CN113336671A - 一种酰胺类或酯类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酰胺类或酯类化合物的制备方法，在惰性气体保护条件下，以取代羧酸、胺类化合物或醇类化合物为原料，于氧膦化合物、酰氯化合物、有机碱的存在下在有机溶剂中反应生成酰胺类或酯类化合物；本发明的制备方法以氧膦化合物和酰氯化合物作为缩合剂，有机碱作为缚酸剂，使取代羧酸与胺或醇在有机溶剂中反应生成酰胺类或酯类化合物，原料廉价易得，绿色无毒，符合绿色环保的要求，反应速率快、收率高、不易发生消旋且原子经济利用率高，分离和后处理过程简单易操作，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其是涉及一种酰胺类或酯类化合物的制备方法。
背景技术
酰胺和酯是有机化学中最常见的两种官能团，酰胺类或酯类化合物在生物化学、药物化学、农药化学以及有机高分子材料中占有极其重要的地位[1]，另外这两类化合物也是有机合成中重要的中间体[2]，因此高效构建酰胺键和酯键的研究一直备受关注。
酰胺和酯的传统合成方法大多通过羧酸或衍生物与胺或醇的缩合酰胺化或缩合酯化来形成C-N键或C-O键[3-5]，包括酰氯法、混合酸酐法、缩合剂作为媒介等。酰氯法通常是将羧酸与二氯亚砜反应生成酰氯，然后与游离的氨基反应生成酰胺键，由于在酸性条件下生成酰氯，此过程中伴随着二氧化硫等气体的产生，反应条件要求相对较高，也易造成环境污染和严重腐蚀。混合酸酐法是利用羧基羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而使氨基选择性进攻羧酸羰基形成酰胺键，但混酐的活性较高，极不稳定，要求反应在低温无水的条件下进行，收率较低，另外，这两种方法普遍存在的最大问题是涉及到手性氨基酸时手性产物的消旋化问题。近年来也逐渐发展了几种新的合成酰胺和酯的方法，产物具有较好的收率和手性保持。例如过渡金属催化的C-N键、C-O键形成酰胺和酯的反应[6-7]，但是这类方法往往需要使用昂贵的过渡金属络合物作为催化剂，反应条件较为苛刻，同时会产生当量的副产物，如卤盐、氧化产物、氢气等。
目前应用最为广泛的酰胺和酯的合成方法是采用缩合剂作为媒介，在缩合试剂的作用下，中间体不经分离直接进行反应形成酰胺键，已报道的缩合剂有碳二亚胺类、有机磷类等。碳二亚胺类的缩合剂在大多数的有机溶剂中的溶解度很小，难以除去。有机磷类缩合剂可以较好地解决手性产物的消旋化问题，多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂被广泛应用于酰胺和酯的缩合，收率、手性保持等均较好[8-9]，但其缺点是当胺和醇的反应活性较低时，常常得不到酰胺和酯类产物，另外需要当量的有机磷类缩合剂，从而产生当量的副产物，不符合原子经济性的原则。近几年还出现了几种新型高活性的缩合试剂，如新型缩合剂Ynamide[10]、氮甲基咪唑鎓盐[11]、硅烷[12]等，采用这些新型缩合剂合成的酰胺或脂类化合物的产物消旋较小；但是同样需要当量的缩合剂，从而产生当量的副产物，不符合原子经济性的原则。
综上所述，目前现有的酰胺类或酯类化合物的制备方法往往存在操作步骤多、收率低、易发生消旋、缩合剂或催化剂价格昂贵、不符合原子经济性原则等问题，因而开发反应条件温和、环境友好、不易消旋、反应速率快、适合大规模生产酰胺类和脂类化合物的制备方法仍然具有极大的挑战性。
参考文献：
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发明内容
本发明提供了一种以氧膦化合物和酰氯化合物作为缩合剂，有机碱作为缚酸剂，使取代羧酸与胺或醇在有机溶剂中反应生成酰胺类或酯类化合物的制备方法，反应条件温和，原料廉价易得、绿色无毒，反应快速高效且原子经济利用率高，后处理简单、产物消旋率小，适合大规模工业化生产。
为解决上述的技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种酰胺类或酯类化合物的制备方法，包括以下的步骤：
在惰性气体保护条件下，以式(Ⅰ)所示的取代羧酸、式(Ⅱ)所示的胺类化合物或醇类化合物为原料，于氧膦化合物、酰氯化合物、有机碱的存在下在有机溶剂中反应生成式(Ⅲ)所示的酰胺类或酯类化合物：
式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)中，R1、R2、R3为任意的有机侧链；X可选自NH或 O。
所述氧膦化合物可选自三芳基氧膦、三烷基氧膦磷酸三酯、三(N,N-四烷基)膦酰胺、六甲基磷酰三胺。
所述酰氯化合物可选自草酰氯、磺酰氯、氯化亚砜、三光气、光气、三聚氯氰。
所述有机碱可选自三乙胺、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶。
所述有机溶剂包括甲苯、三氟甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿中的至少一种。
所述惰性气体可选自氮气、氩气。
所述式(Ⅰ)所示的化合物、所述式(Ⅱ)所示的化合物的投料摩尔比为1:1～2；所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述氧膦化合物的投料摩尔比为1:0.1～1；所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述酰氯化合物的投料摩尔比1:1～2；所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述有机碱的投料摩尔比为1:1～3；所述有机溶剂的体积用量与所述式(Ⅰ)所示的化合物的摩尔量的比值为1～3mL/mmol。
所述式(Ⅰ)所示的化合物、所述式(Ⅱ)所示的化合物的投料摩尔比为1:1.5；所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述氧膦化合物的投料摩尔比为1:0.2；所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述酰氯化合物的投料摩尔比1:1.5；所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述有机碱的投料摩尔比为1:2；所述有机溶剂的体积用量与所述式(Ⅰ)所示的化合物的摩尔量的比值为1mL/mmol。
所述反应的温度控制在-40～60℃的条件下，搅拌反应的时间为10min。
反应完全后，反应液经过常规后处理得到所述式(Ⅲ)所示的酰胺类或酯类化合物，所述常规后处理包括：洗涤，过滤，滤液直接干燥或萃取后取有机相干燥，浓缩，柱层析纯化。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)本发明以氧膦化合物和酰氯化合物作为缩合剂，有机碱作为缚酸剂，以取代羧酸与胺类化合物或醇类化合物为反应物反应合成酰胺类或脂类化合物，各原料均为工业化商品，廉价易得，绿色无毒，符合绿色化学的要求。
(2)本发明以氧膦化合物和酰氯化合物作为缩合剂，通过催化剂量的氧膦化合物和酰氯化合物形成膦氯中间体，继续活化羧酸形成膦酯中间体，膦酯中间体和胺或者醇反应形成酰胺或者酯，副产物氧膦化合物可以继续和酰氯化合物反应进行下一轮循环，缩合剂中的氧膦化合物的使用量仅为底物的0.2倍当量即可具有较好的反应活性，原子经济利用率高，同时避免了复杂的分离和后处理过程，为药物化学、生物化学研究提供了高效构建酰胺键和脂键的方法，能够适用于工业化的大规模生产。
(3)本发明中以氧膦化合物和酰氯化合物作为缩合剂，由于膦化合物和酰氯化合物形成膦氯中间体，可以高效地促进有空间位阻的酰胺键和脂键的形成，当式(Ⅰ)所示的取代羧酸为手性物质，合成手性酰胺类或手性脂类化合物时，不易发生消旋反应，经手性高效液相色谱(HPLC)检测，消旋率小于1％。
(4)本发明提供的一种酰胺类或脂类化合物的制备方法，合成步骤简单，反应条件温和，实验操作安全，反应时间仅为10min，同时产率可高达86％-95％，高效快速。
附图说明
图1为本发明的一种酰胺类或脂类化合物的通用合成路线图；
图2为本发明中实施例1所得产物的1HNMR核磁氢谱图；
图3为本发明中实施例1所得产物的13C NMR核磁碳谱图；
图4为本发明中实施例5所得产物的1HNMR核磁氢谱图；
图5为本发明中实施例5所得产物的13C NMR核磁碳谱图；
图6为本发明中实施例6所得产物的1HNMR核磁氢谱图；
图7为本发明中实施例6所得产物的13C NMR核磁碳谱图；
图8为本发明中实施例7所得产物的1HNMR核磁氢谱图；
图9为本发明中实施例7所得产物的13C NMR核磁碳谱图；
图10为本发明中实施例8所得产物的1HNMR核磁氢谱图；
图11为本发明中实施例8所得产物的13C NMR核磁碳谱图；
图12为本发明中实施例9所得产物的1HNMR核磁氢谱图；
图13为本发明中实施例9所得产物的13C NMR核磁碳谱图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明提供了一种以氧膦化合物和酰氯化合物作为缩合剂，有机碱作为缚酸剂，使取代羧酸与胺或醇在有机溶剂中反应生成酰胺类或酯类化合物。在惰性气体保护条件下，将式(Ⅰ)所示的取代羧酸、式(Ⅱ)所示的胺类化合物或醇类化合物溶于有机溶剂中，于氧膦化合物、酰氯化合物、有机碱的存在下反应生成式(Ⅲ)所示的酰胺类或酯类化合物；
式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)中，R1、R2、R3为任意的有机侧链；X＝NH或O。
本发明中，缩合剂氧膦化合物和酰氯化合物形成膦氯中间体，继续活化羧酸形成膦酯中间体，膦酯中间体和胺或者醇反应形成酰胺或者酯，不同于现有技术采用缩合剂作为媒介时产生的副产物不可进一步利用，需要分离除去，本发明生成的副产物为氧膦化合物，可以继续和酰氯化合物反应进行下一轮循环，因此，本发明使用的缩合剂用量较小，仅为催化剂量即可具有较好的反应活性，同时避免了复杂的分离和后处理过程。
本发明中，任意的有机侧链具体可以是氨基酸侧链、脂肪侧链、芳香侧链、杂环侧链等。
本发明中，氧膦化合物可选自三芳基氧膦，如三苯基氧膦等；三烷基氧膦磷酸三酯，如三甲基氧膦、三乙基氧膦，三环己基氧膦等；磷酸三酯，如磷酸三乙酯等；三(N,N- 四烷基)膦酰胺，如三(N,N-四亚甲基)磷酰胺，六甲基磷酰三胺等；优选地，氧膦化合物为三芳基氧膦，更优选地，氧膦化合物为三苯基氧膦。
本发明中，酰氯化合物可选自草酰氯、磺酰氯、氯化亚砜、三光气、光气、三聚氯氰，在一些具体的实施例中，酰氯化合物为草酰氯或氯化亚砜。
本发明中，有机碱可选自三乙胺、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶，优选地，有机碱为三乙胺。
本发明中，有机溶剂包括甲苯、三氟甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿中的至少一种，优选地，有机溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)。
本发明中，惰性气体可选自氮气、氩气，具体地，惰性气体为氩气。
本发明中，式(Ⅰ)所示的化合物与式(Ⅱ)所示的化合物的投料摩尔比为1:1～2，例如，可为1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5；优选地，摩尔比为1:1.5。
式(Ⅰ)所示的化合物与氧膦化合物的投料摩尔比为1:0.1～1，例如，可为1:0.1、1:0.2、 1:0.3、1:0.4或1:1；优选地，比值为1:0.2。
式(Ⅰ)所示的化合物与酰氯化合物的投料摩尔比1:1～2，例如，可为1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5；优选地，摩尔比为1:1.5。
式(Ⅰ)所示的化合物与有机碱的投料摩尔比为1:1～3，例如，可为1:1.1、1:1.2、1:1.3、 1:1.4或1:1.5；优选地，比值为1:2。
有机溶剂的体积用量与式(Ⅰ)所示的化合物的摩尔量的比值为1～3mL/mmol，例如，可为1mL/mmol、1.5mL/mmol或2mL/mmol；优选地，比值为1mL/mmol。
本发明中，反应完全后，反应液经过常规后处理得到式(Ⅲ)所示的酰胺类或酯类化合物，所述常规后处理包括：洗涤，过滤，滤液直接干燥或萃取后取有机相干燥，浓缩，柱层析纯化。本发明对洗涤，过滤，滤液直接干燥或萃取后取有机相干燥，浓缩，柱层析纯化的方法没有特殊的限制，采用本领域技术人员所熟知的操作方法即可。应当说明的是，这些常规后处理的纯化技术可以视具体情况使用，如在一些合成的具体实施例中，采用的纯化技术手段可以将洗涤、过滤和柱层析纯化相结合。
本发明中，除非另有说明，否则所有商业试剂、溶剂和溶液均无需进一步纯化即可使用。
实施例1：
在25mL的圆底烧瓶中，将三苯基氧膦(0.056g,0.2mmol)溶于1.0mL的1,2-二氯乙烷中，氩气保护条件下，依次加入氯化亚砜(0.109mL,1.5mmol)、N-Fmoc-L-丙氨酸(0.311g,1.0mmol)、L-苯丙氨酸甲酯(0.269g,1.5mmol)和三乙胺(0.277mL,2.0 mmol)，25℃下继续搅拌反应10min。
反应结束后，向反应液中加入50mL乙酸乙酯，分别用30mL饱和Na2CO3溶液洗涤2次和20mL饱和食盐水洗涤2次，分层后收集有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到粗产物；粗产物通过柱层析纯化，采用体积比30:70的乙酸乙酯(EA)与石油醚(PE)的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液，再次减压蒸馏，得到白色固体0.449g，即上式的二肽产物，产率为95％，非对映选择性(dr)>99:1。
实验结果表征：
对产物进行核磁氢谱、核磁碳谱测试，得到的1HNMR谱图和13C NMR谱图分别如图2和图3所示，结构表征数据如下；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.58(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,2H),7.22(t,J＝7.5Hz,2H),7.17(t,J＝7.0Hz,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,2H),6.45(d,J＝6.5Hz,1H),5.32(d,J＝6.5Hz,1H),4.83-4.87(m,1H),4.38-4.41(m,1H),4.31-4.35(m,1H),4.19-4.25(m,2H),3.71(s,3H),3.15(dd,J＝14.0,6.0 Hz,1H),3.07(dd,J＝14.0,6.0Hz,1H),1.35(d,J＝6.5Hz,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.8,171.7,155.9,143.8,141.3,135.6,129.2,128.6,127.8,127.2,127.1,125.1(3),125.0(8),120.0,67.2,53.2,52.4,50.4,47.1,37.8,18.6。
实施例2-4：
其余的与实施例1相同，不同之处在于：实施例2、3、4中的三苯基氧膦的摩尔质量分别为0.1mmol、0.5mmol和1.0mmol，缩合剂三苯基氧膦的含量与实验结果的对应关系如下表1所示。
表1缩合剂三苯基氧膦的含量与实验结果的对应关系表
实验结果分析：从实施例1-4及表1的结果可以看出，缩合剂三苯基氧膦的含量对反应体系具有显著的影响，本发明人发现，在一定范围内，随着反应物的缩合剂三苯基氧膦含量的增加，产物的产率随之增高，随后趋于稳定；故综合考虑到原料的成本和产物的产率，三苯基氧膦与N-Fmoc-L-丙氨酸的投料摩尔比为0.2时较佳，同时说明了采用本发明的制备方法，缩合剂的使用量仅为底物的0.2倍当量时即可具有较好的反应活性，相比于现有技术需要等当量的缩合剂，原子经济性大大提高了。
实施例5：
在25mL的圆底烧瓶中，将三苯基氧膦(0.056g,0.2mmol)溶于1.0mL 1,2-二氯乙烷中，氩气保护条件下，依次加入草酰氯(0.127mL,1.5mmol)、N-Fmoc-L-亮氨酸(0.353g,1.0mmol)、L-亮氨酸叔丁酯(0.281g,1.5mmol)和三乙胺(0.277mL,2.0 mmol)，25℃下继续搅拌反应10min。
反应结束后，向反应液中加入50mL乙酸乙酯，分别用30mL饱和Na2CO3溶液洗涤3次和20mL饱和食盐水洗涤2次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到粗产物。粗产物通过柱层析纯化，采用体积比30:70的乙酸乙酯(EA)与石油醚(PE)的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液，再次减压蒸馏，得到白色固体 0.460g，即上式的二肽产物，产率为88％，非对映选择性(dr)>99:1。
实验结果表征：
对产物进行核磁氢谱、核磁碳谱测试，得到的1HNMR谱图和13C NMR谱图分别如图4和图5所示，结构表征数据如下；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.58(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(t, J＝7.5Hz,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,2H),6.27(d,J＝7.5Hz,1H),5.26(d,J＝8.0Hz,1H),4.46-4.50(m,1H),4.35-4.43(m,2H),4.21(t,J＝7.0Hz,2H),1.50-1.67(m,6H),1.45(s,9H),0.95(d,J＝3.5Hz,6H),0.91(dd,J＝6.0,2.0Hz,6H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.7(3),171.6(8),156.2,143.9,143.7,141.3,127.7,127.1,125.1,120.0(0),119.9(8),81.9,67.1,53.4,51.5,47.2,41.8,41.7,28.0,24.9,24.7,23.0, 22.8,22.1(1),22.0(8)。
实施例6：
在25mL的圆底烧瓶中，将三苯基氧膦(0.056g,0.2mmol)溶于3.0mL四氢呋喃中，氩气保护条件下，依次加入草酰氯(0.127mL,1.5mmol)、2-苯基异丁酸(0.164g, 1.0mmol)、4-氨基邻苯二甲腈(0.215g,1.5mmol)和三乙胺(0.277mL,2.0mmol)， 50℃下继续搅拌反应10min。
反应结束后，向反应液中加入50mL乙酸乙酯，分别用30mL饱和Na2CO3溶液洗涤3次和20mL饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到粗产物。粗产物通过柱层析纯化，采用体积比20:80的乙酸乙酯(EA)与石油醚(PE)的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液，再次减压蒸馏，得到白色固体 0.194g，即上式的酰胺产物，产率为86％。
实验结果表征：
对产物进行核磁氢谱、核磁碳谱测试，得到的1HNMR谱图和13C NMR谱图分别如图6和图7所示，结构表征数据如下；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝1.5Hz,1H),7.64-7.68(m,2H),7.41-7.44(m,4H),7.32-7.35(m,1H),7.30(s,1H),1.68(s,6H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ176.4,143.3,142.6,134.3,129.3,127.9,126.3,123.5,122.9,116.7,115.5,115.2,109.6,48.5,26.8。
实施例7：
在25mL的圆底烧瓶中，将三苯基氧膦(0.056g,0.2mmol)溶于2.0mL 1,2-二氯乙烷中，氩气保护条件下，依次加入草酰氯(0.127mL,1.5mmol)、S-2-苯基丙酸(0.150 g,1.0mmol)、异丁胺(0.110g,1.5mmol)和三乙胺(0.277mL,2.0mmol)，-20℃下继续搅拌反应10min。
反应结束后，向反应液中加入50mL乙酸乙酯，分别用30mL饱和Na2CO3溶液洗涤2次和20mL饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到粗产物。采用体积比20:80的乙酸乙酯(EA)与石油醚(PE)的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液，再次减压蒸馏，得到白色固体0.183g，即上式的酰胺产物，产率为89％，对映选择性(ee)>99％。
实验结果表征：
对产物进行核磁氢谱、核磁碳谱测试，得到的1HNMR谱图和13C NMR谱图分别如图8和图9所示，结构表征数据如下；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30-7.35(m,4H),7.25-7.28(m,1H),5.61(s,1H),3.58(q,J＝7.0Hz,1H),3.01-3.06(m,1H),2.95-3.00(m,1H),1.63-1.71(m,1H),1.53(d,J＝7.5Hz,3H),0.79(d,J＝7.0Hz,6H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ174.2,141.6,128.9,127.6,127.2,47.1,46.9,28.5,19.9, 18.5。
实施例8：
在25mL的圆底烧瓶中，将三苯基氧膦(0.056g,0.2mmol)溶于1.0mL 1,2-二氯乙烷中，氩气保护条件下，依次加入草酰氯(0.169mL,2.0mmol)、N-Fmoc-L-丙氨酸(0.311g,1.0mmol)、苯酚(0.141g,1.5mmol)和三乙胺(0.277mL,2.0mmol)，60℃下继续搅拌反应10min。
反应结束后，向反应液中加入50mL乙酸乙酯，分别用30mL饱和Na2CO3溶液洗涤3次和20mL饱和食盐水洗涤2次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到粗产物。采用体积比20:80的乙酸乙酯(EA)与石油醚(PE)的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液，再次减压蒸馏，得到白色固体0.333g，即上式的酯类产物，产率为86％，对映选择性(ee)>99％。
实验结果表征：
对产物进行核磁氢谱、核磁碳谱测试，得到的1HNMR谱图和13C NMR谱图分别如图10和图11所示，结构表征数据如下；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.61(d,J＝7.0Hz,2H), 7.38-7.42(m,4H),7.31(t,J＝7.5Hz,2H),7.24-7.27(m,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),5.37 (d,J＝7.5Hz,1H),4.62-4.68(m,1H),4.39-4.47(m,2H),4.25(t,J＝6.5Hz,1H),1.61(d,J ＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.8,155.8,150.5,143.9,143.8,141.4,129.6,127.8,127.1,126.2,125.1(4),125.1(0),121.3,120.1,67.1,49.9,47.2,18.6。
实施例9：
在25mL的圆底烧瓶中，将三苯基氧膦(0.056g,0.2mmol,20mol％)溶于1,2-二氯乙烷(1.0mL)中，氩气保护条件下，依次加入草酰氯(0.127mL,1.5mmol,1.5equiv.)、 N-Fmoc-L-丙氨酸(0.311g,1.0mmol,1.0equiv.)、1-辛醇(0.260g,2.0mmol,2.0equiv.) 和三乙胺(0.416mL,3.0mmol,3.0equiv.)，-40℃下继续搅拌反应10min。
反应结束后，向反应液中加入50mL乙酸乙酯，分别用30mL饱和Na2CO3溶液洗涤3次和20mL饱和食盐水洗涤2次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到粗产物。采用体积比20:80的乙酸乙酯(EA)与石油醚(PE)的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液，再次减压蒸馏，得到油状液体0.381g，即上式的酯类产物，产率为90％，对映选择性(ee)>99％。
实验结果表征：
对产物进行核磁氢谱、核磁碳谱测试，得到的1HNMR谱图和13C NMR谱图分别如图12和图13所示，结构表征数据如下；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.60(t,J＝6.0Hz,2H),7.40(t, J＝7.5Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),5.37(d,J＝7.5Hz,1H),4.35-4.42(m,3H),4.23(t, J＝7.0Hz,1H),4.13-4.18(m,2H),1.62-1.67(m,2H),1.44(d,J＝7.5Hz,3H),1.27-1.34(m,10H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.1,155.6,143.9,143.8,141.3,127.7,127.1,125.1(2), 125.1(0),120.0,77.2,67.0,65.7,49.7,47.2,31.8,29.2,28.5,25.8,22.6,18.9,14.1。
以上所述仅是本发明的优选实施例方式，应当指出，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种酰胺类或酯类化合物的制备方法，包括以下的步骤：
在惰性气体保护条件下，以式(Ⅰ)所示的取代羧酸、式(Ⅱ)所示的胺类化合物或醇类化合物为原料，于氧膦化合物、酰氯化合物、有机碱的存在下在有机溶剂中反应生成式(Ⅲ)所示的酰胺类或酯类化合物：
式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)中，R1、R2、R3为任意的有机侧链；X可选自NH或O。
2.根据权利要求1所述的一种酰胺类或酯类化合物的制备方法，其特征在于所述氧膦化合物可选自三芳基氧膦、三烷基氧膦磷酸三酯、三(N,N-四烷基)膦酰胺、六甲基磷酰三胺。
3.根据权利要求1所述的一种酰胺类或酯类化合物的制备方法，其特征在于所述酰氯化合物可选自草酰氯、磺酰氯、氯化亚砜、三光气、光气、三聚氯氰。
4.根据权利要求1所述的一种酰胺类或酯类化合物的制备方法，其特征在于所述有机碱可选自三乙胺、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶。
5.根据权利要求1所述的一种酰胺类或酯类化合物的制备方法，其特征在于所述有机溶剂包括甲苯、三氟甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的一种酰胺类或酯类化合物的制备方法，其特征在于所述惰性气体可选自氮气、氩气。
7.根据权利要求1所述的一种酰胺类或酯类化合物的制备方法，其特征在于所述式(Ⅰ)所示的化合物、所述式(Ⅱ)所示的化合物的投料摩尔比为1:1～2；所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述氧膦化合物的投料摩尔比为1:0.1～1；所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述酰氯化合物的投料摩尔比1:1～2；所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述有机碱的投料摩尔比为1:1～3；所述有机溶剂的体积用量与所述式(Ⅰ)所示的化合物的摩尔量的比值为1～3mL/mmol。
8.根据权利要求7所述的一种酰胺类或酯类化合物的制备方法，其特征在于所述式(Ⅰ)所示的化合物、所述式(Ⅱ)所示的化合物的投料摩尔比为1:1.5；所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述氧膦化合物的投料摩尔比为1:0.2；所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述酰氯化合物的投料摩尔比1:1.5；所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述有机碱的投料摩尔比为1:2；所述有机溶剂的体积用量与所述式(Ⅰ)所示的化合物的摩尔量的比值为1mL/mmol。
9.根据权利要求1所述的一种酰胺类或酯类化合物的制备方法，其特征在于所述反应的温度控制在-40～60℃的条件下，搅拌反应的时间为10min。
10.根据权利要求1～9所述的任意一种酰胺类或酯类化合物的制备方法，其特征在于反应完全后，反应液经过常规后处理得到所述式(Ⅲ)所示的酰胺类或酯类化合物，所述常规后处理包括：洗涤，过滤，滤液直接干燥或萃取后取有机相干燥，浓缩，柱层析纯化。
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
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