CN113336704A - 丹参素衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丹参素衍生物及其制备方法和医药应用。该丹参素衍生物，具有通式(Ⅰ)所示结构：
其中，R1代表OH或OCH3；R2代表H或Ac；R3代表
或
本发明合成的丹参素衍生物与原料药物相比，脂溶性的增加使其能够透过血脑屏障(BBB)，大大增加了药物稳定性，疗效也进一步提高。因此，本发明的丹参素衍生物可在制备防护、处理、治疗和/或减轻患者脑梗死体积、改善患者的平衡协调能力等病症中应用，为预防及治疗脑血管或脑神经疾病提供新的治疗药物。
Description
技术领域
本发明属于与丹参素相关的药物化学技术领域，具体涉及一种丹参素衍生物及其制备方法和医药用途。
背景技术
脑卒中(cerebral stroke)又称“卒中”，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致的急性脑血管疾病，是一种严重影响人们生活质量的中枢神经系统疾病，具有极高的患病率、发病率、死亡率和致残率，亦是世界第二大死亡疾病，仅次于冠状动脉疾病。据WHO统计，全世界每年有超过1500万人，相当于每400个人中就有一个卒中患者。易患脑卒中的人群主要是65岁以上，但所有年龄段都有卒中发生的可能性，包括儿童和婴儿。卒中是造成脑血管疾病死亡的主要原因，占每年总死亡人数的9％，高达80％的卒中患者终生重度残疾。脑卒中分为出血性卒中和缺血性卒中，其中缺血性卒中约占所有病例的87％。随着国民经济的发展和生活方式的改变，我国脑卒中的患病率和发病率呈上升的趋势，每年有超过200万新发病例，且脑卒中的致残率在所有疾病中最高。因此,研究开发新的预防和治疗缺血性脑卒中的药物是非常必要的。
中药在治疗疾病，特别是心脑血管疾病和其他慢性病等方面具有举足轻重的作用。中药对缺血性脑卒中的显著临床疗效使其成为神经保护药物的重要研究对象。中药在脑血管疾病的治疗中具有良好的疗效，可用于不同阶段缺血性卒中的治疗，能显著提高缺血性脑卒中患者的生活质量。丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)是我中医临床常用的活血化瘀类中药。广泛用于心绞痛、心肌梗死、中风等心脑血管疾病的治疗，是临床上治疗脑卒中的常用药物，如丹参注射液、注射用丹参多酚酸、复方丹参注射液、丹红注射液、复方丹参滴丸等。丹参主要化学成分为:水溶性丹酚酸类化合物和脂溶性二萜类化合物两大类化合物。
丹参素(DSS)，化学名为[D-(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸，是从丹参(Salviamiltiorrhiza Bunge)水提液中分离得到的一种活性成分，是丹参的主要活性成分。广泛的研究表明丹参素具有多种药理作用，包括冠状动脉舒张、抗凝、心肌保护、抗炎和改善微循环等活性。丹参素具有良好的抗氧化应激作用，能有效清除活性氧(ROS)、改善组织缺血缺氧，对脑血管疾病尤其是脑缺血再灌注损伤同样具有良好的作用。但丹参素水溶性极强、不稳定、易氧化、不易穿过血脑屏障进入脑中发挥作用，限制其作为抗脑缺血性脑卒中的药物在临床上的应用。因此，开发脂溶性强、稳定性好、可用于治疗缺血性脑卒中的丹参素衍生物已成为该领域的研究热点。
依达拉奉(Edaravone)是一种能在缺血性脑卒中发病后24小时内改善神经症状、日常生活活动障碍和功能的神经元保护剂，具有抑制自由基和抑制血管内皮细胞损伤的抗氧化作用，可用于急性脑缺血患者的治疗。依达拉奉作为一种神经保护剂能有效减少梗死面积，提高临床疗效。有研究表明当依达拉奉与组织型纤溶酶原激活剂(tPA)联合应用时，在动物模型(降低死亡率和梗死面积)和卒中患者(更大的再通率)中都具有协同效应。另外的研究证明依达拉奉具有清除脂质过氧化、蛋白质氧化以及增强抗氧化酶的能力，是临床常用治疗缺血性脑卒中的药物。
为了改善丹参素的脂溶性使其透过血脑屏障(BBB)同时增加丹参素稳定性使其更好地在脑中发挥作用，我们将丹参素与依达拉奉拼合，即通过协同作用改善缺血性脑卒中。利用化学杂交策略对丹参素和带有不同连接臂的依达拉奉进行结合，以期得到具有脂溶性好、易于透过血脑屏障、效果更好的化合物，共同进入脑中发挥作用。
丹参素是丹参的主要有效成分，广泛的研究表明丹参素具有多种药理作用，包括冠状动脉舒张、抗凝、心肌保护、抗炎和改善微循环等活性。DSS主要研究热点集中在心绞痛上，具有显著的抗心肌缺血再灌注损伤作用，目前已被开发成为中药Ⅰ类新药，临床用于心肌梗塞的治疗。丹参素具有良好的抗氧化应激作用，对脑血管疾病尤其是脑缺血再灌注损伤同样具有良好的作用，研究表明，丹参素具有改善脑神经功能和促进脑血管再生的功能。但是丹参素结构中含有羧酸、酚羟基基团导致其亲水性强、脂溶性差，难以透过血脑屏障；丹参素酚羟基结构不稳定、易氧化，使其体内半衰期短、生物利用低，这些因素大大的限制了其在缺血性脑卒中上的应用。如何改善丹参素的脂溶性使其透过血脑屏障(BBB)、增加丹参素稳定性是当前的研究重点领域。
发明内容
本发明涉及丹参素衍生物或其药学上可接受的盐，还涉及包含丹参素衍生物及其药学上可接受的盐的药物组合物。另外，本发明也涉及丹参素衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法。再有，本发明还涉及丹参素衍生物在医药包括制备预防或治疗疾病的药物中的应用。本发明中涉及的丹参素衍生物，与原料药物相比，脂溶性增加，疗效提高。
本发明提供的丹参素衍生物，具有通式(Ⅰ)所示结构：
其中，
R1代表OH或OCH3；
R2代表H或Ac；
R3代表
进一步的，当R1为OH时，R2为H或Ac，R3为A1、A2或A3。
进一步的，在所述通式Ⅰ中，当R3为A1时，B1为F或H；B2为OH或NH2；n＝0-5；所涉及依达拉奉片段选自以下片段之一：
进一步的，在所述通式Ⅰ中，当R3为A2时，B2为OH或NH2，n＝2-5；
所涉及依达拉奉片段选自以下片段之一：
进一步的，在所述通式Ⅰ中，当R3为A3时，所涉及依达拉奉片段为如下片段：
进一步的，所述丹参素衍生物选自以下化合物中的任一种：
本发明还提供了一种制备上述丹参素衍生物的方法，包括：
(1)丹参素片段的合成：
以丹参素钠为原料，首先对羧酸部分在碱性环境进行保护，再对酚羟基部分在碱性环境下上保护基，之后对α羟基选择性得进行保护得到丹参素片段待用；
(2)R3类化合物的制备：
以苯胺类化合物为原料，通过进一步氧化得到肼类化合物，再与乙酰乙酸乙酯类化合物环合得到3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-醇类衍生物，再与不同长度的碳链在碱性环境下连接得到1-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇类衍生物；
(3)目标产物的合成：
丹参素片段在草酰氯和碱性环境中与R3类类化合物酯化或在碱性环境中加入缩合剂进行缩合，再用催化剂脱去保护基，得到目标产物。
进一步的，在所述通式Ⅰ中，当R3为A1时，该丹参素衍生物的制备方法，包括：
以对氨基苯酚为原料，经过氨基保护酚羟基保护后脱去氨基保护，经过亚硝酸钠还原之后与氯化亚锡生成4-苄氧基苯肼，再与乙酰乙酸乙酯或三氟乙酰乙酸乙酯环合生成依达拉奉片段，经过酚羟基保护脱去苄基再与不同的连接链连接后得到依达拉奉片段，与丹参素片段结合后得到丹参素依达拉奉偶联物，这些偶联物脱去保护基后最后得到目标产物,具体合成路线如下：
具体包括：
1)以对氨基苯酚为原料，加入Boc酸酐，三乙胺和DMAP室温下反应，制得(4-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯；再加入溴化苄和K2CO3对酚羟基进行保护得到(4-(苄氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯，再用Pd/C，H2室温下反应脱去苄基，得到4-(苄氧基)苯胺；再加入亚硝酸钠和与氯化亚锡在0°下反应生成4-苄氧基苯肼；
2)4-苄氧基苯肼再与乙酰乙酸乙酯或三氟乙酰乙酸乙酯以甲醇做溶剂在110-120℃条件下环合生成依达拉奉片段；
3)将依达拉奉片段加入Boc酸酐，三乙胺和DMAP室温下反应将酚羟基进行保护，再用Pd/C，H2室温下反应脱去苄基后，再与连接链连接后得到依达拉奉片段；
4)丹参素片段中加入草酰氯和DMF反应生成酰氯，再加入依达拉奉片段和三乙胺反应得到丹参素依达拉奉偶联物；
5)将偶联物先用用Pd/C，H2室温下反应脱去苄基，再加入三氟乙酸和二氯甲烷脱去Boc保护基，最后得到目标产物。
进一步的，所述步骤3)中的连接链为2-溴乙醇、3-溴-1-丙醇、4-溴-1丁醇、5-溴-1-戊醇或N-Boc-3-氨基丙基溴。
进一步的，在所述通式Ⅰ中，当R3为A2时，该丹参素衍生物的制备方法，包括：
以苯肼为起始原料，与三氟乙酰乙酸乙酯环合后再与不同长度的碳链连接得到依达拉奉片段，与丹参素片段对接后得到丹参素依达拉奉偶联物，脱去保护基后的得到目标产物，所合成路线如下图所示。
具体包括：
1)以苯肼为原料，与乙酰乙酸乙酯以甲醇做溶剂在110-120℃条件下环合生成依达拉奉片段；
2)丹参素片段中加入草酰氯和DMF反应生成酰氯，再加入依达拉奉片段和三乙胺反应得到丹参素依达拉奉偶联物；
3)将偶联物先用用Pd/C，H2室温下反应脱去苄基，即可最后得到目标产物。
进一步的，在所述通式Ⅰ中，当R3为A3时，该丹参素衍生物的制备方法，包括：
以氯乙酰乙酸乙酯为原料，与苄醇在室温下反应后，再与苯肼环合得到依达拉奉片段，与丹参素片段结合后，得到丹参素依达拉奉偶联物，脱去保护基后得到目标产物，所合成路线如下图所示。
具体包括：
1)以4-苄氧基苯肼为原料，与氯乙酰乙酸乙酯以甲醇做溶剂在110-120℃条件下环合生成依达拉奉片段；
2)丹参素片段中加入草酰氯和DMF反应生成酰氯，再加入依达拉奉片段和三乙胺反应得到丹参素依达拉奉偶联物；
3)将偶联物先用用Pd/C，H2室温下反应脱去苄基，再加入三氟乙酸和二氯甲烷脱去Boc保护基，最后得到目标产物。
本发明针对丹参素衍生物的制备方法，研究设计考虑了以下因素，其一，为了增加丹参素的稳定性和和提高其脂溶性，将其与依达拉奉片段的不同位点和不同的连接臂进行结合。其二，为了在此基础上找到活性强、半衰期延长的丹参素衍生物，将其结构中易变的α羟基乙酰化，使药物在体内的代谢稳定性增强。其三，对以上的化合物进行药理活性实验包括细胞实验和动物实验，并结合细胞抗氧化活性进行化合物构效关系分析，综合化学结构构效关系和细胞抗氧化活性，筛选出抗氧化活性较好的化合物，进一步动物实验结果找到了脂溶性提高，能显著改善脑梗死的潜力药物。
本发明还提供了一种药物组合物，包含药学上有效剂量的上述丹参素衍生物或其药学上可接受盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述丹参素衍生物及其药学上可接受盐，以及相应的药物组合物在制备治疗脑血管或脑神经疾病中的应用。
进一步的，所述脑血管或脑神经疾病包括脑部血管的各种疾病，包括缺血性脑卒中、急性脑卒中、脑动脉粥样硬化、脑动脉炎、脑动脉损伤、颅内血管畸形等病症。
与现有技术相比本发明的有益效果。
本发明提供的丹参素衍生物及其制备方法和用途，采用的制备方法设计合理，易于合成，大部分化合物具有新的化学结构，并通过进行药理活性实验证实，所合成的丹参素衍生物与原料药物相比，脂溶性的增加使其能够透过血脑屏障(BBB)，大大增加了药物稳定性，疗效也进一步提高。因此，本发明的丹参素衍生物可在制备防护、处理、治疗和/或减轻患者脑梗死体积、改善患者的平衡协调能力等病症中应用，为预防及治疗脑血管或脑神经疾病提供新的治疗药物。
附图说明
图1是化合物DE001-DE021的合成通式；
图2是化合物DE001-DE005、DE009和DE021对H2O2诱导细胞氧化损伤保护作用；
图3是化合物DE003对H2O2诱导细胞内ROS积累的影响；
图4是化合物DE003脑梗死体积统计及定量分析图；(A)脑损伤切片图；(B)脑损伤定量图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本文使用的术语“药学上可接受的”指的是在化合物如盐中不具有不能接受的毒性。药学上可接受的盐包括无机阴离子，例如氯离子、硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根、磷酸氢根等。有机阴离子包括乙酸根、丙酸根、肉桂酸根、苯甲磺酸根、柠檬酸根、乳酸根、葡萄糖酸根等。
本发明涉及的丹参素衍生物可以以一种药学可接受的盐或药物组合物的形式对患者给药。某个复合物需与适当载体或赋形剂混合形成药物组合物从而保证达到有效治疗剂量。“有效治疗剂量”是指丹参素衍生物达到治疗效果所必须的剂量。
所述丹参素衍生物及其含有该类化合物的组合物可以制成多种剂型，包括固体剂型，半固体剂型，液体制剂和气雾剂(Remington’s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company(1995),Philadelphia,PA,19th ed)。这几类剂型中的具体剂型包括片剂、丸剂、糖锭剂、颗粒剂、凝胶剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂以及喷雾剂。这些剂型既能用于局部或全身给药又能用于速释或缓续给药。
当丹参素衍生物及其含有这些化合物的组合物注射给药时，可以用水溶性或脂溶性的溶剂将此类化合物配制成溶液剂，悬浊剂和乳剂。脂溶性溶剂具体包括植物油及类似油类，合成脂肪酸甘油酯，高级脂肪酸酯以及乙二醇酯(proylene glycol)。这类化合物更易溶于乙醇溶液，微量DMSO溶液。
当丹参素衍生物及其含有这些化合物的组合物口服给药时，可以采用常用技术将其与药学可接受的赋形剂制成复合物。这些赋形剂可以将这些化合物制成多种可以被病人剂型，如片剂、丸剂、混悬剂、凝胶剂等。口服制剂的配制有多种方法，如先把化合物和固体赋形剂混匀，充分研磨混合物，添加适当的辅料，加工处理成颗粒。可以用于制成口服剂型的辅料包括：糖类如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素类如玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄薯胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素纳、聚乙烯吡咯酮等。
本发明涉及的丹参素衍生物及其含有这些化合物的组合物也可以制成喷雾剂，此种剂型是通过一个加压器和一个喷雾器或者一个干粉吸入装置而实现的。可以用作喷射器里合适的喷射剂如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳和二甲醚等。气雾剂给药的剂量可以通过喷射器的阀门来调节。
本发明涉及的各种剂型都关系到丹参素衍生物及其含有这些化合物的组合物的有效治疗剂量。该类化合物的有效治疗剂量取决于接受治疗的患者。在决定适宜的剂量时，患者的体重、病情、服药方式以及处方医师的主观判断因素都要纳入考虑。丹参素衍生物及其含有这些化合物的组合物的治疗有效量应该由有能力和丰富经验的处方医师决定。
尽管丹参素类衍生物及其含有这些化合物的组合物的有效治疗剂量会根据患者情况发生变化，但是通常适当的给药剂量范围是10mg-10g。
实施例1化合物DE001-DE005的合成
合成路线如下：
具体合成方法，包括以下14步反应：
[1]取250ml反应瓶，将丹参素钠(10g,45mmol)溶于DMF(200ml)中，磁力搅拌溶解，加入碳酸氢钠(7.6g,90mmol)室温反应，TLC监控反应，6h后产物点浓度不再变化，反应结束。将反应液倒入300mL冰水中，用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相饱和食盐水洗涤2-3次，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得黄色油状粗品，未纯化直接投下一步。
[2]称取化合物(R)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸苄酯(2)(1当量)溶于DMF(200ml)中，磁力搅拌下，加入卤化苄(溴苄或氯化2.5-3当量)，碱(K2CO3或NaH,3当量)，溶液呈黄棕色，加热至80℃反应，直到TLC监控产物点浓度不再变化，反应结束。将体系旋蒸，除去溶剂，向反应体系中加入乙酸乙酯、水和少量稀盐酸萃取2-3次，有机相饱和食盐水洗涤2-3次，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得黄棕色油状粗品。柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-1：1)，得白色固体中间体(25-35％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.86-2.88(dd,J＝6.3Hz,J＝14Hz,1H),3.0-3.06(dd,J＝4.5Hz,J＝14Hz,1H),4.42-4.45(m,1H),5.10(s,2H),5.13(s,4H),6.62-6.66(dd,J＝1.9Hz,J＝8.1Hz,1H),6.81(m,2H),7.29-7.46(m,15H).
[3]称取化合物(3)溶于溶剂中(四氢呋喃和0.5％氢氧化钠水＝1:1)，磁力搅拌下加热至60-80℃，反应至TLC监控反应结束。将体系调PH至1-2，有白色固体析出，滤过，得白色固体纯品中间体(产率70-90％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.65-2.72(m,1H),2.84-2.90(m,1H),4.08-4.13(m,1H),5.07(s,4H),6.73(dd,J＝1.8Hz,J＝8.1Hz,1H),6.92-6.99(m,2H),7.28-7.47(m,10H).
[4]称取化合物(4)(1当量)溶于二氯甲烷中，磁力搅拌下，加入三乙胺(2当量)、乙酸酐(2当量)，4-二甲氨基吡啶(0.1-0.3当量)，室温下反应,TLC监控反应产物点浓度不再变化，反应结束后。取下反应液，旋蒸除去溶剂，加入乙酸乙酯、水和少量稀盐酸萃取2-3次，有机相用饱和食盐水洗2-3遍，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得淡黄色油状粗品。柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1-1:1)，得黄色油状物(50-65％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.98(s,3H),2.90-2.98(m,1H),3.02(m,1H),5.02(q,J＝4.2Hz,2H),5.10(d,J＝5.7Hz,4H),6.77-6.79(m,1H),6.96-7.01(m 2H),7.31-7.47(m,10H).
[5]将对氨基苯酚(1当量)溶于甲醇中,磁力搅拌下加入Boc酸酐(2当量)，加热至90℃反应至TLC监控产物点浓度不再变化，反应结束。将体系旋蒸，除去大部分溶后，加入石油醚搅拌，滤过，得灰白色固体(85-95％)。
[6]称取化合物叔丁基(4-羟基苯基)氨基甲酸酯(6)(1当量)溶于DMF或丙酮中，磁力搅拌下，加入碱(碳酸钾或NaH)(1.2-1.5当量)、卤化苄(溴化苄或氯化苄1-1.3当量)，加热至80℃反应至TLC监控的产物点浓度不再变化，反应结束。将体系倒入冰水混合液中搅拌30min，有大量固体析出。滤过，抽干，加入等体积量石油醚和少量乙酸乙酯搅拌1h，滤过，得白色棉絮状固体(40-60％)。
[7]称取化合物叔丁基(4-(苄基氧基)苯基)氨基甲酸酯(7)(1当量)，加入溶剂(三氟乙酸：二氯甲烷＝1：1)室温下磁力搅拌，TLC监控产物点浓度不再变化，反应结束。将体系旋蒸，除去大部分溶剂，加入等体积乙酸乙酯和少量浓盐酸，得白色固体(50-55％)。
[8]称取化合物4-(苄基氧基)苯胺(8)(1当量)溶于20倍体积的乙醇溶液中，滴加浓盐酸4ml，磁力搅拌30min，冷却至0℃，加入亚硝酸钠(0.2-0.3当量)水溶液，反应2h。冷却至0℃，将氯化亚锡二水合物(2.5当量)溶于20ml浓盐酸中，缓慢滴加到体系中。任自恢复室温继续反应4h，TLC监控产物点浓度不再变化，反应结束。将体系抽滤，得灰白色固体(45-55％)。
[9]称取化合物4-(苄基氧基)苯肼(9)(1当量)溶于100ml无水甲醇中，磁力搅拌下加入乙酰乙酸乙酯(1-1.2当量)，加热至110-120℃回流反应，TLC监控产物点浓度不再变化，反应结束。取下反应液冷却至室温后，硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1-20：1)，得淡黄色固体(25-32％)。
[10]称取化合物2-(4-(苄氧基)苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮(10)(1当量)溶于二氯甲烷中，磁力搅拌下，依次加入Boc酸酐(1-1.5当量)、三乙胺(1.5-2当量)、DMAP(0.1-0.3当量)，室温下反应，TLC监控，反应结束。将体系旋蒸，除去大部分溶剂，剩余反应液加乙酸乙酯、水和少量盐酸萃取2-3次，有机相饱和食盐水洗涤2-3遍，无水硫酸钠干燥，旋蒸。硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝10：1-4：1)，得白色固体(85-92％)。
将上步化合物(1当量)溶于100ml无水甲醇中，加入Pd/C(0.2-0.5当量)，氢气条件下反应，TLC监控，反应结束后，将体系用硅藻土滤过，滤液旋蒸，除去溶剂，硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝10：1-1：1)，得白色固体(90-98％)。
[11]称取化合物叔丁基(1-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)碳酸酯(11)(1eq)溶于适量DMF中，磁力搅拌下，加入碳酸钾(1.5当量)、2-溴乙醇/3-溴丙醇/4-溴丁醇/5-溴戊醇(1.3-1.5当量)，加热至60℃反应4h，TLC监控反应结束。反应液用乙酸乙酯和水萃取2-3次，饱和食盐水洗2-3次，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得棕黄色油状粗品。柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝10：1-4:1)的油状物(60～70％)。
[13]称取化合物(R)-2-乙酰氧基-3-(3,4-双(苄氧基)苯基)丙酸(5)(1eq)于50ml反应瓶中，用二氯甲烷溶解，磁力搅拌下，加入草酰氯(2eq)、DMAP(0.1-0.2eq)，室温下反应，TLC监控反应结束。将反应体系旋蒸，除去溶剂，得黄棕色油状物。用二氯甲烷溶解，磁力搅拌下，冷却到0℃以下，加入化合物11或12a-d中的一个化合物(1eq)，反应约5min，再加入三乙胺(1eq)，之后任由冰浴恢复室温反应4h,TLC监控反应结束。柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-4：1)得黄色油状产物(30～35％)。
[14]分别称取化合物13-17(1eq)置于反应瓶中加无水甲醇溶解，加入Pd/C(0.25eq)，氢气条件下室温反应4h，TLC监控反应结束。反应体系用硅藻土过滤，旋蒸旋干，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1-1：1)得产物，直接投下一步反应。将上步反应物，加溶剂溶解(二氯甲烷：三氟乙酸＝1:1)，维持0℃下反应1.5h，TLC监控产产物点浓度不再变化，反应结束。将体系旋蒸，除去溶剂，即得目标产物(45～63％)。
DE001-DE005的1H NMR和13C NMR数据如下：
DE001：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.06(s,3H),2.11(s,3H),3.06-3.08(m,2H),5.23-5.27(m,1H),5.31(s,1H),6.55-6.58(m,1H),6.67-6.72(m,2H),6.76-7.6.79(m,2H),7.38-7.41(m,2H),8.82(s,1H),8.90(s,1H),9.46(s,1H)。
DE001：13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ15.21,20.46,37.22,72.88,87.61,113.78,115.86,122.43,123.62,128.42,135.48,144.66,145.37,148.29,154.33,156.25,169.85,170.48；MS(ESI,positive)m/z calcd for C21H20N2O7[M+H]+:412.13,found:413.14.
DE002:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.99(s,3H),2.13(s,3H),2.76-2.91(m,2H),4.25-4.26(m,2H),4.38-4.39(m,2H),5.02-5.06(m,1H),5.68(s,1H),6.38-6.41(m,1H),6.58-6.6(m,2H),6.77-6.80(m,2H),7.36-7.39(m,2H)。
DE002：13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ14.75,20.71,36.34,63.34,69.92,73.3,86.87,115.67,115.89,116.99,120.35,123.58,126.89,130.69,144.62,145.45,147.31,153.85,155.96,169.53,170.34；MS(ESI,positive)m/z calcd for C23H24N2O8[M+H]+:456.15,found:457.18.
DE003:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.93-2.00(m,2H),2.02(s,3H),2.11(s,3H),2.86-2.88(m,2H),4.01(t,J＝6.1Hz,2H),4.09-4.18(m,2H),4.98-5.02(m,1H),5.61(s,1H),6.40-6.44(m,1H),6.58-6.61(m,2H),6.77-6.79(m,2H),7.32-7.36(m,2H),8.76(s,1H),8.82(s,1H),9.54(s,1H)。
DE003：13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ14.77,20.80,28.18,36.42,61.72,68.48,73.46,86.61,115.69,115.88,117.05,120.43,123.70,126.82,130.74,144.62,145.45,147.31,154.14,155.95,169.74,170.42；MS(ESI,positive)m/z calcd for C24H26N2O8[M+H]+:470.17,found:471.18.
DE004:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.56(m,2H),1.67(s,4H),2.02(s,3H),2.15(s,3H),2.87-2.89(m,2H),4.07-4.09(m,4H),5.00(t,J＝6.4Hz,1H),5.72(s,1H),6.43-6.46(m,1H),6.60-6.63(m,2H),7.24-7.27(m,2H),7.64-7.67(m,2H),8.78(s,1H),8.83(s,1H)。
DE004：13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ14.76,20.81,22.16,27.98,36.51,64.98,72.04,73.50,86.62,115.72,116.03,117.18,120.38,123.63,126.78,130.71,144.63,145.47,147.23,154.45,156.08,169.76,170.37；MS(ESI,positive)m/z calcd forC25H28N2O8[M+H]+:484.18,found:485.21.
DE005:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.36(m,2H),1.49-1.58(m,2H),1.64-1.73(m,2H),2.02(s,3H),2.12(s,3H),2.87-2.89(m,2H),4.00-4.06(m,4H),4.99(t,J＝6.6Hz,1H),5.64(s,1H),6.42-6.45(m,1H),6.59-6.63(m,2H),6.78-6.81(m,2H),7.33-7.36(m,2H)。
DE005：13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ14.77,20.79,22.17,27.99,28.37,36.51,64.98,72.03,73.49,86.60,115.67,115.88,117.04,120.44,123.66,126.84,130.85,144.61,145.45,147.26,154.46,155.91,169.75,170.35；MS(ESI,positive)m/z calcdfor C26H30N2O8[M+H]+:498.20,found:499.21.
实施例2化合物DE009的合成
合成路线如下：
具体合成方法，包括以下5步反应：
[1]分别称取化合物9(1eq)置于反应瓶中加无水甲醇溶解，加入三氟乙酰乙酸乙酯(0.8eq)，加热到110-120℃反应4h，将反应体系用旋蒸旋干，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1-1：1)得产物18(45～63％)。
[2]取化合物1-(4-(苄氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇(18)(1当量)溶于二氯甲烷中，磁力搅拌下，依次加入Boc酸酐(1-1.5当量)、三乙胺(1.5-2当量)、DMAP(0.1-0.3当量)，室温下反应，TLC监控，反应结束。将体系旋蒸，除去大部分溶剂，剩余反应液加乙酸乙酯、水和少量盐酸萃取2-3次，有机相饱和食盐水洗涤2-3遍，无水硫酸钠干燥，旋蒸。硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝10：1-4：1)，得灰白色固体(85-92％)。
将上步化合物(1当量)溶于100ml无水甲醇中，加入Pd/C(0.2-0.5当量)，氢气条件下反应，TLC监控，反应结束后，将体系用硅藻土滤过，滤液旋蒸，除去溶剂，硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝10：1-1：1)，得白色固体(90-98％)。
[3]称取化合物叔丁基(1-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)碳酸酯(19)(1eq)溶于适量DMF中，磁力搅拌下，加入碳酸钾(1.5当量)、3-溴丙醇(1.3-1.5当量)，加热至60℃反应4h，TLC监控反应结束。反应液用乙酸乙酯和水萃取2-3次，饱和食盐水洗2-3次，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得棕黄色油状粗品。柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝10：1-4:1)的油状物(60～70％)。
[4]称取化合物(R)-2-乙酰氧基-3-(3,4-双(苄氧基)苯基)丙酸(21)(1eq)于50ml反应瓶中，用二氯甲烷溶解，磁力搅拌下，加入草酰氯(2eq)、DMAP(0.1-0.2eq)，室温下反应，TLC监控反应结束。将反应体系旋蒸，除去溶剂，得黄棕色油状物。用二氯甲烷溶解，磁力搅拌下，冷却到0℃以下，加入化合物20(1eq)，反应约5min，再加入三乙胺(1eq)，之后任由冰浴恢复室温反应4h,TLC监控反应结束。柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-4：1)得黄色油状产物(30～35％)。
[5]分别称取化合物21(1eq)置于反应瓶中加无水甲醇溶解，加入Pd/C(0.25eq)，氢气条件下室温反应4h，TLC监控反应结束。反应体系用硅藻土过滤，旋蒸旋干，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1-1：1)得产物，直接投下一步反应。将上步反应物，加溶剂溶解(二氯甲烷：三氟乙酸＝1:1)，维持0℃下反应1.5h，TLC监控产产物点浓度不再变化，反应结束。将体系旋蒸，除去溶剂，即得目标产物(45～63％)，未纯化直接进行下一步。将上部化合物(1eq)溶于无水甲醇中，加入Pd/C(0.25eq)，磁力搅拌下反应4h，硅藻土滤过，滤液旋干得产物DE009。
DE009的1H NMR和13C NMR数据如下：
DE009:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.96-2.03(m,5H),2.86-2.89(m,2H),4.11-4.18(m,4H),4.98-5.02(m,1H),6.38(s,1H),6.41-6.44(m,1H),6.58-6.61(m,2H),6.84-6.87(m,2H),7.38-7.40(m,2H),8.76(s,1H),8.83(s,1H),9.83(s,1H)。
DE009:13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.77,28.03,36.39,61.57,69.46,73.46,85.59,115.88,115.97,117.06,120.42,125.16,126.86,129.22,144.62,145.45,154.60,157.53,169.71,170.41；MS(ESI,positive)m/z calcd for C24H23F3N2O8[M+H]+:524.14,found:525.16.
实施例3化合物DE021的合成
合成路线如下：
具体合成方法，包括以下6步反应：
[1]称取苄醇(1eq)溶于50ml THF中，磁力搅拌下，冷却至0℃，将称量好的NaH(1.2-1.5eq)溶于20ml THF中，缓慢滴加至反应瓶中，冰浴下继续反应30min。将反应体系再次冷却至0℃，用加液漏斗将4-氯乙酰乙酸乙酯(0.7-0.75eq)缓慢滴加至反应体系中。反应5h后，TLC监控反应结束。将体系旋蒸，除去溶剂，加少量稀盐酸和石油醚萃取2-3次，有机相饱和食盐水洗涤1-2遍，无水硫酸钠干燥，旋蒸。硅胶色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50:1-20:1)，得无色至黄色油状物(50-56％)。
[2]称取苯肼(1-1.2eq)溶于无水甲醇中，磁力搅拌下加入化合物23(1eq)，加热到110～120℃回流反应，反应4h后，TLC监控反应结束。将体系旋蒸，除去溶剂，硅胶色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-4:1)得灰白色固体(40-41.6％)。
[3]称取化合物24(1eq)溶于二氯甲烷中，磁力搅拌下，依次加入Boc酸酐(1-1.2eq)、三乙胺(1.2-1.5eq)、4-二甲氨基吡啶(0.1-0.2eq)，室温下反应5h，TLC监控反应结束。将体系旋蒸，除去大部分溶剂，剩余反应液加入乙酸乙酯和水萃取2-3次，有机相用饱和食盐水洗涤1-2遍，无水硫酸钠干燥，旋蒸。硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝10:1-4:1)，得黄色油状物60-69％)。
[4]称取化合物25(1eq)溶于30ml无水甲醇中，放入搅拌子，氢气条件下室温反应，反应4h，TLC监控产物点浓度不再变化，反应结束。将反应液用硅藻土滤过，二氯甲烷冲洗，滤液旋蒸，除去溶剂，得黄色油状粗品。硅胶色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-4:1)，得黄色油状物(50-56.3％)。
[5]称取化合物5(1eq)于100ml反应瓶中，加入二氯甲烷溶解，磁力搅拌下，依次加入草酰氯(2-2.5eq)、4-二甲氨基吡啶(0.1-0.2mg)，室温下反应2h后，TLC监控反应完成。旋蒸，除去溶剂，得黄棕色油状物。再次加入二氯甲烷溶解，磁力搅拌下，冷却到0℃以下,加入化合物26(0.5-1)，反应约5min，再加入三乙胺(1.2-1.5eq)，之后任由冰浴恢复室温，继续反应4h，TLC监控反应完成。硅胶色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-4:1)，得黄棕色油状产物(30-38.2％)。
[6]称取化合物化合物27(1eq)置于100ml反应瓶中加8ml甲醇溶解，加入10％Pd/C(0.5eq)，氢气条件下室温反应，反应4h，TLC监控反应结束。反应液用硅藻土过滤，旋蒸，直接投下一步反应。将上步反应物置于反应瓶中，加20ml溶剂溶解(二氯甲烷：三氟乙酸＝1:1)，维持0℃下反应1.5h，TLC监控，待产物浓度不再变化时反应结束。旋蒸，除去反应液，即得目标产物(158mg,52％)。
DE021的1H NMR和13C NMR数据如下：
DE021:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.03(s,3H),2.82-2.97(m,2H),4.90-5.00(s,2H),5.03-5.08(m,1H),5.40(s,1H),6.43-6.46(dd,J＝2.04Hz,J＝10.08Hz,1H),6.50-6.63(m,2H),7.18-7.23(m,1H),7.39-7.44(m,2H),7.78-7.81(m,2H)；
DE021:13C NMR(75MHz,CDCl3)δ20.83,36.41,61.63,73.36,87.77,115.92,117.06,120.44,121.65,126.30,126.94,129.36,139.04,144.61,145.45,146.94,153.84,169.51,170.37；MS(ESI,positive)m/z calcd for C21H20N2O7[M+H]+:412.13,found:413.15.
实施例4丹参素衍生物DE003对H2O2诱导细胞氧化损伤的保护作用
化合物抗氧化细胞实验使用含有FBS的培养基培养HT22细胞以1×105孔的密度接种在96孔板中，于细胞培养箱中37℃培养生长。加入不同浓度化合物(25、50、75、100、125μmol·L-1)预保护后12h，加入t-TBHP氧化损伤24h，之后加入CCK8继续培养2h，使用酶标仪在450nm波长条件下测定吸光度数值，计算细胞存活率。
实施例5丹参素衍生物DE003对H2O2诱导细胞内ROS积累的影响
对细胞内ROS积累的影响实验使用含有FBS的培养基培养HT22细胞以1×106孔的密度接种在6孔板中，于细胞培养箱中37℃培养生长。加入不同浓度化合物(25、50、75μmol·L-1)预保护后12h，加入t-TBHP氧化损伤24h，收集细胞装载DCFH-DA荧光探针，继续在37℃培养半小时后，用无血清细胞培养液洗涤细胞三次。PBS重悬后，用流式细胞仪检测ROS水平。
实施例6丹参素衍生物DE003对小鼠缺血性脑卒中保护作用
用3.5％的水合氯醛0.1ml/10g腹腔注射麻醉后仰卧固定在立体定位仪，消毒，光学显微镜下，用手术刀在左侧顶颞嵴切开老鼠头皮，切口为2cm的弧形小口，切开颞肌肌膜，分离颞肌，用骨钻在颧弓和颞骨鳞部结合处钻一个4mm的骨窗。用小棉球垫于大脑肌肉层与脑组织之间以便视野清晰，剥离颧弓至右侧大脑下静脉和嗅束清晰呈现，跨越大脑下镜面垂直绵绵微小血管即为左侧大脑中动脉，电凝器35W凝闭大脑中动脉，缝合切口肌肉层和皮肤。手术后2h内静脉注射药物(0.1ml/10g)。空白组和模型组注射等量溶剂。继续饲养24h后进行行为学检测，检测完立即处死取脑、切脑片、TTC染色。将脑袋切成1-2mm的切片置于磷酸盐缓冲液PH为7.4的2％的TTC溶液中，中37℃孵育5min。冷盐水冲洗去游离染料,甲醛固定24h。染成红色的区域代表非缺血区，红色区域含白色区代表缺血区，白色区域代表梗塞区。用采用NIH Image J统计脑梗死面积。
以上实施例针对所提供的丹参素衍生物，进行了药理作用方面的实验。丹参素具有抗氧化作用，能够清除多余的自由基，从而对细胞或组织起保护作用。因此测定了丹参素衍生物的抗氧化损伤的能力。叔丁基过氧化氢(t-BHP)能使细胞氧化损伤，利用t-BHP建立细胞氧化损伤模型探究丹参素衍生物抗氧化损伤的能力。测定了丹参素衍生物对t-BHP损伤的小鼠海神经元细胞系(HT22)的保护作用。
实验结果发现，大部分丹参素衍生物抗氧化损伤的能力较丹参素好。其中如图1结构衍生物抗氧化损伤能力最强。进一步地测定了该化合物的抗氧化活性，结果发现该化合物能降低细胞内MDA的含量，提高SOD的活性。进一步建立小鼠单侧脑动脉闭塞模型，以丹参素和丹参素+依达拉奉为阳性对照，测定了化合物DE003对小鼠脑缺血卒中的保护作用。DE003能改善小鼠行为学，降低MCAO模型小鼠的脑梗死体积，且效果优于依达拉奉与丹参素合用。DE003通过降低MCAO模型小鼠脑组织MDA的含量，增加SOD的含量来提高抗氧化损伤能力，从而对脑组织起到一定的保护作用。
本文结合一些具体实施方式和实施例对本发明的化合物及其制备方法和应用进行了描述，并且还针对许多细节做了陈述和说明。然而应当理解的是，本文所提供的具体实施方式和实施例只是示例性的，对本发明的保护范围不起限制作用。事实上，对于本领域的技术人员来说，本发明还可以通过采用其它的具体方式来实施，相应所作的修饰、变更或调整并不脱离本发明的精神和主旨，从而均应被视为包含于本发明的范围之内。
Claims (13)
1.一种丹参素衍生物，具有通式(Ⅰ)所示结构：
其中，
R1代表OH或OCH3；
R2代表H或Ac；
R3代表
2.根据权利要求1所述的丹参素衍生物，其特征在于：当R1为OH时，R2为H或Ac，R3为A1、A2或A3。
3.根据权利要求1所述的丹参素衍生物，其特征在于：在所述通式Ⅰ中，当R3为A1时，B1为F或H；B2为OH或NH2；n＝0-5；所涉及依达拉奉片段选自以下片段之一：
4.根据权利要求1所述的丹参素衍生物，其特征在于：在所述通式Ⅰ中，当R3为A2时，B2为OH或NH2，n＝2-5；
所涉及依达拉奉片段选自以下片段之一：
5.根据权利要求1所述的丹参素衍生物，其特征在于：在所述通式Ⅰ中，当R3为A3时，所涉及依达拉奉片段为如下片段：
6.根据权利要求1所述的丹参素衍生物，其特征在于：所述丹参素衍生物选自以下化合物中的任一种：
7.一种制备权利要求1-6任一项所述丹参素衍生物的方法，包括：
(1)丹参素片段的合成：
以丹参素钠为原料，首先对羧酸部分在碱性环境进行保护，再对酚羟基部分在碱性环境下上保护基，之后对α羟基选择性得进行保护得到丹参素片段待用；
(2)R3类化合物的制备：
以苯胺类化合物为原料，通过进一步氧化得到肼类化合物，再与乙酰乙酸乙酯类化合物环合得到3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-醇类衍生物，再与不同长度的碳链在碱性环境下连接得到1-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇类衍生物；
(3)目标产物的合成：
丹参素片段在草酰氯和碱性环境中与R3类类化合物酯化或在碱性环境中加入缩合剂进行缩合，再用催化剂脱去保护基，得到目标产物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：在所述通式Ⅰ中，当R3为A1时，该丹参素衍生物的制备方法，包括：
以对氨基苯酚为原料，经过氨基保护酚羟基保护后脱去氨基保护，经过亚硝酸钠还原之后与氯化亚锡生成4-苄氧基苯肼，再与乙酰乙酸乙酯或三氟乙酰乙酸乙酯环合生成依达拉奉片段，经过酚羟基保护脱去苄基再与连接链连接后得到依达拉奉片段，与丹参素片段结合后得到丹参素依达拉奉偶联物，这些偶联物脱去保护基后最后得到目标产物。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：在所述通式Ⅰ中，当R3为A2时，该丹参素衍生物的制备方法，包括：
以苯肼为起始原料，与三氟乙酰乙酸乙酯环合后再与不同长度的碳链连接得到依达拉奉片段，与丹参素片段对接后得到丹参素依达拉奉偶联物，脱去保护基后的得到目标产物。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：在所述通式Ⅰ中，当R3为A3时，该丹参素衍生物的制备方法，包括：
以氯乙酰乙酸乙酯为原料，与苄醇在室温下反应后，再与苯肼环合得到依达拉奉片段，与丹参素片段结合后，得到丹参素依达拉奉偶联物，脱去保护基后得到目标产物。
11.一种药物组合物，包含药学上有效剂量的权利要求1-6任一项所述的丹参素衍生物或其药学上可接受盐，以及药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1-6任一项所述的丹参素衍生物及其药学上可接受盐，以及相应的药物组合物在制备治疗脑血管或脑神经疾病中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于：所述脑血管或脑神经疾病包括缺血性脑卒中、急性脑卒中、脑动脉粥样硬化、脑动脉炎、脑动脉损伤或颅内血管畸形。
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