CN113337594B - Lpcat1基因在制备治疗肝脏炎症药物及诊断试剂盒中的应用 - Google Patents

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Abstract

LPCAT1基因在制备治疗肝脏炎症药物及诊断试剂盒中的应用属于生物医药领域。本发明利用实时荧光定量PCR技术在mRNA水平验证，结果显示LPCAT1基因在体内和体外肝脏炎症环境中表达增高；本发明通过体外细胞功能学实验，证实转染LPCAT1‑siRNA后的LX2细胞，相关炎症因子IL‑6、IL‑18、MCP1和TNFα的mRNA水平表达明显降低；LPCAT1在制备肝脏炎症诊断性试剂盒和靶向治疗药物有很好的应用。

Description

LPCAT1基因在制备治疗肝脏炎症药物及诊断试剂盒中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及LPCAT1基因作为肝脏炎症诊疗靶点的用途。
背景技术
肝脏是人体中以代谢功能为主的重要器官，同时也能合成白蛋白和凝血因子等重要物质，然而根据世界卫生组织在A Cancer Journal for Clinicians(CA)杂志发表的全球癌症数据统计，肝癌的发病率和死亡率分居全球癌症发病和死亡的第6位和第4位。据统计发现肝癌的发生危险因素包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、脂肪肝疾病、与酒精有关的肝硬化、吸烟、肥胖、糖尿病等。
大量的流行病学和临床研究表明90％以上的肝细胞癌是在肝损伤和炎症的背景下产生的，慢性炎症主要是由接触传染性物质(例如肝炎病毒)或有毒化合物(例如乙醇)而引起，进而改变肝细胞TGF-β，IL-1α，CXCL10等炎症因子和snail，twist等间充质基因的表达增加，引起炎症和纤维化。慢性炎症的发生与持续性肝损伤和同时发生的肝再生有关，甚至导致纤维化、肝硬化最终肝癌的继发性发展。
近年来随着我国乙肝疫苗的普及乙型病毒肝炎新发病例数量显著减少，但是非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病的发病人数却出现上涨。肝炎、肝硬化、肝癌等肝病依然威胁着我国国民的健康。因此，鉴定和分析导致从慢性肝损伤过渡到发育异常和肝癌的基本炎症信号通路可以作为新的预测性生物标志物和靶标，以鉴定和治疗患有慢性肝炎的患者。
肝脏是脂质代谢的主要器官之一，在癌症进展过程中伴随脂质合成及吸收异常升高，改变与脂质合成吸收代谢相关的酶表达量等现象，目前已被认为是肿瘤发生过程中的代谢重排现象。脂质的积累会导致细胞器功能障碍，细胞损伤和死亡以及慢性炎症，称为脂毒性。有研究表明溶血卵磷脂酰基转移酶1(LPCAT1)在肝癌中的表达量显著上升，并且参与肝癌的发生、侵袭与迁移。LPCAT1是参与磷脂酰胆碱代谢的关键酶，主要促进磷脂的合成和重构，进而参与细胞膜结构及流动性的调控，为肿瘤细胞的生长提供必要条件。但到目前为止，LPCAT1在肝癌发生前期肝炎中的表达情况及其发生机理关系还未曾报道。
因此本发明将构建肝损伤诱发肝炎的小鼠模型，检测LPCAT1基因在肝组织中的表达量，构建LPS诱导LX2细胞炎症反应后LPCAT1基因在细胞中的表达量，旨在为肝炎检测及风险提示提供新的诊断标志物。并在此基础上研究LPCAT1表达下调对炎症因子表达量以及炎症发生与发展的影响，旨在为肝炎的治疗提供新的药物靶向，这对于提高肝炎的诊断率，防止肝炎恶化进展到肝硬化以及肝癌，改善肝癌的生存状况具有潜在价值。
发明内容
发明目的：本发明的目的之一提供一种LPCAT1基因在制备用于治疗肝脏炎症药物中的应用。本发明的另一目的是提供一种LPCAT1基因在制备用于肝脏炎症分子诊断的试剂盒中的应用。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
LPCAT1基因(NCBI Gene ID：79888)在制备用于肝脏炎症诊断性试剂盒中的应用。
LPCAT1基因在制备用于抑制肝脏炎症的药物中的应用。所述药物以LPCAT1基因为靶点设计而成。
LPCAT1基因的抑制剂，为LPCAT1-siRNA，其序列为：5’-GGAUCAGACACAUUUCGAATT-3’。
LPCAT1基因的抑制剂在制备用于抑制肝脏炎症的药物中的应用。
干扰LPCAT1表达的基因包括敲除或沉默LPCAT1编码基因，抑制或降低LPCAT1的转录和翻译功能，以及干扰LPCAT1蛋白功能发挥的一种或多种基因；所述载体为病毒载体或非病毒基因沉默载体。
所述病毒载体为腺病毒载体、腺相关病毒载体、逆转录病毒载体或疱疹病毒载体。
所述非病毒基因沉默载体为CRISPR/Cas9系统基因敲除载体、RNAi系统基因沉默载体或在此基础上改造的载体。
有益效果：与现有技术相比，本发明经过实时荧光定量PCR方法，检测后发现LPCAT1在肝脏炎症环境中的表达均有明显升高，该方法的灵敏度高，特异性强，可作为肝脏炎症分子诊断的标志物；应用特异性siRNA序列高效抑制LPCAT1基因在人肝细胞株的表达，经过实时荧光定量PCR方法，证实降低LPCAT1基因的表达可以抑制肝脏细胞炎症因子的表达。可见，LPCAT1基因在制备用于治疗肝脏炎症药物、用于肝脏炎症分子诊断试剂盒中具有广泛应用。
附图说明
图1为荧光定量PCR分析LPCAT1在肝损伤模型0d(n＝5)、3d(n＝5)、5d(n＝5)、7d(n＝4)的mRNA表达情况；
图2为荧光定量PCR分析LPCAT1在LPS诱导LX2炎症模型中的mRNA表达情况，18s作为LPCAT1的内参对照基因；
图3为干扰LPCAT1后LX2细胞中LPCAT1的mRNA和蛋白表达水平，A：在LX2细胞中转染靶向LPCAT1的小干扰RNA(LPCAT1-siRNA)后，细胞内LPCAT1基因mRNA水平的变化；B：在LX2细胞中转染靶向LPCAT1的LPCAT1-siRNA后，细胞内LPCAT1蛋白水平的变化。
图4在LX2细胞中转染靶向LPCAT1的LPCAT1-siRNA后，细胞内IL-6、IL-18、MCP1、TNFα基因mRNA水平的变化。
具体实施方式
本发明所述的干扰LPCAT1基因表达包括敲除LPCAT1的编码基因，干扰LPCAT1基因的转录或翻译，以及干扰LPCAT1蛋白功能发挥的整个生物过程，虽然干扰的具体机制尚未完全清楚，但并不妨碍“干扰”的实现。
在一些具体的实施方式中，所述药物可以加入一种或多种药学上可接受的佐剂，包括但不限于颗粒剂、缓冲剂、表面活性剂等公知的药物佐剂。
在一些具体的实施方式中，所述药物可以制成包括但不限于显微注射剂、适于转染的剂型，这些剂型可以按照药学领域常规的方法制备。
以下通过实施方案进一步描述本发明，其中包括使用材料及具体来源。但应当理解的是，这些只是示例性的，而非限制本发明。与如下组织、细胞、试剂、仪器的类型及型号、或性质或功能相似或相同的材料均可以用于本发明的实施。
下述示例中的方法如无特殊说明均为普通方法。
主要材料：
Figure GDA0003174666370000031
Figure GDA0003174666370000041
注：除非另有所指，本发明中用到的试剂可以是任何合适的市售试剂；细胞系均可以通过市售获得。
一、LPCAT1在肝损伤小鼠模型表达分析检测
1.肝损伤小鼠模型构建
根据河南大学动物护理和使用委员会(IACUC)批准的协议进行动物研究，并且所有动物实验均按照经批准的河南大学IACUC协议进行。购买自斯贝福(北京)生物技术有限公司的雄性8周野生型(WT)(C57BL/6)小鼠。
饲养条件：每盒5只，控制室温在23-25℃，湿度在55-65％，自然昼夜光照，普通饲料喂养，自由饮水，定期更换清洁饲料。
70％肝切除小鼠肝损伤模型的构建：将15只小鼠随机分为3组，打耳号，做好实验记录。术前进行腹腔注射麻醉剂进行麻醉，固定动物于手术板，腹部清洁、备皮消毒。延腹部正中线剪开肌肉，充分暴露肝脏视野，观察肝脏形态。游离肝脏，动作轻柔，手术线结扎肝叶根部并切除肝左叶和中叶，清洗腹腔分两层关腹。各组术后3个时间点(3d、5d、7d)处死小鼠，秤量小鼠体重和残肝重量。切除肝脏及残肝组织液氮速冻后在-80℃储存。
2.RNA提取
每个样品取出约100mg后放入1.5mL离心管中立即加入1mL Trizol，置于冰上用组织匀浆机充分破碎组织，破碎过程应保证液体温度不宜过高。待破碎结束后加入100μLBCP溶液，用涡旋机充分混匀15s后静置8min待其分层。放于4℃离心机12000×g离心15min，抽提含有RNA的上清液至新的1.5mL离心管中，再加入等体积异丙醇颠倒混匀数十次，静置10min沉淀RNA，放于4℃离心机12000×g离心15min，去除液体，留下白色沉淀即为提取出的RNA，最后用75％DEPC乙醇清洗RNA以去除异丙醇残留。室温晾干1h后加无核酸酶水，金属浴55℃加热10min充分溶解RNA。检测RNA的OD260和OD280吸收值，一般认为A260/A280值在1.8-2.1之间可以初步判定总RNA质量较好。
3.荧光定量PCR检测LPCAT1水平
取3000ng RNA反转为cDNA，采用LPCAT1引物和PCR 2×SYBR Green qPCRMixture，在ABI 7500荧光定量PCR仪上进行扩增。PCR条件为：50℃20s；95℃10min；95℃10s；60℃1min，重复40个循环。根据检测出的LPCAT1 CT值以内参基因18s的CT值进行标准化校正。所得CT值使用2-ΔΔCT法进行计算，比较不同样本间LPCAT1基因含量的差异。所用LPCAT1正向引物如SEQ ID NO：1所述；LPCAT1反向引物如SEQ ID NO：2所述。内参对照18s正向引物如SEQ ID NO：3所述；内参对照18s反向引物如SEQ ID NO：4所述。
结果：如图1所示，与小鼠正常肝脏组织相比，LPCAT1基因的mRNA水平在肝损伤组织中明显上升，P＜0.001。表明LPCAT1的表达水平的异常升高与肝脏损伤及肝脏炎症密切相关。
二、LPCAT1在LPS诱导LX2细胞炎症模型表达分析检测
1.细胞培养
人肝星状细胞系LX2细胞在DMEM培养基(Corning，USA)中进行培养，培养基中还含有10％Gibco血清(Thermo，USA)、1％青霉素和链霉素。细胞置于37℃，CO2饱和湿度5％的培养箱中培养。
2.细胞加LPS处理
LX2细胞以1.6×105的密度种于6孔板，铺板24h后待细胞密度约60％时加入100ng/mL、200ng/mL、500ng/mL的LPS，处理6h，提取细胞的mRNA进行检测。
3.细胞内LPCAT1基因mRNA水平的检测
严格根据加LPS处理时间收集细胞，按照实施例1中的方法，提取出细胞的总RNA，反转录后利用荧光定量PCR的方法，检测加LPS诱导炎症的细胞内LPCAT1基因mRNA水平的变化。
结果：如图2所示，LPS诱导的LX2细胞炎症模型中，LPCAT1基因的mRNA水平明显上升，P＜0.001。表明LPCAT1的表达水平的异常升高与肝脏炎症密切相关。
三、干扰LPCAT1基因可以抑制肝炎的发生
1.细胞转染
按照实施例3中的方法培养细胞。LX2细胞以1.6×105的密度种于6孔板，24h后至铺板约60％的时候转染，转染设置LPCAT1-siRNA干扰组、NC-siRNA通用阴性对照组。所用转染试剂为脂质体3000，转染方法参照说明书进行。
2.细胞内LPCAT1基因mRNA水平的检测
转染后继续培养48h，收集细胞。按照实施例1中的方法，提取细胞的总RNA，反转录后利用荧光定量PCR的方法，检测转染后LX2细胞内LPCAT1基因mRNA水平的变化。
3.细胞内LPCAT1基因蛋白表达水平的检测
转染后继续培养48h，去除原培养基，加入4℃PBS清洗细胞表面2遍，再加入100μL细胞裂解液，用细胞刮刀将细胞刮下收集到1.5mL离心管中，置于冰中静置30min，13000rpm4℃离心15min，抽取上清液去除细胞碎片沉淀，即为总蛋白。检测蛋白浓度后，每组样本取30μg样本与4×SDS-PAGE loading buffer混合，95℃加热处理5min。用10％的SDS-PAGE胶分离蛋白；电泳结束后，在Transfer Buffer中转膜60分钟；使用5％脱脂牛奶封闭印迹膜1h，TBST洗涤3次后加稀释的一抗，4℃温育过夜；TBST洗涤3次后，加入适当的二抗稀释液，室温孵育1小时。TBST再次洗涤3次；经显影定影处理后，凝胶成像系统拍照，使用Image J软件对条带进行灰度分析处理。
4.细胞内相关炎症基因表达水平检测
转染后继续培养48h，收集细胞。按照实施例1中的方法，提取细胞的总RNA，反转录后利用荧光定量PCR的方法，检测转染后LX2细胞内IL-6、IL-18、MCP1、TNFα基因mRNA水平的变化。所用IL-6正向引物如SEQ ID NO：5所述；IL-6反向引物如SEQ ID NO：6所述；IL-18正向引物如SEQ ID NO：7所述；IL-18反向引物如SEQ ID NO：8所述；MCP1正向引物如SEQ IDNO：9所述；MCP1反向引物如SEQ ID NO：10所述；TNFα正向引物如SEQ ID NO：11所述；TNFα反向引物如SEQ ID NO：12所述，内参对照β-actin正向引物如SEQ ID NO：13所述；内参对照β-actin反向引物如SEQ ID NO：14所述。
结果：如图3所示，实时荧光定量PCR分析表明(如图A)，干扰LPCAT1可显著抑制LX2细胞内LPCAT1的mRNA表达水平(P＜0.01)，并可抑制其蛋白表达水平(如图B)，P＜0.01。该结果验证通过外源性方法可以有效干扰LX2细胞内LPCAT1的蛋白和mRNA水平。如图4所示与对照组相比，干扰LPCAT1 48h后，检测LX2细胞炎性因子mRNA水平，LPCAT1-siRNA组细胞的IL-6、IL-18、MCP1和TNFα的mRNA水平明显低于对照组(P＜0.01)。表明干扰内源性LPCAT1基因可以有效抑制LX2细胞的炎症因子的表达。由此我们可以推断，干扰LX2内LPCAT1基因的表达或可有效抑制肝脏炎症。
统计学分析：所有数据取三次独立重复实验的平均值，标准差(SD)利用GraphPadPrism8.0中的方法进行数据分析。P<0.05认为具有统计学意义。
本发明请求保护的范围并不局限于具体实施方式的描述。
序列表
人-LPCAT1正向引物：ACCTATTCCGAGCCATTGACC
人-LPCAT1反向引物：CCTAATCCAGCTTCTTGCGAAC
人-18s正向引物：GTGGGCCGAAGATATGCTCA
人-18s反向引物：TTCACGGAGCTTGTTGTCCA
人-IL-6正向引物：GTGGGCCGAAGATATGCTCA
人-IL-6反向引物：TTCACGGAGCTTGTTGTCCA
人-IL-18正向引物：TCTTCATTGACCAAGGAAATCGG
人-IL-18反向引物：TCCGGGGTGCATTATCTCTAC
人-MCP1正向引物：CAGCCAGATGCAATCAATGCC
人-MCP1反向引物：TGGAATCCTGAACCCACTTCT
人-TNFα正向引物：CCTCTCTCTAATCAGCCCTCTG
人-TNFα反向引物：GAGGACCTGGGAGTAGATGAG
人-β-actin正向引物：ACTGGGACGACATGGAGAAA
人-β-actin反向引物：CTGGATAGCAACGTACATGG

Claims (2)

1.LPCAT1基因的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为LPCAT1-siRNA，其序列为：5’-GGAUCAGACACAUUUCGAATT-3’。
2.LPCAT1基因的抑制剂在制备用于治疗肝脏炎症的药物中的应用；所述抑制剂为LPCAT1-siRNA，其序列为：5’-GGAUCAGACACAUUUCGAATT-3’。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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