CN113396142A - 由甲硫氨酸腈无盐生产甲硫氨酸 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有60.0‑99.5重量％的用元素Hf的氧化物和元素M的至少一种氧化物稳定的ZrO2的颗粒催化剂用于甲硫氨酸酰胺至甲硫氨酸的水解反应的用途，其中M＝Ce、Si、Ti或Y，其中所述颗粒催化剂的中值粒径X50在0.8‑9.0mm、优选在1.0‑7.0mm的范围内。本发明还涉及一种用于制备甲硫氨酸的方法，其包括使包含甲硫氨酸酰胺和水的溶液或悬浮液与所述颗粒催化剂接触以提供包含甲硫氨酸和/或可以从其分离甲硫氨酸的其铵盐的反应混合物的步骤。

Description

由甲硫氨酸腈无盐生产甲硫氨酸
由于氨基酸作为动物和人类营养的蛋白质构建单元的功能，氨基酸在动物营养中具有根本的重要性。因此，饲料额外地富含氨基酸诸如D,L-甲硫氨酸，这增加了饲料的营养价值。
D,L-甲硫氨酸是一种必须与食物一起摄入的必需氨基酸。作为饲料添加剂，它有助于为农场动物、尤其是家禽和猪提供高效、健康和环保的营养物质。因此，就为不断增长的全球人口提供可持续地供应动物蛋白而论，D,L-甲硫氨酸也是一个重要的构建单元。因此，一种也非常适合大规模工业化的价格低廉的合成D,L-甲硫氨酸的方法具有重要意义。
现有技术
在工业规模上，甲硫氨酸经由Bucherer-Bergs反应以化学方式产生，Bucherer-Bergs反应是Strecker合成的一种变体。将起始物质3-甲硫基丙醛(MMP，由2-丙烯醛和甲硫醇生产)、氢氰酸(氰化氢)、氨和二氧化碳转化为5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲(甲硫氨酸乙内酰脲)。甲硫氨酸乙内酰脲的水解需要苛刻的条件和化学计量量的碱，该碱通常是氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钾。根据众所周知的方法，甲硫氨酸通过用硫酸中和而从水解产物中的其钠盐或钾盐中释放出来，其可以作为沉淀物从含有该钠盐或钾盐的母液中滤出。副产品硫酸钠或硫酸钾必须被回收或在别处处理。
根据众所周知的Degussa碳酸钾循环工艺，通过用二氧化碳处理水解产物来从其钾盐中最终释放出甲硫氨酸，从而可以将甲硫氨酸沉淀物从含有碳酸钾和碳酸氢钾的母液中滤出(US 5,770,769)。后者可以被回收，但需要大量盐水溶液的循环。此外，甲硫氨酸乙内酰脲形成和水解的条件是苛刻且高耗能的，其中温度高达超过200℃，因此仍然需要一种可以大规模工业化实施且几乎没有或没有这些缺点的方法。
使用各种金属氧化物催化剂由甲硫氨酸酰胺生产甲硫氨酸已经在若干专利申请中提出。
WO2001060788 A1揭示了一种总体甲硫氨酸方法，其中2-氨基-4-(甲硫基)丁腈(甲硫氨酸腈；MMP-氨基腈；MMP-AN)由2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-氰醇，MMP-CN)和氨生产并在丙酮的存在下用碱金属氢氧化物水解，形成甲硫氨酸酰胺，甲硫氨酸酰胺进而在含钛催化剂、特别是二氧化钛的帮助下进一步水解为甲硫氨酸铵。由此，氨被释放并排出，从而得到作为最终产品的固体甲硫氨酸。尽管最后步骤中的反应温度为100℃，但转化并不完全，并且该描述并不能得到任何关于反应中甲硫氨酸的实际选择性和产率的结论，从而不期望的甲硫氨酸酰胺残余物留在最终产品(表1，WO2001060788A1)。
WO2001060789 A1中揭示了与WO2001060788 A1中描述类似的得到甲硫氨酸的总体方法，其中公开了所用含二氧化钛的催化剂的生产及其在由甲硫氨酸酰胺生产甲硫氨酸的总体方法中的用途。然而，转化率为98％，但该描述并不能得到任何关于反应中甲硫氨酸的实际选择性和产率的结论。
此外，WO2001060790 A1中揭示了与WO2001060788 A1中描述类似的得到甲硫氨酸的总体方法，其中此处显示了另外的变体，其中仅在采用酸性离子交换树脂使甲硫氨酸酰胺水解形成甲硫氨酸-铵/碱金属盐混合物之后将来自甲硫氨酸酰胺阶段的碱金属残留物分离。同样，转化率为98％，但该描述不能得到任何关于反应中甲硫氨酸的实际选择性和产率的结论。
在US 6 417 395B1中，公开了与上述WO公开中类似的得到甲硫氨酸的总体方法。然而，在实施例中从甲硫氨酸酰胺到甲硫氨酸铵的水解步骤在二氧化钛、氨或谷氨酸棒杆菌(Corynebacterium Glutamicum)或大肠杆菌(E.Coli.)的细菌菌株的帮助下进行。在150℃、TiO2催化下，1.5小时反应时间后甲硫氨酸的产率仅为72％。
在US 6 545 179 B2中，还公开了制备甲硫氨酸的总体方法，其中在实施例中借助于二氧化钛催化剂进行从甲硫氨酸酰胺到甲硫氨酸铵的水解步骤。提到了包含额外的金属的催化剂(Ti-W、Ti-Mo、Ti-Si-W、Ti-Nb-Mo、Ti-Zr、Ti-Al、Ti-Cr、Ti-Zn和Ti-V)的可用性，然而，在这方面既没有公开任何实验介绍，也没有公开任何结果。
JP03-093753A揭示了一种用于将氨基酸腈水解成氨基酸酰胺或氨基酸的方法。在0.01-0.5摩尔当量(moleq)的选自氧化锆、氧化钛、氧化铌、氧化钛-氧化钨、氧化钛-氧化锡、氧化钛-氧化锌的金属氧化物的存在下在100-200℃的温度下用至少1当量、优选10当量的水将相应的氨基酸腈水解以得到甲硫氨酸酰胺。随后的水解步骤在选自氧化锆、氧化钛、氧化铌、氧化钛-氧化钨、氧化钛-氧化锡和氧化钛-氧化锌的金属氧化物的存在下进行以得到甲硫氨酸。使用氧化锆-氧化钛-氧化铌催化剂的甲硫氨酸产率最多为94％(实施例1，JP03-093753 A)。然而，这里的缺点是对催化剂的需求相对较高，即每10g作为起始材料的氨基酸酰胺需要100g催化剂粉末(实施例1,JP03-093753 A)。
JP03-093754 A还公开了一种用于将氨基酸腈水解成氨基酸酰胺或氨基酸的方法。在0.01-0.5moleq的选自氧化钛-氧化锆、氧化钛-氧化铝、氧化钛-氧化铌、氧化钛-氧化钨、氧化钛-氧化锡、氧化钛-氧化锌的金属氧化物的存在下在50-220℃的温度下用至少1当量、优选10当量的水将相应的氨基酸腈水解。氨基酸腈的水解在0.01-0.5moleq的选自氧化钛-氧化锆、氧化钛-氧化铝、氧化钛-氧化锌的金属氧化物的存在下进行。然而，在将甲硫氨酸酰胺水解为甲硫氨酸的情况下，根据实施例5和1(JP03-093754 A)，甲硫氨酸产率仅分别为93％(使用氧化钛-氧化锆)和94％(使用氧化钛-氧化铌)，并且催化剂消耗量非常高(每g酰胺需要0.34至0.68g催化剂)。
JP03-093757 A揭示了一种用于将氨基酸腈水解成氨基酸酰胺或氨基酸的方法。在0.01-0.5moleq的ZrO2的存在下，优选额外地在酮例如丙酮的存在下在50-220℃的温度下用至少1当量、优选10当量水将相应的氨基酸腈水解。然而，在最好的情况下，使用市售氧化锆作为催化剂和额外的丙酮，甲硫氨酸的产率仅为理论值的80％。这里的另一个缺点是对额外的丙酮的需求相对较高，即每10克氨基酸酰胺每1g催化剂粉末需要作为起始材料的5.8g丙酮(实施例1，JP03-093757 A)。
根据上述公开，迄今为止主要使用基于二氧化钛的催化剂。在所讨论的公开中使用的ZrO2催化剂表现出显著较差的性能并且未对它们的晶体改性或结构-属性关系进行研究。在二氧化钛催化剂的情况下，也已知只有具有锐钛矿晶体改性的那些催化剂才能催化由甲硫氨酸酰胺得到甲硫氨酸的反应。然而，金红石改性中的TiO2没有表现出催化作用。
最后，EP3199519 A1公开了一种用于生产甲硫氨酸的方法，其包括在含铈的氧化物催化剂的存在下使2-氨基-4-(甲硫基)丁腈与水相互接触的步骤(权利要求1)。含铈催化剂是CeO2催化剂或CeO2-ZrO2混合氧化物催化剂，均呈细粉形式。甲硫氨酸的产率从一般(60.9％，实施例1)到非常好(97.0％，实施例4，EP3199519 A1)。根据实施例，反应在60至100℃的温度和约1至2小时的停留时间下进行。
另外，WO 2018/021338公开了一种通过在锆化合物和至少一种另外的金属诸如铪或铈的存在下使相应的α-氨基酸酰胺与水反应来生产α-氨基酸的方法(权利要求1)。在此具体公开的是使用含有Hf、Ce、Y或Ti的含锆复合金属氧化物催化剂将甲硫氨酸酰胺水解为甲硫氨酸(实施例4、5和比较例2、3)。然而，它既没有公开复合金属氧化物催化剂的ZrO2含量，也没有公开粒度或与催化剂形态有关的任何其他特征。此外，关于连续方法，该文献仅公开了可以使用连续罐型和管式反应器，也称为连续搅拌罐反应器(CSTR)和活塞流反应器(PFR)[0089]。但是，这两种反应器都是淤浆反应器，由于其操作方式复杂，不适合大规模工业方法比如生产甲硫氨酸方法。这些实施例也没有提供可用于连续生产的程序，因为它们都是间歇进行的，例如在装有搅拌器的钢制压力容器中进行(实施例1)。
本发明的目的
因此，本发明的根本目的是提供一种简化的用于生产D,L-甲硫氨酸的化学方法，与甲硫氨酸乙内酰脲皂化的经典方法相比，在该方法中可以使得条件较不苛刻且盐积累较少。在这方面的目的是提供一种通过金属氧化物催化由D,L-甲硫氨酸酰胺无盐制备D,L-甲硫氨酸的方法，然后该方法可以与用于由D,L-甲硫氨酸腈中性合成D,L-甲硫氨酸酰胺的方法相结合以形成用于生产D,L-甲硫氨酸的无盐总体方法。本发明的另一个目的是提供一种高活性催化剂，其同时可用于生产甲硫氨酸的大规模工业方法。
解决方案
该基本的部分问题通过含有60.0-99.5重量％的用元素Hf的氧化物和元素M的至少一种氧化物稳定的ZrO2的颗粒催化剂用于甲硫氨酸酰胺至甲硫氨酸的水解反应的用途来解决，其中M＝Ce、Si、Ti或Y，其中所述颗粒催化剂的中值粒径X50在0.8至9.0mm、优选在1.0至7.0mm的范围内。
在这里“用元素Hf的氧化物和元素M的至少一种氧化物稳定的ZrO2”意味着它基本上不是ZrO2和元素Hf的氧化物以及元素M的至少一种氧化物的物理混合物，而是锆和铪以及至少一种元素M的混合氧化物，其包含如权利要求和说明书中所指出的给定百分比的ZrO2和元素Hf的氧化物例如HfO2以及元素M的至少一种氧化物。
所述催化剂的优选的用途的特征在于，颗粒催化剂的粒径X10在0.5至8.0mm、优选0.8至6.5mm的范围内，并且颗粒催化剂的粒径X90在1.0至11.0mm、优选1.3至8.0mm的范围内。
这种比较粗的颗粒催化剂材料的使用非常适用于连续生产模式，因为催化剂材料可以容易地填充到相应的反应器例如反应管中，其中颗粒之间相当宽的通道开口允许反应液体的高通过量，例如与细粉催化剂相比另外具有低得多的系统压力，这是一个很大的优点。
催化剂的所讨论的X10、X50和X90粒径根据ISO 13322-1:2014通过光学分析测定并且还根据ISO 9276进行分析。值X10、X50和X90表示分别对应于10％、50％或90％按体积计的累积筛下物分布(cumulative undersize distribution)。这意味着，例如，10体积％的颗粒催化剂小于X10粒径并且10体积％的颗粒催化剂大于X90粒径。因此X50粒径对应于中值粒径，即50体积％的颗粒小于该直径且50％大于该直径。
预料不到的是，发现根据本发明且未在文献中规定的催化剂可以如实施例13-19所示以优异的方式催化甲硫氨酸酰胺水解为甲硫氨酸(甲硫氨酸产率86-100％)。相反，颗粒催化剂的中值粒径X50分别为3.06mm或2.98mm的用金属氧化物La2O3或WO3稳定的颗粒ZrO2催化剂没有如在实施例20和21中所示相当好地促进甲硫氨酸酰胺到甲硫氨酸的水解反应(甲硫氨酸的产率为80％和65％)。此外，比较例A表明，含有81.3重量％的ZrO2、1.7重量％的HfO2和17重量％的CeO2并具有显著低于0.8mm的0.6μm的粒径X50的ZrO2催化剂导致在甲硫氨酸酰胺水解为甲硫氨酸期间的产率只有83％。
相反，使用ZrO2(81重量％)、HfO2(1.7重量％)和CeO2(17.3重量％)含量实际上相同的但大得多的3.06mm的粒径X50和明显更大的105m2/g的BET表面的ZrO2催化剂进行的实施例13导致甲硫氨酸酰胺转化率为100％且甲硫氨酸产率为100％。
仅含有HfO2(2重量％)且不含其他金属氧化物的颗粒ZrO2催化剂(比较例C)也显示出非常低的水解活性，因此不能根据本发明用于将甲硫氨酸酰胺水解为甲硫氨酸，即使其他特征在权利要求1的权利要求范围内(粒径X50为4.95mm)。甲硫氨酸产率仅为16％。
根据本发明的用HfO2和Y2O3稳定的ZrO2催化剂(实施例4-8)与现有技术的TiO2催化剂(实施例9-11)之间的进一步比较表明，根据本发明使用的催化剂优于先前使用的经过充分检查的含TiO2的催化剂。
根据EP 3026038 A1(尤其是根据第[0017]段，实施例1-7)中对用于生产含有锆和钇的混合氧化物的方法的描述，根据本发明使用的催化剂可以由氧化锆作为起始材料制造，EP 3026038 A1在此通过引用并入。由于Hf和Zr的天然伴生，商业锆源通常含有约0.5-3重量％的Hf。根据本发明使用的催化剂含有也是稳定剂的Hf，因此用Hf的氧化物且另外用元素M的至少一种氧化物稳定，其中M＝Ce、Si、Ti或Y，表明形成混合氧化物相，而不是如上所解释的不同金属氧化物的单纯物理混合。根据本发明优选使用的催化剂的特征在于元素M＝Si、Ti或Y，更优选Si或Y。
根据本发明的方法中使用的催化剂对其制备没有任何限制，条件是该制备得到具有根据本发明的技术特征的基于颗粒ZrO2的催化剂即可。
必需的起始材料甲硫氨酸酰胺可以通过已知方法制备，诸如在酮和作为催化剂的碱的存在下水解甲硫氨酸腈或通过在氨的存在下通过金属氧化物催化。后一途径具有额外的优点，即根据本发明用于甲硫氨酸酰胺水解的中性催化剂的使用提供了一种由通常的前体3-甲硫基丙醛(MMP)得到甲硫氨酸的完全无盐的途径。
在这方面，优选使用的催化剂是含有0.1-40重量％的元素Hf、Ce、Si、Ti和Y的氧化物使得活性催化剂的主要成分是ZrO2的催化剂。
然而，更优选使用这样的催化剂，其包含0.5-3重量％的HfO2以及额外的0.1-40重量％的TiO2和/或0.2-6重量％的SiO2和/或3-10重量％的Y2O3和/或5-25重量％的CeO2。
最优选使用这样的催化剂，其包含1.5-2.8重量％HfO2以及额外的0.1-40重量％的TiO2和/或0.2-6重量％的SiO2和/或3-8重量％的Y2O3和/或10-20重量％的CeO2。
同样优选使用的是这样的催化剂，其具有30-250m2/g，优选50-160m2/g，特别优选55-145m2/g的BET表面积。这也有助于令人满意的催化性能。
另外优选使用的是这样的催化剂，其具有0.20-0.50mL/g且特别优选0.24-0.49mL/g的平均孔体积。
还优选使用这样的催化剂，其具有20-200nm、特别优选23-160nm的中值孔径。
进一步优选的是使用这样的催化剂，其包含三斜或单斜ZrO2。这可以从实施例13-19与22和24-26的比较得出。
使用额外地包含非活性组分(作为载体)和/或粘结剂材料、优选Al2O3的催化剂也是有利的。这样既可以适当提高催化剂活性，又可以同时节省锆。
根据本发明使用的颗粒催化剂通常以成型形式存在，优选作为颗粒、挤出物、丸粒或压制产品存在。令人非常意外的是，这种粗糙的材料甚至比粉状催化剂的性能还要好。这可以从实施例13-19与22-27、实施例A和E(所使用的粉末催化剂具有0.5μm-0.4mm的粒径X50)的比较得出。这也是一个显著的优势，因为主要以成型形式的催化剂在技术上适用于大规模工业生产工厂。
本发明的另一方面是用于制备甲硫氨酸的方法，其包括使包含甲硫氨酸酰胺和水的溶液或悬浮液与具有如上定义的特征的催化剂接触以提供包含甲硫氨酸的反应混合物的步骤，后者主要以甲硫氨酸铵形式存在。
这种通过水解甲硫氨酸酰胺制备甲硫氨酸的方法优选通过使所述包含甲硫氨酸酰胺的溶液或悬浮液与水和所述催化剂在70-200℃、更优选80-180℃、特别优选90-160℃且非常特别优选100-150℃的温度下接触来进行。这确保了高转化率。
从技术角度来看，待施用的所述包含甲硫氨酸酰胺和水的溶液或悬浮液的起始浓度的最佳范围是1-30重量％、优选2-24重量％、特别优选3-20重量％的甲硫氨酸酰胺的起始浓度。
由于在将甲硫氨酸腈主要地水解成甲硫氨酸酰胺的前述反应步骤期间一定百分比的甲硫氨酸酰胺已经继续反应得到了甲硫氨酸，所述包含甲硫氨酸酰胺和水的溶液或悬浮液通常已经含有0-25重量％、优选0-20重量％、特别优选0-15重量％的甲硫氨酸。
如果在酮和作为催化剂的碱的帮助下进行将甲硫氨酸腈水解成甲硫氨酸酰胺的前述反应步骤，则相对于所述溶液或悬浮液中的甲硫氨酸酰胺浓度(1moleq)而言，所述溶液或悬浮液通常含有一种或多种浓度为0.1-2moleq、优选0.5-1.5moleq的酮化合物以及浓度为0.01-0.5moleq、优选0.03-0.2moleq、特别优选0.05-0.1moleq的碱金属或碱土金属氢氧化物。
因为前体甲硫氨酸腈的形成是用过量的1-10moleq的NH3进行的，即使在根据本发明的方法期间该过量的某一部分仍可能存在，这取决于它之前已被蒸馏掉多少。因此，相对于所述溶液或悬浮液中的甲硫氨酸酰胺浓度而言，所述溶液或悬浮液通常包含浓度为0-10moleq、优选0-7moleq的NH3。这不是缺点，因为NH3能够加速甲硫氨酸腈向甲硫氨酸酰胺的水解反应并且可以容易地与甲硫氨酸酰胺水解释放的NH3一起从水解产物中除去。
由于颗粒催化剂的中值粒径X50在0.8-9.0mm、优选1.0-7.0mm的范围内，尤其有利的是，反应可以使用催化剂在固定床型或滴流床型反应器中以连续模式进行。这样，大规模的工业应用是可行的。
为了对连续反应方法中使用的催化剂的关键性能参数进行有益的比较，通常可以使用流速、在催化剂床中的停留时间或重时空速(WHSV)。在这种情况下，WHSV速度是最准确的指标，因为对于WHSV的计算，将流速设置成与所用催化剂的量有关。因此，WHSV由每小时每以g为单位的所用催化剂质量的甲硫氨酸酰胺的进料确定(质量＝m)，即m(甲硫氨酸酰胺)/小时/m(催化剂)。如果该方法以连续模式进行，通常使用0.0001-10、优选0.001-5、更优选0.01-1且最优选0.025-0.1g(甲硫氨酸酰胺)/小时/g(催化剂)的WHSV。
如果该方法以间歇模式进行，则催化剂以每摩尔甲硫氨酸酰胺0.01-5moleq、优选0.05-2moleq且特别优选0.15-0.6moleq ZrO2的量使用。
本发明的另一个方面为用于制备甲硫氨酸的全化学方法，其包括以下步骤：
a.使甲硫基丙醛与氢氰酸和氨反应，或使2-羟基-4-(甲硫基)丁腈与氨反应，以提供含有甲硫氨酸腈的反应混合物，
b.任选地从步骤a的反应混合物中分离全部或部分残余氨，
c.在羰基催化剂和碱催化剂以及水的存在下或在含CeO2的催化剂和水的存在下将在步骤a或b中得到的反应混合物水解，以提供包含甲硫氨酸酰胺或甲硫氨酸酰胺与甲硫氨酸的混合物的溶液或悬浮液，
d.任选地从步骤c的溶液或悬浮液中分离全部或部分残余氨和羰基催化剂或残余氨，
e.通过使从步骤c或d得到的溶液或悬浮液和水与具有如上定义的特征的催化剂接触来制备甲硫氨酸，
f.任选地从步骤e的溶液或悬浮液中分离全部或部分残余氨和羰基催化剂或残余氨，优选地通过蒸馏，以得到含有甲硫氨酸和潜在的一些未反应的甲硫氨酸酰胺的反应液，
g.通过从由步骤f得到的含甲硫氨酸的反应液结晶并任选地随后再结晶来分离甲硫氨酸，并得到母液，
h.任选地将来自步骤g的母液再循环到步骤e，以完成潜在的未反应的甲硫氨酸酰胺的反应。
方案一
Figure BDA0003195316170000091
除了根据步骤e在甲硫氨酸酰胺的水解中使用含有ZrO2的中性催化剂之外，如方案1中示例性地所示的步骤c中特别优选的方法也在中性催化剂CeO2的帮助下将甲硫氨酸腈水解为甲硫氨酸酰胺，原因是在这种情况下可以完全避免盐积累。
在这两个水解步骤c和e中仅使用中性催化剂，因此有利地避免了盐废物的形成并且因此提供了用于生产甲硫氨酸的总体无盐方法，如上所解释这是一个相当大的优势。
在甲硫氨酸酰胺的水解中，在氨的释放下将酰胺基团转化为相应的羧酸基团。因此，1当量甲硫氨酸酰胺的水解总是伴随着1当量氨的释放。因此，不管在如上所述的包含甲硫氨酸酰胺的起始溶液或悬浮液中氨的额外量如何，最终水解产物甲硫氨酸总是含有氨。然而，氨在包含甲硫氨酸的产物混合物中的存在不可避免地导致甲硫氨酸铵盐的形成。因此不可能得到不含氨的甲硫氨酸。相反，产物混合物包含作为主要产物的甲硫氨酸铵，因此，由此得到的包含甲硫氨酸的产物必须进行结晶以得到中性甲硫氨酸，即无氨甲硫氨酸。
然后可以容易地将所得到的作为临时盐状中间产物的主要的甲硫氨酸铵热分解成甲硫氨酸和挥发性氨，甲硫氨酸作为结晶物产出然后容易分离，而挥发性氨也很容易地分离并返回到例如步骤a的甲硫氨酸腈合成阶段。该结晶步骤g已经从WO2015/039935 A1获知，特别是公开于第12页第3行至第13页第3行、图1以及实施例1至4中，该文献通过引用并入本文。
如果步骤c选择了已经在例如0.1moleq KOH的明显低于化学计量的碱量下进行的酮和碱催化的水解变体，则仍然可以使用至少低盐含量的方法，这仍然代表对现有技术的显著改进。
在甲硫氨酸酰胺没有完全转化为甲硫氨酸的情况下，在本文所述方法的结晶步骤g中可以容易地将比甲硫氨酸容易得多地溶于水的未转化的甲硫氨酸酰胺与甲硫氨酸分离。可以将含有甲硫氨酸酰胺的母液方便地再循环到步骤e或根据本文所述方法的步骤e的另一个接触步骤，以最大限度地转化为甲硫氨酸。这例如适用于如连续性实施例35的实施方案，其中93％的甲硫氨酸产率是非常高的并且100％的选择性表明实际上没有形成副产物，但是约7％的甲硫氨酸酰胺保持未转化并且可以通过这种方式完全转化为甲硫氨酸。
因此，本发明提供了一种甲硫氨酸的工业生产方法，该方法基于可用的起始起始材料MMP、氢氰酸和氨，在比当前标准方法更低的温度下经由甲硫氨酸乙内酰脲水解以高产率以及采用更简单且无盐的工艺获得了甲硫氨酸。
实施例
分析方法
HPLC色谱法：
2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-CN)、2-氨基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-AN)、2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺(甲硫氨酸酰胺)、3-(甲硫基)-1-丙醛(MMP)和甲硫氨酸(Met)的色谱分析使用来自JASCO或Agilent的具有RP-18柱(250x 4,6mm；5μm)的HPLC系统和随后在210nm处进行的UV检测来进行。将由3.3g H3PO4、6.8g CH3CN和89.9g H2O组成的混合物以1mL/min的流速用作洗脱液。将10μL相应的样品溶液(50mg样品，在25mL H2O中)注入洗脱液进行分析。如有机化学合成中常见的那样进行，通过注入分析物的合适的标准储备溶液并随后与外标物进行峰面积比较来进行预先校准。
BET表面积：
BET表面积通过氮气在固体表面上的物理吸附并通过根据Brunauer,Emmett,andTeller(BET)方法计算对应于表面上单分子层的吸附气体的量来确定。在测定之前将使用的样品(0.2-0.9g)在150℃下真空脱气20分钟。然后在液氮温度(77K)下进行测定。使用TriStar 3000Miromertrics仪器通过静态体积3点测定法测定吸附的气体量。该方法在DINISO 9277-5(2003)中有一般性描述并相应地被应用。
粉末的粒径分布
粉末的粒径分布根据ISO 13320:2009通过激光衍射测定并且还根据ISO 9276对其X10、X50和X90粒径进行分析，X10、X50和X90粒径表示分别对应于10％、50％或90％按体积计的累积筛下物分布的粒径。将一铲样品材料加入10mL水+0.5g/L焦磷酸四钠中，超声处理1分钟，并使用配有Universal Liquid Module(ULM)的LS 13320激光衍射光谱仪(Beckman-Coulter)进行分析。
颗粒催化剂的粒径分布
颗粒催化剂的粒径分布根据ISO 13322-1:2014使用CCD相机在Camsizer(RetschTechnology GmbH)中通过对一系列催化剂颗粒(样品体积为200mL)进行光学分析来测定并且还根据ISO 9276对其X10、X50和X90粒径进行分析，X10、X50和X90粒径表示分别对应于10％、50％或90％按体积计的累积筛下物分布的粒径。
X射线粉末衍射
X射线粉末衍射(XRPD)是用于确定固体样品中晶相的非破坏性分析技术。包括结晶度确定的XRPD测定如下进行。在来自PANalytical的Cubix3Pharma X射线粉末衍射仪中使用以下参数对0.5-2.0g材料进行分析：
X射线管：LFF-Cu X射线管，Cu Kα,λ＝0.1542nm
发生器设置：40mA,40KV
检测器：X’Celerator
旋转：是/1转/秒
2θ范围：5°-100°
步长(°2θ)：0.017°
每步时间：40秒
结果通过使用当前版本的PANalytical HighScore Plus软件和最新版本的结晶参照相的ICDD数据库进行评估。
X射线荧光分析
X射线荧光分析(XRF)是一种用于确定固体和液体样品中的元素组成的非破坏性分析技术。在XRF中，可以检测和定量从F到U的元素。对于样品制备，将少量材料均匀分布在铝杯中硼砂(boreox)(粘结添加剂)厚层的顶部，然后压成扁平粉末丸粒。使用来自PANalytical的波长色散XRF光谱仪Axios使用UniQuant半定量应用程序分析样品。该半定量评估使用软件UniQuant V 5进行。该软件工具基于基本参数算法；在该方法中，测定一组合适的校准样品，并将测得的荧光线强度与计算强度进行比较(使用已确立的物理模型进行计算)。
孔隙分析
根据DIN 66134(根据Barret,Joyner,Halenda的N2吸附)测定孔体积和中值孔径。
所用催化剂的示例性制备(不是本发明的一部分)
对根据本发明使用的催化剂的制备没有任何限制，条件是用于其制备的程序提供了具有根据本发明使用的那些催化剂的特征的催化剂。例如，根据本发明的在实施例13-19、表3中使用的催化剂按照已公开的专利申请EP 3026038A1来制备并对以下分析参数进行了分析(结果见表3)：X10、X50和X90粒径、Brunauer,Emmett,and Teller(BET)表面积、X射线粉末衍射(XRPD)、X射线荧光分析(XRF，元素组成)、孔体积和中值孔径。
例如，用于实施例4-8、12、16、28-37的用4重量％的Y2O3稳定并含有2重量％HfO2的ZrO2催化剂根据已公开的专利申请EP 3026038 A1的实施例1制备。
因此，确定来自MEL Chemicals的1215g氢氧化锆颗粒(含有1.6重量％的HfO2)XZO1501/09的孔体积为850mL。将136g Y(NO3)3x 6H2O溶解在263g H2O中，得到340mL溶液，这相当于40％的总孔体积。加入380gH2O以得到总体积为680mL的溶液，这相当于80％的总孔体积。通过在中等搅拌条件(215rpm)下将硝酸钇溶液喷洒到氢氧化锆上历时10分钟将氢氧化锆材料浸渍在Eirich R型强力混合器中。随后，在搅拌条件(3000rpm)下将湿粉末转化为颗粒历时1小时。将材料通过具有2号筛网的筛网筛分机进行筛分以得到粒径在0.8-5mm范围内的颗粒。然后，将颗粒在120℃下干燥2小时，然后在450℃下煅烧2小时。将颗粒再次通过具有3号筛网的筛网筛分机进行筛分以得到粒径在0.8-2.5mm范围内的颗粒。混合氧化物含有4重量％的Y2O3。分析所得颗粒的以下分析参数(结果在括号中)：其X10(1.27mm)、X50(1.82mm)和X90(2.43mm)粒径、Brunauer,Emmett,and Teller(BET)表面积(125m2/g)、X射线粉末衍射(XRPD，三斜晶相)、X射线荧光分析(XRF，元素组成：94重量％ZrO2、2重量％HfO2、4重量％Y2O3)、孔体积(0.4mL/g)和中值孔径(30nm)，也如在实施例16、表3中所示。
实施例1(不是本发明的一部分)：由2-羟基-4-(甲硫基)丁腈开始合成2-氨基-4-(甲硫基)丁腈
将10.1g 2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-CN；90重量％，在水中,69.3mmol,1moleq)与26.0g NH3(32重量％，在水中，7moleq，48.8mmol)在玻璃反应器中混合并随后密封。将含有25重量％MMP-CN的浅米色且混浊的乳液搅拌并通过水浴加热至50℃保持30分钟。通过HPLC色谱对得到的浅黄色溶液分析，证实MMP-CN的转化率为100％，2-氨基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-AN；67.2mmol)和2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺(甲硫氨酸酰胺；1.2mmol)的选择性为98.8％。仅观察到痕量的由MMP-CN与MMP-AN反应形成的亚氨基二腈副产物2,2'-双-(2-甲硫基乙基)亚氨基二乙腈(DN1,<0.1％)，以及少量由MMP-CN至MMP和HCN的逆反应形成的3-(甲硫基)-1-丙酮(MMP；<1％)。
Figure BDA0003195316170000141
实施例2(不是本发明的一部分)：使用CeO2催化剂将得到的2-氨基-4-(甲硫基)丁腈直接转化为包含2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺和甲硫氨酸的混合物
向根据实施例1得到的包含8.75g MMP-AN(67.2mol)、0.18g甲硫氨酸酰胺(1.2mmol)、7.14g NH3(419mmol，6moleq)和19.9g水的反应溶液中添加另外的36.2g水(MMP-AN浓度为12重量％)和1.0g(5.8mmol，0.09moleq)根据EP 1506940 B1的实施例1制造的CeO2催化剂。再次密封玻璃反应器并在搅拌反应物的同时通过预热的水浴加热至60℃并保持30分钟。随后，将反应溶液快速冷却至室温并通过HPLC色谱进行分析，证实MMP-AN的转化率为100％，2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺(甲硫氨酸酰胺；47.0mmol)的选择性为70％且甲硫氨酸(Met；20.2mmol)的选择性为30％。
实施例3(不是本发明的一部分)：使用羰基化合物和碱金属氢氧化物作为催化剂将得到的2-氨基-4-(甲硫基)丁腈直接转化为2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺和甲硫氨酸的混合物
将根据实施例1得到的包含8.75g MMP-AN(67.2mol)、0.18g甲硫氨酸酰胺(1.2mmol)、7.14g NH3(419mmol,6moleq)和19.9g水的反应溶液冷却至35℃。添加7g水、4.0g丙酮(68.8mmol,1moleq)和2.0g 10重量％KOH水溶液(3.4mmol,0.05moleq)(MMP-AN浓度为18重量％)。再次密封玻璃反应器并在搅拌反应物的同时通过水浴在35℃下保持90分钟。随后，将反应溶液迅速冷却至室温，在30℃真空下除去氨和丙酮。通过HPLC色谱分析得到的产物，证实MMP-AN的转化率为100％，甲硫氨酸酰胺(65.4mmol)和Met(2.0mmol)的转化率为98.6％。
实施例4-8：在不同条件下使用ZrO2催化剂在高压釜中将甲硫氨酸酰胺转化为甲硫氨酸
除去由实施例2或3得到的含有甲硫氨酸酰胺的溶液的挥发性组分，特别是丙酮和氨，并如在下表1所示的通过添加水和/或32重量％的氨水将得到的混合物调节至以下组成：甲硫氨酸酰胺(11.2％)、KOH(0-0.1moleq)、NH3(0.5-3.5moleq)。将反应溶液转移到钢制高压釜中。然后将金属氧化物催化剂(0.18moleq ZrO2催化剂，用4重量％Y2O3稳定并含有2重量％HfO2，根据上述示例性催化剂制备程序制造)以颗粒催化剂(例如丸粒)形式引入催化剂篮，以防止颗粒因搅拌反应溶液而被破坏。将高压釜关闭并在搅拌下在一小时内加热至根据表1或2的所需温度(110-170℃)。15分钟后通过HPLC分析监测反应进程，并在90分钟后通过快速冷却至室温最终终止反应进程并随后对反应混合物进行HPLC分析。
表1：采用用4重量％Y2O3稳定的ZrO2催化剂的结果
Figure BDA0003195316170000151
实施例9-11(不是本发明的一部分，用于比较)：在不同条件下使用TiO2催化剂在高压釜中将甲硫氨酸酰胺转化为甲硫氨酸
反应如针对实施例4-8所述进行，但使用0.27moleq来自德国Evonik的TiO2“Aerolyst 7711”代替0.18moleq的ZrO2催化剂。
表2：使用TiO2催化剂的结果(不是本发明的一部分，用于比较)
Figure BDA0003195316170000161
将表1中的结果与表2中的结果进行比较表明，用4重量％Y2O3稳定且含有2重量％HfO2的ZrO2催化剂在起始材料的转化率和甲硫氨酸的选择性和产率方面的性能显著优于TiO2催化剂。
实施例12：使用用4重量％Y2O3稳定并含有2重量％HfO2的ZrO2催化剂将甲硫氨酸酰胺转化为甲硫氨酸
除去由实施例2或3得到的含有甲硫氨酸酰胺的溶液的挥发性组分，特别是丙酮和/或氨，并通过添加水将得到的混合物调节至以下组成：水(140g)、甲硫氨酸酰胺(18.5g,0.125mol)、KOH(0.33g,0.0059mol,0.05moleq)、甲硫氨酸(0.7g,0.005mol,0.4moleq)。添加32重量％氨水溶液(15.0g,0.282mol,2moleq)。将反应溶液转移到钢制高压釜中。将催化剂丸粒形式的根据上述示例性催化剂制备程序制造的用4重量％Y2O3(3.0g,0.024mmol,0.20moleq)稳定且含有2重量％HfO2的颗粒ZrO2催化剂引入高压釜中的催化剂篮中。将高压釜关闭，借助气体搅拌器连续搅拌并加热至140℃。每15分钟通过HPLC分析监测反应进程并最终在90分钟后终止。通过加入水使反应溶液快速冷却并稀释至总量为660g。该溶液的HPLC分析显示甲硫氨酸酰胺的转化率为100％，甲硫氨酸含量为2.86％，对应于甲硫氨酸总含量为18.9g(0.127mol，产率为98.1％，选择性为98.1％)。出于控制目的，将溶液的挥发性成分在旋转蒸发器中去除。将所得灰白色粉末称重并通过HPLC分析，确认上述转化率、产率和选择性的测定值分别为100％、98.1％和98.1％。
实施例13-19：通过使用不同的颗粒ZrO2催化剂将甲硫氨酸酰胺转化为甲硫氨酸
除去由实施例2或3得到的含有甲硫氨酸酰胺的溶液的挥发性组分，特别是丙酮和/或氨，并将所得混合物调节至甲硫氨酸酰胺浓度为12.4％。将50g反应溶液(6.2g,41.9mmol甲硫氨酸酰胺)转移到钢制高压釜中并将根据表3的颗粒ZrO2催化剂(3.0g,0.024mmol,0.57moleq)引入高压釡中的催化剂篮中。将高压釜关闭，连续搅拌，并在60分钟内加热至120℃。30分钟后，取样并通过HPLC分析来分析甲硫氨酸酰胺转化率以及甲硫氨酸的产率和选择性。
实施例20-27和A-E(不是本发明的一部分，用于比较)：通过使用不同的ZrO2催化剂将甲硫氨酸酰胺转化为甲硫氨酸
反应如针对实施例13-19所述进行，但使用表4a和4b中所列的催化剂来代替。粉末催化剂没有预先过筛，而是以从商业来源(例如Sigma Aldrich)收到的原样使用。
将表3中的结果与表4a中的结果进行比较表明，就起始材料的转化率和甲硫氨酸的产率而言，与含HfO2且用La2O3或WO3稳定的颗粒ZrO2催化剂(甲硫氨酸产率为65-82％，实施例20-21)相比，每种都含有HfO2的用CeO2、Y2O3、SiO2或TiO2或TiO2+SiO2稳定的颗粒ZrO2催化剂在给定条件下的性能显著更好(实施例13至19的甲硫氨酸产率为86-100％)。
将表3中的结果与表4a中的结果进行比较进一步揭示，与每种还包含HfO2的也用Y2O3、SiO2或TiO2稳定的粉末催化剂(甲硫氨酸的产率为18-23％，实施例22至24)或含有HfO2并用CaO或Sc2O3稳定的粉末催化剂(甲硫氨酸的产率为18％至25％，实施例25至27)相比，包含用Y2O3、SiO2或TiO2或TiO2+SiO2稳定且每种还用HfO2稳定的ZrO2的颗粒催化剂在给定的条件下的性能显著更好(甲硫氨酸的产率为86-100％，实施例13至19)，这是出乎意料的。
此外，具有三斜或单斜晶相的表3中的根据本发明使用的颗粒催化剂的表现优于表4a和4b(实施例22至26，A和E)中的具有立方、正交或菱形晶相的粉末催化剂。
BET表面积为55-145m2/g的表3中的根据本发明使用的颗粒催化剂的表现优于表4a和4b(实施例22至27，A和E)中具有<1至11m2/g的BET表面积的粉末催化剂。
孔体积为0.24-0.49mL/g且中值孔径为23-160nm的表3中的根据本发明使用的颗粒催化剂的表现优于表4a和4b(实施例22至27，A和E)中具有0-0.38mL/g的孔体积和0-128nm的中值孔径的粉末催化剂。
表3.使用不同的颗粒ZrO2催化剂在120℃下30分钟后将甲硫氨酸酰胺(Met-Amide)转化为甲硫氨酸的实施例
Figure BDA0003195316170000181
表4a.(不是本发明的一部分，用于比较)：使用不同ZrO2催化剂在120℃下30分钟后将甲硫氨酸酰胺转化为甲硫氨酸的实施例
Figure BDA0003195316170000191
表4b.(不是本发明的一部分，用于比较)：使用不同ZrO2催化剂在120℃下30分钟后将甲硫氨酸酰胺转化为甲硫氨酸的实施例
Figure BDA0003195316170000192
n.a.＝不可得
实施例28-34：在不同条件下使用ZrO2催化剂使用连续反应模式将甲硫氨酸酰胺转化为甲硫氨酸
向内径为25mm的固定床反应器填充根据表5的量的根据上述示例性催化剂制备程序制造的用2重量％HfO2和4重量％Y2O3稳定的ZrO2催化剂。催化剂床用惰性玻璃棉固定，催化剂床下方和上方各填充有50g惰性玻璃粒(直径为2mm)，以确保在催化剂接触时将反应溶液预热至所需温度。固定床反应器是双壁的并通过泵送通过反应器外套的油浴加热。反应器内的温度通过催化剂床内的热电偶监测以确保根据表5的所需温度。反应器内的压力固定为4巴(对于T＝160℃则为8巴)。
除去由实施例2或3得到的含甲硫氨酸酰胺溶液的挥发性组分、特别是丙酮和/或氨，并如表5中所述通过加入水和/或32重量％氨水将得到的混合物调节至以下组成。以根据表5的WHSV速率将溶液从底部直接进料到固定床反应器中。
在通过固定床反应器后将反应溶液冷却至室温并定期用HPLC色谱分析。在达到稳态后(约24至48小时后)，在额外的24小时、48小时和72小时后再对甲硫氨酸酰胺的转化率以及Met的产率和选择性进行三个以上的HPLC分析。在每种情况下所有三个分析在HPLC分析误差范围内是相同的，因此表5中仅列出其中的一个。
表5：通过在不同条件下以连续反应模式使用不同的颗粒ZrO2催化剂将甲硫氨酸酰胺(Met-Amide)转化为甲硫氨酸
Figure BDA0003195316170000201
X＝转化率；Y＝产率；S＝选择性
实施例35：使用连续反应模式历时24天评估催化剂寿命和失活行为
向内径为25mm的固定床反应器填充90g用4重量％Y2O3稳定并含有2重量％HfO2的ZrO2催化剂，该催化剂根据上述示例性催化剂制备程序制造。催化剂床用惰性玻璃棉固定，催化剂床下方和上方各填充有50g惰性玻璃粒(直径为2mm)，以确保在催化剂接触时将反应溶液预热至所需温度。固定床反应器是双壁的并通过泵送通过反应器外套的油浴加热。反应器内的温度通过催化剂床内的热电偶监测以确保140℃的所需温度。反应器内的压力固定为4巴。除去由实施例2或3得到的含有甲硫氨酸酰胺的溶液的挥发性组分、特别是丙酮和/或氨，并且通过加入水将所得混合物调节至甲硫氨酸酰胺浓度为3.0重量％。溶液以90mL/小时的流速从底部直接进料到固定床反应器，使得停留时间为35分钟，重时空速(WHSV)速率为0.03g(甲硫氨酸酰胺)/小时/g(催化剂)。如实施例28表5中所记录将该溶液进料至固定床反应器持续24天，催化剂性能没有任何变化(Met产率为93％，甲硫氨酸酰胺转化率为93％，Met的选择性为100％)。
该实施例表明，以连续反应模式使用的催化剂在至少24天的时间内不会失活。93％的甲硫氨酸产率非常高，并且100％的选择性表明实际上没有形成副产物。
实施例36：将由实施例2得到的反应液以连续反应模式直接转化
用如实施例35中所述的ZrO2催化剂制备固定床反应器，但使用了仅30g而不是90g根据上述示例性催化剂制备程序制造的用4重量％Y2O3稳定并含有2重量％HfO2的ZrO2催化剂。用水将由实施例2得到的包含7.0g甲硫氨酸酰胺(47mmol)、3.0g Met(20mmol)、7.47gNH3(439mmol,6moleq)和56.0g水的溶液(甲硫氨酸酰胺浓度为10重量％；Met浓度为4重量％)稀释至甲硫氨酸酰胺浓度为5重量％且Met浓度为2重量％，并在140℃下以15mL/小时的流速从底部直接进料到固定床反应器，使得停留时间为70分钟，重时空速(WHSV)速率为0.025g(甲硫氨酸酰胺)/小时/g(催化剂)。
在连续运行72小时后，通过HPLC分析产物流并显示甲硫氨酸酰胺的转化率为79％，这是由于最初较高的Met浓度，Met的产率为74％，Met的选择性为94％。
实施例37：以连续反应模式将从类似于实施例2的反应得到的反应溶液直接转化
如实施例36中所述用ZrO2催化剂制备固定床反应器。在根据实施例2的另一反应中，用水将包含3.0g甲硫氨酸酰胺(20mmol)、7.0g Met(47mmol)、7.47g NH3(439mmol,6moleq)和56.0g水(甲硫氨酸酰胺浓度为4重量％；Met浓度为10重量％)的反应溶液稀释至甲硫氨酸酰胺浓度为2重量％且Met浓度为5重量％并在140℃下以15mL/小时的流速从底部直接进料到固定床反应器，使得停留时间为70分钟，重时空速(WHSV)速率为0.01g(甲硫氨酸酰胺)/小时/g(催化剂)。
连续运行72小时后，通过HPLC分析产物流并表明甲硫氨酸酰胺的转化率为65％，这是由于最初较高的Met浓度，Met的产率为62％，Met的选择性为96％。

Claims (21)

1.含有60.0-99.5重量％的用元素Hf的氧化物和元素M的至少一种氧化物稳定的ZrO2的颗粒催化剂用于甲硫氨酸酰胺至甲硫氨酸的水解反应的用途，其中M＝Ce、Si、Ti或Y，其中所述颗粒催化剂的中值粒径X50在0.8-9.0mm、优选在1.0-7.0mm的范围内。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述元素M＝Si、Ti或Y，优选Si或Y。
3.根据权利要求1或2的用途，其特征在于所述颗粒催化剂的粒径X10在0.5-8.0mm、优选在0.8-6.5mm的范围内，并且所述颗粒催化剂的粒径X90在1.0-11.0mm、优选在1.3-8.0mm的范围内。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其特征在于所述催化剂包含0.1-40重量％的元素Hf、Ce、Si、Ti和Y的氧化物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其特征在于所述催化剂包含0.5-3.0重量％的HfO2和0.1-40重量％的TiO2和/或0.2-6重量％的SiO2和/或3-10重量％的Y2O3和/或5-25重量％的CeO2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其特征在于所述催化剂具有30-250m2/g、优选50-160m2/g、优选55-145m2/g的BET表面积。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其特征在于所述催化剂具有0.20-0.50mL/g且优选0.24-0.49mL/g的平均孔体积。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其特征在于所述催化剂具有20-200nm、优选23-160nm的中值孔径。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的用途，其特征在于所述催化剂包含三斜或单斜ZrO2。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途，其特征在于所述催化剂包含额外的非活性组分作为载体和/或粘结剂材料，优选Al2O3。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其特征在于所述颗粒催化剂以成型形式存在，优选作为颗粒、挤出物、丸粒或压制产品。
12.一种用于制备甲硫氨酸的方法，其包括使包含甲硫氨酸酰胺和水的溶液或悬浮液与具有根据权利要求1至10中任一项所定义的特征的催化剂接触以提供包含甲硫氨酸的反应混合物的步骤。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于所述溶液或悬浮液在70-200℃、优选80-180℃、特别优选90-160℃且非常特别优选100-150℃的温度下与所述催化剂接触。
14.根据权利要求12至13中任一项所述的方法，其特征在于所述溶液或悬浮液以1-30重量％、优选2-24重量％、特别优选3-20重量％的甲硫氨酸酰胺起始浓度使用。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其特征在于，相对于所述溶液或悬浮液中的甲硫氨酸酰胺浓度，所述溶液或悬浮液包含浓度为0.1-2moleq、优选0.5-1.5moleq的一种或多种酮化合物。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法，其特征在于，相对于所述溶液或悬浮液中的甲硫氨酸酰胺浓度，所述溶液或悬浮液包含浓度为0.01-0.5moleq、优选0.03-0.2moleq、特别优选0.05-0.1moleq的碱金属或碱土金属氢氧化物。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的方法，其特征在于，相对于所述溶液或悬浮液中的甲硫氨酸酰胺浓度，所述溶液或悬浮液包含浓度为0-10moleq、优选0.1-7moleq的NH3。
18.根据权利要求12至17中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应在固定床型或滴流床型反应器中使用催化剂以连续模式进行。
19.根据权利要求12至18中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应以连续模式进行，其中重时空速(WHSV)速率为0.0001-10g(甲硫氨酸酰胺)/小时/g(催化剂)、优选0.001-5g(甲硫氨酸酰胺)/小时/g(催化剂)、更优选0.01-1g(甲硫氨酸酰胺)/小时/g(催化剂)且最优选0.025-0.1g(甲硫氨酸酰胺)/小时/g(催化剂)。
20.根据权利要求12至19中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应以间歇方式进行且所述催化剂以每摩尔甲硫氨酸酰胺0.01-5moleq、优选0.05-2moleq且特别优选0.15-0.6moleq的ZrO2的量使用。
21.一种用于制备甲硫氨酸的方法，其包括以下步骤：
a.使甲硫基丙醛与氢氰酸和氨反应，或使2-羟基-4-(甲硫基)丁腈与氨反应，以提供含有甲硫氨酸腈的反应混合物，
b.任选地从步骤a的反应混合物中分离全部或部分残余氨，
c.在羰基催化剂和碱催化剂以及水的存在下或在含CeO2催化剂和水的存在下将在步骤a或b中得到的反应混合物水解，以提供包含甲硫氨酸酰胺或甲硫氨酸酰胺与甲硫氨酸的混合物的溶液或悬浮液，
d.任选地从步骤c的溶液或悬浮液中分离全部或部分残余氨或残余氨和羰基催化剂，
e.通过使从步骤c或d得到的溶液或悬浮液和水与具有如权利要求1至10中任一项中所定义的特征的催化剂接触来制备甲硫氨酸，
f.任选地从步骤e的溶液或悬浮液中分离全部或部分残余氨或残余氨和羰基催化剂，优选地通过蒸馏，以得到含有甲硫氨酸和潜在的一些未反应的甲硫氨酸酰胺的反应液，
g.通过从由步骤f得到的含甲硫氨酸的反应液结晶并任选地随后再结晶来分离甲硫氨酸，并得到母液，
h.任选地将来自步骤g的母液再循环到步骤e，以完成潜在的未反应的甲硫氨酸酰胺的反应。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3115536A1 (fr) * 2020-10-23 2022-04-29 Adisseo France S.A.S. Procédé de fabrication de la méthionine
CN112592302A (zh) * 2020-12-17 2021-04-02 重庆紫光化工股份有限公司 一种利用氰醇连续氨化制备甲硫基氨基丁腈的方法
JPWO2022196717A1 (zh) * 2021-03-16 2022-09-22
CN113336684A (zh) * 2021-06-09 2021-09-03 天宝动物营养科技股份有限公司 一种蛋氨酸、蛋氨酸羟基类似物的生产工艺及生产系统
WO2023144265A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Evonik Operations Gmbh Granular catalyst for the hydrolysis of amino nitriles and amino amides to amino acids or derivatives thereof

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0393757A (ja) * 1989-09-06 1991-04-18 Sumitomo Chem Co Ltd α―アミノ酸の製造方法
JPH0393754A (ja) * 1989-09-04 1991-04-18 Sumitomo Chem Co Ltd α―アミノ酸の製造法
JPH0393753A (ja) * 1989-09-04 1991-04-18 Sumitomo Chem Co Ltd α―アミノ酸の製造方法
JPH06345692A (ja) * 1993-06-15 1994-12-20 Nitto Chem Ind Co Ltd α−ヒドロキシイソ酪酸エステルの製造法
WO2001060788A1 (en) * 2000-02-15 2001-08-23 Rhone-Poulenc Animal Nutrition Process for the production of methionine
CN105431406A (zh) * 2013-07-12 2016-03-23 赢创罗姆有限公司 制备α-羟基羧酸酯的方法
EP3026038A1 (en) * 2014-11-27 2016-06-01 Evonik Degussa GmbH Zirconium and yttrium mixed oxide catalyst for alcoholysis reactions
CN107108487A (zh) * 2014-09-26 2017-08-29 住友化学株式会社 甲硫氨酸的制造方法
WO2018021338A1 (ja) * 2016-07-28 2018-02-01 昭和電工株式会社 α－アミノ酸の製造方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19547236A1 (de) 1995-12-18 1997-07-03 Degussa Verfahren zur Herstellung von D,L-Methionin oder dessen Salz
FR2785609B1 (fr) 1998-11-06 2000-12-15 Rhone Poulenc Nutrition Animal Procede de preparation de la methionine
WO2001060789A1 (en) 2000-02-15 2001-08-23 Rhone-Poulenc Animal Nutrition Process for the production of methionine
US6545179B2 (en) 2000-02-15 2003-04-08 Aventis Animal Nutrition, Sa Process for the production of methionine
DE10337199A1 (de) 2003-08-13 2005-03-10 Degussa Ceroxidpulver
EP2848607A1 (de) 2013-09-17 2015-03-18 Evonik Industries AG Verfahren zur Gewinnung von Methionin
US10479760B2 (en) 2017-02-08 2019-11-19 Clariant Corporation Synthetic methods for the preparation of propylene ammoxidation catalysts

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0393754A (ja) * 1989-09-04 1991-04-18 Sumitomo Chem Co Ltd α―アミノ酸の製造法
JPH0393753A (ja) * 1989-09-04 1991-04-18 Sumitomo Chem Co Ltd α―アミノ酸の製造方法
JPH0393757A (ja) * 1989-09-06 1991-04-18 Sumitomo Chem Co Ltd α―アミノ酸の製造方法
JPH06345692A (ja) * 1993-06-15 1994-12-20 Nitto Chem Ind Co Ltd α−ヒドロキシイソ酪酸エステルの製造法
WO2001060788A1 (en) * 2000-02-15 2001-08-23 Rhone-Poulenc Animal Nutrition Process for the production of methionine
CN1400966A (zh) * 2000-02-15 2003-03-05 阿方蒂动物营养素股份有限公司 制备甲硫氨酸的方法
CN105431406A (zh) * 2013-07-12 2016-03-23 赢创罗姆有限公司 制备α-羟基羧酸酯的方法
CN107108487A (zh) * 2014-09-26 2017-08-29 住友化学株式会社 甲硫氨酸的制造方法
EP3026038A1 (en) * 2014-11-27 2016-06-01 Evonik Degussa GmbH Zirconium and yttrium mixed oxide catalyst for alcoholysis reactions
WO2018021338A1 (ja) * 2016-07-28 2018-02-01 昭和電工株式会社 α－アミノ酸の製造方法

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