CN113396328B - 分析装置 - Google Patents

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Abstract

本发明实现一种分析装置，其能够在不调整配管长度的情况下调整多个HPLC流中的各个流的保持时间，并且能够在不从装置上移除配管的情况下判定分离柱的劣化、送液故障等。将空气从吸管(109)吸入并注入检定用流路(122、123)，检测器(125)的基线变动时的保持时间存储在控制部(130)中。测量流(101)和流(102)的检定流路(122)和(123)的空气，比较流(101)和(102)的保持时间，并判定保持时间是否相差1秒以上。若保持时间相差1秒以上，则实施校正。针对流(101)和流(102)各自的相同的检定用流路(122)和(123)与存储在控制部(130)中的保持时间信息进行比较，若保持时间相差1秒以上，则进行校正。

Description

分析装置
技术领域
本发明涉及对试料进行分析的分析装置。
背景技术
作为使用分离柱的分析方法有色谱法。
分离柱是在硅胶和聚合物凝胶等母材上，用高压将各种官能基结合的粒子的填充材料填充到圆筒状的细长容器中而得到的。色谱法是一种物质根据固定相和与其接触流动的移动相的亲和力(相互作用)的不同，以一定的比率分布，利用该比率因物质而不同这一点来分离各物质的方法。
液相色谱(HPLC)使用液体作为移动相。液相色谱(HPLC)构成为除分离柱外，还包括：输送移动相的送液泵、导入试料的喷射器、检测试料中目标成分的检测器、连接它们的配管、控制装置动作的控制装置。
送液泵保持多个移动相，在按时间改变混合比的同时进行向分离柱送液的梯度送液。在梯度送液中，最初送液泵将试料洗脱力低的组分的移动相输送至分离柱，因此注入分离柱的试料中的目标成分吸附到分离柱上。
然后，在向洗脱力较高的组分改变的同时进行送液，吸附到分离柱的试料中的目标成分从分离柱中洗脱并到达检测器。
在检测到目标成分之后，送液泵为了清洗残留在分离柱中的杂质，而向洗脱力较高的组分改变。
这样，在梯度洗脱中，通过一次分析，分离柱内的移动相组分会发生变化。在梯度送液过程中进行连续分析时，为了在一次分析结束后开始下一次分析，需要将分离柱内的移动相的组分改变为初始移动相。
另外，为了避免杂质的污染，还需要实施清洗喷射器、将喷射器用阀返回到初始位置等准备。
已知一种能够通过用于切换HPLC流的流选择阀将多个HPLC流结合到一个检测器上并能相互实施分析的装置。
HPLC流的定义是：由送液泵、喷射器、分离柱、调节分离柱温度的柱温箱和连接送液泵、喷射器和分离柱的配管构成的HPLC流路。各HPLC流由相同的结构构成，并联配置。
调整分离柱的平衡化工序、洗脱工序、清洗工序和喷射器的清洗工序的时间，始终将目标成分从各个HPLC流导入检测器，从而消除检测器的等待时间。
具有上述结构的装置的优点是：除了提高分析时间的效率之外，还具有以下效果：通过仅在峰值出现时将HPLC流连接到检测器，由于在分析开始时通过分离柱的试料中的杂质和在清洗工序中残留在分离柱中的杂质不被导入检测器，因此能减少检测器的污染。
作为具有多个HPLC流的装置的公知示例，例如存在非专利文献1。非专利文献1公开了一种分析装置，该分析装置具有两个HPLC流，各个HPLC流具有相同的结构，具有用于切换各个HPLC流的阀，并且具有一个检测器。
各个HPLC流包括试料注入部、泵、捕集柱、柱、用于切换捕集柱和柱的流路的柱切换阀和送液流路。在各个HPLC流中，用捕集柱暂时收集从试料注入部导入的试料成分，废弃除此以外的杂质，在切换柱切换阀后，由泵将在捕集柱收集到的试料成分导入分离柱。用分离柱分离后，将试料成分导入一台检测器。
在一个HPLC进行测量的期间，另一个HPLC流实施试料注入部和送液流路的清洗、用于下一个试料注入的准备。
另外，专利文献1公开了一种液相色谱分析装置，其特征在于包括：a)多个分析流路，该多个分析流路分别具有收集试料中包含的目标成分的收集部、以及在时间上分离该目标成分的分离部；b)与所述多个分析流路共同连接的、用于检测由各分离部分离的目标成分的一台检测部；c)输送载体的一个试料注入流路；d)向所述试料注入流路注入试料的试料注入部；以及e)分析流路切换部，该分析流路切换部将所述试料注入部的下游的所述试料注入流路选择性地连接到所述多个分析流路中的任一个。专利文献1所记载的技术中，具备用具有一个试料注入流路的试料注入部将试料导入多个HPLC流的机构，由此试料注入机构和动作不会变得复杂，并且即使当HPLC流增大时，作为整个装置的处理时间和处理速度也不会成为瓶颈。
为了最优化用于切换HPLC流的流选择阀的切换定时，并提高分析时间的效率，期望目标成分是已知的。
在将由多个HPLC流构成的分析装置用于目标成分已知的药物动态试验、临床检查时，预先决定包括分离柱、洗脱液、梯度条件等的分析条件，并将分析条件存储在控制装置中。在分析时，通过在控制装置的操作画面上输入目标成分和检体数量，调用存储在控制装置中的分析条件，并开始分析。
由于目标成分的峰值出现的时间是已知的，因此调整流选择阀的切换定时，并且在将似然时间加到该时间而获得的时间，连接检测器和进行目标成分的分离的HPLC流。用检测器检测到目标成分的峰值的时间，也就是HPLC流和检测器连接的时间被称为检测窗口时间。在一个HPLC流的检测窗口时间内，在另一个HPLC流中同时进行分离柱的平衡化工序、清洗工序、喷射器的清洗工序和准备工序中的任一个。然后，当检测目标成分的时间结束时，切换流选择阀，将检测器连接到另一个HPLC流，并依次检测目标成分。即，通过使所设定的多个目标成分中的检测窗口时间连续，从而提高了作为整个装置的处理时间和处理速度。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2017/122261号公报
非专利文献
安捷伦科技有限公司(Agilent Technologies Inc.，)“安捷伦流选择LC/MS解决方案：增加通过普托法三重四极质谱仪(Increasing the Throughput of a TripleQuadrupole Mass Spectrometer)”，URL:https://www.Agilent.com/cs/library/technicaloverviews/public/5991-3274en.pdf
发明内容
发明所要解决的技术问题
如上所述，若目标成分被决定，则调用存储在控制装置中的分析条件，并开始分析。由于各HPLC流由同一结构构成，并联配置，因此只要包括分离柱在内的装置部件不发生劣化，假设的峰值出现的时间就不变。
在通过柱选择阀将多个HPLC流连接到一个检测器的分析装置中，即使在通过多个不同的HPLC流分析相同目标成分时，为了不改变峰值出现时间，也需要使连接送液泵、喷射器和分离柱的配管流路的容量相同。这需要使配管的长度相同，除此之外包括连接部的死区容积的容量也需要相同。
在将各个HPLC流并联配置并连接到一个检测器的装置结构中，为了使各个HPLC流的配管长度相同，配管随着HPLC流的流数的增加而变长。这是因为用于将各个流连接到流选择阀等的配管长度变长。
然而，即使配管的内径的精度较高，也一定会有公差。在进行精度管理的配管的情况下，例如内径为0.1mm的配管的情况下，如果公差为0.01mm，则在长度为1000mm的情况下，容量误差约为3.14μL。
当将送液泵的流量设定为例如100μL/min时，即使在相同的分析条件下，峰值出现的时间也可能相差约2秒。即，根据检测窗口时间，例如，由于该2秒的偏差，有时会偏离检测窗口时间而无法检测目标成分。
在一般的HPLC中，流数为1个，由于检测器总是与HPLC流相连，因此峰值出现时间的偏差大多不会成为问题。此外，通过缩短配管长度，能减小由于配管内径的交叉和连接部的死区容积的容量而引起的峰值出现时间的偏差。
然而，在通过用于切换HPLC流的流选择阀将多个HPLC流结合到一个检测器，并且在相互地切换检测窗口时间的同时进行分析的装置中，由于将多个HPLC流并联配置，导致难以缩短配管长度。
另外，各HPLC流间的峰值出现时间的变动，也受到分离柱的劣化、配管堵塞、从流路配管和连接部的泄漏、泵的送液故障等的影响。然而，为了确定峰值出现时间的变动的原因，需要从分析装置的上游侧移除配管，进行压力的变动、堵塞的确认、泄漏的确认等，从而需要花费劳力和时间。
本发明的目的是实现一种分析装置，其能够在不调整配管长度的情况下调整多个HPLC流中的各个流的保持时间，并且能够在不从装置上移除配管的情况下判定分离柱的劣化、送液故障等。
用于解决技术问题的技术手段
为了达到上述目的，本发明构成如下。
一种分析装置，包括：多个流，该多个流具有：分离试料的分离柱；以及将试料或溶剂输送到所述分离柱的泵，该分析装置包括：检测由多个所述流的所述分离柱所分离的试料的检测器；以及控制多个所述流和所述检测器的动作的控制部，在该分析装置中，多个所流分别具有与所述分离柱并联连接的检定用流路，所述控制部将检定用试料提供给多个所述流各自的所述检定用流路，基于从各个所述检定用流路导入所述检测器的所述检定用试料的各自的保持时间来校正多个所述流的设定值。
发明效果
本发明能实现一种分析装置，其能够在不调整配管长度的情况下调整多个HPLC流中的各个流的保持时间，并且能够在不从装置上移除配管的情况下判定分离柱的劣化、送液故障等。
附图说明
图1是应用了本发明的一个实施例的分析装置的整体结构图。
图2是吸管分配阀的动作说明图。
图3是喷射阀的动作说明图。
图4是注射分配阀的动作说明图。
图5是柱选择阀(IN：进)的动作说明图。
图6是柱选择阀(OUT：出)的动作说明图。
图7是流选择阀的动作说明图。
图8是三通电磁阀的说明图。
图9是使用流(1)和流(2)，并行测量目标成分时的时序图。
图10是示出在检定用流路上配置有虚拟柱的分析装置。
图11是流(1)的保持时间和流(2)的保持时间的偏差的校正方法的流程图。
图12是将流(1)的色谱图和流(2)的色谱图的保持时间进行比较的图。
图13是流内的柱流路的校正方法的流程图。
图14是装置的健全性评价的流程图。
具体实施方式
下面，参照附图对本发明的实施方式进行说明。
以下说明的实施例主要以液相色谱(HPLC)为对象，但本发明能适用于所有分析装置。
本发明例如还能应用于具有气相色谱、超高速液相色谱、HPLC/MS和柱分离部的临床检查装置。一般的HPLC由送液泵、喷射器、柱、调节柱的温度的柱温箱、连接送液泵、喷射器和分离柱的配管构成。
本发明的整个装置的结构为多HPLC装置，该多HPLC装置能通过切换HPLC流路的流选择阀将多个HPLC流路结合到一个检测，并相互实施分析。
[实施例]
以下，对本发明的实施例进行说明。
图1是应用了本发明的一个实施例的分析装置的整体结构图。
在图1中，分析装置包括泵(流1)103、泵(流2)104、喷射阀(流1)105、喷射阀(流2)106、样品环路(流1)107、样品环路(流2)108和吸管109。
此外，分析装置包括吸管分配阀110、管药瓶111、注射分配阀112、清洗泵113、注射器114、三通电磁阀115、柱选择阀(进(IN)，流1)116、柱选择阀(进(IN)，流2)117、柱选择阀118(出(OUT)，流1)和柱选择阀(出(OUT)，流2)119。
该分析装置还包括用于分离试料的分离柱(流1)120、用于分离试料的分离柱(流2)121、检定用流路(流1)122、检定用流路(流2)123、流选择阀124、用于检测由分离柱120、121分离的试料的检测器125、柱温箱(流1)126、柱温箱(流2)127、用于测量泵103的送液压力的压力传感器(流1)128、用于测量泵104的送液压力的压力传感器(流2)129、以及控制部130。
阀105、106、110、112、116、117、118、119和124是改变流101、102内的流路的阀。
此外，各个流101、102的构成部件通过形成流路的配管连接。
另外，以下有时也将分离柱简称为柱。另外，分离柱又称分析柱。
该装置由流(1)101和流(2)102两个流构成。
对流(1)101的装置结构进行说明。对于流(2)102，吸管109、吸管分配阀110、注射分配阀112、柱选择阀124、注射器114、三通电磁阀115和清洗泵113与流(1)101兼用，但是由于它们具有与流(1)101相同的结构，因此省略了详细说明。
在本实施例中，30个管药瓶111保持在转台(未图示)上。转台旋转到吸管109的工作区域，吸管109沿旋转方向(θ)和上下方向(Z)移动，实施试料的吸引。在本实施例中，吸管109的材料为SUS，内径为φ0.5mm，长度为50mm。管药瓶111可以不由转台保持，例如，可以由能够在X方向上保持10个管药瓶111，在Y方向上保持12个管药瓶111总共120个管药瓶111的样品架保持，并且在这种情况下，吸管109在X、Y、Z方向上移动，实施试料的吸引。吸管109通过内径为φ0.5mm、长度为50mm的SUS配管连接到吸管分配阀110。
利用图2说明吸管分配阀110。
图2是吸管分配阀110的动作说明图。在图2中，吸管分配阀110是三通双位置阀，吸管109连接到端口1。吸管分配阀110的端口2通过内径为φ0.1mm、长度为20mm的SUS配管连接到喷射阀(流1)105。
吸管分配阀110的端口3通过内径为φ0.1mm、长度为20mm的SUS配管连接到喷射阀(流2)106。在位置1中，端口1和端口2连接，并且连接成由注射器109、吸管分配阀110和喷射阀(流1)105构成的流路。在位置2中，端口1和端口3连接，并且连接成由注射器109、吸管分配阀110和喷射阀(流2)106构成的流路。
用图3说明喷射阀(流1)105。图3是喷射阀(流1)105的动作说明图。在图3中，喷射阀(流1)105是六端口双位置阀，泵(流1)103连接到端口1，压力传感器(流1)128配置在泵(流1)103和喷射阀(流1)105之间(图3中省略)。
喷射阀(流1)105的端口6通过内径为φ0.1mm、长度为1000mm的SUS配管连接到柱选择阀(进(IN)，流1)116。10μL的样品环路(流1)107(内径为φ0.4mm，长度为79.6mm，SUS)连接到端口2和端口5。端口3通过内径为φ0.5mm、长度为200mm的SUS配管与吸管分配阀110连接。端口4通过内径为φ0.5mm、长度为500mm的SUS配管与吸管分配阀112连接。
在位置1，端口1连接到端口6，端口2连接到端口3，端口4连接到端口5，并且连接成由吸管分配阀110、样品环路107和注射分配阀112构成的流路。
在位置2，端口1连接到端口2，端口3连接到端口4，端口5连接到端口6，并且连接成由泵103、样品环路107、注射分配阀112构成的流路。
利用图4说明注射分配阀112。图4是注射分配阀112的动作说明图。在图4中，注射分配阀112是四端口双位置阀，喷射阀(流1)105通过内径为φ0.5mm、长度为500mm的SUS配管连接到端口1。端口2连接到排水配管(未图示出)。端口3通过内径为φ0.5mm、长度为500mm的SUS配管连接到喷射阀(流2)106。端口4通过内径为Φ0.8mm、长度为600mm的PTFE配管与注射器114连接。
在位置1，端口1连接到端口4，端口2连接到端口3，并且连接成由喷射阀(流1)105、注射分配阀112和注射器114构成的流路。在位置2，端口1连接到端口2，端口3连接到端口4，并且连接成由喷射阀(流2)106、注射分配阀112和注射器114构成的流路。
三通电磁阀115(图8)配置在注射分配阀112和注射器114之间，在三通电磁阀115的通常时(通常打开侧)注射分配阀112和注射器114进行连接。若切换三通电磁阀115(通常关闭侧)，则注射分配阀112和清洗泵113进行连接。
用图5和图6说明柱选择阀(进(IN))116和柱选择阀(出(OUT))118。图5和图6是柱选择阀的动作说明图。
柱选择阀(进(IN))116和柱选择阀(出(OUT))118是具有相同形状的四端口三位阀。
喷射阀(流1)105通过内径为φ0.1mm、长度为2250mm的SUS配管连接到柱选择阀(进(IN))116的端口1。柱选择阀(进(IN))116和柱选择阀(出(OUT))118的端口3通过内径为φ0.1mm、长度为500mm的SUS配管连接到柱(流1)120。
与端口3同样，柱(流1)120通过内径为φ0.1mm、长度为500mm的SUS配管连接到端口4。
柱(流1)120具有内径为φ0.5mm、长度为500mm的形状，分离模式为反相(ODS)。柱(流1)120的分离模式除了反相(ODS)之外，还可以是正相、HILIC、离子交换、GPC、亲和力。
在柱选择阀116和118的位置1处，端口1和端口4连接，连接成由喷射阀(流1)105、柱选择阀(进(IN))116、柱(流1)120和柱选择阀(出(OUT))118构成的流路。
在位置2，端口1和端口3连接，连接成由喷射阀(流1)105、柱选择阀(进(IN))116、柱(流1)120和柱选择阀(出(OUT))118构成的流路。
在位置3，端口1和端口2连接，连接成由喷射阀(流1)105、柱选择阀(进(IN))116、检定用流路(流1)122和柱选择阀(出(OUT))118构成的流路。
在各个位置1、2、3，柱选择阀(进)116和柱选择阀(出)118之间的流路的容量是相同容量。柱(流1)120和检定用流路(流1)122配置在柱温箱(流1)126内，进行温度调节。温度调节可以是调节柱温箱(流1)126的整个库内的温度，也可以使热源与各个柱接触来调节各个柱的温度。
利用图7说明流选择阀124。
图7是流选择阀124的动作说明图。
在图7中，流选择阀124是四端口双位置阀，柱选择阀(出，流1)118通过内径为φ0.5mm、长度为500mm的SUS配管连接到端口1。端口2连接到排水配管。端口3通过内径为φ0.5mm、长度为500mm的SUS配管连接到柱选择阀(出，流2)119。端口4通过内径为φ0.5mm、长度为500mm的SUS配管与检测器125连接。
在位置1，端口1连接到端口4，端口2连接到端口3，连接成由柱选择阀(出，流1)118、流选择阀124和检测器125构成的流路。
在位置2，端口1连接到端口2，端口3连接到端口4，连接成由柱选择阀(出，流2)119、流选择阀124和检测器125构成的流路。
另外，在本实施例中，检测器125使用二极管阵列(DAD)检测器。然而，检测器可以不是DAD，也可以是UV检测器、质量分析装置。
对流(1)101的测量工序进行说明。
流(1)101的测量工序包括以下工序：1)试料在样品环路中的计量；2)试料向柱的导入；3)柱分离；4)清洗。
1)在试料在样品环路中的计量过程中，处于以下状态：吸管分配阀110的位置位于位置1，喷射阀(流1)105的位置位于位置1，注射分配阀112的位置位于位置1，三通电磁阀115位于通常打开侧。
在该状态下，注射器114进行吸引动作，将试料从管药瓶111导入样品环路(流1)107。为了减少要使用的试料量，可以用空气层夹持试料，并导入样品环路107。
2)在试料向柱的导入过程中，喷射阀(流1)105的位置切换到位置2，泵103、喷射阀(流1)105和柱选择阀(进，流1)116进行连接，将试料导入柱(流1)120。
3)在柱分离中，切换到使用柱选择阀(进，流1)116和柱选择阀(出，流1)118的柱的流路的位置，改变泵103的溶剂组分，进行梯度送液，从而进行试料的柱分离。
4)在清洗工序中，与3)柱分离平衡地进行。在吸管分配阀110位于位置1，喷射阀(流1)105的位置位于位置1，注射分配阀112的位置位于位置1，三通电磁阀115位于通常关闭侧的状态下，从清洗泵113输送清洗液，实施喷射阀(流1)105和吸管109的清洗。在清洗时，吸管109移动到废液槽(未图示)，清洗液流入废液槽(未图示)。
图9是使用流(1)101和流(2)102，并行地测量目标成分时的时序图。
在图9中，依次实施试料计量901、试料导入902、柱分离(检测窗口)903和清洗904的工序。并行实施这些工序901～904，使得检测窗口903不会在同一时间重叠。
即，在流(1)101进行试料计量901之后，在开始试料导入902的同时，流(2)102开始试料计量901。
流(1)101在进行了试料导入902之后开始柱分离903、清洗904和试料导入901，与此同时流(2)102开始试料导入902。
接着，流(2)102开始柱分离903、清洗904和试料导入901，与此同时流(1)101开始试料导入902。
之后，同样地，并行实施这些工序901～904，使得检测窗口903不会在同一时间重叠。
在控制部130中预先存储事先测量目标成分时的保持时间，若处于包括保持时间的时间段，则在流(1)101的目标成分的峰值检测时间内，将流选择阀124切换到位置1，并将分离后的试料导入检测器124。
同样地，在流(2)102的目标成分的峰值检测时间内，将流选择阀124切换到位置2，并且将分离后的试料导入检测器124。
在图1所示的示例中，检定用流路122和123仅由流路构成，但是也可以将虚拟柱配置在检定用流路122和123中。
图10示出了虚拟柱120D配置在检定用流路122中并且虚拟柱121D配置在检定用流路123中的分析装置。
参照图10说明检定用流路122、123的运用方法。配置在检定用流路122、123中的虚拟柱120D、121D是具有与柱120、121相同形状的内径为φ0.5mm，长度为500mm的柱。
虚拟柱120D、121D填充有在表面未结合官能基的填充剂粒子。虚拟柱120D的前后通过内径为φ0.1mm、长度为500mm的SUS配管连接到柱选择阀(进)116和柱选择阀(出)118。虚拟柱121D的前后通过内径为φ0.1mm、长度为500mm的SUS配管连接到柱选择阀(进)117和柱选择阀(出)119。检定用流路122、123各自的压力损失与虚拟柱120D、121D各自的压力损失大致相同。
柱120、121的流路和检定用流路122、123构成为具有相同的容量和相同的压力损失。图1所示的检定用流路122、123是未填充有填充剂粒子且内径为φ0.5mm、长度为500mm的配管。在这种情况下，它们具有相同的容量，但是压力损失与配置有柱120、121的流路不相同。
用图11的流程图说明流(1)101的保持时间与流(2)102的保持时间之间的偏差的校正方法。由控制部130进行偏差的校正。
在图11的步骤S1中，在开始运用装置之前，对柱选择阀(进)116和柱选择阀(OUT)118进行切换以连接到检定用流路122，将空气从吸管109吸入并注入(供给)到检定用流路122。当检测器125例如是质量分析装置时，若空气被导入检测器125，则基线变动。将基线变动时的保持时间信息存储在控制部130中。
然后，在另一个流(2)102中实施同样的作业，并且预先将保持时间信息存储在控制部130中。除了空气之外，还可以使用例如咖啡因等检定用试料，并且在这种情况下，在用于检定试料的测量条件下进行测量。
在检定用试料的情况下，也将保持时间信息预先存储在控制部130中。
在步骤S2中，对流(1)101和流(2)102的检定流路122和123的空气或检定用试料进行测量。然后，在步骤S3中，比较流(1)101和流(2)102的保持时间，从而判定保持时间是否相差1秒以上。
在步骤S4中，若保持时间相差小于1秒，则前进到步骤S5，并且在不进行校正的情况下继续测量。
在步骤S4中，若保持时间相差1秒以上，则前进到步骤S6并实施校正。此外，在步骤S4中，针对流(1)101和流(2)102各自的相同的检定用流路122和123，与在步骤S1中预先存储在控制部130中的保持时间信息进行比较，若保持时间相差1秒以上，则前进到步骤6并实施校正。
例如，使用图12所示的色谱图来说明步骤S6的校正。
在图12中，若比较流(1)101的色谱图1101和流(2)102的色谱图1102之间的保持时间，则流(2)102的保持时间提前1.55秒(85.61-84.01秒)。流(1)101和流(2)102之间的配管容量的交叉或连接部的死区容积是保持时间发生偏差的主要因素。
为了改变并校正流量，在控制部130通过下式(1)计算校正流量Q′，其中要校正的流的流量为Q′，容积为V，流的流量为Q1，流的保持时间为t1，要校正的流的保持时间为t2。
Q’＝{V+Q1(μL/sec)×(t2-t1)}/V×Q1(μL/sec)···(1)
在本实施例中，流(1)101的保持时间为85.61秒，流(2)102的保持时间为84.01秒，流内的容量(V)为15.7μL，流量Q为111μL/min(1.85μL/sec)，保持时间的差(t)为1.5秒，代入上述式(1)，则校正流量为91.4μL/min(1.52μL/sec)。
将要校正的流(2)的流量校正为91.4μL/min，并实施测量。其结果是，流(2)的保持时间被校正为约85.4秒(图12的校正后的色谱图1103)。
由此，将由检定用流路122、123测量到的保持时间与预先存储在控制部130中的保持时间进行比较，并计算新的流量来应用保持时间的偏差，从而能校正保持时间的偏差。
保持时间的变动的阈值设为1秒，但是可以不是1秒，而是用户能设定的值。
除了流(1)和(2)之间的校正之外，上述的校正还能应用于流(1)内或流(2)内的校正。
图13是流内的柱流路的校正方法的流程图。
在图13的步骤S10中，在控制部130中预先存储检定用试料的同一流内的各柱流路(在本说明中为柱120或121中的一个柱流路(柱1流路)和另一个柱流路(柱2流路))以及检定用流路122或123的保持时间信息(空气或检定用试料)。然后，在步骤S11A中，将检定用试料供给到一个柱1流路中，并测量保持时间。此外，在步骤S11B中，将检定用试料供给到另一个柱2流路中，并测量保持时间。期望在处于维护(TM)模式时实施测量，但也可以在操作(装置启动或关闭)时实施测量。
在步骤S12A中，将柱1流路的保持时间信息与预先存储在控制部130中的保持时间信息进行比较，在步骤S13中，判定保持时间是否相差1秒以上。在保持时间相差1秒以上时，在步骤S15中使用式(1)实施保持时间的校正。
同样地，在步骤S12B中，将柱2流路的保持时间信息与预先存储在控制部130中的保持时间信息进行比较，在步骤S13中，判定保持时间是否相差1秒以上。在保持时间相差1秒以上时，在步骤S15中使用上述式(1)来实施保持时间的校正。
在步骤S13中，如果保持时间没有1秒以上的差异，则在柱1流路的情况下前进到步骤S14A，在柱2流路的情况下前进到步骤S14B，并且在不进行校正的情况下继续测量。
针对检定用流路122和123，与柱1流路和柱2流路同样地，使用检定用试料来测量保持时间，并将该保持时间与预先存储在控制部130中的保持时间信息进行比较，如果两者之间存在1秒以上的差异，则使用式(1)校正保持时间。
关于柱流路的校正，除了通过流量的校正以外，还能通过改变梯度的斜率(溶剂A和溶剂B的比率)来进行校正。
在本实施例中，将反相(ODS)柱搭载在柱上，溶剂A使用水性溶剂，溶剂B使用有机溶剂，因此，当保持时间提前时，增大溶剂B的浓度梯度。另一方面，当保持时间延迟时，降低溶剂B的浓度梯度。
保持时间和浓度梯度之间的相关性预先存储在控制部130中，并且从保持时间信息中调用梯度信息并进行校正。
在现有技术中的HPLC中，也有通过调整喷射的定时来校正保持时间的公知的例子。但是，在并联配置HPLC、切换流选择阀、在规定的检测窗口内检测测量对象物质的峰值的本装置中，在变更喷射的定时的情况下，分离柱的平衡化工序、洗脱工序、清洗工序以及喷射器的清洗工序有可能发生偏差，因此调整喷射的定时是不现实的。
在保持时间延迟的情况下，能通过延长初始溶剂中的平衡化时间并延迟梯度的开始的定时来校正保持时间。
通过使用检定用流路122、123，从而除了校正保持时间之外，还能实施装置内的健全性确认。
具体说明装置内的健全性确认。图14是装置的健全性评价的流程图。该健全性评价由控制部130执行。
在图14的步骤S20中，在柱流路(柱1流路、柱2流路)和检定用流路中使用咖啡因等检定用试料，测量保持时间和压力信息。而且，测量到的保持时间和压力信息预先存储在控制部130中。压力信息是由压力传感器128和129检测到的信息。
接着，在步骤S21中，在处于维护模式(TM)时，分别对柱流路(柱1流路、柱2流路)和检定用流路进行设定，通过使用咖啡因等检定用试料来测量并获取保持时间信息和压力信息。
在步骤S22中，将获取到的保持时间信息和压力信息与预先存储在控制部130中的保持时间信息和压力信息进行比较。
然后，在步骤S23中，判定柱流路的保持时间和检定用流路的保持时间是否不改变(±5秒)，并且在不改变时，判定装置的健全性没有问题，继续测量并前进到步骤S25。
在步骤S23中，当柱流路的保持时间和检定用流路的保持时间在一定值(±5秒)以上变化时，前进到步骤S24，实施确认另一流路的泄漏、堵塞或泵的故障。即，判定为配管、连接部和阀门发生堵塞或泄漏，是不健全的，并对其进行确认。
在步骤S25中，当柱流路的保持时间在一定值(±5秒)以上变动时，前进到步骤S26，并且将获取到的柱流路的压力信息与已存储的压力信息进行比较。在步骤S27中，当柱流路的压力在一定值(±5MPa)以上变动时，前进到步骤S29，并且实施柱更换。
在步骤S27中，当柱流路的压力变动不在一定值(±5MPa)以上时，前进到步骤S28，并且通过使用上述式(1)来校正柱流路的保持时间。
当在步骤S25中柱流路的保持时间变动不在一定值(±5秒)以上时，在步骤S30中判定检定用流路的保持时间变动是否在一定值(±5秒)以上。在步骤S30中，当检定用流路的保持时间变动不在一定值(±5秒)以上时，前进到步骤S31，将获取到的检定用流路的压力信息与已存储的压力信息进行比较，然后在步骤S32中，当检定用流路的压力变动不在一定值(±5MPa)以上时，前进到步骤S33，使用上述式(1)来实施检定用流路的保持时间的校正。
在步骤S32中，当检定用流路的压力变动在一定值(±5MPa)以上时，前进到步骤S34，实施检定用流路的更换。
在步骤S30中，当检定用流路的保持时间变动不在一定值(±5秒)以上时，在步骤S35中，判定为健全性评价没有问题。
在图14中所示的示例中，使用保持时间信息和压力信息这两个信息来评价流101和102各自的健全性，但是也可以仅使用保持时间信息和压力信息中的任一个来评价健全性。
由于本发明的实施例具有上述结构，因此能实现一种分析装置，该分析装置能够在不调整配管长度的情况下调整多个HPLC流101、102中的各个流的保持时间，并且能够在不从装置移除配管的情况下判定分离柱120、121的劣化、送液故障等。
此外，在各HPLC流101、102中除了分离柱120、121之外还设置有检定用流路122、123，从而具有以下两个效果。
第一个是，通过使用检定用流路122、123来掌握并校正各HPLC流101、102之间的分析装置内的容量，从而能减小各HPLC流101、102之间的峰值出现时间的变动。
第二个是，通过比较检定用流路122、123和分离柱流路的信息，从而能判定是分离柱120、121的影响还是配管流路的影响。
第一个效果是，在不通过各个流101、102的分离柱120、121的检定用流路122、123中，通过分析空气或检定用试料的峰值出现时间，从而能确认各HPLC流101、102之间的分析装置内的容量。
由于各HPLC流101、102中的容量的差异而引起的保持时间的偏差能通过上述两种方法来调整。在前一种方法中，根据各HPLC流101、102之间的分析装置内的容量，对送液泵103、104的流量进行调整，以使HPLC流101、102之间的峰值的出现时间相同。因此，能减小HPLC流101、102之间的峰值出现时间的变动，因而防止由于偏离检测窗口时间而无法检测目标成分。
在后一种方法中，维持送液泵103、104的流量，调整梯度的斜率，以使HPLC流101、102之间的峰值的出现时间相同，还能减小峰值出现时间的变动。
第二个效果是，在分析过程中峰值出现时间变动的情况下，在不通过分离柱120、121的检定用流路122、123中对分析装置的检定用试料的峰值的保持时间进行分析，并将其与先前的结果进行比较。因此，能判定峰值出现时间的变动的主要因素是分离柱120、121的影响还是配管流路的影响。
在是分离柱120、121的影响的情况下，实施分离柱120、121的更换。
在是配管流路的影响的情况下，确认送液泵103、104的压力值，并与先前的结果进行比较，当压力高时，判定是配管流路、连接部或阀堵塞的影响，当压力值低时，判定是来自配管流路或连接部的泄漏的影响。
另外，虽然在上述实施例中示出了两个流的结构，但是流数至少为两个以上即可，根据流数，搭载流选择阀的内部形状、端口数量不同的流选择阀。
此外，在本实施例中，虽然每个流搭载有两个柱，但是柱的根数至少为两个以上即可，并且根据柱的根数搭载柱选择阀(进，流1)116和柱选择阀(出，流1)118的内部形状和端口数量不同的柱选择阀(进，流1)116和柱选择阀(出，流1)118。
此外，在本实施例中，喷射器是样品环路方式，但可以不是样品环路方式，也可以是部分喷射方式或直接喷射方式。在部分喷射方式中，通过注射吸引，用规定量吸管测量试料，并将吸管移动到具有喷射口和样品环路的喷射阀。该方式是将吸管插入喷射口，通过注射排出，将试料导入样品环路的方式。直接喷射方式是在流路中设置喷射端口，通过注射器吸引用规定量吸管量取试料，将吸管插入喷射口，通过注射排出，将试料导入流路的方式。
在本发明中，检定用试料能定义为含有空气及咖啡因等的试料。
此外，在本发明中，通过根据各个流101和102之间的保持时间的差异来校正流的泵的送液流量或梯度的斜率，将保持时间的差控制为小于规定差(1秒)。因此，将作为校正对象的泵的送液流量和梯度的斜率统称为流的设定值。
标号说明
101流(1)，102流(2)，103泵(流1)，104泵(流2)，105喷射阀(流1)，106喷射阀(流2)，107样品环路(流1)，108样品环路(流2)，109吸管，110吸管分配阀，111管药瓶，112注射分配阀，113清洗泵，114注射器，115三通电磁阀，116柱选择阀(进，流1)，117柱选择阀(进，流2)，118柱选择阀(出，流1)，119柱选择阀(出，流2)，120柱(流1)，121柱(流2)，120D、121D虚拟柱，122检定用流路(流1)，123检定用流路(流2)，124流选择阀，125检测器，126柱温箱(流1)，127柱温箱(流2)，128压力传感器(流1)，129压力传感器(流2)，130控制部，901试料计量，902试料导入，903柱分离(检测器的检测窗口)，904清洗，1101流1的色谱图，1102流2的色谱图，1103校正后的色谱图。

Claims (8)

1.一种分析装置，包括：多个流，该多个流具有：
分离试料的分离柱；以及
将试料或溶剂输送到所述分离柱的泵，
所述分析装置包括：检测由多个所述流的所述分离柱所分离的试料的检测器；以及
控制多个所述流和所述检测器的动作的控制部，所述分析装置的特征在于，
多个所述流分别具有与所述分离柱并联连接的检定用流路、用于形成所述流的流路的配管、以及形成所述流的流路的阀，
所述控制部将检定用试料提供给多个所述流的各自的所述检定用流路，基于从各个所述检定用流路导入所述检测器的所述检定用试料的各自的保持时间来校正多个所述流的设定值，
当所述检定用试料在所述分离柱中的保持时间、以及所述检定用试料在所述检定用流路中的保持时间分别与预先存储在所述控制部中的保持时间之间的差都在一定值以上时，所述控制部判定为形成所述流的流路的所述配管和形成所述流的流路的所述阀不健全，
在所述分离柱的保持时间以及所述检定用流路的保持时间分别与预先存储的保持时间之间的差中，所述分离柱的保持时间与预先存储的保持时间相差一定值以上的情况下，所述控制部判定对所述分离柱的保持时间进行校正或者更换所述分离柱，
在所述分离柱的保持时间以及所述检定用流路的保持时间分别与预先存储的保持时间之间的差中，所述检定用流路的保持时间与预先存储的保持时间相差一定值以上的情况下，所述控制部判定对所述检定用流路的保持时间进行校正或者更换所述检定用流路。
2.如权利要求1所述的分析装置，其特征在于，
将填充有未结合官能基的填充剂的虚拟柱配置在所述检定用流路中。
3.如权利要求2所述的分析装置，其特征在于，
所述检定用流路的压力损失与所述虚拟柱的压力损失相同。
4.如权利要求1所述的分析装置，其特征在于，
所述控制部基于预先存储在所述控制部中的所述检定用试料的保持时间与被导入到所述检测器的所述检定用试料的各自的保持时间之间的差来校正多个所述流的设定值。
5.如权利要求4所述的分析装置，其特征在于，
所述流的设定值是所述泵的送液流量。
6.如权利要求4所述的分析装置，其特征在于，
所述流的设定值是所述泵的梯度斜率。
7.如权利要求1所述的分析装置，其特征在于，
多个所述流中的每一个还具有用于测量所述泵的送液压力的压力传感器，
所述控制部进一步基于由各个所述压力传感器测量到的所述泵的送液压力的信息分别与预先存储在所述控制部中的所述泵的送液压力信息之间的差，来进行所述分离柱、所述检定用流路、所述配管和所述阀的健全性评价。
8.如权利要求7所述的分析装置，其特征在于，
所述控制部在所述分离柱的保持时间以及所述检定用流路的保持时间分别与预先存储的保持时间之间的差中，所述分离柱的保持时间与预先存储的保持时间相差一定值以上的情况下，当由所述压力传感器测量到的所述泵的送液压力的信息与预先存储在所述控制部中的所述泵的送液压力信息相差小于一定值时，校正所述分离柱的保持时间，当由所述压力传感器测量到的所述泵的送液压力的信息与预先存储在所述控制部中的所述泵的送液压力信息相差一定值以上时，判定更换所述分离柱，
所述控制部在所述分离柱的保持时间以及所述检定用流路的保持时间分别与预先存储的保持时间之间的差中，所述检定用流路的保持时间与预先存储的保持时间相差一定值以上的情况下，当由所述压力传感器测量到的所述泵的送液压力的信息与预先存储在所述控制部中的所述泵的送液压力信息相差小于一定值时，校正所述检定用流路的保持时间，当由所述压力传感器测量到的所述泵的送液压力的信息与预先存储在所述控制部中的所述泵的送液压力信息相差一定值以上时，判定更换所述检定用流路。
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