CN113354710A - 用于抑制cd279相互作用的组合物和方法 - Google Patents

用于抑制cd279相互作用的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本文披露了用于抑制和/或干扰(1)程序性死亡‑1蛋白(也称作CD279)和(2)程序性死亡配体1(PD‑L1)和/或程序性死亡配体2(PD‑L2)之间的相互作用的方法和组合物。另外，本文还披露了用于增加细胞中IL‑2水平的方法和组合物，以及用于预防、治疗或改善受试者中癌症的影响的方法和组合物。

Description

用于抑制CD279相互作用的组合物和方法
本申请是名称为：用于抑制CD279相互作用的组合物和方法，申请号为：201711060172.8的发明专利的分案申请，母案申请日为2017年11月1日。
技术领域
本发明的领域涉及用于预防、治疗和/或改善各种类型的癌症的影响的某些组合物和方法。尤其是，本发明的领域涉及可用于抑制PD-1/PD-L1和/或PD-1/PD-L2相互作用的某些组合物和方法，其可进一步用于预防、治疗和/或改善各种类型的癌症的影响。
背景技术
程序性死亡-1(PD-1)蛋白也被称作CD279，其是属于CD28受体家族的一种抑制性受体。PD-1在活化的T细胞、B细胞和骨髓细胞上表达，并且含有近膜端免疫受体酪氨酸抑制性基序(ITIM)和远膜端酪氨酸转换基序(ITSM)。PD-1已作为免疫检查点被报道，并且在通过阻止T细胞激活的免疫系统下调中起到重要作用。已经发现通过其配体连接PD-1产生导致细胞因子产生减少和T细胞存活减少的抑制信号。先前已经鉴定了PD-1的两种配体，在现有技术中它们被称作，程序性死亡配体1(PD-L1)(B7-H1)和程序性死亡配体2(PD-L2)(B7-DC)，并且已显示出在结合于PD-1之后下调T细胞活化。而且，也已经发现PD-1和PD-L1之间的相互作用导致肿瘤浸润淋巴细胞减少，T-细胞受体介导的增殖减少，以及癌细胞的免疫逃避。
鉴于以上，需要鉴定和开发一种或多种肽，其对与用于结合于PD-1的PD-L1和/或PD-L2竞争有效从而抑制PD-1/PD-L1和/或PD-1/PD-L2相互作用。这样的抑制作用优选地将被用于预防、治疗和/或改善各种类型的癌症的影响。如下文中将要阐明的，本发明提供了这样的肽、利用这样的肽的方法、和本文中所述的其他优点。
发明内容
根据本发明的某些方面，提供了分离的和纯化的肽，其由SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2的氨基酸序列，其衍生物(例如SEQ ID NO:3–SEQ ID NO:36)，及其组合表示。另外，本发明包括与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、其衍生物、及其组合基本上同源的分离的和纯化的肽，例如，与SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3–SEQ ID NO:36,及其组合至少80％、90％或95％同源。再进一步，本发明包括SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2，和其衍生物的片段和延长形式，以及编码这样的肽或其衍生物的核酸序列和载体(例如，病毒载体，例如HSV-1)。而且，药品级组合物包含由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2的氨基酸序列组成的肽，其衍生物，以及它们的组合(以及其片段，其延长形式、与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2基本上同源的肽，其衍生物，以及它们的组合)。
根据本发明的另外方面，提供了本文中所述的利用该组合物的方法。更具体地，例如，本发明包括通过施用本文中所述的组合物，例如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2的氨基酸序列，其衍生物(例如SEQ ID NO:3–SEQ ID NO:36的衍生物)，与前述的肽基本上同源的肽，或包含任意这样的肽的药品级组合物，来抑制一种或多种细胞的PD-1和PD-L1的相互作用的方法。同样，本发明包括通过施用本文中所述的组合物，例如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2的氨基酸序列，其衍生物，它们的组合，与任意这样的肽基本上同源的肽，或包含任意这样的肽的药品级组合物，来增加一种或多种细胞中的IL-2水平的方法。再进一步，本发明包括通过施用有效量的本文中所述的组合物，例如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2的氨基酸序列，其衍生物，它们的组合，与任意这样的肽基本上同源的肽，或包含任意这样的肽的药品级组合物，来预防、治疗或改善受试者癌症的影响的方法。
根据本发明的又一方面，提供了SEQ ID NO:1的特定衍生物(例如，SEQ ID NO:3–SEQ ID NO:36的衍生物)，以及与前述的肽基本上同源的肽。更具体地，本发明的这种实施方式包括由选自SEQ ID NO:3-SEQ ID NO:36的氨基酸序列，以及与其基本上同源的序列组成的肽，和包含这样的肽的药品级组合物。再进一步，根据相关的实施方式，本发明包括(i)用于抑制一种或多种细胞中PD-1和PD-L1之间的相互作用的方法，(ii)用于增加一种或多种细胞的IL-2水平的方法，以及(iii)通过向受试者施用有效量的一种或多种这样的衍生物肽，来预防、治疗或改善该受试者中癌症的影响的方法。
在本文的具体实施方式部分中进一步说明了本发明的上述和另外特征。
序列表的简要描述
Figure BDA0003052201730000021
Figure BDA0003052201730000031
附图说明
图1是示出了WT(SEQ ID NO:1)和TF(SEQ ID NO:2)肽的ELISA竞争性结果，以及对PD-1/PD-L1相互作用的抑制效力的图示。
图2A是示出了WT肽在PD-1/PD-L1相互作用方面的离体测定结果。
图2B是示出了TF肽在抑制PD-1/PD-L1相互作用方面的离体测定结果的图示。
图2C是示出了WT和TF肽的组合在抑制PD-1/PD-L1相互作用方面的离体测定结果的图示。
图3A是示出了抑制PD-1/PD-L1相互作用的WT肽治疗的细胞水平测定结果的图示。
图3B是示出了抑制PD-1/PD-L1相互作用的TF肽治疗的细胞水平测定结果的图示。
图3C是示出了抑制PD-1/PD-L1相互作用的WT和TF肽治疗的细胞水平测定结果的图示。
图4示出了本文中所述的肽阵列结果。
图5A总结了ELISA测定的结果，其示出了通过结合的PD-L1阻断肽来阻断PD-L1结合于PD-1。
图5B总结了细胞水平测定的结果，其示出了抑制PD-1/PD-L1相互作用的PD-L1阻断肽,的不同组合。
图6总结了细胞毒性测定的结果，其示出了经由组合的肽阻断PD-L1增强了对肿瘤细胞的细胞毒性。
图7总结了测定的结果，其示出了不同PD-L1阻滞剂对磷酸化SHP-2水平的影响。
图8总结了测定的结果，其示出了额外PD-L1阻滞剂对磷酸化SHP-2水平的影响。
图9A总结了测定的结果，其示出了通过小鼠肽来阻断小鼠PD-L1结合于小鼠PD-1。
图9B示出了参照实施例中的人和小鼠WT和TF肽之间氨基酸组成的差异。
图10A总结了ELISA测定的结果，其示出了通过不同形式的PD-L1阻断肽来阻断PD-L1结合于PD-1。
图10B总结了细胞水平测定的结果，其示出了抑制PD-1/PD-L1相互作用的不同形式的PD-L1阻断肽治疗。
图11示出了体内实验的结果，其示出了D-TW对小鼠荷瘤细胞系LL/2的影响。
图12示出了体内实验结果，其参照图11示出了在小鼠模型中D-TW对肿瘤尺寸的影响。
具体实施方式
下文将详细描述本发明的优选实施方式。这些实施方式仅以解释说明的方式提供，并且因此，不应不恰当地限制本发明的范围。事实上，本领域普通技术人员将理解，在阅读本文说明书和参阅本发明附图之后教导了许多变体和修改方式，并且可以在不背离本发明范围情况下采用、利用和做出本发明的许多变体。
根据本发明的某些优选实施方式，提供了由SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2氨基酸序列，其组合，及其衍生物(例如SEQ ID NO:3–SEQ ID NO:36的衍生物)表示的分离的和纯化的肽。另外，本发明包括与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2，其组合、其衍生物、其延长形式、及其片段基本上同源的分离的和纯化的肽，包括与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2，其衍生物(例如SEQ ID NO:3–SEQ ID NO:36的衍生物)至少80％、90％,或95％同源的肽，及其组合。再进一步，本发明包括药品级组合物，其包含由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2的氨基酸序列组成的肽，其组合，其延长形式，其片段，和其衍生物(例如SEQ ID NO:3–SEQ ID NO:36的衍生物)，以及与前述的肽基本上同源的肽。
本发明的肽可以经由本领域公知的化学合成方法来产生。例如，可利用被t-Boc或F-moc化学试剂保护的α-NH2进行固相合成，利用侧链保护的氨基酸在例如AppliedBiosystems Peptide Synthesizer上利用自动化Merrifield技术来化学合成该肽。也可以利用重组DNA(包括核酸分子、载体和/或宿主细胞)技术来产生本发明的肽。这样，本发明也包括编码本文中所述的肽的核酸分子。类似地，本发明中也包括载体(包括表达载体)、包含核酸分子的载体、以及包含该的载体宿主细胞。
再进一步，本发明提供了由SEQ ID NO:1–SEQ ID NO:36表示的肽的特定片段和衍生物。例如，可以通过用这样的肽取代一个或多个氨基酸残基来对由SEQ ID NO:1–SEQ IDNO:36表示的肽进行修饰，尤其是所谓的保守氨基酸取代，例如，可以用具有相似性质的替代氨基酸来取代氨基酸(即，在如下总结的相同类别氨基酸残基中进行取代)。出于说明的目的，可以基于共有侧链(或“R-基团”)性质和性质上在同源蛋白中取代的最高频率将取代分成六类，例如，通过标准Dayhoff频率交换矩阵来确定的。下表中示出了这样的类别的举例：
Figure BDA0003052201730000051
另外，上述每一类别都进一步涉及相关的氨基酸类似物，例如第IV类中的鸟氨酸、高精氨酸、N-甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸或三甲基赖氨酸，和第VI类中的卤代酪氨酸。
此外，可以通过用相同类型的D-氨基酸系统性取代一个或多个氨基酸(例如，用D-赖氨酸替换L-赖氨酸)来修饰本文中所述的肽，可以进行该修饰以产生更稳定的肽。因此，本发明的肽衍生物或肽模拟物可以是以正向或反向顺序的全部为L、全部为D或混合的D,L肽。N-端或C-端D-氨基酸的存在使肽的体内稳定性增加，因为蛋白酶不能利用D-氨基酸作为底物。反向-D肽是以相对于含有L-氨基酸的肽以反向顺序安排的含有D-氨基酸的肽。例如，SEQ ID NO:33代表TF(SEQ ID NO:2)的反向D-氨基酸版本；而SEQ ID NO:34代表WT(SEQID NO:1)的反向D-氨基酸版本。因此，L-氨基酸肽的C-端残基变成D-氨基酸肽的N-端，等等。反向D-肽保留了相同的二级构象并且因此保留了类似于L-氨基酸肽的活性，但是对于体外或体内酶降解的耐受性更强，并且因此比原始的肽具有更好的治疗效力。类似地，可以利用标准方法来产生反向L肽，其中母体肽(parent peptide)的C-末端替换了反向L肽的N-末端。本发明提供了不具有显著二级结构的L-氨基酸肽的反向L肽(例如，短肽)，其保留了L-氨基酸肽的侧链的空间和构象并且，因此，通常具有与原始L-氨基酸肽相似的活性。而且，反向肽可以含有L-和D-氨基酸的组合。可以保留氨基酸和侧链构象之间的空间，从而与原始L-氨基酸肽的具有相似活性。
再进一步，可对本发明的肽进行修饰，以包括与其连接的标签和/或接头，其可以用于成像目的、用于药物递送目的、或者用于提供额外的治疗载荷。例如，可将本发明的肽融合于人IgG C-结构域，其具有设计为靶向并且对抗肿瘤细胞的IgG抗体。再进一步，可将本发明的肽融合于或连接于抗体的可结晶片段(Fc)区。另外，本发明的肽包括由SEQ IDNO:1–SEQ ID NO:36表示的肽的片段和延长形式。根据进一步的实施方式，本发明的肽可以被化学地和/或结构地修饰，例如，以增加该肽将在生物系统中保留活性的时间(或者改善该肽的药代动力学)。例如，可对该肽进行修饰以包括各种化学基团、分子或结构调整，例如糖基化、乙酰化、酰基化、ADP-核糖基化、酰胺化、共价结合于聚乙二醇(例如，PEG化)、黄素的共价结合、血红素的共价结合、核苷酸或核苷酸衍生物的共价结合、脂质或脂质衍生物的共价结合、磷脂酰肌醇的共价结合、交联、环化、去甲基化、共价交联的形成、甲酰化、γ羧化、GPI锚形成、羟基化、碘化、甲基化、豆蔻酰化、氧化、蛋白水解处理、磷酸化、异戊烯化、外消旋化、硒化(selenoylation)、硫酸化、泛素化、用脂肪酸进行的修饰，以及可被设计为改善该该药物动力学的各种其他修饰。
如本文中施用的，本发明提供了术语“肽”，其不仅可以包括其中氨基酸残基通过常规肽(--CO--NH--)键连接的分子，而且还包括其中肽键逆转的分子。可以利用本领域中已知的方法来产生这样的逆反(retro-inverso)肽模拟物，例如在Meziere等人(1997)J.Immunol.159,3230-3237中描述的那些(这种方法涉及产生含有与骨架有关的变化而与氨基酸侧链的取向无关的假肽)。
本发明提供了可以向靶细胞(或多个细胞)直接施用本发明包含的单个肽，或者可替代地，可以通过来自编码序列的表达间接施用。例如，可以向编码本发明肽的细胞或受试者提供多核苷酸(核酸序列)，例如由SEQ ID NO:1–SEQ ID NO:36表示的任意肽，及其经修饰的形式。因此，本发明的肽可以产生自或者来自编码并且能够表达本发明的肽的多核苷酸的形式。本文中提到施用、递送或施用本发明的肽的任意参比物意在包括经由编码该肽的多核苷酸的表达直接使用、递送或施用这样的肽。
更具体的地，本发明的核酸分子可以分离的或纯化的形式提供，其编码本发明的所选肽，当被置于适当的调控序列的控制之下时，其在体内可被转录(在DNA的情形下)和翻译(在mRNA的情形下)为肽。编码序列的肽的边界由5’(氨基)末端处的起始密码子和3’(羧基)末端处的翻译终止密码子确定。出于本发明的目的，这样的核酸序列能够包括，但不限于，来自病毒、原核或真核mRNA的cDNA，来自病毒或原核DNA或RNA的基因组序列，以及合成的DNA序列。可以根据本领域公知的方法来合成本发明的核酸分子，如Sambrook等人(19104,Molecular Cloning--alaboratory manual；Cold Spring Harbor Press)中示例性描述的。本发明的核酸分子可以表达盒的形式提供，其包括操作性地连接至肽编码序列的控制序列，从而使得本发明可应用肽在靶细胞或受试者中能够在体内表达。而这些表达盒又通常在载体中提供，例如，质粒或重组病毒载体，例如单纯疱疹病毒1(HSV-1)。例如，可将表达盒直接施用于宿主细胞或受试者–或者，可替代地，可将本发明的肽-编码核酸施用于宿主细胞或受试者。将外源核酸序列递送至宿主细胞或受试者的方法是本领域中公知的，如在例如，美国专利第5,399,346号、第5,580,859号和第5,510,466号中所描述的，其结合于本文作为参考。
再进一步，本发明提供了本文中所述的肽的分离的和纯化的形式，包括可奖这种这样的肽的各种组合和混合物向宿主细胞或受试者直接施用。例如，这样的肽可以与可药用的(药品级)载体、稀释剂和辅料一起施用，例如达尔伯克氏磷酸盐缓冲盐水，pH约7.4；0.9％盐水(0.9％w/v NaCl)；和5％(w/v)葡萄糖。优选地，用于将本发明的肽递送至靶细胞可药用的(药品级)载体、稀释剂和辅料不会在接受肽(并且优选地以无不当毒性的形式施用)的个体(受试者)中诱导免疫应答。另外的可药用赋形剂包括，但不限于，水、盐水、聚乙二醇、透明质酸和乙醇。在本文中，可药用的盐也能够包括，例如，无机酸盐(例如氢氯酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐，等等)和有机酸的盐(例如醋酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐，等等)。可药用载体、稀释剂和辅料的全面讨论可以获自Remington'sPharmaceuticalSciences(Mack Pub.Co.,N.J.1991)。
如上文所述，本发明包括利用本文中所述的肽的特定方法。更具体地，例如，本发明包括通过将一种或多种本文中所述的肽施用至一种或多种靶细胞而在一种或多种细胞中抑制PD-1和PD-L1之间的相互作用的方法，所述的肽为例如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列、其组合、其片段、其延长形式、其衍生物(例如SEQ ID NO:3–SEQ ID NO:36的衍生物)、与前述的肽基本上同源的肽、或包含任意这样的肽的药品级组合物(例如上文所描述的那些)。类似地，本发明包括通过施用一种或多种本文中所述的肽在一种或多种细胞中增加IL-2水平的方法，所述的肽为例如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列、其组合、其片段、其延长形式、其衍生物(例如SEQ ID NO:3–SEQ ID NO:36的衍生物)、与前述的肽基本上同源的肽、或包含这样的肽的药品级组合物。再进一步，本发明包括通过施用有效量的一种或多种本文中所述的肽来预防、治疗或改善受试者中癌症的影响的方法，所述的肽为例如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列、其组合、其片段、其其衍生物(例如SEQID NO:3–SEQ ID NO:36的衍生物)、与前述的肽基本上同源的肽、或包含这样的肽的药品级组合物。
如上文所述，根据本发明的进一步实施方式，SEQ ID NO:1的某些衍生物可被用于上文所述的方法中。更具体地，由选自SEQ ID NO:3-SEQ ID NO:36的氨基酸序列、或其组合、其片段、其延长形式、包含与其基本上同源的氨基酸序列的肽组成的肽(或者，在其他实施方式中，包含选自SEQ ID NO:3-SEQ ID NO:36的氨基酸序列、或其组合、其片段、其延长形式、包含与其基本上同源的氨基酸序列的肽)、和包含这样的肽的药品级组合物可以用于上文所述的方法中。更具体地，这样的衍生物肽可以用于通过施用有效量的一种或多种这样的衍生物肽来实施(i)抑制一种或多种细胞中的PD-1和PD-L1之间的相互作用，(ii)增加一种或多种细胞中的IL-2水平，以及(iii)用于预防、治疗或改善受试者中癌症的影响的方法。
本发明提供了本发明的肽、或编码本发明的一种或多种肽的核酸序列，其应以有效达到所期望终点的量向细胞或受试者施用。尤其是，本发明的肽、或编码本发明的一种或多种肽的核酸序列，应该以有效(i)抑制靶细胞中PD-1和PD-L1之间的相互作用，(ii)增加靶细胞中的IL-2水平，和/或(iii)预防、治疗或改善靶受试者中的癌症的影响的量向细胞或受试者施用。本发明提供了本文中所述的肽，其可以与表现出类似性质的其他试剂组合或者顺序向细胞或受试者施用(例如，当施用本文中所述的肽以预防、治疗或改善癌症的影响时，可将该肽与有效预防、治疗或改善癌症的影响的其他试剂组合或顺序施用于细胞或受试者)。
适用于细胞或受试者的量取决于各种因素。例如，在该肽的治疗用途的情况下，该量可以根据受试者的体型/体重以及施用途径而不同，该施用途径例如口服(例如，片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬液、可分散的粉末或颗粒)形式，尤其是肠胃外、经表皮、皮下、经由吸入、静脉内、肌肉内、胸骨内、经皮、皮内、舌下、鼻内、经口颊或通过灌注技术施用。作为进一步说明(而不是用于限制)，所施用的(一种或多种)肽的量的范围可以是约5μg至约100mg的肽，或约300μg至约1mg的肽；或着该用量的范围为300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg、600μg、650μg、700μg、750μg、800μg、850μg、900μg、950μg或1mg可应用肽(或肽的混合物)。
实施例
利用肽阵列方法，发现了和化学合成了两种肽(SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2)，它们在本文中被分别称作WT和TF。SEQ ID NO:1/WT代表序列WYRMSPSNQT。SEQ ID NO:2/TF代表序列TAHPSPSPRPAGQF。如在下文中将要说明的，WT和TF(及其各种衍生物)结合于PD-L1并且阻止PD-L1与PD-1发生相互作用。更具体地，如下文中进一步所述，进行了一系列实验来评价WT和TF肽(及其某些衍生物)对于PD-1/PD-L1相互作用(以及这种抑制对于IL-2水平的影响)的抑制效力。
图1示出了WT和TF肽的ELISA竞争性结果。经由竞争性ELISA测试了WT或TF肽与人PD-L1的结合。将各种浓度的每一种肽(0.008μg/ml至10μg/ml)与固定浓度的重组人PD-1Fc(10ng/ml)混合，并且结合于人PD-L1 Fc涂布的96-孔Immuno Maxisorp平底微量滴定板。经由生物素化的抗-PD-1抗体、链霉亲和素-辣根过氧化物酶(HRP)和3,3’,5,5’-四甲基联苯胺(TMB)底物来检测结合。在450nm处经由读板器来收集吸光度测量值。以吸光度读数对测试肽浓度作图。如图1所示，随着测试肽(WT、TF)浓度增加，抑制百分比(％)增加，(即，测试肽对PD-1/PD-L1相互作用的干扰能力增加)。
图2示出了WT、TF、或组合的WT和TF肽对于抑制PD-1/PD-L1相互作用(以及对IL-2浓度的所得影响)的离体测定结果。用1μg/ml的植物血凝素(PHA)和50ng/ml的佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯(PMA)活化5×104个Jurkat T细胞，并与重组人PD-L1 Fc(8μg/ml)+1-10μg/ml的WT(图2A)、1-10μg/ml的TF(图2B)或者1-10μg/ml的组合WT和TF(图2C)肽在37℃共培养48小时。收获细胞培养物悬液，并通过IL-2ELISA来评价Jurkat T细胞的白细胞介素-2(IL-2)产生。图2中的每个柱上方示出的数字代表IL-2浓度。如图2中所示，当与PD-L1 Fc一起施用时，TF肽、以及组合WT和TF肽的存在使得IL-2浓度增加。
图3示出了抑制PD-1/PD-L1相互作用的WT、TF、或组合的WT和TF肽处理的细胞水平测定结果。在本实施例中，用1μ/ml PHA和50ng/ml PMA活化5×104个Jurkat T细胞，并且将其与混合了不同浓度WT(图3A)、TF(图3B)、或组合的WT和TF(图3C)肽的3×105个表达PD-L1的U87肿瘤细胞在37℃共培养48小时。收获细胞培养物上清，并通过IL-2ELISA来评价Jurkat T细胞的白细胞介素-2(IL-2)产生。图3A-图3C中的每个柱上方示出的数字代表IL-2浓度。如图3A-图3C中所示，当与PD-L1Fc一起施用时，WT肽、TF肽以及组合的WT和TF肽的存在使得IL-2浓度增加。而且，如图3A-图3C中所示，随着测试肽浓度增加，观察到IL-2浓度增加。
前述测定结果证明了WT和TF肽均能够阻断PD-1/PD-L1相互作用。另外，当WT和TF肽联用时，观察到增加的抑制效应(相对于单个测试肽处理)。为了改善WT肽的结合亲和力，在WT肽每个位置处取代单个氨基酸，并且经由肽阵列针对每个PD-L1来检查这样的衍生物肽的结合亲和力。更具体地，通过将含有衍生物测试肽的膜与15μg/ml阴性对照人IgG或重组人PD-L1 Fc在4℃一起孵育过夜来生成肽阵列结果。通过HRP-缀合的抗人IgG和HRP底物来检测所得信号。现在参见图4，其中示出的每个点代表来自测试衍生物肽和人PD-L1 Fc之间相互作用的检测信号，黑色的深度表示结合亲和力的水平。基于图4中的肽阵列结果，发现了衍生物肽的以下序列作为WT肽的替代物：
SEQ ID.NO. 序列
3 WYRMSPSNQD
4 WYRMSPSNQE
5 WYRMSPSNDT
6 WYRMSPSNET
7 WYRMSPSEQT
8 WYRMSPDNQT
9 WYRMSPENQT
10 WYRMSPPNQT
11 WYRMSDSNQT
12 WYRMSESNQT
13 WYRMAPSNQT
14 WYRMQPSNQT
15 WYRMMPSNQT
16 WYRMPPSNQT
17 WYRDSPSNQT
18 WYRESPSNQT
19 WYIMSPSNQT
20 WYLMSPSNQT
21 WYYMSPSNQT
22 WYVMSPSNQT
23 DYRMSPSNQT
24 QYRMSPSNQT
25 EYRMSPSNQT
26 MYRMSPSNQT
27 TYRMSPSNQT
28 YYRMSPSNQT
29 WYRMSWSNQT
30 WYRMYPSNQT
31 WYRNSPSNQT
32 WYTMSPSNQT
34 TQNSPSMRYW
35 WNRLSPSNQT
图5A示出了通过特定的PD-L1阻断肽(及其特定其组合)阻断PD-L1结合于PD-1。更具体地，在本实施例中并且参见图5A和图5B，WT代表SEQ ID NO:1；TF代表SEQ ID NO:2；ET代表SEQ ID NO:25；YT代表SEQ ID NO:28；以及TW代表具有D-氨基酸的WT的反向序列SEQID NO:34(在本文中也被称作“D-TW”)。将这样的PD-L1阻断肽的不同组合(3μM和10μM)与重组人PD-1Fc混合，并将其结合于人PD-L1 Fc涂布的96-孔Immuno Maxisorp平底微量滴定板。经由生物素化的抗-PD-1抗体、链霉亲和素-辣根过氧化物酶(HRP)和3,3’,5,5’-四甲基联苯胺(TMB)底物来检测结合。经由读板器在450nm处收集吸光度测量结果。将人PD-1/PD-L1抑制的增加百分比(％)与未提供测试肽的样品进行比较。在图5A中总结了结果。
图5B示出了抑制PD-1/PD-L1相互作用的不同PD-L1阻断肽处理的细胞水平测定结果。在本实施例中，用1μ/ml PHA和50ng/ml PMA活化5×104个Jurkat T细胞，并且将其与混合了不同组合的PD-L1阻断肽的1×105个表达PD-L1的肿瘤细胞在37℃共培养48小时。然后收集细胞培养物上清，并通过IL-2ELISA来评价IL-2产生(来自Jurkat T细胞)。如图5A和图5B中所示，该测试PD-L1阻断肽(及其测试组合)并未表现出PD-1/PD-L1相互作用的抑制。
图6示出了通过本文所述的组合肽阻断PD-L1增强了针对肿瘤细胞的细胞毒性。在本实施例中，用抗-CD3抗体(OKT-3)+IL-2刺激外周血单核细胞(PBMC)24小时，并随后将其与PD-L1阻滞剂/肽(参见图6中的阻滞剂/肽)和钙黄绿素-AM标记的H460细胞(大细胞肺癌)一起孵育24小时。在孵育后收获上清，并且然后经由微量读板器(发射485nm，激发525nm)测量释放的钙黄绿素-AM荧光。基于下式来计算细胞毒性的百分比(图6中所示)：[(样品读数–最小释放)(最大释放–最小释放)]×100。如图6中所示，当以10μg/ml(相比于3μg/ml)施用这样的肽时，对于受试者肿瘤细胞表现出增强细胞毒性的测试PD-L1阻断肽(相对于对照，“无肽”)，并且这样的活性尤其明显。
现在参见图7和图8，在本实施例中，在无血清培养基中将Jurkat细胞饥饿培养过夜。随后，在预涂有抗-CD3单克隆抗体和PD-L1 Fc的96-孔板中将细胞与不同组合的PD-L1阻滞剂/肽一起培养(参见图7和图8)或仅在培养基中在37℃培养10分钟。向每个孔中加入冷冻PBS以中止反应并制备用抗-磷酸化的SHP-2和抗-β-肌动蛋白抗体进行印记分析的细胞裂解液。基于β-肌动蛋白表达来标准化磷酸化的SHP-2(含有细胞质SH2结构域的蛋白质酪氨酸磷酸酯酶)的表达水平，并且利用仅培养基的样品来归一化磷酸化的SHP-2针对不同PD-L1阻滞剂的相对表达水平。如图7和图8中所示，大部分的测试PD-L1阻滞剂/肽对于增加磷酸化的SHP-2的相对表达水平有效。
图9A示出了阻断小鼠PD-L1结合于小鼠PD1的影响。更具体地地，将小鼠和人WT和TF肽(3μM和10μM)与重组小鼠PD-1Fc混合并结合于涂布有小鼠PD-L1 Fc的96-孔ImmunoMaxisorp平底微量滴定板。经由生物素化的抗小鼠PD-1抗体、链霉亲和素-辣根过氧化物酶(HRP)和3,3’,5,5’-四甲基联苯胺(TMB)底物来测试结合。经由读板器在450nm处收集吸光度测量结果。将小鼠(和人)PD-1/PD L1抑制的增加百分比(％)与(无肽)样品进行比较。结果显示，肽(具体地，人肽)的特异性不具有如小鼠肽对小鼠PD-L1那样的阻断效应。图9B中示出了人和小鼠肽之间的差异。
图10A示出了通过不同形式的PD-L1阻断肽阻断PD-L1结合于PD-1。更具体地，在本实施例中并且参见图10A和图10B，3TF3ET代表连接于接头的TF(SEQ ID NO:2)的三个拷贝，其后为ET(SEQ ID NO:25)的三个拷贝；代表3ET3TF连接于接头的ET肽的三个拷贝，其后为TF肽的三个拷贝；以及TF-Fc代表连接于人IgG4的可结晶片段(Fc)区的TF。用PD-L1阻断肽编码的病毒载体感染293FT细胞48小时。由感染的细胞表达和分泌每一种肽(或肽组合)(该肽或肽组合经由融合的5’信号肽分泌)。将来自感染的293FT细胞或合成的TF肽的含有所收获的PD-L1阻断肽的上清与重组人PD-1 Fc混合并结合于涂布有人PD-L1 Fc的96-孔ImmunoMaxisorp平底微量滴定板。经由生物素化的抗-PD-1抗体、链霉亲和素、辣根过氧化物酶(HRP)3,3’,5,5’-四甲基联苯胺(TMB)底物来检测结合。经由读板器在450nm处收集吸光度测量结果。将人PD-1/PDL1抑制的增加百分比(％)与对照(无肽)样品进行比较。
图10B示出了PD-1/PD-L1相互作用的不同形式的PD-L1阻断肽处理的细胞水平测定结果。用1μ/ml PHA和50ng/ml PMA活化5×104个Jurkat T细胞，并且将其与混合了含有PD-L1阻断肽的上清或合成的TF肽的1×105个表达PD-L1的肿瘤细胞在37℃共培养48小时。48小时后，收获细胞培养物上清并通过IL-2 ELISA来评价由Jurkat T细胞的IL-2产生。
图11示出了体内实验的结果，其中示出了D-TW对荷载肿瘤细胞系LL/2的小鼠的影响。更具体地，将小鼠品系C57Bl/6(雄性，4周龄，初始体重～20-22g)与肿瘤细胞系LL/2在S.C.一起孵育(105/小鼠)。植入14天后，用D-TW或D-TW-Scrambled处理小鼠7天(200mg/kg)，经由腹膜内(IP)注射。图12示出了参照图11中的小鼠中D-TW对肿瘤尺寸的影响。如图12中所示，发现D-TW肽对于C57Bl/6小鼠品系通常是无毒性的。另外，结果显示，D-TW肽(200mg/kg)孵育对于显著抑制肿瘤生长是有效的(相对于对照以及相对于D-TW-Scrambled肽)。
详细描述中示出了本发明的许多方面和益处，并且因此，以下权利要求书意在涵盖落入本发明的范围精神内的本发明的所有这些方面和益处。另外，由于本领域技术人员能够明显地和容易地做出大量改变和变化，因此权利要求书不应被认为是将本发明限制为本文所说明和描述的具体构造和操作。因此，所有适合的变化和等同替代都应被理解为落入如本文权利要求书所述的本发明的范围内。
序列表
<110> 复诺健生物技术加拿大公司（Virogin Biotech Canada Ltd）
<120> 用于抑制CD279相互作用的组合物和方法
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<220>
<223> 合成的
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Thr Arg Tyr Pro Ser Pro Ser Pro Lys Pro Glu Gly Arg Phe
1 5 10

Claims (17)

1.由选自SEQ ID NO:1–SEQ ID NO:36的氨基酸序列组成的肽。
2.权利要求1所述的肽，其中，所述肽由选自SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:34的一种或多种氨基酸序列组成。
3.权利要求2所述的肽，其中，所述肽在药品级组合物中。
4.权利要求2所述的肽，其中，所述肽连接至抗体的可结晶片段(Fc)区。
5.权利要求3所述的肽，其中，所述肽配制成经由局部组织注射、静脉注射或腹腔内注射向哺乳动物施用。
6.权利要求2所述的肽，其中，所述肽由病毒或非病毒载体编码并且被分泌到细胞外间隙中。
7.权利要求2所述的肽，其中，所述肽被配制为(a)待施用于哺乳动物以在所述哺乳动物中产生免疫应答以及(b)针对PD-L1产生抗体。
8.选自SEQ ID NO:1–SEQ ID NO:36的氨基酸序列组成的一种或多种肽在制备用于抑制细胞中PD-1和PD-L1相互作用的药物中的用途。
9.权利要求8所述的用途，其中，每一种所述肽由选自SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQID NO:25、SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:34的一种或多种氨基酸序列组成。
10.权利要求9所述的用途，其中，所述肽在药品级组合物中。
11.权利要求10所述的用途，其中，所述肽被配制成经由局部组织注射、静脉注射或腹腔内注射向哺乳动物施用。
12.权利要求9所述的用途，其中，所述肽由病毒或非病毒载体编码并且被分泌到细胞外间隙中。
13.选自SEQ ID NO:1–SEQ ID NO:36的一种或多种氨基酸序列组成的一种或多种肽在制备用于预防、治疗或改善受试者中癌症的影响的药物中的用途。
14.权利要求13所述的用途，其中，每一种所述肽由选自SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:34的一种或多种氨基酸序列组成。
15.权利要求14所述的用途，其中，所述肽在药品级组合物中。
16.权利要求15所述的用途，其中，所述肽被配制成经由局部组织注射、静脉注射或腹腔内注射向哺乳动物施用。
17.权利要求14所述的用途，其中，所述肽由病毒或非病毒载体编码并且被分泌到细胞外间隙中。
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