少一個為-H。在某些實施方式中，式(IIb)的-R⁸和-R^8a均為-H。

在某些實施方式中，式(IIb)的-R²和-R^2a獨立地選自下組：-H、甲基和乙基。在某些實施方式中，式(IIb)的-R²和-R^2a中的至少一個為-H。在某些實施方式中，式(IIb)的-R²和-R^2a均為-H。

在某些實施方式中，式(IIb)的-R³和-R^3a獨立地選自下組：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些實施方式中，式(IIb)的-R³和-R^3a中的至少一個為甲基。在某些實施方式中，式(IIb)的-R³和-R^3a均為-H。在某些實施方式中，式(IIb) 的-R³和-R^3a均為甲基。在某些實施方式中，式(IIb)的-R³為-H，且式(IIb)的-R^3a為甲基。

在某些實施方式中，-L¹-部分為式(IIb’)：

其中，

其中虛線表示通過形成醯胺鍵而附接至為CNP部分的-D的氮；

標記有星號的虛線表示附接至-L²-；

-R²、-R^2a、-R³、-R^3a和-X²-如式(II)中所定義的使用；且

其中-L¹-任選地被進一步取代，條件是式(IIb’)中標記有星號的氫不被取代基替代。

在某些實施方式中，式(IIb’)的-L¹-部分不被進一步取代。

在某些實施方式中，式(IIb’)的-X²-為-C(R⁸R^8a)-。

在某些實施方式中，式(IIb’)的-R⁸和-R^8a獨立地選自下組：-H、甲基和乙基。在某些實施方式中，式(IIb’)的-R⁸和-R^8a中的至少一個為-H。在某些實施方式中，式(IIb’)的-R⁸和-R^8a均為-H。

在某些實施方式中，式(IIb’)的-R²和-R^2a獨立地選自下組：-H、甲基和乙基。在某些實施方式中，式(IIb’)的-R²和-R^2a中的至少一個為-H。在某些實施方式中，式(IIb’)的-R²和-R^2a均為-H。

在某些實施方式中，式(IIb’)的-R³和-R^3a獨立地選自下組：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些實施方式中，式(IIb’)的-R³和-R^3a中的至少一個為甲基。在某些實施方式中，式(IIb’)的-R³和-R^3a均為-H。在某些實施方式中，式 (IIb’)的-R³和-R^3a均為甲基。在某些實施方式中，式(IIb’)的-R³為-H，且式(IIb’)的-R^3a為甲基。

在某些實施方式中，-L¹-部分為式(IIc)：

其中，虛線表示通過形成醯胺鍵而附接至為CNP部分的-D的氮；且

其中-L¹-被-L²-Z取代且-L¹-任選地被進一步取代，條件是式(IIc)中標記有星號的氫不被-L²-Z或取代基替代。

在某些實施方式中，式(IIc)的-L¹-被一個部分-L²-Z取代。

在某些實施方式中，式(IIc)的-L¹-部分不被進一步取代。

在某些實施方式中，-L¹-部分為式(IIc-a)：

其中虛線表示通過形成醯胺鍵而附接至為CNP部分的-D的氮；且

其中-L¹-被-L²-Z取代且-L¹-任選地被進一步取代，條件是式(IIc-a)中標記有星號的氫不被-L²-Z或取代基替代。

在某些實施方式中，式(IIc-a)的-L¹-被一個部分-L²-Z取代。

在某些實施方式中，式(IIc-a)的-L¹-部分不被進一步取代。

在某些實施方式中，-L¹-部分具有式(IIc-b)的結構：

其中-L¹-被-L²-Z取代且-L¹-任選地被進一步取代，條件是式(IIc-b)中標記有星號的氫不被-L²-Z或取代基替代。

在某些實施方式中，式(IIc-b)的-L¹-被一個部分-L²-Z取代。

在某些實施方式中，式(IIc-b)的-L¹-部分不被進一步取代。

在某些實施方式中，-L¹-部分選自下式的組：(IIc-i)、(IIc-ii)、(IIc-iii)、(IIc-iv)和(IIc-v)：

其中

沒有標記的虛線表示通過形成醯胺鍵而附接至為CNP部分的-D的氮；且標記有星號的虛線表示附接至-L²-；且

-L¹-任選地被進一步取代，條件是式(IIc-i)、(IIc-ii)、(IIc-iii)、(IIc-iv)和(IIc-v)中標記有星號的氫不被取代基替代。

在某些實施方式中，式(IIc-i)、(IIc-ii)、(IIc-iii)、(IIc-iv)和(IIc-v)的-L¹-部分不被進一步取代。

在某些實施方式中，-L¹-部分為式(IIc-ii)：

其中，

沒有標記的虛線表示通過形成醯胺鍵而附接至為CNP部分的-D的氮。且標記有星號的虛線表示附接至-L²-；

在某些實施方式中，式(IIc-ii)的-L¹-被一個部分-L²-Z取代。

在某些實施方式中，-L¹-部分選自下式的組：(IIc-i’)、(IIc-ii’)、(IIc-iii’)、(IIc-iv’)和(IIc-v’)：

其中，

沒有標記的虛線表示通過形成醯胺鍵而附接至為CNP部分的-D的氮；

標記有星號的虛線表示附接至-L²-；且

-L¹-任選地被進一步取代，條件是式(IIc-i’)、(IIc-ii’)、(IIc-iii’)、(IIc-iv’)和(IIc-v’)中標記有星號的氫不被取代基替代。

在某些實施方式中，式(IIc-i’)、(IIc-ii’)、(IIc-iii’)、(IIc-iv’)和(IIc-v’)的-L¹-部分不被進一步取代。

在某些實施方式中，-L¹-部分為式(IIc-ii’)的結構：

其中，

沒有標記的虛線表示通過形成醯胺鍵而附接至為CNP部分的-D的氮；且標記有星號的虛線表示附接至-L²-。

在某些實施方式中，式(IIc-ii’)的-L¹-被一個部分-L²-Z取代。

在某些實施方式中，-L¹-部分選自下式：(IIc-i”)、(IIc-ii”)、(IIc-iii”)和(IIc-iv”)：

其中，

標記有星號的虛線表示附接至-L²-；且

-L¹-任選地被進一步取代，條件是式(IIc-i”)、(IIc-ii”)、(IIc-iii”)和(IIc-iv”)中標記有星號的氫不被取代基替代。

在某些實施方式中，式(IIc-i”)、(IIc-ii”)、(IIc-iii”)和(IIc-iv”)的-L¹-部分不被進一步取代。

在某些實施方式中，-L¹-部分為式(IIc-ii”)：

其中，

在某些實施方式中，式(IIc-ii”)的-L¹-被一個部分-L²-Z取代。

在某些實施方式中，式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIb')、(IIc)、(IIc-a)、(IIc-b)、(IIc-i)、(IIc-ii)、(IIc-iii)、(IIc-iv)、(IIc-v)、(IIc-i')、(IIc-ii’)、(IIc-iii’)、(IIc-iv’)、(IIc-v’)、(IIc-i”)、(IIc-ii”)、(IIc-iii”)和(IIc-iv”)的-L¹-的任選的其他取代基如上所述。

WO2016/020373A1中公開了另一種-L¹-部分。因此，在某些實施方式中，-L¹-部分具有式(III)的結構：

其中，

虛線表示分別通過形成醯胺或酯鍵合而附接至為CNP部分的-D的伯胺或仲胺或羥基；

-R¹、-R^1a、-R²、-R^2a、-R³和-R^3a彼此獨立地選自下組：-H、-C(R⁸R^8aR^8b)、-C(=O)R⁸、-C≡N、-C(=NR⁸)R^8a、-CR⁸(=CR^8aR^8b)、-C≡CR⁸和-T；

-R⁴、-R⁵和-R^5a彼此獨立地選自下組：-H、-C(R⁹R^9aR^9b)和-T；

a1和a2彼此獨立地為0或1；

各-R⁶、-R^6a、-R⁷、-R^7a、-R⁸、-R^8a、-R^8b、-R⁹、-R^9a、-R^9b彼此獨立地選自下組：-H、鹵素、-CN、-COOR¹⁰、-OR¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)N(R¹⁰R^10a)、-S(O)₂N(R¹⁰R^10a)、-S(O)N(R¹⁰R^10a)、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)R¹⁰、-N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10aR^10b)、-SR¹⁰、-N(R¹⁰R^10a)、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-N(R¹⁰)C(O)R^10a、-N(R¹⁰)S(O)₂R^10a、-N(R¹⁰)S(O)R^10a、-N(R¹⁰)C(O)OR^10a、-N(R¹⁰)C(O)N(R^10aR^10b)、-OC(O)N(R¹⁰R^10a)、-T、C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基；其中-T、C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R¹¹取代，且其中C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基任選地被一個或多個選自下組的基團中斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、 -C(O)N(R¹²)-、-S(O)₂N(R¹²)-、-S(O)N(R¹²)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)-、-S-、-N(R¹²)-、-OC(OR¹²)(R^12a)-、-N(R¹²)C(O)N(R^12a)-和-OC(O)N(R¹²)-；

各-R¹⁰、-R^10a、-R^10b獨立地選自下組：-H、T、C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基。其中T、C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R¹¹取代，且其中C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基任選地被一個或多個選自下組的基團中斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R¹²)-、-S(O)₂N(R¹²)-、-S(O)N(R¹²)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)-、-S-、-N(R¹²)-、-OC(OR¹²)(R^12a)-、-N(R¹²)C(O)N(R^12a)-和-OC(O)N(R¹²)-；

各T彼此獨立地選自下組：苯基、萘基、茚基、茚滿基、四氫萘基、C_3-10環烷基、3至10元雜環基和8至11元雜二環基；其中各T獨立地任選地被一個或多個相同或不同的-R¹¹取代；

各-R¹¹彼此獨立地選自：鹵素、CN、氧代(=O)、-COOR¹³、-OR¹³、-C(O)R¹³、-C(O)N(R¹³R^13a)、-S(O)₂N(R¹³R^13a)、-S(O)N(R¹³R^13a)、-S(O)₂R¹³、-S(O)R¹³、-N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b)、-SR¹³、-N(R¹³R^13a)、-NO₂、-OC(O)R¹³、-N(R¹³)C(O)R^13a、-N(R¹³)S(O)₂R^13a、-N(R¹³)S(O)R^13a、-N(R¹³)C(O)OR^13a、-N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b)、-OC(O)N(R¹³R^13a)和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；

各-R¹²、-R^12a、-R¹³、-R^13a、-R^13b獨立地選自下組：-H和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；

任選地，-R¹/-R^1a、-R²/-R^2a、-R³/-R^3a、-R⁶/-R^6a、-R⁷/-R^7a對中的一個或多個與它們所附接的原子連接在一起，形成C_3-10環烷基或3-至10-元雜環基；

任選地，-R¹/-R²、-R¹/-R³、-R¹/-R⁴、-R¹/-R⁵、-R¹/-R⁶、-R¹/-R⁷、-R²/-R³、-R²/-R⁴、-R²/-R⁵、-R²/-R⁶、-R²/-R⁷、-R³/-R⁴、-R³/-R⁵、-R³/-R⁶、-R³/-R⁷、 -R⁴/-R⁵、-R⁴/-R⁶、-R⁴/-R⁷、-R⁵/-R⁶、-R⁵/-R⁷、-R⁶/-R⁷對與它們所附接的原子連結在一起形成環A；

A選自下組：苯基；萘基；茚基；茚滿基；四氫萘基；C_3-10環烷基；3-至10-元雜環基；8-至11-元雜二環基；

其中-L¹-被-L²-Z取代且-L¹-任選地被進一步取代；

其中，

-L²-是單一化學鍵或間隔區；且

Z是水溶性聚合物部分。

在某些實施方式中，式(III)的-L¹-的任選的其他取代基如上所述。

在某些實施方式中，式(III)的-L¹-被一個部分-L²-Z取代。

在某些實施方式中，式(III)的-L¹-不被進一步取代。

在EP1536334B1、WO2009/009712A1、WO2008/034122A1、WO2009/143412A2、WO2011/082368A2和US8618124B2中公開了-L¹-的另一實施方式，其通過引用以其整體一同。

-L¹-的另一實施方式在US8946405B2和US8754190B2中公開，其通過引用以其整體一同本文。因此，-L¹-部分為式(IV)：

其中，

虛線表示附接至為CNP部分的-D，且其中附接是通過選自下組的-D的官能團進行的：-OH、-SH和-NH₂。

m為0或1；

-R¹和-R²中的至少一個或兩者彼此獨立地選自下組：-CN、-NO₂、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、-C(O)R³、-S(O)R³、-S(O)₂R³和-SR⁴，

-R¹和-R²中的一個且只有一個選自下組：-H、任選取代的烷基、任選取代的芳基烷基和任選取代的雜芳基烷基；

-R³選自下組：-H、任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基、-OR⁹和-N(R⁹)₂；

-R⁴選自下組：任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；

各-R⁵獨立地選自下組：-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基烷基、任選取代的炔基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基，任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；

-R⁹選自下組：-H和任選取代的烷基；

-Y-不存在，-X-為-O-或-S-；或

-Y-為-N(Q)CH₂-，-X-為-O-；

Q選自下組：任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；

任選地，-R¹和-R²可以連結形成3至8-元環；且

任選地，兩個-R⁹與它們所附接的氮一起形成雜環；

其中-L¹-被-L²-Z取代且其中-L¹-任選地被進一步取代；

其中，

-L²-是單一化學鍵或間隔區；且

Z是水溶性聚合物部分。

在某些實施方式中，式(IV)的-L¹-的任選的其他取代基如上所述。

在某些實施方式中，式(IV)的-L¹-被一個部分-L²-Z取代。

在某些實施方式中，式(IV)的-L¹-不被進一步取代。

僅在式(IV)的上下文中，所用術語具有以下含義：

如本文所用，術語“烷基”包括1至8個碳、或在一些實施方式中為1至6個或1至4個碳原子的直鏈、支鏈或環狀飽和烴基。

術語“烷氧基”包括結合至氧的烷基，包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環丁氧基、以及類似物。

術語“烯基”包括具有碳-碳雙鍵的非芳族不飽和烴。

術語“炔基”包括具有碳-碳三鍵的非芳族不飽和烴。

術語“芳基”包括6至18個碳、在某些實施方式中包括6至10個碳的芳族烴基，包括諸如苯基、萘基和蒽基的基團。術語“雜芳基”包括包含3至15個碳的含有至少一個N、O或S原子的芳環，在某些實施方式中，包括包含3至7個碳的含有至少一個N、O或S原子的芳環，包括諸如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基、以及類似物。

在某些實施方式中，烯基、炔基、芳基或雜芳基部分可通過亞烴基鍵合偶聯至分子的其餘部分。在那些情況下，該取代基會被稱為烯基烷基、炔基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，表示亞烴基部分位於烯基、炔基、芳基或雜芳基部分與烯基、炔基、芳基或雜芳基偶聯的分子之間。

術語“鹵素”包括溴、氟、氯和碘。

術語“雜環”指的是包含3至7個碳原子和至少一個N、O或S原子的4至8元芳族或非芳族環。實例是呱啶基、呱嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷和四氫呋喃基，以及上面為術語“雜芳基”提供的示例性基團。

當環系統任選地被取代時，合適的取代基選自下組：烷基、烯基、炔基或另外的環，各自任選地進一步被取代。包括上述基團在內的任何基團上的任選的取代基包括：鹵素、硝基、氰基、-OR、-SR、-NR₂、-OCOR、-NRCOR、-COOR、-CONR₂、-SOR、-SO₂R、-SONR₂、-SO₂NR₂，其中各R獨立地為烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基，或兩個R基團與它們所附接的原子一起形成環。

-L¹-的另一實施方式在WO2013/036857A1中公開，其通過引用以其整體一同併入。因此，在某些實施方式中，-L¹-部分為式(V)：

其中，

虛線表示附接至為CNP部分的-D，其中所述附接通過-D的胺官能團進行。

-R¹選自下組：任選取代的C₁-C₆直鏈、支鏈或環狀烷基；任選取代的芳基；任選取代的雜芳基；烷氧基；和-NR⁵ ₂；

-R²選自下組：-H；任選取代的C₁-C₆烷基；任選取代的芳基；和任選取代的雜芳基；

-R³選自下組：-H；任選取代的C₁-C₆烷基；任選取代的芳基；和任選取代的雜芳基；

-R⁴選自下組：-H；任選取代的C₁-C₆烷基；任選取代的芳基；和任選取代的雜芳基；

各-R⁵彼此獨立地選自下組：-H；任選取代的C₁-C₆烷基；任選取代的芳基；和任選取代的雜芳基；或者兩個-R⁵連接在一起時可以是環烷基或環雜烷基；

其中-L¹-被-L²-Z取代且-L¹-任選地進一步被取代；

其中，

-L²-是單一化學鍵或間隔區；且

Z是水溶性聚合物。

在某些實施方式中，式(V)的-L¹-的任選的其他取代基如上所述。

在某些實施方式中，式(V)的-L¹-被一個部分-L²-Z取代。

在某些實施方式中，式(V)的-L¹-不被進一步取代。

僅在式(V)的上下文中，所用術語具有以下含義：

“烷基”、“烯基”和“炔基”包括1-8個碳原子或1-6個碳原子或1-4個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烴基，其中烷基是飽和烴，烯基包括一個或多個碳-碳雙鍵，且炔基包括一個或多個碳-碳三鍵。除非另有說明，這些均含有1-6個C。

“芳基”包括6至18個碳、在某些實施方式中包括6至10個碳的芳族烴基，包括諸如苯基、萘基和蒽的基團。“雜芳基”包括包含3至15個碳的含有至少一個N、O或S原子的芳環，在某些實施方式中，包括包含3至7個碳的含有至少一個N、O或S原子的芳環，包括諸如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基、以及類似物。

術語“取代的”是指包含一個或多個取代基代替一個或多個氫原子的烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基。取代基通常可以選自：鹵素，包括F、Cl、Br和I；低級烷基，包括直鏈、支鏈和環狀的；低級鹵代烷基，包括氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基和碘代烷基；OH；低級烷氧基，包括直鏈、支鏈和環狀的；SH；低級烷硫基，包括直鏈、支鏈和環狀的；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲矽烷基，包括烷基甲矽烷基、烷氧基甲矽烷基和芳基甲矽烷基；硝基；氰基；羰基；羧酸、羧酸酯、羧醯胺、氨基羰基；氨醯基；氨基甲酸酯；脲；硫代氨基甲酸酯；硫脲；酮；碸；磺醯胺；芳基，包括苯基、萘基和蒽基；雜芳基，包括：5-元雜芳基，包括吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、噻二唑、三唑、噁二唑和四唑，6-元雜芳基，包括吡啶、嘧啶、吡嗪，和稠合雜芳基，包括苯並呋喃、苯並噻吩、苯並噁唑、苯並咪唑、吲哚、苯並噻唑、苯並異噁唑和苯並異噻唑。

-L¹-的另一實施方式在US7585837B2中公開，其通過引用以其整體一同併入。因此，在某些實施方式中，-L¹-部分為式(VI)：

其中，

虛線表示附接至為CNP部分的-D，其中所述附接通過-D的胺官能團連接進行。

R¹和R²獨立地選自下組：氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、鹵素、硝基、-SO₃H、-SO₂NHR⁵、氨基、銨基、羧基、PO₃H₂和OPO₃H₂；

R³、R⁴和R⁵獨立地選自下組：氫、烷基和芳基；

其中-L¹-被-L²-Z取代且其中-L¹-任選地被進一步取代；

其中，

-L²-是單一化學鍵或間隔區；且

-Z是水溶性聚合物部分。

式(VI)的合適的取代基是烷基(例如C_1-6烷基)、烯基(例如C_2-6烯基)、炔基(例如C_2-6炔基)、芳基(例如苯基)、雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基(例如芳香的4至7元雜環)或鹵素部分。

在某些實施方式中，式(VI)的-L¹-被一個部分-L²-Z取代。

在某些實施方式中，式(VI)的-L¹-的任選的其他取代基如上所述。

在某些實施方式中，式(VI)的-L¹-不被進一步取代。

僅在式(VI)的上下文中，所用術語具有以下含義：

術語“烷基”、“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“芳基”、“烷芳基”和“芳烷基”是指1-8個、在某些實施方式中為1-4個碳原子的烷基自由基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基，和6-10個碳原子的芳基自由基，例如苯基和萘基。術語“鹵素”包括溴、氟、氯和碘。

-L¹-的其他實施方式在WO2002/089789A1中公開，其通過引用以其整體一同併入。因此，-L¹-部分為式(VII)：

其中，

虛線表示附接至為CNP部分的-D且其中附接是通過-D的胺官能團進行的；

L₁是雙功能連接基團，

Y₁和Y₂獨立地為O、S或NR⁷；

R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷獨立地選自下組：氫、C_1-6烷基、C_3-12支鏈烷基、C_3-8環烷基、C_1-6取代的烷基、C_3-8取代的環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、C_1-6雜烷基、取代的C_1-6雜烷基、C_1-6烷氧基、苯氧基和C_1-6雜烷氧基；

Ar是一個部分，當包括在式(VII)中時其形成多取代的芳香烴或多取代的雜環基；

X是化學鍵或被主動轉運到靶細胞中的部分、疏水部分或其組合，

y是0或1；

其中-L¹-被-L²-Z取代且其中-L¹-任選地被進一步取代；

其中，

-L²-是單一化學鍵或間隔區；且

-Z是水溶性聚合物部分。

在某些實施方式中，式(VII)的-L¹-被一個部分-L²-Z取代。

在某些實施方式中，式(VII)的-L¹-的任選的其他取代基如上所述。

在某些實施方式中，式(VII)的-L¹-不被進一步取代。

僅在式(VII)的上下文中，所用術語具有以下含義：

術語“烷基”應理解為包括，例如直鏈、支鏈、取代的C_1-12烷基，包括烷氧基、C_3-8環烷基或取代的環烷基等。

術語“取代的”應理解為包括用一個或多個不同原子添加或替代官能團或化合物中包含的一個或多個原子。

取代的烷基包括羧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基、羥基烷基和巰基烷基；取代的環烷基包括部分例如4-氯環己基；芳基包括部分例如萘基；取代的芳基包括部分例如3-溴-苯基；芳烷基包括部分例如甲苯甲醯基；雜烷基包括部分例如乙基噻吩；取代的雜烷基包括部分例如3-甲氧基噻吩酮(methoxythiophone)；烷氧基包括部分例如甲氧基；且苯氧基包括部分例如3-硝基苯氧基。鹵素應理解為包括包括氟、氯、碘和溴。

在某些實施方式中，-L¹-包含式(VIII)的亞結構：

其中，

標記有星號的虛線表示通過形成醯胺鍵連接至為CNP部分的-D氮；

未標記的虛線表示連接至-L¹-的其餘部分；且

其中-L¹-被-L²-Z取代且其中-L¹-任選地被進一步取代；

其中，

-L²-是單一化學鍵或間隔區；且

-Z是水溶性聚合物部分。

在某些實施方式中，式(VIII)的-L¹-被一個部分-L²-Z取代。

在某些實施方式中，式(VIII)任選的其他取代基如上所述。

在某些實施方式中，式(VIII)的-L¹-不被進一步取代。

在某些實施方式中，-L¹-包含式(IX)的亞結構：

其中，

標記有星號的虛線表示通過形成氨基甲酸酯鍵附接至為CNP部分的-D的氮；

未標記的虛線表示附接至-L¹-的其餘部分；且

其中-L¹-被-L²-Z取代且其中-L¹-任選地被進一步取代；

其中，

-L²-是單一化學鍵或間隔區；且

-Z是水溶性聚合物部分。

在某些實施方式中，式(IX)任選的其他取代基如上所述。

在某些實施方式中，式(IX)的-L¹-被一個部分-L²-Z取代。

在某些實施方式中，式(IX)的-L¹-不被進一步取代。

-D部分可以通過D-H的任何官能團連接至-L¹-，且通過D-H的胺官能團連接至-L¹-。這可以是N-末端胺官能團或由賴氨酸側鏈提供的胺官能團，即如果CNP具有SEQ ID NO：24的序列，則由位置9、11、15、16、20和26的賴氨酸提供。

與附接在N-末端或附接至CNP的非環部相比，-L¹-附接至CNP部分的環上顯著降低CNP綴合物對NPR-B的親和力，該降低的對NPR-B的親和力轉而降低心血管副作用的風險，例如低血壓。

因此，在某些實施方式中，-L¹-綴合至-D的所述環部分的氨基酸殘基的側鏈或綴合至-D的所述環部分的主鏈。在某些實施方式中，-L¹-共價且可逆地綴合至-D的所述環部分的氨基酸殘基的側鏈。在某些實施方式中，如果-D是具有SEQ ID NO：24的序列的CNP部分，則-L¹-在相應的藥物D-H的位置26綴合至由賴氨酸提供的胺官能團。

-L²-部分是化學鍵或間隔區部分。

在某些實施方式中，-L²-是化學鍵。

在某些實施方式中，-L²-是間隔區部分。

除非明確排除，否則可以通過替代存在的任何-H來將-L²-部分附接至-L¹-。

當-L²-不是單一化學鍵時，-L²-選自下組：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y1)-、-S(O)₂N(R^y1)-、-S(O)N(R^y1)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-、-S-、-N(R^y1)-、-OC(OR^y1)(R^y1a)-、-N(R^y1)C(O)N(R^y1a)-、-OC(O)N(R^y1)-、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中-T-、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R^y2取代，且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個選自下組的基團中斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y3)-、-S(O)₂N(R^y3)-、-S(O)N(R^y3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-、-S-、-N(R^y3)-、-OC(OR^y3)(R^y3a)-、-N(R^y3)C(O)N(R^y3a)-和-OC(O)N(R^y3)-；

-R^y1和-R^y1a彼此獨立地選自下組：-H、-T、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中-T、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R^y2取代，且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個選自下組的基團中斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y4)-、-S(O)₂N(R^y4)-、-S(O)N(R^y4)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-、-S-、-N(R^y4)-、-OC(OR^y4)(R^y4a)-、-N(R^y4)C(O)N(R^y4a)-和-OC(O)N(R^y4)-；

各T獨立地選自下組：苯基、萘基、茚基、茚滿基、四氫萘基、C_3-10環烷基、3-至10-元雜環基、8-至11-元雜二環基、8-至30-元碳多環基和8-至30-元雜多環基；其中各T獨立地任選地被一個或多個相同或不同的-R^y2取代；

各-R^y2獨立地選自下組：鹵素、-CN、氧代(=O)、-COOR^y5、-OR^y5、-C(O)R^y5、-C(O)N(R^y5R^y5a)、-S(O)₂N(R^y5R^y5a)、-S(O)N(R^y5R^y5a)、-S(O)₂R^y5、-S(O)R^y5、-N(R^y5)S(O)₂N(R^y5aR^y5b)、-SR^y5、-N(R^y5R^y5a)、-NO₂、-OC(O)R^y5、-N(R^y5)C(O)R^y5a、-N(R^y5)S(O)₂R^y5a、-N(R^y5)S(O)R^y5a、-N(R^y5)C(O)OR^y5a、-N(R^y5)C(O)N(R^y5aR^y5b)、-OC(O)N(R^y5R^y5a)和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；且各-R^y3、-R^y3a、-R^y4、-R^y4a、-R^y5、-R^y5a和-R^y5b獨立地選自下組：-H和C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代。

當-L²-不是單一化學鍵時，-L²-選自下組：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y1)-、-S(O)₂N(R^y1)-、-S(O)N(R^y1)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-、-S-、-N(R^y1)-、-OC(OR^y1)(R^y1a)-、-N(R^y1)C(O)N(R^y1a)-、-OC(O)N(R^y1)-、C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基；其中-T-、C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R^y2取代，且其中C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基任選的被一個或多個選自下組的基團中斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y3)-、-S(O)₂N(R^y3)-、-S(O)N(R^y3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-、-S-、-N(R^y3)-、-OC(OR^y3)(R^y3a)-、-N(R^y3)C(O)N(R^y3a)-和-OC(O)N(R^y3)-；

-R^y1和-R^y1a彼此獨立地選自下組：-H、-T、C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基；其中-T、C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R^y2取代，且其中C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任選地被一個或多個選自下組的基團中斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y4)-、-S(O)₂N(R^y4)-、-S(O)N(R^y4)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-、-S-、-N(R^y4)-、-OC(OR^y4)(R^y4a)-、-N(R^y4)C(O)N(R^y4a)-和-OC(O)N(R^y4)-；

-R^y2選自下組：鹵素、-CN、氧代(=O)、-COOR^y5、-OR^y5、-C(O)R^y5、-C(O)N(R^y5R^y5a)、-S(O)₂N(R^y5R^y5a)、-S(O)N(R^y5R^y5a)、-S(O)₂R^y5、-S(O)R^y5、-N(R^y5)S(O)₂N(R^y5aR^y5b)、-SR^y5、-N(R^y5R^y5a)、-NO₂、-OC(O)R^y5、-N(R^y5)C(O)R^y5a、-N(R^y5)S(O)₂R^y5a、-N(R^y5)S(O)R^y5a、-N(R^y5)C(O)OR^y5a、-N(R^y5)C(O)N(R^y5aR^y5b)、 -OC(O)N(R^y5R^y5a)和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；且

各-R^y3、-R^y3a、-R^y4、-R^y4a、-R^y5、-R^y5a和-R^y5b彼此獨立地選自下組：-H和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代。

-R^y1和-R^y1a獨立地選自下組：-H、-T、C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基；

各T獨立地選自下組：苯基、萘基、茚基、茚滿基、四氫萘基、C_3-10環烷基、3-至10-元雜環基、8-至11-元雜二環基、8-至30-元碳多環基和8-至30-元雜多環基；

各-R^y2獨立地選自下組：鹵素和C_1-6烷基；且

在某些實施方式中，-L²-是C_1-20烷基鏈，其任選地被一個或多個獨立選自下組的基團中斷：-O-、-T-和-C(O)N(R^y1)-；且該C_1-20烷基鏈任選地被一個或多個獨立地選自下組的基團取代：-OH、-T和-C(O)N(R^y6R^y6a)；其中-R^y1、- R^y6、-R^y6a獨立地選自：H和C_1-4烷基，且其中T選自：苯基、萘基、茚基、茚滿基、四氫萘基、C_3-10環烷基、3-至10-元雜環基、8-至11-元雜二環基、8-至30-元碳多環基和8-至30-元雜多環基。

在某些實施方式中，-L²-具有14g/mol至750g/mol的分子量。

在某些實施方式中，-L²-具有1至20個原子的鏈長。

如本文所用，關於-L²-部分的術語“鏈長”指的是在-L¹-和-Z之間的最短連接中存在的-L²-的原子數。

在某些實施方式中，-L²-為式(i)：

其中，

標記有星號的虛線表示附接至-L¹-；

未標記的虛線表示附接至-Z；

-R¹選自下組：-H、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

n選自下組：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；且

其中式(i)的部分任選地被進一步取代。

在某些實施方式中，式(i)的-R¹選自下組：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些實施方式中，式(i)的-R¹選自下組：-H、甲基、乙基和丙基。在某些實施方式中，式(i)的-R¹選自下組：-H和甲基。在某些實施方式中，式(i)的-R¹是甲基。

在某些實施方式中，式(i)的n選自下組：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。在某些實施方式中，式(i)的n選自下組：0、1、2、3、4和5。在某些實施方式中，式(i)的n選自：0、1、2和3。在某些實施方式中，式(i)的n選自0和1。在某些實施方式中，式(i)的n是0。

在某些實施方式中，-L²-是選自下組的部分：

其中，

標記有星號的虛線表示附接至-L¹-；

未標記的虛線表示附接至-Z；且

其中(ii)、(iii)、(iv)、(V)、(vi)、(VII)、(VIII)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xvi)和(xvii)部分任選地被進一步取代。

在某些實施方式中，-L²-選自下組：

其中，

標記有星號的虛線表示附接至-L¹-；且

未標記的虛線表示附接至-Z。

在某些實施方式中，-L²-選自下組：

其中，

標記有星號的虛線表示附接至-L¹-；且

未標記的虛線表示附接至-Z。

在某些實施方式中，-L²-具有式(xvi)的結構：

其中，

標記有星號的虛線表示附接至-L¹-；且

未標記的虛線表示附接至-Z。

在某些實施方式中，部分-L¹-L²-選自下組：

其中，

未標記的虛線表示通過形成醯胺鍵附接至為CNP部分的-D的氮；且標記有星號的虛線表示附接至-Z。

在某些實施方式中，-L¹-L²-部分為式(IId-ii)：

其中，

在某些實施方式中，-L¹-L²-部分為式(IId-ii’)：

其中，

在某些實施方式中，-L¹-L²-部分選自：

其中，

在某些實施方式中，-L¹-L²-部分為式(IId-iia)：

其中，

未標記的虛線表示通過形成醯胺鍵附接至為CNP部分的-D的氮；且

標記有星號的虛線表示附接至-Z。

在某些實施方式中，-L¹-L²-部分為式(IId-iia’)：

其中，

在某些實施方式中，-L¹-L²-部分選自下組：

其中，

在某些實施方式中，-L¹-L²-部分為式(IId-iib)：

其中，

在某些實施方式中，-L¹-L²-部分為式(IId-iib’)：

其中，

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z具有範圍5至200kDa的分子量。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z具有範圍8至100kDa的分子量。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z具有範圍10至80kDa的分子量。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z具有範圍12至60kDa的分子量。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z具有範圍15至40kDa的分子量。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z具有約20kDa的分子量。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z具有約40kDa的分子量。

式(Ia)或(Ib)的聚合物部分-Z包含聚合物，在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含選自下組的聚合物：2-甲基丙烯醯基-乙氧基磷醯膽鹼、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯醯胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(醯胺)、聚(醯氨基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬醯胺)、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚(己內酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯醯胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(環氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基噁唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羥乙基酯)、聚(羥乙基-噁唑啉)、聚(羥甲基丙烯酸酯)、聚(羥丙基甲基丙烯醯胺)、聚(甲基丙烯酸羥丙基酯)、聚(羥丙基噁唑啉)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚(甲基丙烯醯胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基噁唑啉)、聚(有機膦腈)、聚(原酸酯)、-聚(噁唑啉)、聚(丙二醇)、聚(矽氧烷)、聚(氨基甲酸酯)、聚(乙烯基醇)、聚(乙烯基胺)、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、矽酮、纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、殼多糖、脫乙醯殼多糖、葡聚糖、糊精、明膠、透明質酸和衍生物、功能化的透明質酸、甘露聚糖、果膠、鼠李糖半乳糖醛酸(rhamnogalacturonan)、澱粉、羥烷基澱粉、羥乙基澱粉和其它基於碳水化合物的聚合物、木聚糖，及其共聚物。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含蛋白質。優選的蛋白質選自下組：US 2012/0035101 A1中所述的絨膜促性腺激素的羧基末端肽，其通過引用一同併入；白蛋白；如WO 2011123813 A2中所述的XTEN序列，其通過引用一同併入；如WO 2011/144756 A1中所述的脯氨酸/丙氨酸無規捲曲序列，其通過引用一同併入；如WO 2008/155134 A1和WO 2013/024049 A1中所述的脯氨酸/丙氨酸/絲氨酸無規捲曲序列，其通過引用一同併入；和Fc-融合蛋白。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z為聚肌氨酸。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含聚(N-甲基甘氨酸)。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含無規捲曲蛋白質部分。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含一個無規捲曲蛋白質部分。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含兩個無規捲曲蛋白質部分。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含三個無規捲曲蛋白質部分。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含四個無規捲曲蛋白質部分。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含五個無規捲曲蛋白質部分。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含六個無規捲曲蛋白質部分。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含七個無規捲曲蛋白部分。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含八個無規捲曲蛋白質部分。

在某些實施方式中，這種無規捲曲蛋白質部分包含至少25個氨基酸殘基和至多2000個氨基酸。在某些實施方式中，這種無規捲曲蛋白質部分包含至少30個氨基酸殘基和至多1500個氨基酸殘基。在某些實施方式中，這種無規捲曲蛋白質部分包含至少50個氨基酸殘基和至多500個氨基酸殘基。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含無規捲曲蛋白質部分，其中形成所述無規捲曲蛋白質部分的氨基酸總數的至少80%、在某些實施方式中至少85%、在某些實施方式中至少90%、在某些實施方式中至少95%、在某些實施方式中至少98%、在某些實施方式中至少99%選自丙氨酸和脯氨酸。在某些實施方式中，這種無規捲曲蛋白質部分的氨基酸殘基總數的至少10%但少於75%、在某些實施方式中少於65%為脯氨酸殘基。在某些實施方式中，這種無規捲曲蛋白質部分如WO 2011/144756 A1中所述，其通過引用以其整體由此併入。在某些實施方式中，-Z包含至少一個選自下組的部分：如WO2011/144756中所公開的SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：51和SEQ ID NO：61，其通過引用由此併入。將包含含有丙氨酸和脯氨酸的這種無規捲曲蛋白質的部分稱為“PA”或“PA部分”。

因此，式(Ia)或(Ib)的-Z包含PA部分。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含無規捲曲蛋白質部分，其中形成所述無規捲曲蛋白質部分的氨基酸總數的至少80%、在某些實施方式中至少85%、在某些實施方式中至少90%、在某些實施方式中至少95%、在某些實施方式中至少98%、在某些實施方式中至少99%選自：丙氨酸、絲氨酸和脯氨酸。在某些實施方式中，這種無規捲曲蛋白質部分的氨基酸殘基總數的至少4%但少於40%是脯氨酸殘基。在某些實施方式中，這種無規捲曲蛋白質部分如WO 2008/155134 A1中所述，其通過引用以其整體由此併入。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含至少一個選自下組的部分：如WO 2008/155134 A1中所公開的SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：：26、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：54和SEQ ID NO：56，其通過引用由此併入。將包含這種包含丙氨酸、絲氨酸和脯氨酸的無規捲曲蛋白質部分的部分稱為“PAS”或“PAS部分”。

因此，式(Ia)或(Ib)的-Z包含PAS部分。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含無規捲曲蛋白質部分，其中形成所述無規捲曲蛋白質部分的氨基酸總數的至少80%、在某些實施方式中至少85%、在某些實施方式中至少90%、在某些實施方式中至少95%、在某些實施方式中至少98%、在某些實施方式中至少99%選自：丙氨酸、甘氨酸和脯氨酸。將包含含有丙氨酸、甘氨酸和脯氨酸的這種無規捲曲蛋白質部分的部分稱為“PAG”或“PAG部分”。

因此，式(Ia)或(Ib)的-Z包含PAG部分。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含無規捲曲蛋白質部分，其中形成所述無規捲曲蛋白質部分的氨基酸總數的至少80%、在某些實施方式中至少85%、在某些實施方式中至少90%、在某些實施方式中至少95%、在某些實施方式中至少98%、在某些實施方式中至少99%選自：脯氨酸和甘氨酸。將包含含有脯氨酸和甘氨酸的這種無規捲曲蛋白質部分的部分稱為“PG”或“PG部分”。

在某些實施方式中，這種PG部分包含式(a-0)的部分：

[(Gly)_p-Pro-(Gly)_q]_r(a-0)；

其中，

p選自下組：0、1、2、3、4和5；

q選自下組：0、1、2、3、4和5；

r是範圍10至1000並包括10至1000的整數；

條件是p和q中的至少一個至少為1；

在某些實施方式中，式(a-0)的p選自下組：1、2和3。

在某些實施方式中，式(a-0)的q選自：0、1和2。

在某些實施方式中，PG部分包含SEQ ID NO：97的序列：GGPGGPGPGGGGPGGPGPGGPG

在某些實施方式中，PG部分包含式(a-0-a)的序列：

(GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG)_v(a-0-a)，

其中，

v是範圍1至50並包括1至50的整數。

應當理解，式(a-0-a)的序列包含SEQ ID NO：97的序列的v個重複。

因此，式(Ia)或(Ib)的-Z包含PG部分。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含無規捲曲蛋白質部分，其中形成所述無規捲曲蛋白質部分的氨基酸總數的至少80%、在某些實施方式中至少85%、在某些實施方式中至少90%、在某些實施方式中至少95%、在某些實施方式中至少98%、在某些實施方式中至少99%選自：丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、谷氨酸和脯氨酸。在某些實施方式中，這種無規捲曲蛋白質部分如WO 2010/091122 A1中所述，其通過引用由此併入。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含至少一個選自下組的部分：如WO2010/091122A1中所述的SEQ ID NO：182、SEQ ID NO：183、SEQ ID NO：184、SEQ ID NO：185、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQ ID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQ ID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQ ID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：759、SEQ ID NO：760、SEQ ID NO：761、SEQ ID NO：762、SEQ ID NO：763、SEQ ID NO：764、SEQ ID NO：765、SEQ ID NO：766、SEQ ID NO：767、SEQ ID NO：768、SEQ ID NO：769、SEQ ID NO：770、SEQ ID NO：771、SEQ ID NO：772、SEQ ID NO：773、SEQ ID NO：774、SEQ ID NO：775、SEQ ID NO：776、SEQ ID NO：777、SEQ ID NO：778、SEQ ID NO：779、SEQ ID SEQ ID NO：1715、SEQ ID NO：1716、SEQ ID NO：1718、SEQ ID NO：1719、SEQ ID NO：1720、SEQ ID NO：1721和SEQ ID NO：1722，其通過引用由此併入。與WO2010/091122A1中的名稱一致，將包含含有丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、谷氨酸和脯氨酸的這種無規捲曲蛋白質部分的部分稱為“XTEN”或“XTEN部分”。

因此，式(Ia)或(Ib)的-Z包含XTEN部分。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z為基於透明質酸的聚合物。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z是如WO 2013/024047 A1中公開的聚合物部分，其通過引用一同併入。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z是如WO 2013/024048 A1中公開的聚合物部分，其通過引用一同併入本文。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z為基於PEG的聚合物。在某些實施方式中，-Z為支鏈或多臂的基於PEG的聚合物。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z是支化聚合物。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z是具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個分支點的支化聚合物。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z是具有一個、兩個或三個分支點的支化聚合物。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z為具有一個分支點的支化聚合物。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z是具有兩個分支點的支化聚合物。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z是具有三個分支點的支化聚合物。

在某些實施方式中，分支點選自：-N<、-CH<和>C<。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的這種支化部分-Z是基於PEG的。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的這種支化部分-Z具有範圍5kDa至500kDa的分子量並包括5kDa至500kDa。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的這種支化部分-Z具有範圍10kDa至250kDa的分子量並包括10kDa至250kDa。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的這種支化部分-Z具有範圍10kDa至150kDa的分子量並包括10kDa至150kDa。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的這種支化部分-Z具有範圍12kDa至100kDa的分子量並包括12kDa至100kDa。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的這種支化部分-Z具有範圍15kDa至80kDa的分子量並包括15kDa至80kDa。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的這種支化部分-Z具有範圍10kDa至80kDa的分子量並包括10kDa至80kDa。在某些實施方式中，分子量為約10kDa。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的這種支化部分-Z的分子量為約20kDa。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的這種支化部分-Z的分子量為約30kDa。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的這種支化部分-Z的分子量為約40kDa。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的這種支化部分-Z的分子量為約50kDa。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的這種支化部分-Z的分子量為約60kDa。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的這種支化部分-Z的分子量為約70kDa。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的這種支化部分-Z的分子量為約80kDa。在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的這種支化部分-Z的分子量為約40kDa。

在某些實施方式中，-Z包含部分：

在某些實施方式中，-Z包含醯胺鍵。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含式(a)的部分：

其中

虛線表示附接至-L²-或-Z的其餘部分；

BP^a是選自下組：-N<、-CR<和>C<的分支點；

-R選自下組：-H和C_1-6烷基；

如果BP^a為-N<或-CR<，a為0；且如果BP^a為>C<，n為1；

-S^a-、-S^a’-、-S^a”-和-S^a'''-彼此獨立地為化學鍵或選自下組：C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R¹取代，且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個選自下組的基團中斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R²)-、-S(O)₂N(R²)-、-S(O)N(R²)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R²)S(O)₂N(R^2a)-、-S-、-N(R²)-、-OC(OR²)(R^2a)-、-N(R²)C(O)N(R^2a)-和-OC(O)N(R²)-；

各-T-獨立地選自下組：苯基、萘基、茚基、茚滿基、四氫萘基、C_3-10環烷基、3-至10-元雜環基、8-至11-元雜二環基、8-至30-元碳多環基和8-至30-元雜多環基；其中各-T-獨立地任選地被一個或多個相同或不同的-R¹取代；

各-R¹獨立地選自下組：鹵素、-CN、氧代(=O)、-COOR³、-OR³、-C(O)R³、-C(O)N(R³R^3a)、-S(O)₂N(R³R^3a)、-S(O)N(R³R^3a)、-S(O)₂R³、-S(O)R³、-N(R³)S(O)₂N(R^3aR^3b)、-SR³、-N(R³R^3a)、-NO₂、-OC(O)R³、-N(R³)C(O)R^3a、-N(R³)S(O)₂R^3a、-N(R³)S(O)R^3a、-N(R³)C(O)OR^3a、-N(R³)C(O)N(R^3aR^3b)、-OC(O)N(R³R^3a)和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；

各-R²、-R^2a、-R³、-R^3a和-R^3b獨立地選自下組：-H和C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；且

-P^a’、-P^a”和-P^a'''獨立地是聚合物部分。

任選地，式(a)的部分被一個或多個取代基取代。

在某些實施方式中，式(a)的BP^a是-N<。

在某些實施方式中，式(a)的BP^a是-CR<。在某些實施方式中，-R是-H。

因此，在某些實施方式中，式(a)的a是0。

在某些實施方式中，式(a)的BP^a是>C<。

在某些實施方式中，式(a)的-S^a-是化學鍵。

在某些實施方式中，式(a)的-S^a-選自下組：C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基，該C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任選地被選自下組的一個或多個化學基團中斷：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-S(O)₂N(R⁴)-、-S(O)N(R⁴)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-、-S-、-N(R⁴)-、-OC(OR⁴)(R^4a)-、-N(R⁴)C(O)N(R^4a)-和-OC(O)N(R⁴)-；其中-R⁴和-R^4a獨立地選自下組：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些實施方式中，式(a)的-S^a-選自下組：甲基、乙基、丙基、丁基，其任選地被選自下組的一個或多個化學基團中斷：-O-、-C(O)-和-C(O)N(R⁴)-。

在某些實施方式中，式(a)的-S^a’-是化學鍵。

在某些實施方式中，式(a)的-S^a’-選自：C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基，該C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任選地被選自下組的一個或多個化學基團中斷：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-S(O)₂N(R⁴)-、-S(O)N(R⁴)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-、-S-、-N(R⁴)-、-OC(OR⁴)(R^4a)-、-N(R⁴)C(O)N(R^4a)-和-OC(O)N(R⁴)-；其中-R⁴和-R^4a獨立地選自下組：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些實施方式中，式(a)的-S^a’-選自下組：甲基、乙基、丙基、丁基，其任選地被選自下組的一個或多個化學基團中斷：-O-、-C(O)-和-C(O)N(R⁴)-。

在某些實施方式中，式(a)的-S^a”-是化學鍵。

在某些實施方式中，式(a)的-S^a”-選自下組：C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基，該C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任選地被選自下組的一個或多個化學基團中斷：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-S(O)₂N(R⁴)-、-S(O)N(R⁴)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-、-S-、-N(R⁴)-、-OC(OR⁴)(R^4a)-、-N(R⁴)C(O)N(R^4a)-和-OC(O)N(R⁴)-；其中-R⁴和-R^4a獨立地選自下組：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些實施方式中，式(a)的-S^a”-選自下組：甲基、乙基、丙基、丁基，其任選地被選自下組的一個或多個化學基團中斷：-O-、-C(O)-和-C(O)N(R⁴)-。

在某些實施方式中，式(a)的-S^a'''-是化學鍵。

在某些實施方式中，式(a)的-S^a'''-選自下組：C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基，該C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任選地被選自下組的一個或多個化學基團中斷：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-S(O)₂N(R⁴)-、-S(O)N(R⁴)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-、-S-、-N(R⁴)-、-OC(OR⁴)(R^4a)-、-N(R⁴)C(O)N(R^4a)-和-OC(O)N(R⁴)-；其中-R⁴和-R^4a獨立地選自下組：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些實施方式中，式(a)的-S^a'''-選自下組：甲基、乙基、丙基、丁基，其任選地被選自下組的一個或多個化學基團中斷：-O-、-C(O)-和-C(O)N(R⁴)-。

在某些實施方式中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a'''獨立地包含選自下組的聚合物：2-甲基丙烯醯基-乙氧基磷醯基膽鹼、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯醯胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(醯胺)、聚(醯氨基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬醯胺)、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚(己內酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯醯胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(環氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基噁唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羥乙基酯)、聚(羥乙基-噁唑啉)、聚(羥甲基丙烯酸酯)、聚(羥丙基甲基丙烯醯胺)、聚(甲基丙烯酸羥丙基酯)、聚(羥丙基噁唑啉)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚(甲基丙烯醯胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基噁唑啉)、聚(有機膦腈)、聚(原酸酯)、聚(噁唑啉)、聚(丙二醇)、聚(矽氧烷)、聚(氨基甲酸酯)、聚(乙烯基醇)、聚(乙烯基胺)、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、矽酮、纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、殼多糖、脫乙醯殼多糖、葡聚糖、糊精、明膠、透明質酸和衍生物、功能化的透明質酸、甘露聚糖、果膠、鼠李糖半乳糖醛酸(rhamnogalacturonan)、澱粉、羥烷基澱粉、羥乙基澱粉和其它基於碳水化合物的聚合物、木聚糖，及其共聚物。

在某些實施方式中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a'''獨立地具有範圍5kDa至50kDa的分子量並包括5kDa至50kDa，在某些實施方式中具有範圍5kDa至40kDa的分子量並包括5kDa至40kDa，在某些實施方式中具有範圍7.5kDa至35kDa的分子量並包括7.5kDa至35kDa，在某些實施方式中具有範圍7.5至30kDa的分子量，在某些實施方式中具有範圍10至30kDa的分子量並包括10至30kDa。

在某些實施方式中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a'''具有約5kDa的分子量。在某些實施方式中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a'''具有約7.5kDa的分子量。在某些實施方式中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a'''具有約10kDa的分子量。在某些實施方式中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a'''具有約12.5kDa的分子量。在某些實施方式中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a'''具有約15kDa的分子量。在某些實施方式中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a'''具有約20kDa的分子量。

在某些實施方式中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a'''獨立地包含基於PEG的部分。在某些實施方式中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a'''獨立地包含基於PEG的部分，該基於PEG的部分包含至少20%PEG，在某些實施方式中至少30%PEG，在某些實施方式中至少40%PEG，在某些實施方式中至少50%PEG，在某些實施方式中至少60%PEG，在某些實施方式中至少70%PEG，在某些實施方式中至少80%PEG，在某些實施方式中至少90%PEG。

在某些實施方式中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a'''獨立地包含蛋白質部分，在某些實施方式中，包含無規捲曲蛋白質部分，且在某些實施方式中，包含選自下組的無規捲曲蛋白質部分：PA、PAS、PAG、PG和XTEN部分。

在某些實施方式中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a'''是PA部分。在某些實施方式中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a'''是PAS部分。在某些實施方式中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a'''是PAG部分。在某些實施方式中，式(a)的-P^a’、-P^a”P^a'''是PG部分。在某些實施方式中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a'''是XTEN部分。

在某些實施方式中，-Z包含式(a)的一個部分。在某些實施方式中，-Z包含式(a)的兩個部分。在另一實施方式中，-Z包含式(a)的三個部分。在某些實施方式中，-Z包含式(a)的四個部分。在某些實施方式中，-Z包含式(a)的五個部分。在某些實施方式中，-Z包含式(a)的六個部分。

在某些實施方式中，-Z包含式(b)的部分：

其中，

虛線表示附接至-L²-或-Z的其餘部分；

b1選自下組：0、1、2、3、4、5、6、7和8；

b2選自下組：1、2、3、4、5、6、7和8；

b3是一個整數，範圍150至1000並包括150至1000的整數；在某些實施方式中，範圍150至500並包括150至500；在某些實施方式中，範圍200至460並包括200至460；且

b4是一個整數，範圍150至1000，並包括150至1000；在某些實施方式中，範圍150至500並包括150至500；在某些實施方式中，範圍200至460並包括200至460。

任選地，式(b)的部分被一個或多個取代基取代。

在某些實施方式中，式(b)的b3和b4為相同的整數。

在某些實施方式中，式(b)的b3和b4均為範圍200至250的整數，且在某些實施方式中，式(b)的b3和b4為約225。在某些實施方式中，式(b)的b3和b4均為範圍400至500的整數，且在某些實施方式中，式(b)的b3和b4為約450。

在某些實施方式中，式(b)的b1選自下組：0、1、2、3和4。在某些實施方式中，式(b)的b1選自下組：1、2和3。在某些實施方式中，式(b)的b1為2。

在某些實施方式中，式(b)的b2選自下組：1、2、3、4和5。在某些實施方式中，式(b)的b2選自下組：2、3和4。在某些實施方式中，式(b)的b2為3。

在某些實施方式中，式(b)的b1為2，式(b)的b2為3，且b3和b4均為約450。在某些實施方式中，式(b)的b1為2，式(b)的b2為3，且b3和b4均為約225。

在某些實施方式中，-Z包含式(b)的一個部分。在某些實施方式中，-Z包含式(b)的兩個部分。在某些實施方式中，-Z包含式(b)的三個部分。在某些實施方式中，-Z包含式(b)的四個部分。在某些實施方式中，-Z包含式(b)的五個部分。在某些實施方式中，-Z包含式(b)的六個部分。

在某些實施方式中，-Z包含式(c)的部分：

其中，

虛線表示附接至-L²-或-Z的其餘部分；

c1和c2獨立地為一個整數，範圍150至500並包括150至500；在某些實施方式中，範圍200至460並包括200至460。

任選地，式(c)的部分被一個或多個取代基取代。

在某些實施方式中，式(c)的c1和c2均為相同的整數。

在某些實施方式中，式(c)的c1和c2範圍為200至250並包括200至250，且在某些實施方式中，為約225。在某些實施方式中，式(c)的c1和c2範圍為400至500並包括400至500，且在某些實施方式中，式(c)的c1和c2為約450。

在某些實施方式中，部分-Z是包含至少10%PEG的支化的基於PEG的聚合物，具有一個分支點和兩個基於PEG的聚合物臂，且具有約40kDa的分子量。因此，兩個基於PEG的聚合物臂中的每一個具有約20kDa的分子量。在某些實施方式中，分支點是-CH<。

在某些實施方式中，-Z包含式(c)的一個部分。在某些實施方式中，-Z包含式(c)的兩個部分。在某些實施方式中，-Z包含式(c)的三個部分。在某些實施方式中，-Z包含式(c)的四個部分。在某些實施方式中，-Z包含式(c)的五個部分。在某些實施方式中，-Z包含式(c)的六個部分。

在某些實施方式中，-Z包含式(d)的部分：

其中，

虛線表示附接至-L²-；

-Z^b-選自下組：C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R¹取代，且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被選自下組的一個或多個基團中斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R²)-、-S(O)₂N(R²)-、-S(O)N(R²)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R²)S(O)₂N(R^2a)-、-S-、-N(R²)-、-OC(OR²)(R^2a)-、-N(R²)C(O)N(R^2a)-、和-OC(O)N(R²)-；

各-R²、-R^2a、-R³、-R^3a和-R^3b獨立地選自下組：-H和C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；

且

-Z^a為

其中，

BP^a、-S^a-、-S^a’-、-S^a”-、-S^a'''-、-P^a’、-P^a”、-P^a'''和a如式(a)所定義的使用。

任選地，式(d)的部分被一個或多個取代基取代。

在某些實施方式中，式(d)的BP^a、-S^a-、-S^a’-、-S^a”-、-S^a'''-、-P^a’、-P^a”、-P^a'''是如以上對式(a)所定義的。

在某些實施方式中，式(d)的-Z^a為式(b)。在某些實施方式中，b1、b2、b3和b4是如對式(b)所描述的。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的部分-Z是式(e)：

其中，

虛線表示連接至-L²-；

e選自下組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14和15；且

-Z^a為：

其中，

b1、b2、b3和b4如以上對式(b)所定義的使用。

任選地，式(e)的部分被一個或多個取代基取代。

在某些實施方式中，對於式(e)的b1、b2、b3和b4是如以上對式(b)所定義的。

在某些實施方式中，式(e)的e為1。在某些實施方式中，式(e)的e為2。在某些實施方式中，式(e)的e為3。在某些實施方式中，式(e)的e為4。在某些實施方式中，式(e)的e為5。在某些實施方式中，式(e)的e為6。在某些實施方式中，式(e)的e為7。在某些實施方式中，式(e)的e為8。在某些實施方式中，式(e)的e為9。在某些實施方式中，式(e)的e為10。在某些實施方式中，式(e)的e為11。在某些實施方式中，式(e)的e為12。在某些實施方式中，式(e)的e為13。在某些實施方式中，式(e)的e為14。在某些實施方式中，式(e)的e為15。

在某些實施方式中，式(e)的e選自下組：2、3、4、5、6、7、8和9。在某些實施方式中，式(e)的e選自：3、4、5和6。在某些實施方式中，式(e)的e為5。

在某些實施方式中，式(e)的e為5，式(e)的b1為2，式(e)的b2為3，且式(e)的b3和b4均為約450。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z部分為式(e-i)或(e-i’)：

其中，

虛線表示連接至-L²-；

-Z^a為：

其中，

b1、b2、b3和b4如以上對式(b)所定義的使用。

在某些實施方式中，對於式(e-i)和(e-i’)的b1、b2、b3和b4是如以上對式(b)所定義的。

在某些實施方式中，式(e-i)和(e-i’)的e是如對式(e)所描述的。

在某些實施方式中，式(e-i)和(e-i’)的b1為2，式(e-i)和(e-i’)的b2為3，且式(e-i)和(e-i’)的b3和b4均為約450。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z為式(e-i)。

在某些實施方式中，-Z部分是包含至少10%PEG的支化的基於PEG的聚合物，具有三個分支點和四個基於PEG的聚合物臂，且具有約40kDa的分子量。因此，四個基於PEG的聚合物臂中的每一個具有約10kDa的分子量。在某些實施方式中，三個分支點的每一個均為CH<。

在某些實施方式中，部分-Z為式(f)：

其中，

虛線表示附接至-L²-；

BP^f是選自下組的分支點：-N<、-CR<和>C<；

-R選自下組：-H和C_1-6烷基；

如果BP^f為-N<或CR<，f為0，且如果BP^f為>C<，f為1；

-S^f-、-S^f’-、-S^f”-和-S^f'''-獨立地為化學鍵或獨立地選自下組：C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R¹取代且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被選自下組的一個或多個基團中斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R²)-、-S(O)₂N(R²)-、-S(O)N(R²)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R²)S(O)₂N(R^2a)-、-S-、-N(R²)-、-OC(OR²)(R^2a)-、-N(R²)C(O)N(R^2a)-和-OC(O)N(R²)-；

各-T-獨立地選自下組：苯基、萘基、茚基、茚滿基、四化萘基、C_3-10環烷基、3-至10-元雜環基、8-至11-元雜二環基、8-至30-元碳多環基和8-至30-元雜多環基；其中各-T-獨立地任選地被一個或多個相同或不同的-R¹取代；

各R¹獨立地選自下組：鹵素、-CN、氧代(=O)、-COOR³、-OR³、-C(O)R³、-C(O)N(R³R^3a)、-S(O)₂N(R³R^3a)、-S(O)N(R³R^3a)、-S(O)₂R³、-S(O)R³、-N(R³)S(O)₂N(R^3aR^3b)、-SR³、-N(R³R^3a)、-NO₂、-OC(O)R³、-N(R³)C(O)R^3a、-N(R³)S(O)₂R^3a、-N(R³)S(O)R^3a、-N(R³)C(O)OR^3a、-N(R³)C(O)N(R^3aR^3b)、-OC(O)N(R³R^3a)和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；

且，

-Z^a’、-Z^a”和-Z^a'''獨立地為：

其中，

BP^a、-S^a-、-S^a’-、-S^a”-、-S^a'''-、-P^a’、-P^a”、-P^a'''和a如對式(a)所定義的使用。

任選地，式(f)的部分被一個或多個取代基取代。

在某些實施方式中，式(f)的BP^a、-S^a-、-S^a’-、-S^a”-、-S^a'''-、-P^a’、-P^a”和-P^a'''是如以上對式(a)所定義的。

在某些實施方式中，式(f)的BP^f為-CR<，且r為0。優選地，-R為-H。

在某些實施方式中，式(f)的-S^f-為化學鍵。

在某些實施方式中，式(f)的-Z^a’、-Z^a”和-Z^a'''具有相同的結構。在某些實施方式中，式(f)的-Z^a’、-Z^a”和-Z^a'''為式(b)。

在某些實施方式中，b1、b2、b3和b4是如對式(b)所描述的。

在某些實施方式中，式(f)的-S^f-為化學鍵，式(f)的BP^a為-CR<，其中-R為-H。在某些實施方式中，式(f)的-S^f-為化學鍵，式(f)的BP^a為-CR<，-R為-H，且式(f)的-Z^a’、-Z^a”和-Z^a'''為式(b)。

在某些實施方式中，-Z為式(g)：

其中，

虛線表示附接至-L²-；

-S^g-、-S^g’-和-S^g”-獨立地選自下組：C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R¹取代，且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個選自下組的基團中斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R²)-、-S(O)₂N(R²)-、-S(O)N(R²)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R²)S(O)₂N(R^2a)-、-S-、-N(R²)-、-OC(OR²)(R^2a)-、-N(R²)C(O)N(R^2a)-和-OC(O)N(R²)-；

且，

-Z^a和-Z^a’獨立地為：

其中，

任選地，式(g)的部分被一個或多個取代基取代。

在某些實施方式中，式(g)的BP^a、-S^a-、-S^a’-、-S^a”-、-S^a'''-、-P^a’、-P^a”、和-P^a'''是如以上對式(a)所定義的。

在某些實施方式中，式(g)的-S^g-選自下組：C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其任選地被一個或多個相同或不同-R¹的取代，

其中，

-R¹選自下組：鹵素、氧代(=O)、-COOR³、-OR³、-C(O)R³、-C(O)N(R³R^3a)、-S(O)₂N(R³R^3a)、-S(O)N(R³R^3a)、-S(O)₂R³、-S(O)R³、-N(R³)S(O)₂N(R^3aR^3b)、-SR³、-N(R³R^3a)、-NO₂、-OC(O)R³、-N(R³)C(O)R^3a、-N(R³)S(O)₂R^3a、-N(R³)S(O)R^3a、-N(R³)C(O)OR^3a、-N(R³)C(O)N(R^3aR^3b)、-OC(O)N(R³R^3a)和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；且

-R³、-R^3a和-R^3b獨立地選自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。

在某些實施方式中，式(g)的-S^g-選自C_1-6烷基。

在某些實施方式中，式(g)的-S^g’選自下組：C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其任選地被一個或多個相同或不同-R¹的取代，

其中，

-R³、-R^3a和-R^3b獨立地選自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。

在某些實施方式中，式(g)的-S^g’選自C_1-6烷基。

在某些實施方式中，式(g)的-S^g”選自下組：C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其任選地被一個或多個相同或不同-R¹的取代，

其中，

-R³、-R^3a和-R^3b獨立地選自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。

在某些實施方式中，式(g)的-S^g”選自C_1-6烷基。

在某些實施方式中，式(g)的-Z^a和-2^a’具有相同的結構。在某些實施方式中，式(g)的-Z^a和-Z^a’為式(b)。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z為式(g-i)。

其中，

虛線表示附接至-L²-；

-S^g-、-S^g’-和-S^g”-獨立地選自下組：C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R¹取代，且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被選自下組的一個或多個基團中斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R²)-、-S(O)₂N(R²)-、-S(O)N(R²)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R²)S(O)₂N(R^2a)-、-S-、-N(R²)-、-OC(OR²)(R^2a)-、-N(R²)C(O)N(R^2a)-和-OC(O)N(R²)-；

各R¹獨立地選自下組：鹵素、氧代(=O)、-COOR³、-OR³、-C(O)R³、-C(O)N(R³R^3a)、-S(O)₂N(R³R^3a)、-S(O)N(R³R^3a)、-S(O)₂R³、-S(O)R³、-N(R³)S(O)₂N(R^3aR^3b)、-SR³、-N(R³R^3a)、-NO₂、-OC(O)R³、-N(R³)C(O)R^3a、-N(R³)S(O)₂R^3a、-N(R³)S(O)R^3a、-N(R³)C(O)OR^3a、-N(R³)C(O)N(R^3aR^3b)、-OC(O)N(R³R^3a)和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；

-Y^a1-和-Y^a1‘-為：

且，

-Z^a和-Z^a‘獨立地為：

其中，

BP^a、-S^a-、-S^a’-、-S^a”-、-S^a'''-、-P^a’、-P^a”、-P^a'''和a如對式(a)所定義的的使用。

任選地，式(g-i)的部分被一個或多個取代基取代。

在某些實施方式中，式(g-i)的-Y^a1-和-Y^a1‘均為

，其中標記有星號的虛線分別附接至-Z^a或-Z^a’。

在某些實施方式中，式(g-i)的BP^a、-S^a-、-S^a’-、-S^a”-、-S^a'''-、-P^a’、-P^a”和-P^a'''是如以上對式(a)所定義的。

在某些實施方式中，式(g-i)的-Z^a和--Z^a‘具有相同的結構。在某些實施方式中，式(g-i)的-Z^a和--Z^a‘為式(b)。在某些實施方式中，對於b1、b2、b3和b4是如對式(b)所描述的。

在某些實施方式中，--Z為式(h)：

其中，

虛線表示附接至-L²-；且

各-Z^c為部分：

其中，

各c1獨立地為一個整數，範圍200至250。

任選地，式(h)的部分被一個或多個取代基取代。

在某些實施方式中，式(h)的兩個c1相同。在某些實施方式中，式(h)的兩個c1均為約225。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z為式(h-a)：

其中，

虛線表示附接至-L²-；且

各k獨立地選自下組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；

-Y^a1-和-Y^a1‘為：

且

各-Z^c為部分：

其中，

各c1獨立地為一個整數，範圍為約200至250。

任選地，式(h-a)的部分被一個或多個取代基取代。

在某些實施方式中，式(h-a)的各k獨立地選自下組：2、3、4、5、6和7。在某些實施方式中，式(h-a)的兩個k相等。

在某些實施方式中，式(h-a)的兩個c1相同。

在某些實施方式中，式(h-a)的兩個c1均為約225。

在某些實施方式中，式(h-a)的-Y^a1-和-Y^a1‘均為

，其中標記有星號的虛線附接至-Z^c。

在某些實施方式中，-Z部分具有式(h-i)的結構：

其中，

虛線表示附接至-L²-；且

各-Z^c為部分：

各c1獨立地為一個整數，範圍200至250。

任選地，式(h-i)的部分被一個或多個取代基取代。

在某些實施方式中，式(h-i)的兩個c1相同。在某些實施方式中，式(h-i)的兩個c1均為約225。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z部分具有式(h-ia)的結構：

其中，

虛線表示連接至-L²-；且

各k彼此獨立地選自下組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；

-Y^a1-和-Y^a1‘為：

且

各-Z^c為部分：

各c1獨立地為範圍200至250的整數。

在某些實施方式中，式(h-ia)的各k獨立地選自下組：2、3、4、5、6和7。在某些實施方式中，式(h-ia)的兩個k相等。

在某些實施方式中，式(h-ia)的兩個c1相同。在某些實施方式中，式(h-ia)的兩個c1均為約225。

在某些實施方式中，式(h-ia)的-Y^a1-和-Y^a1‘均為

，其中標記有星號的虛線附接至-Z^c。

在某些實施方式中，式(Ia)或(Ib)的-Z包含選自下組的部分：

其中

虛線表示附接至-L²-；

s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、s8、s9、s10、s11、s12、s13、s14和s15彼此獨立地選自：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；

-X^d1、-X^d2、-X^d3和-X^d4彼此獨立地選自下組：-OH、-SH和NR^g1R^g2；優選為-OH；

-X^e1、-X^e2、-X^e3和-X^e4彼此獨立地選自下組：-H、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

-R^g1和-R^g2彼此獨立地選自下組：-H、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

-X^f1、-X^f2、-X^f3、-X^f4、-X^f5、-X^f6、-X^f7、-X^f8、-X^f9、-X^f10、-X^f11、-X^f12、-X^f13和-X^f14彼此獨立地選自下組：-H、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；優選為-H；

-Y^d1-、-Y^d2-、-Y^d3-和-Y^d4-彼此獨立地選自下組：

和

；且

-Z^d1、-Z^d2、-Z^d3和-Z^d4彼此獨立地為蛋白質，在某些實施方式中為無規捲曲蛋白質，在某些實施方式中為選自下組的無規捲曲蛋白質：PA、PAS、PAG、PG和XTEN。

在某些實施方式中，式(j-iv)、(j-v)和(j-vi)的-Y^d1-和-Y^d2-和式(j-vii)的-Y^d1-、-Y^d2-、-Y^d3-和-Y^d4為：

在某些實施方式中，式(j-iv)、(j-v)和(j-vi)的-Y^d1-和-Y^d2和式(j-vii)的-Y^d1-、-Y^d2-、-Y^d3-和-Y^d4-為：

其中標記有星號的虛線分別指向-Z^d1、-Z^d2、-Z^d3和-Z^d4，且未標記的虛線指向-L²-。

在某些實施方式中，式(j-i)的-X^f1、-X^f2、-X^f3、-X^f4、-X^f5、-X^f6、-X^f7和-X^f8為-H；式(j-i)的-X^d1和-X^d2為-OH；式(j-i)的-X^e1和-X^e2選自下組：-H和甲基；且式(j-i)的s1、s2、s3和s4選自下組：2、3、4、5和6。

在某些實施方式中，式(j-i)的-X^f1、-X^f2、-X^f3、-X^f4、-X^f5、-X^f6、-X^f7和-X^f8為-H；式(j-i)的-X^d1和-X^d2為-OH；式(j-i)的-X^e1和-X^e2為-H；且式(j-i)的s1、s2、s3和s4為4。

在某些實施方式中，式(j-ii)的-X^f1、-X^f2、-X^f3和-X^f4為-H；且式(j-ii)的-X^d1、-X^d2、-X^d3和-X^d2為-OH；式(j-ii)的-X^e1、-X^e2、-X^e3和-X^e4選自下組：-H和甲基；式(j-ii)的s1、s2、s3、s4和s5選自下組：1、2、3、4、5和6。在某些實施方式中，式(j-ii)的-X^f1、-X^f2、-X^f3和-X^f4為-H；且式(j-ii)的-X^d1、-X^d2、-X^d3和-X^d2為-OH；式(j-ii)的-X^e1、-X^e2、-X^e3和-X^e4為-H；式(j-ii)的s1為4且式(j-ii)的s2、s3、s4和s5為1。

在某些實施方式中，式(j-iii)的-X^f1、-X^f2、-X^f3、-X^f4、-X^f5、-X^f6、-X^f7、-X^f8、-X^f9和-X^f10為-H；式(j-iii)的-X^d1、-X^d2、-X^d3和-X^d4為-OH；式(j-iii)的-X^e1、-X^e2、-X^e3和-X^e4選自下組：-H和甲基；和式(j-iii)的s1、s2和s3選自下組：2、3、4、5和6。在某些實施方式中，式(j-iii)的-X^f1、-X^f2、-X^f3、-X^f4、-X^f5、-X^f6、-X^f7、-X^f8、-X^f9和-X^f10為-H；式(j-iii)的-X^d1、-X^d2、-X^d3和-X^d4為-OH；式(j-iii)的-X^e1、-X^e2、-X^e3和-X^e4為-H；式(j-iii)的s1、s2和s3為4。

在某些實施方式中，式(j-iv)的-X^f1、-X^f2、-X^f3、-X^f4、-X^f5和-X^f6為-H；式(j-iv)的s1、s2、s3、s4、s5、s6和s7選自下組：1、2、3、4、5、6和7；-Y^d1-和-Y^d2-選自下組：

在某些實施方式中，式(j-iv)的-X^f1、-X^f2、-X^f3、-X^f4、-X^f5和-X^f6為-H；式(j-iv)的s1為3，式(j-iv)的s2為5，式(j-iv)的s3為2，式(j-iv)的s4為4，式(j-iv)的s5為5，式(j-iv)的s6為2且式(j-iv)的s7為4；且式(j-iv)的-Y^d1-和-Y^d2-為：

在某些實施方式中，式(j-v)的-X^f1、-X^f2、-X^f3和-X^f4為-H；式(j-v)的s1、s2、s3、s4和s5選自下組：1、2、3、4、5、6和7；式(j-v)的-Y^d1-和-Y^d2-選自下組：

在某些實施方式中，式(j-v)的-X^f1、-X^f2、-X^f3和-X^f4為-H；式(j-v)的s1為3，式(j-v)的s2為2，式(j-v)的s3為1，式(j-v)的s4為2且式(j-v)的s5為1；且式(j-v)的-Y^d1-和-Y^d2-為：

在某些實施方式中，式(j-vi)的-X^f1、-X^f2、-X^f3、-X^f4、-X^f5、-X^f6、-X^f7、-X^f8、-X^f9和-X^f10為-H；式(j-vi)的s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、s8和s9選自下組：1、2、3、4、5、6和7；式(j-vi)的-Y^d1-和-Y^d2-選自下組：

在某些實施方式中，式(j-vi)的-X^f1、-X^f2、-X^f3、-X^f4、-X^f5、-X^f6、-X^f7、-X^f8、-X^f9和-X^f10為-H；式(j-vi)的s1為4，式(j-vi)的s2為5，式(j-vi)的s3為2，式(j-vi)的s4為4，式(j-vi)的s5為4，式(j-vi)的s6為5，式(j-vi)的s7為2，式(j-vi)的s8為4且式(j-vi)的s9為4；且式(j-v)的-Y^d1-和-Y^d2-為：

在某些實施方式中，式(j-vii)的-X^f1、-X^f2、-X^f3、-X^f4、-X^f5、-X^f6、-X^f7、-X^f8、-X^f9、-X^f10、-X^f11、-X^f12、-X^f13和-X^f14為-H；式(j-vii)的s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、s8、s9、s10、s11、s12、s13、s14和s15選自下組：1、2、3、4、5、6和7；式(j-vii)的-Y^d1-、-Y^d2-、-Y^d3-和-Y^d4-選自下組：

在某些實施方式中，式(j-vii)的-X^f1、-X^f2、-X^f3、-X^f4、-X^f5、-X^f6、-X^f7、-X^f8、-X^f9、-X^f10、-X^f11、-X^f12、-X^f13和-X^f14為-H；為-H；式(j-vii)的s1為4，式(j-vii)的s2為4，式(j-vii)的s3為5，式(j-vii)的s4為2，式(j-vii)的s5為4，式(j-vii)的s6為5，式(j-vii)的s7為2，式(j-vii)的s8為4，式(j-vii)的s9為4，式(j-vii)的s10為5，式(j-vii)的s11為2，式(j-vii)的s12為4，式(j-vii)的s13為5，式(j-vii)的s14為2，式(j-vii)的s15為4；且式(j-vii)的-Y^d1-、-Y^d2-、-Y^d3-和-Y^d4-為

在某些實施方式中，式(j-i)、(j-ii)、(j-iii)、(j-iv)、(j-v)、(j-vi)和(j-vii)的-Z^d1、-Z^d2、-Z^d3和-Z^d4具有相同的結構。在某些實施方式中，式(j-i)、(j-ii)、(j-iii)、(j-iv)、(j-v)、(j-vi)和(j-vii)的-Z^d1、-Z^d2、-Z^d3和-Z^d4為PA部分。在某些實施方式中，式(j-i)、(j-ii)、(j-iii)、(j-iv)、(j-v)、(j-vi)和(j-vii)的-Z^d1、-Z^d2、-Z^d3和-Z^d4為PAS部分。在某些實施方式中，式(j-i)、(j-ii)、(j-iii)、(j-iv)、(j-v)、(j-vi)和(j-vii)的-Z^d1、-Z^d2、-Z^d3和-Z^d4為PAG部分。在某些實施方式中，式(j-i)、(j-ii)、(j-iii)、(j-iv)、(j-v)、(j-vi)和(j-vii)的-Z^d1、-Z^d2、-Z^d3和-Z^d4為PG部分。在某些實施方式中，式(j-i)、(j-ii)、(j-iii)、(j-iv)、(j-v)、(j-vi)和(j-vii)的-Z^d1、-Z^d2、-Z^d3和-Z^d4為XTEN部分。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf)：

其中，

虛線表示通過形成醯胺鍵而附接至為CNP部分的-D的氮；且

標記有星號的虛線表示附接至具有以下結構的-Z：

其中，

各-Z^a為：

其中，

各c1獨立地為範圍200-250的整數。

在某些實施方式中，式(IIf)的各c1為約225。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf-i)：

其中，

虛線表示通過形成醯胺鍵而附接至為CNP部分的-D的氮；且

標記有星號的虛線表示附接至具有以下結構的-Z：

其中，

各-Z^a為：

其中，

各c1獨立地為範圍200-250的整數。

在某些實施方式中，式(IIf-i)的各c1為約225。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf-ii)：

其中，

虛線表示通過形成醯胺鍵而附接至為CNP部分的-D的氮；且

標記有星號的虛線表示附接至具有以下結構的-Z：

其中，

各-Z^a為：

其中，

各c1獨立地為範圍200-250的整數。

在某些實施方式中，式(IIf-ii)的各c1為約225。

在某些實施方式中，式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是CNP部分，即式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的綴合物是CNP綴合物。在某些實施方式中，式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是具有SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25或SEQ ID NO：30的序列的CNP部分。在某些實施方式中，式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是具有SEQ ID NO：24的序列的CNP部分。在某些實施方式中，式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是具有SEQ ID NO：20的序列的CNP部分。在某些實施方式中，式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是具有SEQ ID NO：21的序列的CNP部分。在某些實施方式中，式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是具有SEQ ID NO：22的序列的CNP部分。式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的- D是具有SEQ ID NO：23序列的CNP部分。在某些實施方式中，式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是具有SEQ ID NO：30的序列的CNP部分。

在某些實施方式中，式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是CNP部分，其通過CNP的N-末端胺官能團的氮附接至-L¹-。

在某些實施方式中，式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的-D是CNP部分，其通過由CNP部分的賴氨酸側鏈的胺官能團提供的氮附接至-L¹-。

在某些實施方式中，如果CNP部分是SEQ ID NO：24，則所述賴氨酸側鏈不是由位置22和38的半胱氨酸殘基之間的二硫橋形成的環的部分。

因此，在某些實施方式中，如果CNP具有SEQ ID NO：24的序列，則CNP部分通過位置9的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團連接至式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的CNP綴合物中的-L¹-。

在某些實施方式中，如果CNP具有SEQ ID NO：24的序列，則CNP部分通過位置11的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團連接至式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的CNP綴合物中的-L¹-。

在某些實施方式中，如果CNP具有SEQ ID NO：24的序列，則CNP部分通過位置15的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團連接至式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的CNP綴合物中的-L¹-。

在某些實施方式中，如果CNP具有SEQ ID NO：24的序列，則CNP部分通過位置16的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團連接至式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的CNP綴合物中的-L¹-。

在某些實施方式中，如果CNP具有SEQ ID NO：24的序列，則CNP部分通過位置20的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團連接至式(IIf)、(IIf-i)和(IIf-ii)的CNP綴合物中的-L¹-。

在某些實施方式中，如果CNP部分是SEQ ID NO：24，則所述賴氨酸側鏈是由位置22和38的半胱氨酸殘基之間的二硫橋形成的環的部分。

因此，在某些實施方式中，如果CNP具有SEQ ID NO：24的序列，則CNP部分通過位置26的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團連接至式(IIf)的CNP綴合物中的-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf-i)，其中c1為約225，CNP部分具有SEQ ID NO：24的序列且通過位置26的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團附接至-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf)，其中c1為約225，-D為具有SEQ ID NO：20的序列的CNP部分且通過位置30的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團附接至-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf-i)，其中c1為約225，-D為具有SEQ ID NO：20的序列的CNP部分且通過位置30的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團附接至-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf-ii)，其中c1為約225，CNP部分具有SEQ ID NO：20的序列且通過位置30的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團附接至-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf)，其中c1為約225，-D為具有SEQ ID NO：21的序列的CNP部分且通過位置29的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團附接至-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf-i)，其中c1為約225，CNP部分具有SEQ ID NO：21的序列且通過位置29的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團附接至-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf-ii)，其中c1為約225，CNP部分具有SEQ ID NO：21的序列且通過位置29的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團附接至-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf)，其中c1為約225，-D為具有SEQ ID NO：22的序列的CNP部分且通過位置28的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團連接至-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf-i)，其中c1為約225，CNP部分具有SEQ ID NO：22的序列且通過位置28的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團連接至-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf-ii)，其中c1為約225，CNP部分具有SEQ ID NO：22的序列且通過位置28的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團連接至-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf)，其中c1為約225，-D為具有SEQ ID NO：23的序列的CNP部分且通過位置27的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團附接至-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf-i)，其中c1為約225，CNP部分具有SEQ ID NO：23的序列且通過位置27的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團附接至-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf-ii)，其中c1為約225，CNP部分具有SEQ ID NO：23的序列且通過位置27的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團附接至-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf)，其中c1為約225，-D為具有SEQ ID NO：30的序列的CNP部分且通過位置27的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團附接至-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf-i)，其中c1為約225，CNP部分具有SEQ ID NO：30的序列且通過位置27的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團附接至-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf-ii)，其中c1為約225，CNP部分具有SEQ ID NO：30的序列且通過位置27的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團附接至-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf-ii)，其中c1為約225，CNP部分具有SEQ ID NO：24的序列且通過位置26的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團附接至-L¹-。

應當理解，上述半胱氨酸和賴氨酸的位置依據CNP部分的長度而變化，且本領域技術人員會不難確定較長或較短版本的CNP部分中相應的半胱氨酸和賴氨酸，且還應當理解，例如一些賴氨酸可不存在於較短的CNP部分中。應進一步理解，例如作為定點誘變的結果，在CNP部分的非環形成部分和/或環形成部分中可有更多的賴氨酸殘基。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf)，其中c1為約225，-D為具有SEQ ID NO：24的序列的CNP部分且通過位置26的賴氨酸的側鏈提供的胺官能團附接至-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf’)：

其中，

未標記的虛線表示通過形成醯胺鍵而附接至SEQ ID NO：24的CNP部分的位置26的賴氨酸的側鏈提供的氮；且

標記有星號的虛線表示附接至具有以下結構的-Z：

其中，

各Z^a為：

其中，

各c1獨立地為範圍200至250的整數。

在某些實施方式中，式(IIf’)的各c1為約225。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf-i’)：

其中，

標記有星號的虛線表示附接至具有以下結構的-Z：

其中，

各Z^a為：

其中，

各c1獨立地為範圍200至250的整數。

在某些實施方式中，式(IIf-i’)的各c1為約225。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIf-ii’)：

其中，

標記有星號的虛線表示附接至具有以下結構的-Z：

其中，

各Z^a為：

其中，

各c1獨立地為範圍200至250的整數。

在某些實施方式中，式(IIf-ii’)的各c1為約225。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIfa)：

其中，

未標記的虛線表示通過形成醯胺鍵而附接至為CNP部分的-D的氮；且

標記有星號的虛線表示附接至具有以下結構的-Z：

其中，

k選自下組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；

各-Z^a為：

其中，

各c1獨立地為範圍200至250的整數。

在某些實施方式中，式(IIfa)的k選自下組：2、3、4、5、6和7。

在某些實施方式中，式(IIfa)的各c1為約225。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIfa-i)：

其中，

標記有星號的虛線表示附接至具有以下結構的-Z：

其中，

k選自下組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；

各-Z^a為：

其中，

各c1獨立地為範圍200至250的整數。

在某些實施方式中，式(IIfa-i)的k選自下組：2、3、4、5、6和7。

在某些實施方式中，式(IIfa-i)的各c1為約225。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIfa-ii)：

其中，

標記有星號的虛線表示附接至具有以下結構的-Z：

其中，

k選自下組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；

各-Z^a為：

其中，

各c1獨立地為範圍200至250的整數。

在某些實施方式中，式(IIfa-ii)的各c1為約225。

在某些實施方式中，式(IIfa)、(IIfa-i)和(IIfa-ii)的CNP綴合物的CNP部分具有SEQ ID NO：25的序列。

在某些實施方式中，式(IIfa)、(IIfa-i)和(IIfa-ii)的CNP綴合物的CNP部分具有SEQ ID NO：20的序列。

在某些實施方式中，式(IIfa)、(IIfa-i)和(IIfa-ii)的CNP綴合物的CNP部分具有SEQ ID NO：21的序列。

在某些實施方式中，式(IIfa)、(IIfa-i)和(IIfa-ii)的CNP綴合物的CNP部分具有SEQ ID NO：22的序列。

在某些實施方式中，式(IIfa)、(IIfa-i)和(IIfa-ii)的CNP綴合物的CNP部分具有SEQ ID NO：23的序列。

在某些實施方式中，式(IIfa)、(IIfa-i)和(IIfa-ii)的CNP綴合物的CNP部分具有SEQ ID NO：30的序列。

在某些實施方式中，式(IIfa)、(IIfa-i)和(IIfa-ii)的CNP綴合物的CNP部分具有SEQ ID NO：24的序列。

在某些實施方式中，CNP部分通過CNP的N-末端胺官能團的氮附接至式(IIfa)、(IIfa-i)和(IIfa-ii)的CNP綴合物中的-L¹-。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIfa’)：

其中，

標記有星號的虛線表示連接至具有以下結構的-Z：

其中，

k選自下組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；

各-Z^a為：

其中，

各c1獨立地為200至250之間的整數。

在某些實施方式中，式(IIfa’)的k選自下組：2、3、4、5、6和7。

在某些實施方式中，式(IIfa’)的各c1為約225。

在某些實施方式中，CNP綴合物具有式(IIfa-i’)的結構：

其中，

標記有星號的虛線表示附接至具有以下結構的-Z：

其中，

k選自下組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12：

各-Z^a為：

其中，

各c1獨立地為200至250之間的整數。

在某些實施方式中，式(IIfa-i’)的k選自下組：2、3、4、5、6和7。

在某些實施方式中，式(IIfa-i’)的各c1為約225。

在某些實施方式中，CNP綴合物為式(IIfa-ii’)：

其中，

未標記的虛線表示通過形成醯胺鍵而連接至具有SEQ ID NO：24的序列的CNP部分的位置26的賴氨酸的側鏈提供的氮；且

標記有星號的虛線表示連接至具有以下結構的-Z：

其中，

k選自下組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；

各-Z^a為：

其中，

各c1獨立地為範圍200至250的整數。

在某些實施方式中，式(IIfa-ii’)的k選自下組：2、3、4、5、6和7。

在某些實施方式中，式(IIfa-ii’)的各c1為約225。

在某些實施方式中，本發明的乾燥藥物製劑可以包含一種或多種其他賦形劑，諸如，例如防腐劑、穩定劑、抗吸附劑、冷凍保護劑、氧化保護劑和其他輔助劑。應當理解，一種賦形劑可以具有多種功能，諸如兩種或三種功能。

在某些實施方式中，本發明的乾燥藥物製劑可以包含防腐劑，諸如選自下組的防腐劑：苯甲酸、苯酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、山梨酸鉀、氯丁醇、苄醇、硝酸苯汞、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、氯甲酚、苯紮氯銨、2-乙氧基乙醇、氯己定、氯丁醇、苯乙醇、乙酸苯汞、間甲酚及其混合物。

在某些實施方式中，本發明的乾燥藥物製劑可以包含穩定劑，諸如選自下組的穩定劑：丙氨酸；精氨酸；天冬氨酸；甘氨酸；組氨酸；賴氨酸；脯氨酸；糖，諸如葡萄糖、蔗糖、海藻糖；多元醇，諸如甘油、甘露醇、山梨醇；鹽，諸如磷酸鉀、硫酸鈉；螯合劑，諸如EDTA、六磷酸鹽；配體，例如二價金屬離子；其它鹽或有機分子，例如酚的衍生物；低聚物或聚合物，諸如環糊精、葡聚糖、樹枝狀聚合物、PEG、PVP、魚精蛋白和HSA。

在某些實施方式中，本發明的乾燥藥物製劑可以包含抗吸附劑，諸如選自下組的吸附劑：用於包被或競爭性吸附到製劑或製劑容器的內表面的離子或非離子表面活性劑或其它蛋白質或可溶性聚合物的抗吸附劑，諸如泊洛沙姆(Pluronic F-68)、PEG十二烷基醚(Brij 35)、葡聚糖、聚乙二醇、PEG-聚組氨酸、BSA、HSA和明膠。所選擇的賦形劑濃度和類型取決於要避免的效果，但通常在CMC上方的介面處形成單層表面活性劑。

在某些實施方式中，本發明的乾燥藥物製劑可以包含冷凍保護劑，諸如選自下組的冷凍保護劑：糖、多元醇、表面活性劑、氨基酸、無水溶劑和肽。在冷凍乾燥或噴霧乾燥過程中，冷凍保護劑可抵消氫鍵斷裂和脫水引起的不穩定效果。海藻糖在減少水分引起的聚集方面特別有效，且還提高了化合物的疏水基團暴露于水中可能引起的熱穩定性。甘露醇和蔗糖也可以用作單獨的凍乾/冷凍保護劑，或者彼此組合使用，其中已知較高比例的甘露醇：蔗糖可以增強化合物在乾燥藥物製劑中的物理穩定性。甘露醇也可以與海藻糖組合。海藻糖也可以與山梨糖醇組合，或者山梨糖醇可以用作單獨的保護劑。也可以使用澱粉或澱粉衍生物。

在某些實施方式中，本發明的乾燥藥物製劑可以包含氧化保護劑，諸如選自下組的氧化保護劑：蛋氨酸、丁基羥基甲苯、羥基茴香二丁酯(butylhydroxyanisol)、生育酚、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸(EDTA)、半胱氨酸、谷胱甘肽、單硫代甘油、聚(乙烯亞胺)、維生素E、依克多因(ectoine)、桑色素及其混合物。在某些實施方式中，本發明的乾燥藥物製劑可以包含氧化保護劑，諸如選自下組的氧化保護劑：蛋氨酸、丁基羥基甲苯、羥基茴香二丁酯、生育酚、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、聚(乙烯亞胺)、維生素E、依克多因、桑色素及其混合物。

在某些實施方式中，本發明的乾燥藥物製劑可包含選自下組的其他賦形劑：濕潤劑、粘度調節劑和抗生素。

在某些實施方式中，本發明的乾燥藥物製劑包含CNP綴合物、琥珀酸、海藻糖和Tris。

在某些實施方式中，基於乾燥藥物製劑的總重量根據本發明的乾燥藥物製劑包含：

CNP綴合物 1.3-45.4%(w/w)

琥珀酸 0.2-3.2%(w/w)

海藻糖二水合物 52.6-98.4%(w/w)

Tris 0.1-5.6%(w/w)。

CNP綴合物 1.3-38.7%(w/w)

琥珀酸 0.2-3.2%(w/w)

海藻糖二水合物 52.6-98.4%(w/w)

Tris 0.1-5.6%(w/w)。

由於患者體重範圍的高度差異，例如3-60kg，在某些實施方式中，具有不同強度，意指不同濃度的CNP綴合物(諸如高強度、中強度和低強度)的乾燥藥物製劑是有益的。因此，在一個實施方式中，乾燥藥物製劑以一種以上的濃度提供，例如以兩種不同的濃度，例如以三種不同的濃度，例如以四種不同的濃度，例如以五種不同的濃度，例如以六種不同的濃度，例如以七種不同的濃度，例如以八種不同的濃度，例如以九種不同的濃度，例如以十種不同的濃度，例如以十一種不同的濃度，例如以十二種不同的濃度。

在某些實施方式中，基於乾燥藥物製劑的總重量乾燥藥物製劑包含：

CNP綴合物 23.8-38.7%(w/w)

琥珀酸 0.2-3.1%(w/w)

海藻糖二水合物 52.6-75.9%(w/w)

Tris 0.1-5.6%(w/w)。

CNP綴合物 5.8-12.4%(w/w)

琥珀酸 0.3-3.2%(w/w)

海藻糖二水合物 78.8-93.8%(w/w)

Tris 0.1-5.6%(w/w)。

CNP綴合物 1.4-3.7%(w/w)

琥珀酸 0.3-3.2%(w/w)

海藻糖二水合物 87.5-98.2%(w/w)

Tris 0.1-5.6%(w/w)。

CNP綴合物 28.8-33.2%(w/w)

琥珀酸 0.6-1.6%(w/w)

海藻糖二水合物 62.4-70.4%(w/w)

Tris 0.2-2.8%(w/w)。

CNP綴合物 7.4-8.8%(w/w)

琥珀酸 0.8-2.0%(w/w)

海藻糖二水合物 5.7-91.6%(w/w)

Tris 0.2-3.5%(w/w)。

CNP綴合物 2.0-2.5%(w/w)

琥珀酸 0.8-2.1%(w/w)

海藻糖二水合物 91.7-97.0%(w/w)

Tris 0.2-3.8%(w/w)。

CNP綴合物 32.2-34.0%(w/w)

琥珀酸 0.9-1.0%(w/w)

海藻糖二水合物 64.5-65.5%(w/w)

Tris 0.5-1.4%(w/w)。

CNP綴合物 8.3-8.9%(w/w)

琥珀酸 1.2-1.3%(w/w)

海藻糖二水合物 88.6-89.1%(w/w)

Tris 0.7-1.8%(w/w)。

CNP綴合物 2.3-2.4%(w/w)

琥珀酸 1.3-1.4%(w/w)

海藻糖二水合物 94.4-95.6%(w/w)

Tris 0.7-1.9%(w/w)。

在某些實施方式中，基於乾藥物製劑的總重量，乾藥物製劑包含約45.4%(w/w)CNP綴合物，約0.9%(w/w)琥珀酸，約52.6%(w/w)海藻糖二水合物和約1.1%(w/w)Tris。

在某些實施方式中，基於乾藥物製劑的總重量，乾藥物製劑包含45.4%(w/w)CNP綴合物、0.9%(w/w)琥珀酸、52.6%(w/w)海藻糖二水合物和1.1%(w/w)Tris。

在某些實施方式中，基於乾藥物製劑的總重量，乾藥物製劑包含約32.6%(w/w)CNP綴合物、約1.0%(w/w)琥珀酸、約65.2%(w/w)海藻糖二水合物和約1.2%(w/w)Tris。

在某些實施方式中，基於乾藥物製劑的總重量，乾藥物製劑包含33%(w/w)CNP綴合物、1%(w/w)琥珀酸、65%(w/w)海藻糖二水合物和1%(w/w)Tris。

在某些實施方式中，基於乾藥物製劑的總重量，乾藥物製劑包含32.6%(w/w)CNP綴合物、1.0%(w/w)琥珀酸、65.2%(w/w)海藻糖二水合物和1.2%(w/w)Tris。

在某些實施方式中，基於乾藥物製劑的總重量，乾藥物製劑包含約8.2%(w/w)CNP綴合物、約1.2%(w/w)的琥珀酸、約89.1%(w/w)海藻糖二水合物和約1.5%(w/w)Tris。

在某些實施方式中，基於乾藥物製劑的總重量，乾藥物製劑包含8%(w/w)CNP綴合物、1%(w/w)琥珀酸、89%(w/w)海藻糖二水合物和2%(w/w)Tris。

在某些實施方式中，基於乾藥物製劑的總重量，乾藥物製劑包含8.2%(w/w)CNP綴合物、1.2%(w/w)琥珀酸、89.1%(w/w)海藻糖二水合物和1.5%(w/w)Tris。

在某些實施方式中，基於乾藥物製劑的總重量，乾藥物製劑包含約2.3%(w/w)的CNP綴合物、約1.3%(w/w)的琥珀酸、約94.9%(w/w)海藻糖二水合物和約1.6%(w/w)Tris。

在某些實施方式中，基於乾藥物製劑的總重量，乾藥物製劑包含2%(w/w)CNP綴合物、1%(w/w)琥珀酸、95%(w/w)海藻糖二水合物和2%(w/w)Tris。

在某些實施方式中，基於乾藥物製劑的總重量，乾藥物製劑包含2.3%(w/w)CNP綴合物、1.3%(w/w)琥珀酸、94.9%(w/w)海藻糖二水合物和1.6%(w/w)Tris。

本發明的乾燥藥物製劑是乾燥的藥物製劑，其穩定至少6個月、例如至少7個月、例如至少8個月、例如至少9個月、例如至少1個月、至少10個月、例如至少11個月、例如至少12個月。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑穩定至少14個月、例如至少16個月、例如至少18個月、例如至少20個月、例如至少22個月、例如至少24個月、例如至少40個月、例如至少60個月。

在某些實施方式中，本發明的乾燥藥物製劑儲存在範圍-80℃至多到25℃的溫度，例如-20℃至多到25℃，例如-15℃至多到25℃，例如-10℃至多到25℃，例如-5℃至多到5℃，-5℃至多到25℃，例如0℃至多到5℃，例如0℃至多到25℃，例如2℃至多到10℃或4℃至多到8℃。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑儲存在2℃。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑儲存在5℃。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑儲存在6℃。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑儲存在8℃。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑儲存在10℃。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑儲存在16℃。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑儲存在20℃。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑儲存在25℃。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑儲存在30℃。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑儲存在40℃。

在某些實施方式中，乾燥藥物製劑在0至10℃儲存時穩定至少12個月。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑在2至10℃儲存時穩定至少12個月。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑在4至8℃儲存時穩定至少12個月。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑在5℃儲存時穩定至少12個月。

在某些實施方式中，乾燥藥物製劑在5℃儲存時穩定至少24個月。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑在5℃儲存時穩定至少36個月。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑在5℃儲存時穩定至少48個月。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑在5℃儲存時穩定至少60個月。

在某些實施方式中，乾燥藥物製劑在25℃儲存時穩定6個月。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑在25℃儲存時穩定至少6個月。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑在25℃儲存時穩定至少12個月。

在某些實施方式中，乾燥藥物製劑在30℃儲存時穩定6個月。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑在30℃儲存時穩定至少6個月。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑在30℃儲存時穩定至少12個月。

在某些實施方式中，乾燥藥物製劑在40℃儲存時穩定6個月。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑在40℃儲存時穩定至少6個月。在某些實施方式中，乾燥藥物製劑在40℃儲存時穩定至少12個月。

在某些實施方式中，本發明的乾燥藥物製劑以單次用量提供，意指包含CNP綴合物的乾燥藥物製劑的容器包含一治療劑量。

乾燥的優選方法是凍乾，這意味著藥物製劑是凍乾的藥物製劑。

本發明的另一方面是製備根據本發明的乾燥藥物製劑的方法，其中所述方法包括以下步驟：

(i)將CNP綴合物與至少一種緩衝劑和填充劑混合；

(ii)調節步驟(i)的混合物的pH；

(iii)任選地，過濾來自步驟(ii)的混合物；

(iv)將相當於所需劑量數的來自步驟(ii)或(iii)的混合物的量轉移到容器中；

(v)乾燥混合物；

(vi)密封容器；且

其中步驟(ii)和(iii)的順序可以任選地顛倒。

應當理解，在混合物的乾燥步驟(v)中，填充劑可以成為凍乾保護劑。

在某些實施方式中，步驟(ii)和(iii)不顛倒。

在某些實施方式中，將步驟(i)中的CNP綴合物與緩衝劑和填充劑混合。

在步驟(iv)中轉移到容器中的劑量數可以是至少一個，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30或可以大於30。

在某些實施方式中，根據本發明的乾燥藥物製劑的製備方法包括以下步驟：

(i)將CNP綴合物與至少琥珀酸和海藻糖二水合物混合以產生製劑，其包含：

CNP綴合物0.9-82.1mg/ml

琥珀酸1.3-57.6mM

海藻糖二水合物67-111.6mg/ml，

(ii)將步驟(i)的混合物的pH調節至pH 4.0至pH 6.0；

(iii)任選地，過濾來自步驟(ii)的混合物；

(v)乾燥混合物；

(vi)密封容器；且

其中步驟(ii)和(iii)的順序可以任選地顛倒。

在某些實施方式中，步驟(ii)和(iii)不顛倒。

在某些實施方式中，在步驟(ii)中，用Tris調節步驟(i)的混合物的pH。

在某些實施方式中，將步驟(i)中的CNP綴合物與琥珀酸和海藻糖二水合物混合以產生製劑，其包含：

CNP綴合物 0.9-82.1mg/ml

琥珀酸 1.3-57.6mM

海藻糖二水合物 67-111.6mg/ml。

在某些實施方式中，步驟(i)的製劑包含：

CNP綴合物 19.8-73.6mg/ml

琥珀酸 1.7-50mM

海藻糖二水合物 63-100mg/ml

且其中在步驟(ii)中將pH調節至pH 4.0至pH 6.0。

在某些實施方式中，步驟(i)的製劑包含：

CNP綴合物 19.8-73.6mg/ml

琥珀酸 1.7-50mM

海藻糖二水合物 56-100mg/ml

且其中在步驟(ii)中將pH調節至pH 4.0至pH 6.0。

在某些實施方式中，步驟(i)的製劑包含：

CNP綴合物 4.2-16.5mg/ml

琥珀酸 1.7-36.4mM

海藻糖二水合物 67-105mg/ml

且其中在步驟(ii)中將pH調節至pH 4.0至pH 6.0。

在某些實施方式中，步驟(i)的製劑包含：

CNP綴合物 1.0-4.4mg/ml

琥珀酸 1.7-33mM

海藻糖二水合物 67-105mg/ml

且其中在步驟(ii)中將pH調節至pH 4.0至pH 6.0。

在某些實施方式中，步驟(i)的製劑包含：

CNP綴合物 27.5-50.5mg/ml

琥珀酸 5.1-20.3mM

海藻糖二水合物 67-95mg/ml

且其中在步驟(ii)中將pH調節至pH 4.0至pH 6.0。

在某些實施方式中，步驟(i)的製劑包含：

CNP綴合物 5.8-10.8mg/ml

琥珀酸 5.1-20.3mM

海藻糖二水合物 72-105mg/ml

且其中在步驟(ii)中將pH調節至pH 4.0至pH 6.0。

在某些實施方式中，步驟(i)的製劑包含：

CNP綴合物 1.5-2.9mg/ml

琥珀酸 5.1-20.3mM

海藻糖二水合物 73-105mg/ml

且其中在步驟(ii)中將pH調節至pH 4.0至pH 6.0。

在某些實施方式中，步驟(i)的製劑包含：

CNP綴合物 37.4-42.9mg/ml

琥珀酸 9.3-10.2mM

海藻糖二水合物 71-87mg/ml

且其中在步驟(ii)中將pH調節至pH 4.5至pH 5.5。

在某些實施方式中，步驟(i)的製劑包含：

CNP綴合物 7.5-9.1mg/ml

琥珀酸 9.3-11mM

海藻糖二水合物 75-97mg/ml

且其中在步驟(ii)中將pH調節至pH 4.5至pH 5.5。

在某些實施方式中，步驟(i)的製劑包含：

CNP綴合物 1.9-2.4mg/ml

琥珀酸 9.3-11mM

海藻糖二水合物 77-97mg/ml

且其中在步驟(ii)中將pH調節至pH 4.5至pH 5.5。

在某些實施方式中，步驟(i)中的製劑包含約60.4mg/ml CNP綴合物、約10mM琥珀酸、約70mg/ml海藻糖二水合物，且在步驟(ii)中將pH調節至pH 5。

在某些實施方式中，步驟(i)中的製劑包含60.4mg/ml CNP綴合物、10mM琥珀酸、70mg/ml海藻糖二水合物，且在步驟(ii)中將pH調節至pH 5。

在某些實施方式中，步驟(i)中的製劑包含約39.6mg/ml的CNP綴合物、約10mM的琥珀酸、約79.0mg/ml的海藻糖二水合物，且在步驟(ii)中將pH調節至pH 5。

在某些實施方式中，步驟(i)中的製劑包含40mg/ml CNP綴合物、10mM琥珀酸、79mg/ml海藻糖二水合物，且在步驟(ii)中將pH調節至pH 5。

在某些實施方式中，步驟(i)中的製劑包含39.6mg/ml CNP綴合物、10mM琥珀酸、79.0mg/ml海藻糖二水合物，且在步驟(ii)中將pH調節至pH 5。

在某些實施方式中，步驟(i)中的製劑包含約8.2mg/ml CNP綴合物、約10mM琥珀酸、約89.0mg/ml海藻糖二水合物，且在步驟(ii)中將pH調節至pH 5。

在某些實施方式中，步驟(i)中的製劑包含8mg/ml CNP綴合物、10mM琥珀酸、89mg/ml海藻糖二水合物，且在步驟(ii)中將pH調節至pH 5。

在某些實施方式中，步驟(i)中的製劑包含8.2mg/ml CNP綴合物、10mM琥珀酸、89.0mg/ml海藻糖二水合物，且在步驟(ii)中將pH調節至pH 5。

在某些實施方式中，步驟(i)中的製劑包含約2.2mg/ml的CNP綴合物、約10mM的琥珀酸、約89.5mg/ml的海藻糖二水合物，且在步驟(ii)中將pH調節至pH 5。

在某些實施方式中，步驟(i)中的製劑包含2mg/ml CNP綴合物、10mM琥珀酸、90mg/ml海藻糖二水合物，且在步驟(ii)中將pH調節至pH 5。

在某些實施方式中，步驟(i)中的製劑包含2.2mg/ml CNP綴合物、10mM琥珀酸、89.5mg/ml海藻糖二水合物，且在步驟(ii)中將pH調節至pH 5。

在將本發明的乾燥藥物製劑應用於有此需要的患者之前，重構乾燥藥物製劑。通過將預定量的重構溶液添加到乾燥藥物製劑中來完成將乾燥藥物製劑重構為重構製劑。因此，本發明的另一個方面是一種重構本發明的乾燥藥物製劑的方法，其中該方法包括以下步驟：

(a)使本發明的乾燥藥物製劑與重構溶液接觸。

本發明的另一方面是由重構本發明的乾燥藥物製劑的方法獲得的重構藥物製劑。

應當理解，本發明的乾燥藥物製劑的填充劑僅在乾燥藥物製劑中才能實現其填充功能，即在重構藥物製劑中不能實現，且在乾燥藥物製劑重構後實現等滲劑功能。

可在其中提供包含CNP綴合物的乾燥藥物製劑的容器中進行重構，諸如在小瓶中；或在注射器中，諸如雙腔注射器；安瓿；藥筒，例如雙腔藥筒；或者可以將乾燥藥物製劑轉移到不同的容器中，然後進行重構。

在某些實施方式中，進行乾燥藥物製劑的重構的容器是小瓶。

在某些實施方式中，進行乾燥藥物製劑重構的容器是注射器。在某些實施方式中，進行乾燥藥物製劑重構的容器是雙腔注射器。在某些實施方式中，進行乾燥藥物製劑重構的容器是藥筒。在某些實施方式中，進行乾燥藥物製劑重構的容器是雙腔藥筒。

在某些實施方式中，根據本發明的乾燥藥物製劑在雙腔注射器的第一腔中提供，且重構溶液在雙腔注射器的第二腔中提供。

在某些實施方式中，根據本發明的乾燥藥物製劑在雙室藥筒的第一腔中提供，且重構溶液在雙腔藥筒的第二腔中提供。

本發明的另一方面涉及一種包含本發明的乾燥藥物製劑或重構製劑的容器。

已經發現，乾燥藥物製劑的重構時間適合於治療環境(therapeutic setting)。在某些實施方式中，將表面活性劑諸如聚山梨酯20或聚山梨酯80添加到包含CNP綴合物的製劑中，增加了乾燥藥物製劑的重構時間。因此，在某些實施方式中，根據本發明的乾燥藥物製劑不包含表面活性劑，例如聚山梨酯20或聚山梨酯80。

重構溶液是無菌液體，諸如水或緩衝液，其可以包含其他添加劑，諸如防腐劑和/或抗微生物劑。

在某些實施方式中，重構溶液包含一種或多種防腐劑和/或抗微生物劑和/或抗氧化劑。

在某些實施方式中，重構溶液包含一種或多種防腐劑。

防腐劑可以選自下組：間甲酚、苯甲酸、苯酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、山梨酸鉀、氯丁醇、苄醇、硝酸苯汞、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、氯甲酚、苯紮氯銨、2-乙氧基乙醇、氯己定、氯丁醇、苯乙醇、乙酸苯汞及其混合物。

在某些實施方式中，防腐劑是間甲酚。在某些實施方式中，防腐劑是苄醇。在某些實施方式中，防腐劑是苯甲酸。在某些實施方式中，防腐劑是苯酚。在某些實施方式中，防腐劑是對羥基苯甲酸甲酯。在某些實施方式中，防腐劑是對羥基苯甲酸乙酯。在某些實施方式中，防腐劑是對羥基苯甲酸丙酯。在某些實施方式中，防腐劑是對羥基苯甲酸丁酯。在某些實施方式中，防腐劑是山梨酸鉀。在某些實施方式中，防腐劑是苯甲醇。在某些實施方式中，防腐劑是硝酸苯汞。在某些實施方式中，防腐劑是硫柳汞。在某些實施方式中，防腐劑山梨酸。在某些實施方式中，防腐劑是山梨酸鉀。在某些實施方式中，防腐劑是氯甲酚。在某些實施方式中，所述防腐劑是苯紮氯銨。在某些實施方式中，防腐劑是2-乙氧基乙醇。在某些實施方式中，防腐劑是氯己定。在某些實施方式中，防腐劑是氯丁醇。在某些實施方式中，防腐劑是苯乙醇。在某些實施方式中，防腐劑是乙酸苯汞。

在某些實施方式中，防腐劑的濃度範圍為1至10mg/ml。在某些實施方式中，防腐劑的濃度範圍為1.5至3.5mg/ml。在某些實施方式中，防腐劑的濃度為範圍2至3mg/ml。

抗氧化劑可以選自下組：蛋氨酸、丁基羥基甲苯、羥基茴香二丁酯、生育酚、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、聚(乙烯亞胺)、維生素E及其混合物。

在某些實施方式中，防腐劑是蛋氨酸。在某些實施方式中，所述防腐劑是丁基羥基甲苯。在某些實施方式中，防腐劑是羥基茴香二丁酯。在某些實施方式中，防腐劑是生育酚。在某些實施方式中，防腐劑是沒食子酸丙酯。在某些實施方式中，防腐劑是乙二胺四乙酸。在某些實施方式中，防腐劑是聚(乙烯亞胺)。在某些實施方式中，防腐劑是維生素E。

如本文所定義，術語“蛋氨酸”旨在涵蓋D-蛋氨酸和L-蛋氨酸及其混合物。在某些實施方式中，術語“蛋氨酸”指的是L-蛋氨酸。在某些實施方式中，術語“蛋氨酸”指的是D-蛋氨酸。在某些實施方式中，術語“蛋氨酸”指的是D-蛋氨酸或L-蛋氨酸。在某些實施方式中，術語“蛋氨酸”指的是L-蛋氨酸鹽酸鹽。

如本文所定義，術語“EDTA”旨在涵蓋本領域已知的所有EDTA形式，例如EDTA鹽，包括EDTA金屬鹽，例如EDTA二鈉鹽、EDTA二鉀鹽、EDTA鈣鹽、EDTA二鎂鹽，或其混合物。在某些實施方式中，EDTA指的是EDTA二鈉鹽。在某些實施方式中，術語“EDTA”指的是EDTA二鈣鹽。在某些實施方式中，術語“EDTA”指的是無水EDTA。

在某些實施方式中，抗氧化劑與CNP部分的摩爾比為約0.1：1至約100：1。在某些實施方式中，抗氧化劑與CNP部分的摩爾比為約0.1：1至約70：1。在某些實施方式中，抗氧化劑與CNP部分的摩爾比為約0.1：1至約15：1。在某些實施方式中，抗氧化劑與CNP部分的摩爾比為約1：1至約10：1。在某些實施方式中，抗氧化劑與CNP部分的摩爾比為約3：1至約7：1。

在某些實施方式中，重構溶液不包含抗微生物劑。

在某些實施方式中，重構溶液包含抗微生物劑。

在某些實施方式中，重構溶液包含一種或多種賦形劑。

在某些實施方式中，復原溶液是無菌水。

在某些實施方式中，重構溶液是包含0.7-1.1%苄醇的無菌水。

在某些實施方式中，重構溶液是包含0.9%苄醇的無菌水。

在某些實施方式中，重構溶液包含pH變調劑。

如本文所用，術語“pH變調劑”指的是用於更改重構溶液的pH的化合物。

在某些實施方式中，pH變調劑可以是酸或其酸式鹽。酸可以選自下組：醋酸、檸檬酸、琥珀酸、鹽酸、磷酸、碳酸、硝酸及其混合物。

在某些實施方式中，pH變調劑可以是堿或其鹼式鹽。堿可以選自下組：Tris(三(羥甲基)氨基甲烷)、氫氧化鈉、氫氧化鉀、賴氨酸及其混合物。

重構後，包含CNP綴合物的單劑量製劑的體積不超過4ml，例如約0.03至約1.1ml。在某些實施方式中，體積為約0.03ml。在某些實施方式中，體積為約0.05ml。在某些實施方式中，體積為約0.1ml。在某些實施方式中，體積為約0.3ml。在某些實施方式中，體積為約0.8ml。在某些實施方式中，體積為約1ml。在某些實施方式中，體積為約2ml。在某些實施方式中，體積為約3ml。在某些實施方式中，體積為約4ml。

在某些實施方式中，CNP綴合物在製劑中充分地配分劑量以在一次應用中提供治療有效量的CNP至少三天，例如至少四天，例如至少五天，例如至少六天。

在某些實施方式中，CNP綴合物在製劑中充分地配分劑量以提供一周的治療有效量的CNP。

緩衝劑將重構製劑的pH保持在所需範圍內。在某些實施方式中，重構製劑的pH不高於6，因為在鹼性條件下，CNP綴合物內的可逆鍵合可能不穩定。

在某些實施方式中，重構製劑的pH為約pH 4至約pH6。在某些實施方式中，重構製劑的pH為約pH 4.5至約pH 5.5。在某些實施方式中，重構製劑的pH為約5。在某些實施方式中，重構製劑的pH為5。

在某些實施方式中，在重構製劑中緩衝劑的濃度範圍為1.3至57.6mM。在某些實施方式中，在重構製劑中緩衝劑的濃度範圍為1.7至33mM。在某些實施方式中，在重構製劑中緩衝劑的濃度範圍為5.1至20.3mM。在某些實施方式中，在重構製劑中緩衝劑的濃度為約10mM。

在某些實施方式中，重構製劑包含：

CNP綴合物 0.9-82.1mg/ml

琥珀酸 1.3-57.6mM

海藻糖二水合物 67-111.6mg/ml，

且pH範圍為pH 4.0至pH 6.0。

重構的製劑也可以以不同強度，即濃度的CNP綴合物獲得，例如高，中和低。因此，本發明的另一方面是以不同濃度的CNP綴合物提供本發明的重構製劑，例如以兩種不同的濃度，例如以三種不同的濃度，例如以四種不同的濃度，例如以五種不同的濃度，例如以六種不同的濃度，例如以七種不同的濃度，例如以八種不同的濃度，例如以九種不同的濃度，例如以十種不同的濃度，例如以十一種不同的濃度，例如以十二種不同的濃度。

本領域普通技術人員認識到，本發明的重構製劑中所含元素的濃度中可存在舍入誤差(rounding error)，意指當從特定的乾燥製劑開始時，由於必要的舍入，相應的重構製劑的組成可能在一定程度上變化。

在某些實施方式中，重構製劑包含：

CNP綴合物 19.8-73.6mg/ml

琥珀酸 1.7-50mM

海藻糖二水合物 63-100mg/ml

且pH範圍為pH 4.0至pH 6.0。

在某些實施方式中，重構製劑包含：

CNP綴合物 4.2-16.5mg/ml

琥珀酸 1.7-36.4mM

海藻糖二水合物 67-105mg/ml

且pH範圍為pH 4.0至pH 6.0。

在某些實施方式中，重構製劑包含：

CNP綴合物 1.0-4.4mg/ml

琥珀酸 1.7-33mM

海藻糖二水合物 67-105mg/ml

且pH範圍為pH 4.0至pH 6.0。

在某些實施方式中，重構製劑包含：

CNP綴合物 27.5-50.5mg/ml

琥珀酸 5.1-20.3mM

海藻糖二水合物 67-95mg/ml

且pH範圍為pH 4.0至pH 6.0。

在某些實施方式中，重構製劑包含：

CNP綴合物 5.8-10.8mg/ml

琥珀酸 5.1-20.3mM

海藻糖二水合物 72-105mg/ml

且pH範圍為pH 4.0至pH 6.0。

在某些實施方式中，重構製劑包含：

CNP綴合物 1.5-2.9mg/ml

琥珀酸 5.1-20.3mM

海藻糖二水合物 73-105mg/ml

且pH範圍為pH 4.0至pH 6.0。

在某些實施方式中，重構製劑包含：

CNP綴合物 37.4-42.9mg/ml

琥珀酸 9.3-10.2mM

海藻糖二水合物 71-87mg/ml

且pH範圍為pH 4.5至pH 5.5。

在某些實施方式中，重構製劑包含：

CNP綴合物 7.5-9.1mg/ml

琥珀酸 9.3-11mM

海藻糖二水合物 75-97mg/ml

且pH範圍為pH 4.5至pH 5.5。

在某些實施方式中，重構製劑包含：

CNP綴合物 1.9-2.4mg/ml

琥珀酸 9.3-11mM

海藻糖二水合物 77-97mg/ml

且pH範圍為pH 4.5至pH 5.5。

在某些實施方式中，重構製劑包含約60.4mg/ml的CNP綴合物，約10mM的琥珀酸，約70mg/ml的海藻糖二水合物，且pH為5。

在某些實施方式中，重構製劑包含60.4mg/ml的CNP綴合物，10mM的琥珀酸，70mg/ml的海藻糖二水合物，且pH為5。

在某些實施方式中，重構製劑包含約60.4mg/ml的CNP綴合物，約10mM的琥珀酸，約56mg/ml的海藻糖二水合物，且pH為5。

在某些實施方式中，重構製劑包含60.4mg/ml的CNP綴合物，10mM的琥珀酸，56mg/ml的海藻糖二水合物，且pH為5。

在某些實施方式中，重構製劑包含約39.6mg/ml的CNP綴合物，約10mM的琥珀酸，約79.0mg/ml的海藻糖二水合物並，且pH為5。

在某些實施方式中，重構製劑包含40mg/ml的CNP綴合物，10mM的琥珀酸，79mg/ml的海藻糖二水合物，且pH為5。

在某些實施方式中，重構製劑包含39.6mg/ml的CNP綴合物，10mM的琥珀酸，79.0mg/ml的海藻糖二水合物，且pH為5。

在某些實施方式中，重構製劑包含約8.2mg/ml的CNP綴合物，約10mM的琥珀酸，約89.0mg/ml的海藻糖二水合物，且pH為5。

在某些實施方式中，重構製劑包含8mg/ml的CNP綴合物，約10mM的琥珀酸，89mg/ml的海藻糖二水合物，且pH為5。

在某些實施方式中，重構製劑包含8.2mg/ml的CNP綴合物，10mM的琥珀酸，89.0mg/ml的海藻糖二水合物，且pH為5。

在某些實施方式中，重構製劑包含約2.2mg/ml的CNP綴合物，約10mM的琥珀酸，約89.5mg/ml的海藻糖二水合物，且pH為5。

在某些實施方式中，重構製劑包含2mg/ml的CNP綴合物，10mM的琥珀酸，90mg/ml的海藻糖二水合物，且pH為5。

在某些實施方式中，重構製劑包含2.2mg/ml的CNP綴合物，10mM的琥珀酸，89.5mg/ml的海藻糖二水合物，且pH為5。

重構製劑可以通過注射、輸注、皮內、皮下、肌內、靜脈內、骨內和腹膜內施用。

在某些實施方式中，包含CNP綴合物的重構製劑通過皮下注射施用。

在某些實施方式中，包含CNP綴合物的重構製劑通過用注射器、針、筆式注射器或自動注射器的皮下注射施用。

在某些實施方式中，包含CNP綴合物的重構製劑通過用注射器的皮下注射施用。

在某些實施方式中，包含CNP綴合物的重構製劑通過用筆式注射器的皮下注射施用。

在某些實施方式中，包含CNP綴合物的重構製劑通過用自動注射器的皮下注射施用。

本發明的另一方面是本發明的乾燥或重構的藥物製劑用於作為藥物的用途。

在另一方面，本發明涉及本發明的乾燥或重構藥物製劑用於在治療、控制、延遲或預防可以用CNP治療、控制、延遲或預防的一種或多種疾病中的用途。

在某些實施方式中，本發明涉及本發明的乾燥或重構藥物製劑用於在治療可以用CNP治療的一種或多種疾病中的用途。

本發明的另一個方面是在患者中治療、控制、延遲或預防可通過CNP治療的一種或多種疾病的方法，該方法包括向患者施用治療有效量的本發明的重構藥物製劑。

在某些實施方式中，患者是成人。在某些實施方式中，患者是兒科患者。

在某些實施方式中，可以用CNP治療、控制、延遲或預防的所述一種或多種疾病選自下組：與骨相關的病症，例如骨骼發育不良；癌症；自身免疫疾病；纖維化疾病；炎性疾病；中樞神經系統疾病，例如神經退行性疾病；傳染性疾病；肺部疾病；心臟和血管疾病；代謝疾病和眼科疾病。

在某些實施方式中，可以用CNP治療、控制、延遲或預防的所述一種或多種疾病選自下組：軟骨發育不全、軟骨發育不良、身材矮小、侏儒症、骨軟骨發育不良(osteochondrodysplasias)、致死性發育不良、成骨不全症(osteogenesis imperfecta)、軟骨成長不全(achondrogenesis)、點狀軟骨發育不良(chondrodysplasia punctata)、純合性軟骨發育不全(homozygous achondroplasia)、屈肢骨發育不良(camptomelic dysplasia)、先天性致死性低磷酸酯酶症、圍產期致死型成骨不全、短肋多指/趾綜合症、肢根型點狀軟骨發育不全、詹森(Jansen)型幹骺端發育不良(metaphyseal dysplasia)、先天性椎體骨骺結構不良(spondyloepiphyseal dysplasia congenita)、骨發育不全症(atelosteogenesis)、彎曲性骨發育不全(diastrophic dysplasia)、先天性短股骨、蘭格(Langer)型肢中骨發育不良(mesomelic dysplasia)、Nievergelt型肢中骨發育不良、Robinow綜合征、Reinhardt綜合征、肢端發育不全(acrodysostosis)、周圍性骨發育障礙(peripheral dysostosis)、Kniest發育不良、纖維軟骨發生(fibrochondrogenesis)、Roberts綜合征、肢端肢中骨發育不良(acromesomelic dysplasia)、短肢(micromelia)、Morquio綜合征、Kniest綜合征、後生營養性發育不良、脊椎骨骺幹骺端發育不良(spondyloepimetaphyseal dysplasia)、神經纖維瘤病(neurofibromatosis)、Legius綜合征、LEOPARD綜合征、Noonan綜合征、遺傳性牙齦纖維瘤病(hereditary gingival fibromatosis)、1型神經纖維瘤病、Legius綜合征、Cardiofaciocutaneous綜合征、Costello綜合征、SHOX缺乏、特發性身材矮小、生長激素缺乏、骨關節炎、鎖骨顱骨發育不良(cleidocranial dysostosis)、顱縫早閉(例如Muenke綜合征、Crouzon綜合征、Apert綜合征、Jackson-Weiss綜合征、Pfeiffer綜合征或Crouzonodermoskeletal綜合征)、指/趾型(dactyly)、短指/趾(brachydactyly)、屈曲指/趾(camptodactyly)、多指/趾(polydactyly)、並指/趾(syndactyly)、Dyssegmental發育不良、內生軟骨瘤、纖維性結構不良、遺傳性多發性外生骨疣(hereditary multiple exostoses)、低磷血症性佝僂病(hypophosphatemic rickets)、Jaffe-Lichtenstein綜合征、Marfan綜合征、McCune-Albright綜合征、骨硬化病、脆弱性骨硬化、失血性休克、高血壓、再狹窄、動脈硬化、急性代償失調性心力衰竭、充血性心力衰竭、心臟水腫、腎性水腫、肝性水腫、急性腎功能不全、慢性腎功能不全、青光眼、眼內壓升高、多發性骨髓瘤、骨髓增生綜合征、白血病、漿細胞白血病、淋巴瘤、膠質母細胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、乳房癌(mammary cancer)、生長遲緩、顱骨畸形、正畸缺陷、頸髓壓迫、椎管狹窄、腦積水、慢性中耳炎引起的聽力損失、心血管疾病、神經系統疾病和肥胖。

在某些實施方式中，可以用CNP治療、控制、延遲或預防的所述一種或多種疾病選自下組：軟骨發育不全例如純合性軟骨發育不全、軟骨發育不良、身材矮小、侏儒症、骨軟骨發育不良、致死性發育不良、成骨不全症、軟骨成長不全、點狀軟骨發育不良、屈肢骨發育不良、先天性致死性低磷酸酯酶症、圍產期致死型成骨不全、短肋多指/趾綜合症、肢根型點狀軟骨發育不全、詹森型幹骺端發育不良、先天性椎體骨骺結構不良、骨發育不全症、扭曲性骨發育不全、先天性短股骨、蘭格型肢中骨發育不良、Nievergelt型肢中骨發育不良、Robinow綜合征、Reinhardt綜合征、肢端發育不全、周圍性骨發育障礙、Kniest發育不良、纖維軟骨發生、Roberts綜合征、肢端肢中骨發育不良、短肢、Morquio綜合征、Kniest綜合征、後生營養性發育不良、脊椎骨骺幹骺端發育不良、神經纖維瘤病、Legius綜合征、LEOPARD綜合征、Noonan綜合征、遺傳性牙齦纖維瘤病、1型神經纖維瘤病、Legius綜合征、Cardiofaciocutaneous綜合征、Costello綜合征、SHOX缺乏症、特發性身材矮小、生長激素缺乏、骨關節炎、鎖骨顱骨發育不良(cleidocranial dysostosis)、顱縫早閉(例如Muenke綜合征、Crouzon綜合征、Apert綜合征、Jackson-Weiss綜合征、Pfeiffer綜合征或Crouzonodermoskeletal綜合征)、指/趾型(dactyly)、短指/趾(brachydactyly)、屈曲指/趾(camptodactyly)、多指/趾(polydactyly)、並指/趾(syndactyly)、Dyssegmental發育不良、內生軟骨瘤、纖維性結構不良、遺傳性多發性外生骨疣(hereditary multiple exostoses)、低磷血症性佝僂病(hypophosphatemic rickets)、Jaffe-Lichtenstein綜合征、Marfan綜合征、McCune-Albright綜合征、骨硬化病、脆弱性骨硬化、失血性休克、高血壓、再狹窄、動脈硬化、急性代償失調性心力衰竭、充血性心力衰竭、心臟水腫、腎性水腫、肝性水腫、急性腎功能不全、慢性腎功能不全、青光眼、眼內壓升高、多發性骨髓瘤、骨髓增生綜合征、白血病、漿細胞白血病、淋巴瘤、膠質母細胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、乳房癌、生長遲緩、顱骨畸形、正畸缺陷、頸髓壓迫、椎管狹窄、腦積水、慢性中耳炎引起的聽力損失、肥胖、涉及異常的RAS促分裂原活化蛋白激酶信號傳導的病症、肺性高血壓、血管病變、內皮功能障礙、肝硬化、肝腹水、肝纖維化、肝腎綜合征、哮喘、肺纖維化、慢性腎臟疾病、心腎綜合征、呼吸困難和溶酶體貯積病例如粘多糖貯積症。

在某些實施方式中，可以用CNP治療、控制、延遲或預防的所述一種或多種疾病是選自下組的一種或多種疾病：心律失常，諸如心律失常或竇性心律失常；心房顫動；心房撲動；心動過緩；Brugada綜合征；心臟早搏複合征；心震盪；心臟傳導阻滯；長QT綜合征；並行收縮；預激綜合征；心動過速；心室纖顫；心室撲動；心臟傳導系統疾病；低心排血量；心臟擴大；擴張型心肌病；肥大，諸如左心室肥大或右心室肥大；心肌病，諸如酒精性、擴張性、肥大性、限制性、糖尿病性或Chagas心肌病；心律失常性右心室發育不良；心內膜纖維彈力組織增生；心內膜心肌纖維化；糖原貯積病IIb型；Kearns-Sayre綜合征；心肌再灌注損傷；心肌炎；肌聚糖病(sarcoglycanophaties)；心內膜炎，諸如細菌性或非感染性心內膜炎；心臟驟停；心臟性猝死；院外心臟驟停(out-of-hospital cardiat arrest)；心腎綜合征；陣發性呼吸困難；心臟水腫，心力衰竭，諸如舒張或收縮性心力衰竭；心臟瓣膜疾病；主動脈瓣關閉不全；主動脈瓣狹窄；心臟瓣膜脫垂；二尖瓣關閉不全；二尖瓣狹窄；肺動脈閉鎖；肺動脈瓣關閉不全；肺動脈瓣狹窄；三尖瓣閉鎖；三尖瓣關閉不全；三尖瓣狹窄；心肌缺血；急性冠狀動脈綜合征；心絞痛；冠心病，Kounis綜合征；心肌梗塞；肺心病；心室功能障礙，諸如左或右心室功能障礙；心室流出道阻塞；主動脈瓣狹窄，肺動脈瓣狹窄；高血壓；動脈粥樣硬化；再狹窄；臨界性肢體缺血；外周動脈疾病；缺血，諸如缺血再灌注損傷或缺血性損傷；心臟中的異常水積和心肌水腫。

在某些實施方式中，可以用CNP治療、控制、延遲或預防的所述一種或多種疾病選自下組：缺血性心臟病，例如心肌梗塞；充血性心力衰竭；心律失常和動脈粥樣硬化。

在某些實施方式中，可以用CNP治療、控制、延遲或預防的所述一種或多種疾病是選自下組的一種或多種中樞神經系統疾病疾病：腦缺血例如缺血性缺氧；腦梗塞；短暫性腦缺血發作；椎底動脈供血不足；腦血管障礙；中風；顱內出血；角膜新生血管化；角膜移植；移植物抗宿主病；移植物排斥；青光眼，諸如閉角型，新生血管性，開角型或低張力性青光眼；缺血性視神經病變；中央性漿液性脈絡膜視網膜病變；視網膜病變，諸如糖尿病性或高血壓性視網膜病變；視網膜變性；黃斑變性；地理萎縮(geographic atrophy)；黃斑水腫；Stargardt疾病；卵黃狀黃斑營養不良；濕性黃斑變性；視網膜劈裂症；視網膜脫離；視網膜穿孔；視網膜出血；視網膜新生血管化；視網膜靜脈閉塞；視網膜動脈閉塞；早產的視網膜病變和增生性玻璃體視網膜病變。

在某些實施方式中，所述一種或多種疾病選自下組：低磷酸酯酶症、軟骨發育不良、Muenke綜合征、高血壓、成骨不全症和軟骨發育不全。

在某些實施方式中，可以用CNP發明治療的所述一種或多種疾病是磷酸酯酶症。在某些實施方式中，可以用CNP治療的所述一種或多種疾病是軟骨發育不良。在某些實施方式中，可以用CNP治療的所述一種或多種疾病是Muenke綜合征。在某些實施方式中，可以用CNP治療的所述一種或多種疾病是高血壓。在某些實施方式中，可以用CNP治療的所述一種或多種疾病是成骨不全症。在某些實施方式中，可以用CNP治療的所述一種或多種疾病是軟骨發育不全。

實施例

材料和方法

除另有說明外，所有材料均可通過市售獲得。

使用RP-HPLC確定化合物(1)的含量和純度，並檢測游離的CNP-38：流動相A由0.05%的含水TFA組成，且流動相B由含0.04%TFA的乙腈組成。使用Waters Acquity CSH C18、130Å、1.7μm、2.1x100mm色譜柱。流速設置為0.3mL/min，檢測在215nm波長，色譜柱運行溫度為60℃(±1℃)。用含有0.5%Tween^®-20的配製緩衝液稀釋樣品。通過與參考溶液比較峰面積確定含量。

使用SE-HPLC確定化合物(1)的純度：流動相由15mM磷酸鈉(pH 7.40)、135mM氯化鈉、0.2%Pluronic F-68水溶液組成。使用GE Superdex 200 Increase 10/300GL色譜柱。流速設置為0.75mL/min，檢測在215nm波長，色譜柱運行溫度為室溫。用含有0.05%Pluronic F-68的配製緩衝液稀釋樣品。

使用化合物(1)的肽譜(peptide mapping)評估天冬氨酸(28)轉化為異天冬氨酸(28)以及將蛋氨酸(33)氧化為蛋氨酸氧化物(33)(Met(O))。在pH 7.5、37℃、嗜熱菌蛋白酶/CNP-38的比例=1：20(w/w)，進行(1)的嗜熱菌蛋白酶消化7h。在Waters Acquity UPLC HSS T3，100Å，1.8μm，2.1x150mm色譜柱上，0.10vol%的含水TFA作為流動相A且含0.09%TFA的乙腈作為流動相B，並且檢測在210nm，通過RP-HPLC分離得到的肽混合物。流速設置為0.28mL/min，色譜柱運行溫度為45℃(±1℃)。通過LC-MS對含有天冬氨酸(28)和蛋氨酸(33)的嗜熱菌蛋白酶片段進行表徵。在常規分析中，將片段與含有這些片段肽的參考混合物進行比較，所述片段基於它們各自相對於相應未修飾片段的峰面積的峰面積進行定量。在嗜熱菌蛋白酶消化和隨後的RP-HPLC條件下，天冬氨酸(28)的異天冬氨酸產物的形成和蛋氨酸(33)的氧化可對(1)定量。

通過從(1)中體外釋放CNP-38並隨後在細胞測定中對釋放的CNP-38進行生物效能分析來進行生物效能分析。

從(1)體外釋放CNP-38和RP-HPLC定量：(1)在pH 10.0和15℃溫育24小時。通過用釋放緩衝液以1：3.5(v/v)的稀釋(例如，50μL(1)的3.6mg CNP-38當量/mL溶液用175μL釋放緩衝液稀釋)稀釋重組製劑來調節pH(0.5M硼酸、10mM蛋氨酸、2.383g/L Pluronic-F68；使用4M含水NaOH溶液將pH調節至10.0)。溫育後，用5%(v/v)醋酸通過1：1(v/v)的稀釋來淬滅釋放。通過與具有已知含量的CNP-38參考溶液比較的峰面積來測定釋放的CNP-38的量。

在HEK293細胞中通過功能性cGMP刺激測定釋放的CNP-38的生物效能：如下開發了一種過表達NPR-B的Hek293細胞系：將NPR-B參考序列的編碼區在CMV啟動子下克隆到慢病毒載體中用以組成型受體表達。使用位於對嘌呤黴素抗性的載體上的雙順反子元件作為真核選擇標記。轉導後，將穩定生長的細胞彙集物進行qRT-PCR，以確認與親代Hek293細胞相比受體mRNA表達。用CNP-38刺激NPR-B受體使得細胞內產生第二信使cGMP，第二種信使cGMP可用市售的cGMP測定檢測。

在含有10%FBS和1%嘌呤黴素溶液(370μg/mL)的DMEM/Glutamax/HEPES培養基中於37℃和5%CO₂常規培養細胞。對於每種測定，將細胞懸浮在DMEM+2%BSA中，並在37℃和5%CO₂溫育3小時。製備在刺激緩衝液(DMEM+2%BSA+0.1mM IBMX+0.1%Tween®-20)中的釋放的CNP混合物的稀釋系列，並添加到細胞中(CNP-38系列稀釋液的另外的1：2稀釋液)。在37℃和5%CO₂溫育60分鐘後，細胞裂解，並使用市售cGMP TR-FRET測定(Cisbio，cGMP試劑盒，目錄號62GM2PEB)確定cGMP水準。與CNP-38參考標準品相比，通過平行線分析，在有效的PLA軟體中使用四參數對數曲線擬合測定效能。

RP-HPLC用於測定降解的CNP-38(脫醯胺和天冬醯胺變體)的量。流動相A由0.05%的含水TFA組成，流動相B由含0.04%TFA的乙腈組成。使用Waters Acquity HSS T3 C18、100Å、1.8μm、2.1x100mm色譜柱。流速設置為0.5mL/min，檢測在215nm波長，色譜柱運行溫度設置為30℃。相對於未修飾的CNP-38的峰面積對脫醯胺和天冬醯胺變體進行定量。

實施例1：化合物(1)的合成

如WO2017/118693中針對綴合物11i所述合成化合物(1)。

實施例2：含有化合物(1)的凍乾製劑的穩定性測試

如表1所示，製備了含有化合物(1)的八種不同製劑(F1-F8)，將200μL每種製劑裝入小瓶中並凍乾。如由Karl-Fischer滴定法確定的，所有制劑中凍乾產物的水含量均低於0.4%。每種製劑均含有合適量的化合物(1)，以使得用200μL水重構後產生3.6mg CNP-38/ml的濃度。將製劑置於設定為保持25℃或40℃的恒溫箱中。3個月(T3M)後，用水重構製劑並進行分析。結果顯示，與含有甘露醇的製劑相比，化合物(1)對於含有海藻糖的製劑具有更良好的純度概況。另外，觀察到不需要添加劑以防止蛋氨酸氧化。

表1

實施例3：含有化合物(1)的液體和凍乾製劑的穩定性測試

製備(1)的製劑(F9)，並將200μL製劑裝入小瓶中並凍乾。凍乾製劑含有合適量的化合物(1)，以使得用200μL水重構後產生3.0mg CNP-38/ml的濃度。將凍乾產物和用於製備凍乾產物的液體製劑置於設定為保持40℃的恒溫箱中。

21天(T21D)後，用水重構凍乾產物，並對製劑進行分析。結果顯示，凍乾保護(1)免受像蛋氨酸氧化和異天冬氨酸形成的降解。

實施例4：含有(1)和表面活性劑的製劑的穩定性測試

製備了(1)的三種不同製劑(F10-F12)，並且1080μL裝入小瓶中並凍乾。各製劑均含有合適量的(1)，以使得用1000μL水重構後產生3.5mg CNP-38/ml的濃度。一些製劑含有聚山梨酯20(PS 20)或聚山梨酯80(PS 80)作為表面活性劑。將凍乾的製劑放置在設定為保持40℃/75%RH的恒溫箱中。在1個月(T1M)和3個月(T3M)後，用1mL水重構製劑並進行分析。

與F10相比，含有表面活性劑的製劑F11和F12在壓力條件下顯示(1)的蛋氨酸氧化的略微增加，且在添加1mL水後對重構時間(無搖動)的明顯影響。

實施例5：含有化合物(1)的凍乾製劑的長期穩定性測試

通過在小瓶中凍乾1080μL化合物(1)，來製備化合物(1)的凍乾製劑(F13)。製劑中含有合適量的(1)，以使得用1000μL水重構後產生3.9mg CNP-38/小瓶和3.6mg CNP-38/ml的標稱濃度。將製劑置於設置為分別保持5℃，25℃/60%RH，30℃/65%RH和40℃/75%RH的恒溫箱中。在3個月(T3M)，4個月(T4M)，6個月(T6M)，9個月(T9M)，12個月(T12M)，18個月(T18M)和24個月(T24M)後，用1000μL水重構製劑並進行分析。

結果顯示了凍乾製劑F13中化合物(1)的高穩定性，如此處所示的含量、純度和生物效能。此外，當用相關藥典方法測試時，該製劑顯示出良好的穩定性。凍乾製劑的特徵在於白色塊狀物，且無論儲存如何都沒有檢測到塊狀物外觀的變化。凍乾後剩餘水分含量非常低(0.03%)，在研究過程中僅略有增加。儲存過程中沒有重構時間的顯著變化。目視檢查表明，整個研究過程，對於所有樣品，樣品基本不含可見顆粒，且無論儲存溫度和儲存時間如何，均觀察到少量的亞可見顆粒，即

25μm和71

10μm(由流通式顯微鏡確定)，在5℃儲存12個月的過程中，觀察到顏色從B9到>B8的輕微變化，而在25℃和30℃儲存6個月或在40℃儲存3個月的過程中，未觀察到顏色增加(用光譜比色計評估顏色，且顏色的絕對值確定根據歐洲藥典，第8版，專題著作2.2.2進行。凍乾樣品在2-8℃、25℃/60%r.h.和30℃/65%r.h.儲存長達十二個月的濁度(用濁度計測量)不變。在40℃/75%r.h.儲存三個月的樣品僅測得濁度的最小增加，在5℃儲存長達12個月的過程中未觀察到外觀變化，其值小於1NTU(比濁法濁度單位)。在25℃、30℃和40℃的6個月過程中，也獲得了小於1NTU的值。pH值不受儲存的影響。最後，T0的重量克分子滲透壓濃度在生理範圍內，在研究過程中未檢測到變化。

實施例6：含有化合物(1)的低劑量製劑的穩定性測試

通過在小瓶中凍乾1060μL(1)，來製備(1)的凍乾製劑(F14)。製劑中含有大量的(1)，以使得重構後產生0.80mg CNP-38/小瓶和0.75mg CNP-38/ml的標稱濃度。將製劑置於設定為保持5℃，25℃/60%RH，30℃/65%RH和 40℃/75%RH的恒溫箱中。在1個月(T1M)，3個月(T3M)，6個月(T6M)和12個月(T12M)後，用1.0mL水重構製劑並進行分析。

結果顯示了凍乾製劑F14中化合物(1)的高穩定性，如此處所示的含量、純度和生物效能。此外，當用相關藥典方法測試時，該製劑顯示出良好的穩定性。凍乾製劑的特徵在於白色塊狀物，且無論儲存如何都沒有檢測到塊狀物外觀的變化。凍乾後剩餘水分含量非常低(<0.31%)，在研究過程中僅略有增加。儲存過程中的重構時間沒有顯著變化。目視檢查表明，在可用的時間點上，重構溶液基本不含可見顆粒(根據歐洲藥典2.9.20和USP<790>進行評估)。此外，對於所有樣品和少量的亞可見顆粒，無論儲存溫度和儲存時間如何，均觀察到0

25μm和5

10μm(用流通式顯微鏡確定)。在30℃和40℃儲存3個月後，觀察到顏色從=WFI到<B9的輕微增加(使用b標準(b-scale)根據歐洲藥典2.2.2測定)。在儲存三個月的過程中，透明度沒有受到影響，且發現重構溶液為=WFI(根據歐洲藥典2.2.1測定)。pH值不受儲存的影響。最終，T0的重量克分子滲透壓濃度在生理範圍內，且在3個月內未檢測到變化。

實施例7：CNP-38在不同pH值的穩定性

進行了預製劑研究以評估CNP-38在不同pH值的穩定性。將CNP-38(如WO2017/118693中所述合成)在約1mg/mL的溶液中、在琥珀酸鹽緩衝液中、於pH 4.0、4.5、5.0、5.5和6.0、37℃溫育。7天后通過RP-HPLC評估降解的CNP-38的量(CNP-38的脫醯胺和天冬醯胺變體的總和)。降解的CNP-38的量在pH 4.0為2.7%，在pH 4.5為1.6%，在pH 5.0為1.0%，在pH 5.5為2.9%，在pH 6.0為3.3%，表明對於CNP-38製劑的優選pH為5.0。

實施例8：包含含有用抗氧化劑和/或防腐劑的水重構的化合物(1)的製劑的穩定性測試

通過在小瓶中凍乾1080μL化合物(1)，來製備化合物(1)的凍乾製劑(F13)。製劑中含有合適量的(1)，以使得用1000μL水重構後產生3.9mg CNP-38/小瓶和3.6mg CNP-38/ml的標稱濃度。水中含有抗氧化劑和/或防腐劑(R1-R5，表11)。將含有重構製劑的小瓶置於設定為保持5℃的恒溫箱中。4周(T4W)後，對樣品進行分析。

結果顯示，化合物(1)在測試條件下重構後是穩定的，且不受抗氧化劑和/或防腐劑的存在影響(表12)。重構後重構溶液的pH值不受抗氧化劑和/或防腐劑影響。

縮略語

BSA-牛血清白蛋白

cGMP-環鳥苷酸單磷酸

CI-置信區間

DMEM-達爾伯克改良的伊格爾培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)

FBS-胎牛血清

HEPES-4-(2-羥乙基)-1-呱嗪乙烷磺酸

IBMX-3-異丁基-1-甲基黃嘌呤

Isoasp-異天冬氨酸

LC-MS-液相色譜-質譜聯用

Met(O)-蛋氨酸亞碸

PLA-平行線分析

PS 20-聚山梨酯20

PS 80-聚山梨酯80

RH-相對濕度

RP-HPLC-反相高效液相色譜

SE-HPLC-尺寸排阻高效液相色譜

TFA-三氟乙酸

TR-FRET-時間分辨螢光能量轉移

UPLC-超高效液相色譜

<110> 阿森迪斯藥物生長障礙股份有限公司

<120> CNP綴合物的乾燥藥物製劑

<130> TFD00249TW-AP104

<160> 97

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 22

<212> PRT

<213> 智人

<220>

<221> 二硫化物

<222> (6)..(22)

<400> 1

<210> 2

<211> 53

<212> PRT

<213> 智人

<220>

<221> 二硫化物

<222> (37)..(53)

<400> 2

<210> 3

<211> 54

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> G-CNP-53

<220>

<221> 二硫化物

<222> (38)..(54)

<400> 3

<210> 4

<211> 54

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> M-CNP-53

<220>

<221> 二硫化物

<222> (38)..(54)

<400> 4

<210> 5

<211> 54

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P-CNP-53

<220>

<221> 二硫化物

<222> (38)..(54)

<400> 5

<210> 6

<211> 53

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-53 M48N

<220>

<221> 二硫化物

<222> (37)..(53)

<400> 6

<210> 7

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 氨基酸15-31缺失的CNP-53

<220>

<221> 二硫化物

<222> (20)..(36)

<400> 7

<210> 8

<211> 52

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-52

<220>

<221> 二硫化物

<222> (36)..(52)

<400> 8

<210> 9

<211> 51

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-51

<220>

<221> 二硫化物

<222> (35)..(51)

<400> 9

<210> 10

<211> 50

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-50

<220>

<221> 二硫化物

<222> (34)..(50)

<400> 10

<210> 11

<211> 49

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-49

<220>

<221> 二硫化物

<222> (33)..(49)

<400> 11

<210> 12

<211> 48

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-48

<220>

<221> 二硫化物

<222> (32)..(48)

<400> 12

<210> 13

<211> 47

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-47

<220>

<221> 二硫化物

<222> (31)..(47)

<400> 13

<210> 14

<211> 46

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-46

<220>

<221> 二硫化物

<222> (30)..(46)

<400> 14

<210> 15

<211> 45

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-45

<220>

<221> 二硫化物

<222> (29)..(45)

<400> 15

<210> 16

<211> 44

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-44

<220>

<221> 二硫化物

<222> (28)..(44)

<400> 16

<210> 17

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 氨基酸14-22缺失的CNP-44

<220>

<221> 二硫化物

<222> (19)..(35)

<400> 17

<210> 18

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 氨基酸15-22缺失的CNP-44

<220>

<221> 二硫化物

<222> (20)..(36)

<400> 18

<210> 19

<211> 43

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-43

<220>

<221> 二硫化物

<222> (27)..(43)

<400> 19

<210> 20

<211> 42

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-42

<220>

<221> 二硫化物

<222> (26)..(42)

<400> 20

<210> 21

<211> 41

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-41

<220>

<221> 二硫化物

<222> (25)..(41)

<400> 21

<210> 22

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-40

<220>

<221> 二硫化物

<222> (24)..(40)

<400> 22

<210> 23

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-39

<220>

<221> 二硫化物

<222> (23)..(39)

<400> 23

<210> 24

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-38

<220>

<221> 二硫化物

<222> (22)..(38)

<400> 24

<210> 25

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-37

<220>

<221> 二硫化物

<222> (21)..(37)

<400> 25

<210> 26

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-37 mit Q1pQ(pQ=焦谷氨酸鹽)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> X=焦谷氨酸鹽

<220>

<221> 二硫化物

<222> (21)..(37)

<400> 26

<210> 27

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> G-CNP-37

<220>

<221> 二硫化物

<222> (22)..(38)

<400> 27

<210> 28

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P-CNP-37

<220>

<221> 二硫化物

<222> (22)..(38)

<400> 28

<210> 29

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> M-CNP-37

<220>

<221> 二硫化物

<222> (22)..(38)

<400> 29

<210> 30

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PG-CNP-37

<220>

<221> 二硫化物

<222> (23)..(39)

<400> 30

<210> 31

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> MG-CNP-37

<220>

<221> 二硫化物

<222> (23)..(39)

<400> 31

<210> 32

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-37 M32N

<220>

<221> 二硫化物

<222> (21)..(37)

<400> 32

<210> 33

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> G-CNP-37 M32N

<220>

<221> 二硫化物

<222> (22)..(38)

<400> 33

<210> 34

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> G-CNP-37 K14Q

<220>

<221> 二硫化物

<222> (22)..(38)

<400> 34

<210> 35

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> G-CNP-37 K14P

<220>

<221> 二硫化物

<222> (22)..(38)

<400> 35

<210> 36

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> G-CNP-37 K14Q，氨基酸15缺失

<220>

<221> 二硫化物

<222> (21)..(37)

<400> 36

<210> 37

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> G-CNP-37 K14Q,K15Q

<220>

<221> 二硫化物

<222> (22)..(38)

<400> 37

<210> 38

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-36

<220>

<221> 二硫化物

<222> (20)..(36)

<400> 38

<210> 39

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-35

<220>

<221> 二硫化物

<222> (19)..(35)

<400> 39

<210> 40

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-34

<220>

<221> 二硫化物

<222> (18)..(34)

<400> 40

<210> 41

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-33

<220>

<221> 二硫化物

<222> (17)..(33)

<400> 41

<210> 42

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-32

<220>

<221> 二硫化物

<222> (16)..(32)

<400> 42

<210> 43

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-31

<220>

<221> 二硫化物

<222> (15)..(31)

<400> 43

<210> 44

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-30

<220>

<221> 二硫化物

<222> (14)..(30)

<400> 44

<210> 45

<211> 29

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-29

<220>

<221> 二硫化物

<222> (13)..(29)

<400> 45

<210> 46

<211> 28

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-28

<220>

<221> 二硫化物

<222> (12)..(28)

<400> 46

<210> 47

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> GHKSEVAHRF-CNP-28

<220>

<221> 二硫化物

<222> (22)..(38)

<400> 47

<210> 48

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-27

<220>

<221> 二硫化物

<222> (11)..(27)

<400> 48

<210> 49

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-27K4Q,K5Q

<220>

<221> 二硫化物

<222> (11)..(27)

<400> 49

<210> 50

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-27 K4R,K5R

<220>

<221> 二硫化物

<222> (11)..(27)

<400> 50

<210> 51

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-27 K4P,K5R

<220>

<221> 二硫化物

<222> (11)..(27)

<400> 51

<210> 52

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-27 K4S,K5S

<220>

<221> 二硫化物

<222> (11)..(27)

<400> 52

<210> 53

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> GAN-CNP-27 K4P,K5R

<220>

<221> 二硫化物

<222> (14)..(30)

<400> 53

<210> 54

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-27 K4R,K5R,K9R

<220>

<221> 二硫化物

<222> (11)..(27)

<400> 54

<210> 55

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-27 K4R,K5R,K9R,M22N

<220>

<221> 二硫化物

<222> (11)..(27)

<400> 55

<210> 56

<211> 28

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> P-CNP-27 K4R,K5R,K9R

<220>

<221> 二硫化物

<222> (12)...(28)

<400> 56

<210> 57

<211> 28

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> M-CNP-27 K4R,K5R,K9R

<220>

<221> 二硫化物

<222> (12)..(28)

<400> 57

<210> 58

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人血清白蛋白片段-CNP-27

<220>

<221> 二硫化物

<222> (22)..(38)

<400> 58

<210> 59

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人血清白蛋白片段-CNP-27 M22N

<220>

<221> 二硫化物

<222> (22)..(38)

<400> 59

<210> 60

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 蛋氨酸-人血清白蛋白片段-CNP-27

<220>

<221> 二硫化物

<222> (23)..(39)

<400> 60

<210> 61

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 脯氨酸-人血清白蛋白片段-CNP-27

<220>

<221> 二硫化物

<222> (23)..(39)

<400> 61

<210> 62

<211> 26

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-26

<220>

<221> 二硫化物

<222> (10)..(26)

<400> 62

<210> 63

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-25

<220>

<221> 二硫化物

<222> (9)..(25)

<400> 63

<210> 64

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-24

<220>

<221> 二硫化物

<222> (8)..(24)

<400> 64

<210> 65

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-23

<220>

<221> 二硫化物

<222> (7)..(23)

<400> 65

<210> 66

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> R-CNP-22

<220>

<221> 二硫化物

<222> (7)..(23)

<400> 66

<210> 67

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> ER-CNP-22

<220>

<221> 二硫化物

<222> (8)..(24)

<400> 67

<210> 68

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> R-CNP-22 K4R

<220>

<221> 二硫化物

<222> (7)..(23)

<400> 68

<210> 69

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> ER-CNP-22 4KR

<220>

<221> 二硫化物

<222> (8)..(24)

<400> 69

<210> 70

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> RR-CNP-22

<220>

<221> 二硫化物

<222> (8)..(24)

<400> 70

<210> 71

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HRGP片段-CNP-22

<220>

<221> 二硫化物

<222> (21)..(37)

<400> 71

<210> 72

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HRGP片段-CNP-22

<220>

<221> 二硫化物

<222> (22)..(38)

<400> 72

<210> 73

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HRGP片段-CNP-22

<220>

<221> 二硫化物

<222> (21)..(37)

<400> 73

<210> 74

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> IgG1(FC)片段-CNP-22

<220>

<221> 二硫化物

<222> (20)..(36)

<400> 74

<210> 75

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人血清白蛋白-CNP-22

<220>

<221> 二硫化物

<222> (23)..(39)

<400> 75

<210> 76

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人血清白蛋白-CNP-22

<220>

<221> 二硫化物

<222> (21)..(37)

<400> 76

<210> 77

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人骨織素NPR C抑制劑片段-CNP-22

<220>

<221> 二硫化物

<222> (19)..(35)

<400> 77

<210> 78

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> FGF2肝素-結合結構域片段-CNP-22

<220>

<221> 二硫化物

<222> (24)..(40)

<400> 78

<210> 79

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> IgG1(FC)片段-CNP-22 K4R

<220>

<221> 二硫化物

<222> (21)..(37)

<400> 79

<210> 80

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人血清白蛋白片段-CNP-22 K4R

<220>

<221> 二硫化物

<222> (20)..(36)

<400> 80

<210> 81

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 纖連蛋白片段-CNP-22

<220>

<221> 二硫化物

<222> (21)..(37)

<400> 81

<210> 82

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 纖連蛋白片段-CNP-22 K4R

<220>

<221> 二硫化物

<222> (21)..(37)

<400> 82

<210> 83

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 纖連蛋白片段-CNP-22 K4R

<220>

<221> 二硫化物

<222> (21)..(37)

<400> 83

<210> 84

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 鋅指片段-CNP-22 K4R

<220>

<221> 二硫化物

<222> (21)..(37)

<400> 84

<210> 85

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-21

<220>

<221> 二硫化物

<222> (5)..(21)

<400> 85

<210> 86

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-20

<220>

<221> 二硫化物

<222> (4)..(20)

<400> 86

<210> 87

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-19

<220>

<221> 二硫化物

<222> (3)..(19)

<400> 87

<210> 88

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-18

<220>

<221> 二硫化物

<222> (2)..(18)

<400> 88

<210> 89

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-17

<220>

<221> 二硫化物

<222> (1)..(17)

<400> 89

<210> 90

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> BNP片段-CNP-17-BNP-片段

<220>

<221> 二硫化物

<222> (10)..(26)

<400> 90

<210> 91

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-38 L1G

<220>

<221> 二硫化物

<222> (22)..(38)

<400> 91

<210> 92

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ac-CNP-37

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 乙醯化作用

<220>

<221> 二硫化物

<222> (21)..(37)

<400> 92

<210> 93

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CNP-37,Xaa=K或R,條件是至少一個Xaa為R

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Xaa=Lys,Arg,Pro,Ser或Gln，條件是氨基酸8,10,14,15,19或25中的至少一個選自下組：Arg,Pro,Ser和Gln

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (14)..(14)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (15)..(15)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (19)..(19)

<220>

<221> 二硫化物

<222> (21)..(37)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (25)..(25)

<400> 93

<210> 94

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突變的CNP-37

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (14)..(14)

<223> X選自下組Lys,Arg,Pro,Ser和Gln，條件是在位置14,15,19和25的氨基酸中的至少一個選自下組：Arg,Pro,Ser和Gln

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (15)..(15)

<223> X選自下組：Lys,Arg,Pro,Ser和Gln，條件是在位置14,15,19和25的氨基酸中的至少一個選自下組：Arg,Pro,Ser和Gln

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (19)..(19)

<223> X選自下組：Lys,Arg,Pro,Ser和Gln，條件是在位置14,15,19和25的氨基酸中的至少一個選自下組Arg,Pro,Ser和Gln

<220>

<221> 二硫化物

<222> (21)..(37)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (25)..(25)

<400> 94

<210> 95

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 突變的CNP-37

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (14)..(15)

<223> XaaXaa選自下組：Lys Arg,Arg Lys,Lys Pro,Pro Lys,Ser Ser,Arg Ser,Ser Arg,Gln Lys,Gln

Arg,Lys Gln,Arg Gln,Arg Arg和Gln Gln

<220>

<221> 二硫化物

<222> (21)..(37)

<400> 95

<210> 96

<211> 15

<212> PRT

<213> 智人

<400> 96

<210> 97

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工無規捲曲

<400> 97

Claims

一種乾燥藥物製劑，其中，所述藥物製劑包含CNP綴合物、緩衝劑和填充劑，且其中所述CNP綴合物包含共價和可逆地綴合至聚合物部分的CNP部分。
如請求項1所述的乾燥藥物製劑，其中，所述緩衝劑選自：琥珀酸、檸檬酸、乳酸、醋酸、谷氨酸、富馬酸、天冬氨酸、戊二酸、磷酸、組氨酸、葡萄糖酸、酒石酸、蘋果酸，及其混合物。
如請求項1或2所述的乾燥藥物製劑，其中，所述緩衝劑是琥珀酸。
如請求項1至3中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，所述填充劑選自：海藻糖、甘露醇、蔗糖、棉子糖、明膠、乳糖、磷酸氫鈣、山梨糖醇、木糖醇、甘氨酸、組氨酸、羥乙基澱粉、右旋糖、右旋糖酐、丙二醇，及其混合物。
如請求項1至4中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，所述填充劑選自：海藻糖、蔗糖和甘氨酸。
如請求項1至5中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，所述填充劑是海藻糖。
如請求項1至6中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，本發明的乾燥藥物製劑包含一種或多種其他賦形劑。
如請求項7所述的乾燥藥物製劑，其中，所述一種或多種其他賦形劑選自：防腐劑、穩定劑、抗吸附劑、冷凍保護劑、氧化保護劑和其它輔助劑。
如請求項1至8中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，本發明的乾燥藥物製劑包含穩定劑。
如請求項1至9中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，本發明的乾燥藥物製劑包含防腐劑。
如請求項1至10中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，本發明的乾燥藥物製劑包含抗吸附劑。
如請求項1至11中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，本發明的乾燥藥物製劑包含冷凍保護劑。
如請求項1至12中任一項的乾燥藥物製劑，其中，本發明的乾燥藥物製劑包含氧化劑保護劑。
如請求項1至13中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，本發明的乾燥藥物製劑包含選自以下的其他賦形劑：濕潤劑、粘度調節劑和抗生素。
如請求項1至14中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，所述藥物製劑包含pH調節劑。
如請求項15所述的乾燥藥物製劑，其中，所述pH調節劑選自：Tris、氫氧化鈉、氫氧化鉀、賴氨酸及其混合物。
如請求項15或16所述的乾燥藥物製劑，其中，所述pH調節劑是Tris。
如請求項1至17中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，所述藥物製劑包含CNP綴合物、琥珀酸、海藻糖和Tris。
如請求項1至18中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，所述CNP部分具有SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25或SEQ ID NO：30的序列。
如請求項1至19中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，所述CNP部分具有SEQ ID NO：24的序列。
如請求項1至20中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，所述聚合物部分包含選自以下的聚合物：2-甲基丙烯醯基-乙氧基磷醯基膽鹼、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯醯胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(醯胺)、聚(醯氨基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬醯胺)、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚(己內酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯醯胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(環氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基噁唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羥乙基酯)、聚(羥乙基-噁唑啉)、聚(羥甲基丙烯酸酯)、聚(羥丙基甲基丙烯醯胺)、聚(甲基丙烯酸羥丙基酯)、聚(羥丙基噁唑啉)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚(甲基丙烯醯胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基噁唑啉)、聚(有機膦腈)、聚(原酸酯)、聚(噁唑啉)、聚(丙二醇)、聚(矽氧烷)、聚(氨基甲酸酯)、聚(乙烯基醇)、聚(乙烯基胺)、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、矽酮、纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、殼多糖、脫乙醯殼多糖、葡聚糖、糊精、明膠、透明質酸和衍生物、功能化的透明質酸、甘露聚糖、果膠、鼠李糖半乳糖醛酸、澱粉、羥烷基澱粉、羥乙基澱粉和其它基於碳水化合物的聚合物、木聚糖，及其共聚物。
如請求項1至21中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，基於所述乾燥藥物製劑的總重量，所述製劑包含：

CNP綴合物 1.3-45.4%(w/w)

琥珀酸 0.2-3.2%(w/w)

海藻糖二水合物 52.6-98.4%(w/w)

Tris 0.1-5.6%(w/w)。
如請求項1至22中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，基於所述乾燥藥物製劑的總重量，所述製劑包含：

CNP綴合物 1.3-38.7%(w/w)

琥珀酸 0.2-3.2%(w/w)

海藻糖二水合物 52.6-98.4%(w/w)

Tris 0.1-5.6%(w/w)。
如請求項1至23中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，所述CNP綴合物為式(Ia)或(Ib)：

其中，

-D是CNP部分；

-L¹-是可逆接頭部分；

-L²-是單一化學鍵或間隔區；

-Z是聚合物部分；

x是選自以下的整數：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16；且

y是選自以下的整數：1、2、3、4和5。
如請求項24所述的乾燥藥物製劑，其中，式(Ia)的x是選自以下的整數：1、2、3、4、6和8。
如請求項24所述的乾燥藥物製劑，其中，式(Ib)的y是選自以下的整數：2、3、4和5。
如請求項24或25所述的乾燥藥物製劑，其中，所述CNP綴合物為式(Ia)且x是1。
如請求項24至27中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，-L¹-通過醯胺鍵合連接至-D。
如請求項24至28中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，-Z和-L²-之間的鍵合是穩定鍵合。
如請求項24至29中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，-L²-是間隔區部分。
如請求項24至30中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，-L²-具有範圍14g/mol至750g/mol的分子量。
如請求項24至31中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，-L²-具有1至20個原子的鏈長。
如請求項24至32中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，-L²-為式(i)：

其中，

標記有星號的虛線表示附接至-L¹-；

未標記的虛線表示附接至-Z；

-R¹選自：-H、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

n選自：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；且

其中式(i)的部分任選地被進一步取代。
如請求項33所述的乾燥藥物製劑，其中，式(i)的n選自：3、4、5、6、7、8和9。
如請求項24至34中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，-Z具有範圍5至200kDa的分子量。
如請求項24至35中任一項所述的乾燥藥物製劑，其中，-Z包含選自以下的聚合物：2-甲基丙烯醯基-乙氧基磷醯基膽鹼、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯醯胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(醯胺)、聚(醯氨基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬醯胺)、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚(己內酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯醯胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(環氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基噁唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羥乙基酯)、聚(羥乙基-噁唑啉)、聚(羥甲基丙烯酸酯)、聚(羥丙基甲基丙烯醯胺)、聚(甲基丙烯酸羥丙基酯)、聚(羥基丙基噁唑啉)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚(甲基丙烯醯胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基噁唑啉)、聚(有機膦腈)、聚(原酸酯)、聚(噁唑啉)、聚(丙二醇)、聚(矽氧烷)、聚(氨基甲酸酯)、聚(乙烯基醇)、聚(乙烯基胺)、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、矽酮、纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、殼多糖、脫乙醯殼多糖、葡聚糖、糊精、明膠、透明質酸和衍生物、功能化的透明質酸、甘露聚糖、果膠、鼠李糖半乳糖醛酸、澱粉、羥烷基澱粉、羥乙基澱粉和其它基於碳水化合物的聚合物、木聚糖，及其共聚物。
一種製備請求項1-36中任一項所述的乾燥藥物製劑的方法，其中，該方法包含以下步驟：

(i)將所述CNP綴合物與至少一種緩衝劑和一種填充劑混合；

(ii)調節步驟(i)的混合物的pH；

(iii)任選地，過濾來自步驟(ii)的混合物；

(iv)將相當於所需劑量數的步驟(ii)或(iii)的混合物量轉移到容器中；

(v)乾燥所述混合物；

(vi)密封所述容器；且

其中所述步驟(ii)和(iii)的順序可以任選地顛倒。
一種重構請求項1至36中任一項所述的乾燥藥物製劑的方法，其中，所述方法包含以下步驟：

(a)使請求項1至36中任一項所述的乾燥藥物製劑與重構溶液接觸。
一種重構藥物製劑，其可從請求項38所述的重構方法獲得。
如請求項1至36中任一項所述的乾燥藥物製劑或請求項39的重構藥物製劑，其用於作為藥物的用途。
如請求項1至36中任一項所述的乾燥藥物製劑或請求項39的重構藥物製劑，其用於治療、控制、延遲或預防一種或多種疾病的用途，所述疾病可用CNP治療、控制、延遲或預防。
用於請求項41所述的用途的乾燥藥物製劑，其中，所述疾病選自：與骨相關的病症，例如骨骼發育不良；癌症；自身免疫疾病；纖維化疾病；炎性疾病；中樞神經系統疾病，例如神經退行性疾病；傳染性疾病；肺部疾病；心臟和血管疾病；代謝疾病和眼科疾病。
用於請求項41或42所述的用途的乾燥藥物製劑，其中，所述疾病是軟骨發育不全。
一種在患者中治療、控制、延遲或預防一種或多種疾病的方法，所述疾病可以通過CNP治療，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的請求項39所述的重構藥物製劑。
如請求項44所述的方法，其中，所述疾病選自下組：與骨相關的病症，例如骨骼發育不良；癌症；自身免疫疾病；纖維化疾病；炎性疾病；中樞神經系統疾病，例如神經退行性疾病；傳染性疾病；肺部疾病；心臟和血管疾病；代謝疾病和眼科疾病。
如請求項44或45所述的方法，其中，所述疾病是軟骨發育不全。