CN113354650A - 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法 - Google Patents
一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113354650A CN113354650A CN202110798808.9A CN202110798808A CN113354650A CN 113354650 A CN113354650 A CN 113354650A CN 202110798808 A CN202110798808 A CN 202110798808A CN 113354650 A CN113354650 A CN 113354650A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrrolo
- pyrimidine
- chloro
- reaction
- formaldehyde
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- NEWCOPCSNFUQQY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C(C#N)=CN2 NEWCOPCSNFUQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- SEGITDCEHFAQNG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C(C=O)=CN2 SEGITDCEHFAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- PQQOIYUCJULKAF-UHFFFAOYSA-N N-[(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C(C=NO)=CNC2=N1 PQQOIYUCJULKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 20
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 19
- BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=CN2 BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 12
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- OXLMTRZWMHIZBY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C(Br)=CN2 OXLMTRZWMHIZBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C#N)C=C1 JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQQOIYUCJULKAF-OIXVIMQBSA-N (NZ)-N-[(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound N1=CN=C2C(=C1Cl)C(/C=N\O)=CN2 PQQOIYUCJULKAF-OIXVIMQBSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 [1,2,4] triazin-2-yl Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- JIHALWYYWJPEIV-UHFFFAOYSA-N n-(pyrimidin-5-ylmethylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CN=CN=C1 JIHALWYYWJPEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- AHRQYOSAXZQCIG-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C=NC=N[CH]1 AHRQYOSAXZQCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical class [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- 108010066684 Proto-Oncogene Proteins A-raf Proteins 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- ZRBFSULGNPXCMK-UHFFFAOYSA-N isothiocyanic acid;toluene Chemical compound N=C=S.CC1=CC=CC=C1 ZRBFSULGNPXCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NBMPNKDCAXFWJD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyano-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=NC2=C1C(C#N)=CN2 NBMPNKDCAXFWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明公开了一种4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑5‑甲腈的制备方法，首先利用三氯氧磷和N,N‑二甲基甲酰胺制备维尔斯迈尔试剂与4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶发生甲酰化反应生成4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑5‑甲醛；随后4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑5‑甲醛在碱的作用下与盐酸羟胺发生肟化反应，得到4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑5‑甲醛肟；再由4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑5‑甲醛肟在脱水试剂的作用下发生反应生成4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑5‑甲腈。本发明方法采用的原料价廉易得，合成方法操作简单，反应条件温和，对设备要求较低，适合工业化大生产的需求。
Description
技术领域
本发明属于化学药物中间体的制备领域，具体涉及一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法。
背景技术
吡咯并嘧啶类化合物通常具有良好的生理学和药理学活性，广泛应用于医药合成领域，其中4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈就是该类结构中的典型代表，可以用于合成Raf蛋白激酶抑制剂的化合物5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸甲酯，也可以用于合成治疗自身免疫性疾病的化合物(S)-4-(2-(5-氯-3-(2,2-二氟乙基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈等。因此开发一条高效、经济、绿色符合工业化生产的合成方法来制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈具有重要意义。文献调研发现，目前4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的合成大体上可以分为以下几类方法：
方法一：专利WO201280735中报道了一种以5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为起始原料，经正丁基锂脱溴，然后与对甲苯磺酰氰发生取代反应得到了目标产物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈。该方法虽然一步完成反应，但是反应条件苛刻，须在氮气气氛下，低温-78℃下反应，并且甲苯磺酰氰价格昂贵，且副产物较多，需要用硅胶色谱柱分离杂质、纯化产品，故不利于工业化生产。
方法二：专利US6395733中报道了一种以5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为起始原料，经正丁基锂脱溴，然后与对甲苯异硫氰酸酯发生取代反应得到了目标产物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈。该方法虽然一步完成反应，但是反应条件苛刻，须在干冰-丙酮浴中反应，并且甲苯异硫氰酸酯价格昂贵，且副产物较多，需要用硅胶色谱柱分离杂质、纯化产品，故不利于工业化生产。
方法三：专利WO2011146882中报道了一种以5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为起始原料，首先经正丁基锂脱溴，然后与N,N-二甲基甲酰胺发生甲酰化反应，在经肟化反应，脱水反应生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈。该方法反应条件苛刻，须在氮气气氛下，低温-78℃下反应，并且正丁基锂使用时危险性较高，故不利于工业化生产。
发明内容
本发明针对上述现有技术存在的不足，旨在提供一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法。本发明方法原料价廉易得，合成方法操作简单，反应条件温和，对设备要求较低，技术上可行，经济上合理，性价比较高，适合工业化生产。
本发明4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：利用三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺制备维尔斯迈尔试剂，然后与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶发生甲酰化反应，生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛；
步骤2：将步骤1获得的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛在碱的作用下与盐酸羟胺发生肟化反应，得到4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟；
步骤3：将步骤2获得的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟在脱水试剂的作用下发生反应生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈。
反应路线如下所示：
步骤1中，4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1.0:1.0-3.0:1.0-5.0。例如1.0:1.0:1.0、1.0:1.5:2.0、1.0:2.0:3.0、1.0:2.5:4.0或1.0:3.0:5.0等。
步骤2中，4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛、碱和盐酸羟胺的摩尔比为1:1.0-1.5:1.0-3.0。例如1:1.0:1.0、1:1.2:1.4、1:1.3:1.5、1:1.4:2、1:1.5:2.5或1:1.5:3等
步骤2中，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠中的一种或几种的组合。
步骤2中，反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇等常用醇类溶剂中的任意一种或几种的组合。
步骤2中，反应在适当温度下进行，反应温度为室温至所用溶剂的沸点温度区间均可。例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃等，或者在溶剂沸点即回流状态下进行反应。
步骤3中，4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟和脱水试剂的摩尔比为1:1.0-10.0。例如1:1.0、1:2.0、1:3.0、1:4.0或1:5.0等。
步骤3中，所述脱水试剂为氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷中的任意一种；进一步优选氯化亚砜。
步骤3中，反应在适当温度下进行，反应温度为室温至所用溶剂的沸点温度区间均可。例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃等，或者在溶剂沸点即回流状态下进行反应。
进一步地，步骤1中利用三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺制备维尔斯迈尔试剂，然后与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶发生甲酰化反应，生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛的反应包括如下步骤：
在冰浴下依次加入N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷制备维尔斯迈尔试剂；将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶用N,N-二甲基甲酰胺溶解，在冰浴下将维尔斯迈尔试剂加入至4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶溶液中，剧烈搅拌，并将混合物在冰浴上保持10分钟，然后水浴加热至80～90℃，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；将反应液冷至室温，倒入水中，并用质量分数为10％的氢氧化钠将溶液pH调至9，过滤出沉淀，并用水洗涤，烘干滤饼，得到白色固体，即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛。
进一步地，步骤2中利用4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛在碱的作用下与盐酸羟胺发生肟化反应，得到4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟的反应包括如下步骤：
在室温下依次将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛、盐酸羟胺加入乙醇中形成悬浮液，室温下逐滴加入质量分数为10％的氢氧化钾水溶液，加完原料体系在室温下反应，TLC监测原料反应完毕后，减压浓缩除去大部分溶剂，然后过滤出沉淀，并用水洗涤，烘干滤饼，得到白色固体，即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟。
进一步地，步骤3中利用4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟在脱水试剂的作用下发生反应生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的反应包括如下步骤：
将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟加入到二氯甲烷中形成悬浮液，室温下缓慢加入脱水试剂，加完原料体系在室温下反应，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；常压蒸馏反应液，除去反应液中过量的脱水试剂，用饱和碳酸氢钠水溶液调节体系pH值至4，过滤出沉淀，并用水洗涤，烘干滤饼，得到米白色固体，即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的方法简单，条件温和，原料价廉易得，对设备要求低，满足工业化生产的需求。
附图说明
图1为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的核磁谱图。
图2为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的核磁谱图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1：
(1)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛的制备，具体制备方法如下：
在冰浴下依次加入N,N-二甲基甲酰胺(28.66g,392.13mmol,3.0eq)和三氯氧磷(100.20g,653.55mmol,5.0eq)制备维尔斯迈尔试剂，将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(20.00g,130.71mmol,1.0eq)用50mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，在冰浴下将维尔斯迈尔试剂加入至4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶溶液中，剧烈搅拌，并将混合物在冰浴上保持10分钟，然后水浴加热至80～90℃，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；将反应液冷却至室温，倒入水中，并用质量分数为10％的氢氧化钠将溶液pH调至9，过滤出沉淀，并用水洗涤，烘干滤饼，得到白色固体，即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(20.17g，收率：约85％)。
(2)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟的制备，具体制备方法如下：
在室温下依次将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(20.17g,111.08mmol,1.0eq)、盐酸羟胺(15.44g,222.16mmol,2.0eq)加入80mL乙醇中形成悬浮液，室温下逐滴加入质量分数为10％的氢氧化钾(9.33g,166.62mmol,1.5eq)水溶液，加完原料体系在室温下反应，TLC监测原料反应完毕后，减压浓缩除去大部分溶剂，然后过滤出沉淀，并用水洗涤，烘干滤饼，得到白色固体，即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(19.65g，收率：约90％)。
(3)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备，具体制备方法如下：
将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(19.65g,99.95mmol,1.0eq)加入到60mL二氯甲烷中形成悬浮液，室温下缓慢加入氯化亚砜(59.45g,499.75mmol,5.0eq)，加完原料体系在室温下反应，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；常压蒸馏反应液，除去反应液中过量的脱水试剂，用饱和碳酸氢钠水溶液调节体系pH值至4，过滤出沉淀，并用水洗涤，烘干滤饼，得到米白色固体，即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(15.17g，收率：约85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.68(s,1H),8.57(s,1H)。
实施例2：
(1)4-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲醛的制备，具体制备方法如下：
在冰浴下依次加入N,N-二甲基甲酰胺(19.11g,261.42mmol,2.0eq)和三氯氧磷(60.13g,392.13mmol,3.0eq)制备维尔斯迈尔试剂，将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(20.00g,130.71mmol,1.0eq)用50mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，在冰浴下将维尔斯迈尔试剂加入至4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶溶液中，剧烈搅拌，并将混合物在冰浴上保持10分钟，然后水浴加热至80～90℃，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；将反应液冷却至室温，倒入水中，并用质量分数为10％的氢氧化钠将溶液pH调至9，过滤出沉淀，并用水洗涤，烘干滤饼，得到白色固体，即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(16.85g，收率：约71％)。
(2)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟的制备，具体制备方法如下：
在室温下依次将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(16.85g,92.79mmol,1.0eq)、盐酸羟胺(6.45g,92.79mmol,1.0eq)加入70mL乙醇中形成悬浮液，室温下逐滴加入质量分数为10％的氢氧化钾(5.20g,92.79mmol,1.0eq)水溶液，加完原料体系在室温下反应，TLC监测原料反应完毕后，减压浓缩除去大部分溶剂，然后过滤出沉淀，并用水洗涤，烘干滤饼，得到白色固体，即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(13.68g，收率：约75％)。
(3)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备，具体制备方法如下：
将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(13.68g,69.59mmol,1.0eq)加入到50mL二氯甲烷中形成悬浮液，室温下缓慢加入氯化亚砜(24.84g,208.77mmol,3.0eq)，加完原料体系在室温下反应，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；常压蒸馏反应液，除去反应液中过量的脱水试剂，用饱和碳酸氢钠水溶液调节体系pH值至4，过滤出沉淀，并用水洗涤，烘干滤饼，得到米白色固体，即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(8.08g，收率：约65％)。实施例3：
(1)4-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲醛的制备，具体制备方法如下：
在冰浴下依次加入N,N-二甲基甲酰胺(9.55g,130.71mmol,1.0eq)和三氯氧磷(20.04g,130.71mmol,1.0eq)制备维尔斯迈尔试剂，将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(20.00g,130.71mmol,1.0eq)用50mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，在冰浴下将维尔斯迈尔试剂加入至4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶溶液中，剧烈搅拌，并将混合物在冰浴上保持10分钟，然后水浴加热至80～90℃，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；将反应液冷却至室温，倒入水中，并用质量分数为10％的氢氧化钠将溶液pH调至9，过滤出沉淀，并用水洗涤，烘干滤饼，得到白色固体，即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(12.34g，收率：约52％)。
(2)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟的制备，具体制备方法如下：
在室温下依次将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(12.34g,67.95mmol,1.0eq)、盐酸羟胺(8.76g,135.90mmol,2.0eq)加入70mL甲醇中形成悬浮液，室温下逐滴加入质量分数为10％的氢氧化钾(5.72g,101.93mmol,1.5eq)水溶液，加完原料体系在室温下反应，TLC监测原料反应完毕后，减压浓缩除去大部分溶剂，然后过滤出沉淀，并用水洗涤，烘干滤饼，得到白色固体，即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(11.89g，收率：约89％)。
(3)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备，具体制备方法如下：
将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(11.89g,60.48mmol,1.0eq)加入到50mL二氯甲烷中形成悬浮液，室温下缓慢加入氯化亚砜(71.95g,604.80mmol,10.0eq)，加完原料体系在室温下反应，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；常压蒸馏反应液，除去反应液中过量的脱水试剂，用饱和碳酸氢钠水溶液调节体系pH值至4，过滤出沉淀，并用水洗涤，烘干滤饼，得到米白色固体，即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(9.72g，收率：约90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.68(s,1H),8.57(s,1H)。
通过三个实施例可得出如下结论：
1、在合成4-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲醛时，应当加入过量的三氯氧磷与N,N-二甲基甲酰胺，从而制备过量的维尔斯迈尔试剂，使4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与过量的维尔斯迈尔试剂能够充分的反应，从而提高4-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲醛的产率。
2、在合成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟时，应当加入过量的氢氧化钾与盐酸羟胺，使4-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-甲醛能够充分的反应，从而提高4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟的产率。另外选用甲醇或乙醇等作为溶剂时，对4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟的产率几乎没有影响。
3、在合成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈时，应当加入过量的氯化亚砜，且氯化亚砜在反应中所占当量比越高，则4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟反应的也就越充分，4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的产率也就越高。
本发明通过上述实施例来说明本发明的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：利用三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺制备维尔斯迈尔试剂，然后与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶发生甲酰化反应，生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛；
步骤2：将步骤1获得的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛在碱的作用下与盐酸羟胺发生肟化反应，得到4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟；
步骤3：将步骤2获得的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟在脱水试剂的作用下发生反应生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈；
反应路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中，4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1.0:1.0-3.0:1.0-5.0。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤2中，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠中的任意一种或几种的组合。
4.据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤2中，反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种或几种的组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤2中，4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛、碱和盐酸羟胺的摩尔比为1:1.0-1.5:1.0-3.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤3中，所述脱水试剂为氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤3中，4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟和脱水试剂的摩尔比为1:1.0-10.0。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中的反应过程包括如下步骤：
在冰浴下依次加入N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷制备维尔斯迈尔试剂，将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶用N,N-二甲基甲酰胺溶解，在冰浴下将维尔斯迈尔试剂加入至4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶溶液中，搅拌，并将混合物在冰浴上保持10分钟，然后水浴加热至80～90℃，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；将反应液冷却至室温，倒入水中，并用质量分数为10％的氢氧化钠将溶液PH调至9，过滤出沉淀，并用水洗涤，烘干滤饼，得到白色固体，即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛。
9.根据权利要求1、3、4或5所述的制备方法，其特征在于：
步骤2中的反应过程包括如下步骤：
在室温下依次将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛、盐酸羟胺加入乙醇中形成悬浮液，室温下逐滴加入质量分数为10％的氢氧化钾水溶液，加完原料体系在室温下反应，TLC监测原料反应完毕后，减压浓缩除去大部分溶剂，然后过滤出沉淀，并用水洗涤，烘干滤饼，得到白色固体，即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟。
10.根据权利要求1、6或7所述的制备方法，其特征在于：
步骤3中的反应过程包括如下步骤：
将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟加入到二氯甲烷中形成悬浮液，室温下缓慢加入脱水试剂，加完原料体系在室温下反应，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；常压蒸馏反应液，除去反应液中过量的脱水试剂，用饱和碳酸氢钠水溶液调节体系pH值至4，过滤出沉淀，并用水洗涤，烘干滤饼，得到米白色固体，即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110798808.9A CN113354650B (zh) | 2021-07-15 | 2021-07-15 | 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110798808.9A CN113354650B (zh) | 2021-07-15 | 2021-07-15 | 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113354650A true CN113354650A (zh) | 2021-09-07 |
| CN113354650B CN113354650B (zh) | 2023-12-19 |
Family
ID=77539568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110798808.9A Active CN113354650B (zh) | 2021-07-15 | 2021-07-15 | 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113354650B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011032050A2 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Trius Therapeutics, Inc. | Gyrase inhibitors |
| CN103002738A (zh) * | 2010-05-21 | 2013-03-27 | 英特利凯恩有限责任公司 | 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法 |
-
2021
- 2021-07-15 CN CN202110798808.9A patent/CN113354650B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011032050A2 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Trius Therapeutics, Inc. | Gyrase inhibitors |
| CN103002738A (zh) * | 2010-05-21 | 2013-03-27 | 英特利凯恩有限责任公司 | 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| TARI, LESLIE W.: "Pyrrolopyrimidine inhibitors of DNA gyrase B (GyrB) and topoisomerase IV (ParE). Part I: Structure guided discovery and optimization of dual targeting agents with potent, broad-spectrum enzymatic activity", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 23, no. 5, pages 1529 - 1536, XP028976455, DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.11.032 * |
| 刘鹰翔: "《药物合成反应 新世纪第2版》", 中国中医药出版社, pages: 154 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113354650B (zh) | 2023-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102311392B (zh) | 嘧菌酯及其合成中专用中间体的合成方法 | |
| TW201609694A (zh) | 用於製備３－（３－氯－１ｈ－吡唑－１－基）吡啶的方法（一） | |
| RU2644766C2 (ru) | Способ получения 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила и его промежуточное соединение | |
| CN111646922B (zh) | 一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法 | |
| WO2016110224A1 (zh) | 玻玛西尼的制备方法 | |
| JP2021504418A (ja) | ２−（５−メトキシイソクロマン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾールおよびその硫酸水素塩の製造方法 | |
| US8507716B2 (en) | Process for preparing pemetrexed disodium and its intermediate, 4-(4-carbomethoxyphenyl) butanal | |
| CN111808034B (zh) | 一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法 | |
| US20200190056A1 (en) | Processes for the preparation of niraparib and intermediates thereof | |
| CN105418681A (zh) | 一种磷酸特地唑胺的制备方法 | |
| CN113354650A (zh) | 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法 | |
| CN102453023A (zh) | 一种阿折地平生产工艺 | |
| EP3351534A1 (en) | Method for producing novel 4-benzazonine derivative | |
| KR102120190B1 (ko) | 4-아미노-2,5-디메톡시피리미딘으로부터의 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘의 개선된 제조 방법 | |
| CN107954872B (zh) | 一种丙二酸酯类化合物的合成方法 | |
| CN107382898B (zh) | 一种基于anpz含能母体结构的含能材料及其合成方法 | |
| CN107573263B (zh) | 一种ω-取代缩二脲类化合物的合成方法 | |
| JP6963435B2 (ja) | ビオチンの中間体の製造方法、およびビオチンの製造方法 | |
| CN112125889A (zh) | 一种7-溴-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹喔啉的制备方法 | |
| CN110563721A (zh) | 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法 | |
| CN113072514A (zh) | 轮环藤宁及其中间体的制备方法 | |
| EP3097082B1 (en) | Processes for the synthesis of substituted urea compounds | |
| CN108794470B (zh) | 一种6-肼基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及其下游产品的合成方法 | |
| CN112457243B (zh) | 7-溴-5-甲氧基喹啉的合成方法 | |
| RU2804663C2 (ru) | Способ получения двух 4-{ [(2s)-2-{ 4-[5-хлор-2-(1h-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2h)-ил} бутаноил]амино} -2-фторбензамидных производных |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |