CN113332498B - 丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料及其制备方法和应用 - Google Patents

丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料及其制备方法和应用，先将羟基磷灰石纳米颗粒、丝素蛋白、六氟异丙醇的混匀物在50～60℃保温至少1小时，得到丝素蛋白/羟基磷灰石溶液；将丝素蛋白/羟基磷灰石溶液倒入长筒状模具内；长筒状模具两端分别为A端和B端；室温下，使A端开口、B端封闭，将模具开口朝上竖直浸没在甲醇中，静置至少2天；上下翻转模具，使A端封闭、B端开口，将模具开口朝上竖直浸没在甲醇中，静置至少2天；移除模具，通风干燥，即得到丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料。本发明制备的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料强度均匀，机械性能好，骨诱导性明显。

Description

丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于属于材料科学、临床医学领域，涉及一种丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料及其制备方法和应用。
背景技术
骨折是指骨或软骨组织遭受暴力作用时，发生的骨组织或软骨组织的完整性或连续性部分或全部中断或丧失，畸形、功能障碍、反常活动是本病的典型症状。严重骨折患者可发生休克等并发症，甚至危及生命。一般通过外科手术植入骨折固定材料进行治疗。理想的骨修复材料应该具备的特性有:(1)生物相容性：可与骨直接进行结合，不阻止骨细胞在其表面的正常活性或干扰其周围骨细胞的自然再生过程；(2)机械耐受性:人体的皮质骨材料的抗压模量应至少不低于45MPa；(3)生物降解性:在人体内一定时间后能自行降解并能够被宿主机体代谢，不需二次手术取出；(4)诱导再生性:通过材料自身或添加骨诱导因素，刺激或诱导骨骼生长。
目前，骨折内固定材料主要有金属型、陶瓷型和可降解高分子型。金属型骨折内固定材料虽然具有良好的机械性能，但是由于金属型骨折内固定材料存在应力遮挡效应，易诱发骨折部位骨质疏松症状的出现，造成骨折愈合缓慢的现象。陶瓷型骨折内固定材料尽管有能被人体逐步转化为自然成分的优点，但存在脆性大、应力集中和过载敏感的缺点，从而限制了它的应用。目前市场上使用的可降解高分子型骨折内固定材料主要是聚乳酸类，但是聚乳酸降解产生的大量乳酸会对骨组织具有一定腐蚀性，因此聚乳酸易造成修补部位的局部炎症反应。目前该领域仍有待开发出一种力学性能优秀、生物相容性好、合成过程安全环保的骨折内固定材料来满足临床上的需求。
蚕丝蛋白是从蚕丝中提取的天然高分子纤维蛋白，含量约占蚕丝的70wt％～80wt％，含有18种氨基酸。蚕丝蛋白本身具有良好的机械性能和理化性质，并且与人体有极好的生物相容性，蚕丝蛋白材料在人体降解之后是氨基酸和多肽，对人体无毒害作用。以丝素蛋白为原料之一的产品，大多拥有优秀的生物相容性，因此蚕丝蛋白被广泛应用于生物医学研究领域。但丝素溶液水溶性不好，大量丝素溶在有机溶剂中易发生凝胶化导致结构改变，因此，丝素材料的制备对生产工艺存在一定要求。
羟基磷灰石(HAP)是脊椎动物骨骼和牙齿的主要无机组成成分，在人骨中约占到69wt％。实验证明HAP粒子与骨质生物相容性好，亲和性高，其矿化液能够有效形成再矿化沉积，阻止钙离子流失。在骨修复产品中添加羟基磷灰石纳米颗粒(nHA)，不仅能增大产品力学性能，也能提升产品的生物相容性。中国专利文献CN108159501A公开了一种复合纳米级羟基磷灰石的丝素蛋白材料的制备方法及其在修复骨折部位的应用，该方法是将纳米级的羟基磷灰石按一定比例均匀分散在丝素蛋白中，通过六氟异丙醇使其溶解，并将混合溶液倒入圆柱形模具中，通过甲醇浸泡使丝素蛋白分子链进行自组装再生成机械强度优异的复合材料，最后通过机械加工的方法将复合材料制成医用骨钉。然而，采用中国专利文献CN108159501A的复合纳米级羟基磷灰石的丝素蛋白材料难以加工成大尺寸的骨钉。
发明内容
针对现有丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料无法加工成大尺寸骨钉的问题，发明人进行了深入研究，发现由于大尺寸丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料中羟基磷灰石分散不均匀，从而导致其力学性能不足、无法加工成大尺寸骨钉。
本发明提供的技术方案具体如下∶
第一方面，提供一种丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)将羟基磷灰石纳米颗粒、丝素蛋白、六氟异丙醇的混匀物在50～60℃保温至少3小时，得到粘稠的丝素蛋白/羟基磷灰石溶液；
(2)将丝素蛋白/羟基磷灰石溶液倒入长筒状模具内；长筒状模具两端分别为A端和B端；
(3)室温下，使A端开口、B端封闭，将模具开口朝上竖直浸没在甲醇中，静置至少2天；上下翻转模具，使A端封闭、B端开口，将模具开口朝上竖直浸没在甲醇中，静置至少2天；
(4)移除模具，通风干燥，即得到丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料。
在上述技术方案的基础上，混匀物通过如下方法制备而成：
(i)将羟基磷灰石纳米颗粒和丝素蛋白混匀，均匀分散在六氟异丙醇中，于50～60℃保温至少0.5小时；
(ii)至少进行如下操作1次：加入与步骤(i)等比例的羟基磷灰石纳米颗粒、丝素蛋白、六氟异丙醇，混匀后于50～60℃保温至少0.5小时。
作为上述技术方案的优选，羟基磷灰石纳米颗粒占羟基磷灰石纳米颗粒和丝素蛋白总量的25wt％～35wt％。
作为上述技术方案的优选，羟基磷灰石纳米颗粒占羟基磷灰石纳米颗粒和丝素蛋白总量的31wt％。
作为上述技术方案的优选，纳米级羟基磷灰石的粒径为60～80nm；丝素蛋白的粒径为0.1～1.5mm。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)的保温温度为55℃。
作为上述技术方案的优选，每100mL六氟异丙醇中羟基磷灰石纳米颗粒和丝素蛋白的总量为30～40g。
第二方面，提供一种由上述丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料的制备方法制备而成的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料，该材料在生物体内可自行降解成无毒害的物质，具有生物相容性及骨诱导性，且得益于其均匀性及形貌，该丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料形成长度达200mm的棒材，该棒材机械性能优异，可进一步加工成骨折修复零件。
第三方面，提供上述丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料在制备骨折修复零件中的应用，在上述技术方案的基础上，对上述丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料进行机械加工，生产长度为4～150mm的螺钉。
本发明的原理具体如下：
羟基磷灰石纳米颗粒在六氟异丙醇中极易团聚，导致羟基磷灰石在丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料呈微米级分散，本发明在注模前将羟基磷灰石纳米颗粒、丝素蛋白、六氟异丙醇的混匀物在50～60℃保温至少1小时，一方面确保羟基磷灰石在注模前溶解充分、不团聚、不沉淀，另一方面避免了丝素蛋白因温度过低凝胶化，从而制备出了羟基磷灰石纳米颗粒、丝素蛋白分散均匀、溶解充分的丝素蛋白/羟基磷灰石溶液。
在成型过程中，由于重力作用，羟基磷灰石出现下沉现象，从而在丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料中分布不均匀，进而导致丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料强度不均匀、机械性能差，最终导致其无法加工成大尺寸的骨修复零件。本发明在材料成型过程中对模具进行了上下翻转，避免了羟基磷灰石由于重力作用向棒材一端沉积，导致羟基磷灰石在棒材内分散不均匀，影响棒材的力学性能。
现有技术一般认为羟基磷灰石的成分类似人骨，可诱导骨细胞生长，促进患者骨缺损恢复，并未考虑材料内部孔隙对骨诱导的作用。本发明采用长圆筒形模具，使甲醇沿模具从上到下对材料内的六氟异丙醇进行置换，初步得到规则的内部孔隙，棒材初步成型后，上下翻转模具，甲醇从另一端进入模具，从上到下对材料内的六氟异丙醇进行置换，进而获得规则的内部孔隙，可供骨细胞长入，骨诱导性明显。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果∶
(1)本发明制备的羟基磷灰石/丝素蛋白复合材料(nHA/SF)可制备成长达150mm的骨钉，其三点弯曲最大形变力可以达到171.73N，抗拉伸断裂强度可达112.2MPa，抗弯强度和抗拉伸断裂强度均已经大大超过同规格PLA骨钉，解决了现有羟基磷灰石/丝素蛋白复合材料无法制备出长于4mm尺寸骨钉的问题。
(2)本发明制备的羟基磷灰石/丝素蛋白复合材料(nHA/SF)存在直径为2～10μm、形状规则的孔隙，可供骨细胞长入，随着材料的降解以及骨细胞的长入，该孔隙会进一步增大，允许更多的骨细胞长入，骨诱导性明显。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1展示了nHA含量在0wt％～40wt％范围内变化时丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料的最大抗弯曲力变化趋势。
图2展示了nHA含量在25wt％～35wt％范围内变化时丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料的最大抗弯曲力变化趋势。
图3为本发明实施例1制备的棒材及骨钉的照片；图3(A)为棒材，图3(B)为骨钉。
图4为本发明实施例1制得的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料切面的200倍SEM图。
图5为本发明实施例1制得的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料切面的2000倍SEM图。
图6为本发明对比例2制得的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料切面的200倍SEM图。
图7为本发明对比例2制得的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料切面的2000倍SEM图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例提供的技术方案如下：
(1)取少量丝素蛋白粉，将羟基磷灰石纳米颗粒均匀混入到丝素蛋白粉中，其中，羟基磷灰石纳米颗粒占羟基磷灰石纳米颗粒和丝素蛋白总量的25wt％～35wt％；将羟基磷灰石纳米颗粒和丝素蛋白均匀分散在六氟异丙醇中，静置在50～60℃的烘箱中保温0.5～5h，使羟基磷灰石纳米颗粒和丝素蛋白完全溶解；
(2)取出溶液，向其加入等比例的羟基磷灰石纳米颗粒、丝素蛋白粉以及六氟异丙醇，混匀后继续静置在50～60℃的烘箱中保温0.5～5h；重复该步骤2～5次，即可得到足量的羟基磷灰石纳米颗粒、丝素蛋白粉、六氟异丙醇的均匀物；
(3)将羟基磷灰石纳米颗粒、丝素蛋白粉、六氟异丙醇的均匀物搅拌后，继续放入50～60℃的烘箱中烘烤3～24h，保证气泡进一步完全除去以及混合均匀，得到粘稠的丝素蛋白/羟基磷灰石溶液。
(4)成型：50～60℃下，将丝素蛋白/羟基磷灰石溶液倒入特制的长筒状模具中，该长筒状模具两端分别为A端和B端，两端均可打开；室温下，使A端开口、B端封闭，将模具开口朝上竖直浸没在甲醇中，静置2～10天，六氟异丙醇从上端开口逐渐转移到甲醇中；上下翻转模具，使A端封闭、B端开口，将模具开口朝上竖直浸没在甲醇中，静置至少2天，六氟异丙醇从上端开口逐渐转移到甲醇中；
(5)将成型的圆柱状固体材料通风干燥后制得丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料棒材，进行机械加工。
本发明采用小加入量、多次分批定量加入的方法多次加入羟基磷灰石纳米颗粒以及丝素蛋白，并多次使用混匀仪混匀，使得羟基磷灰石纳米颗粒在溶解之前就均匀分散在丝素蛋白粉之中，并且在溶解之后的注模等相关操作中保证温度维持在55℃，以确保注模前固体溶解充分，这一系列操作有效防止了丝素蛋白因低温凝胶化，羟基磷灰石团聚、沉淀，以及因羟基磷灰石分散不均匀导致的棒材机械性能下降。只有保证其不发生丝素蛋白凝胶化及羟基磷灰石的团聚沉淀，并拥有足够机械性能的前提下，车削装置才能将棒材成功地车削成长度在40mm之上的螺钉，解决了现有丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料因自身材料不均匀导致螺钉难以做长做大的问题。
本发明在棒材成型过程中使用了特殊定制的长筒状模具，且该模具两端均可打开和关闭。将模具开口朝上、竖直置于甲醇中，可以保证甲醇由上往下垂直置换棒材中的六氟异丙醇，静置2～10天后，棒材一端基本成型，将模具180°上下翻转，甲醇从之前底部的一端进入模具中，继续由上往下垂直置换棒材中的六氟异丙醇。该工艺既保证了成型的棒材是完全竖直坚硬的棒材，又通过两头成型保证了成型后棒材上下两端密度均一，使棒材的长度得到了增加，该方法制备的棒材长度最大能达到150mm，可用来生产更长的骨钉，以满足临床的各种不同需求。
如无特殊说明，本发明实施例及对比例均采用粒径为60nm～80nm的羟基磷灰石纳米颗粒，采用的丝素蛋白均通过如下方法制备而成：将蚕茧进行捣碎，研磨，使用碳酸钠水溶液蒸煮进行脱胶处理0.5h；将烘干后的蚕丝溶于9.3mol/L溴化锂溶液中；溶液经蒸馏水透析3天，冷冻干燥，即得到白色泡沫状丝素蛋白样品；将丝素蛋白样品用粉碎机进行打粉，粉碎成颗粒粒度在0.25mm以下的丝素蛋白粉。
实施例1
(1)取5g丝素蛋白粉，加入羟基磷灰石纳米颗粒，使用漩涡混匀仪及超声波震荡仪彻底混匀。其中，羟基磷灰石纳米颗粒占羟基磷灰石纳米颗粒与丝素蛋白总量的0wt％～40wt％。
(2)按每100mL六氟异丙醇加入35g羟基磷灰石纳米颗粒与丝素蛋白的混匀物计，将羟基磷灰石纳米颗粒和丝素蛋白粉的混匀物均匀分散在六氟异丙醇中，静置在55℃的烘箱中保温0.5h，使羟基磷灰石纳米颗粒和丝素蛋白粉完全溶解，并去除气泡，得到羟基磷灰石纳米颗粒、丝素蛋白、六氟异丙醇的混匀物。
(3)将混匀物从烘箱中取出，向其加入5g丝素蛋白粉及与步骤(1)等量的羟基磷灰石纳米颗粒，混匀后加入与步骤(2)等量的六氟异丙醇，混匀，静置在55℃的烘箱中保温0.5h，得到羟基磷灰石纳米颗粒、丝素蛋白、六氟异丙醇的混匀物；该步骤循环操作3次，得到足量完全溶解的混匀物。
(4)将混匀物静置在55℃的烘箱中继续保温2.5h，保证混匀后的溶液完全混合均匀并除去气泡，得到粘稠、均一的丝素蛋白/羟基磷灰石溶液。
(5)成型：在维持55℃的环境中，将丝素蛋白/羟基磷灰石溶液倒入特殊定制的长筒状模具中(采用聚丙烯制成，模具两端均带有封口盖，为方便理解，模具两端分别称为A端和B端)。室温下，使A端开口、B端封闭，将模具开口朝上竖直浸没在甲醇中，静置5天；180°上下翻转模具，使A端封闭、B端开口，将模具开口朝上竖直浸没在甲醇中，静置5天；
(6)移除模具，将成型的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料风干，最后机械加工成45mm规格半螺纹螺钉。
当nHA含量为0wt％时，风干的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料较为柔软，无法成功加工成螺钉产品。图1展示了nHA含量在20wt％～40wt％范围内变化时，丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料的最大抗弯曲力变化趋势。如图1所示，当nHA含量为20wt％时，风干的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料(SF/HA-20％)的最大抗弯曲力达到75.38N，当nHA含量为25wt％时，风干的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料(SF/HA-25％)的最大抗弯曲力为171.73N，当nHA含量为30wt％时，风干的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料(SF/HA-30％)的最大抗弯曲力为190.21N，可见丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料的机械性能随着nHA含量的上升而逐步上升。但当nHA含量为35wt％时，风干的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料(SF/HA-35％)相较于SF/HA-30％，力学性能又有所下降，最大抗弯曲力为180.5N，且当nHA含量超过35wt％后丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料的力学性能更是急速下降，nHA含量为40wt％的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料(SF/HA-40％)的最大抗弯曲力仅为82.3N，分析认为：是因为过量的nHA在SF基体内产生聚集导致力学性能大幅下降。
在以上基础上，发明人对nHA含量进行了进一步探索，发现当nHA含量为31wt％时，风干的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料(SF/HA-31％)最大抗弯曲力能达到最佳，为192.46N，图2展示了nHA含量在25wt％～35wt％范围内变化时，丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料的最大抗弯曲力变化趋势。
之后对不同比例nHA制备出的风干的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料棒材进行车削操作，发现当nHA含量小于20wt％或者高于40wt％时，丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料机械性能不足，无法制成长度超过45mm的大尺寸螺钉，只有羟基磷灰石纳米颗粒占羟基磷灰石纳米颗粒与丝素蛋白总量的25wt％～35wt％的棒材可以成功制成长度大于40mm规格的骨钉。
如图3(A)所示，实施例1制备的棒材(SF/HA-31％)形状规则，笔直且成圆柱状，易于加工，可根据需求制成小型螺钉及加长型的全螺纹/半螺纹螺钉，将实施例1制备的棒材(SF/HA-31％)加工制成的两种规格的骨钉，简称SF/HA-31％螺钉，如图3(B)所示。表1展示了实施例1制备制得的SF/HA-31％螺钉与市面上常见的PLA螺钉力学性能的对比参数。
表1骨钉性能对比
Figure BDA0003076298510000121
由表1可以看出，45mm规格的nHA/SF-31％螺钉比同规格的PLA螺钉力学性能更加优秀。
实施例2
取实施例1制备的羟基磷灰石纳米颗粒占羟基磷灰石纳米颗粒与丝素蛋白总量31wt％的棒材(nHA/SF-31％)，剪碎成粉末状，对其进行傅里叶红外光谱检测，研究丝素蛋白经过甲醇处理后性能增强的机制。在1658cm-1、l545 cm-1和1242cm-1处的吸收峰分别归属干丝素蛋白分子(Silk)的酰胺I、酰胺Ⅱ和酰胺Ⅲ的特征吸收峰，表明其二级结构为无规卷曲；经甲醇再生后，三个特征峰分别转移到1634cm-1、1520cm-1和1230cm-1处，表明丝素蛋白由无规卷曲转变成β-折叠，有利于增加丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料的强度。此外，在丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料的红外光谱中603cm-1和565cm-1的特征吸收对应磷酸根O-P-O弯曲振动，证明丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料中存在羟基磷灰石。
实施例3
取实施例1制备的nHA/SF-31％螺钉，在兔踝骨处培养，追踪nHA/SF-31％螺钉的降解情况，发现在兔踝骨处培养2个月后，nHA/SF-31％螺钉与宿主骨组织间隙明显减少，且nHA/SF-31％螺钉降解过程中同样没有观察到炎性细胞，说明丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料的降解产物可被人体吸收。分析发现，本发明提供的羟基磷灰石/丝素蛋白复合材料在人体内的降解产物均为无毒无刺激性产物：丝素蛋白的降解产物为氨基酸和水，可被人体吸收；而羟基磷灰石则是人骨的主要成分，降解产物为磷酸根和钙离子，无毒性且可被代谢出体外，因此，羟基磷灰石/丝素蛋白复合材料制备的螺钉在使用时可以完全规避PLA螺钉易引起局部炎症的风险。
对比例1
与实施例1不同的是，本对比例将羟基磷灰石纳米颗粒和丝素蛋白一次性分散在六氟异丙醇中，且未对羟基磷灰石和丝素蛋白的六氟异丙醇分散液进行加热处理。
(1)取5g丝素蛋白粉，加入2.25g羟基磷灰石纳米颗粒，使用漩涡混匀仪及超声波震荡仪彻底混匀。
(2)将羟基磷灰石纳米颗粒和丝素蛋白粉的混匀物均匀分散在20mL六氟异丙醇中，使用漩涡混匀仪及超声波震荡仪彻底混匀，得到羟基磷灰石和丝素蛋白的六氟异丙醇分散液。
(3)成型：室温下，将羟基磷灰石和丝素蛋白的六氟异丙醇分散液倒入实施例1采用的模具中，使A端开口、B端封闭，将模具开口朝上竖直浸没在甲醇中，静置5天；180°上下翻转模具，使A端封闭、B端开口，将模具开口朝上竖直浸没在甲醇中，静置5天；
(4)移除模具，将成型的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料风干，最后机械加工成45mm规格半螺纹螺钉。
实验发现，羟基磷灰石纳米颗粒占羟基磷灰石纳米颗粒与丝素蛋白总量31wt％时，实施例1制备的棒材笔直且细长，对比例1制备的棒材在成型的过程发生了弯曲，且由于其机械性能较差，棒材在风干时中部折断。分析认为：实施例1多次混合和55℃保温使得羟基磷灰石纳米颗粒能够充分地混匀与溶解，避免了羟基磷灰石纳米颗粒团聚成微米级，从而避免了羟基磷灰石/丝素蛋白混合液不均匀的问题，另一方面，55℃保温避免了丝素蛋白因低温凝胶，导致羟基磷灰石分散不均匀的问题。
对比例2
与实施例1不同的是，本对比例采用传统模具，该模具仅可一端开口，且直径较粗。
(1)取5g丝素蛋白粉，加入2.25g羟基磷灰石纳米颗粒，使用漩涡混匀仪及超声波震荡仪彻底混匀。
(2)将步骤(1)得到的7.25g羟基磷灰石纳米颗粒和丝素蛋白粉的混合物均匀分散在20mL六氟异丙醇中，静置在55℃的烘箱中保温0.5h，使羟基磷灰石纳米颗粒和丝素蛋白粉完全溶解，并去除气泡，得到羟基磷灰石纳米颗粒、丝素蛋白、六氟异丙醇的混匀物。
(3)将羟基磷灰石纳米颗粒、丝素蛋白、六氟异丙醇的混匀物从烘箱中国取出，向其加入5g丝素蛋白粉及2.25g羟基磷灰石纳米颗粒，混匀后加入20mL的六氟异丙醇，混匀，静置在55℃的烘箱中保温0.5h，得到羟基磷灰石纳米颗粒、丝素蛋白、六氟异丙醇的混匀物；该步骤循环操作3次，得到足量完全溶解的混匀物。
(4)将混匀物静置在55℃的烘箱中继续保温2.5h，保证混匀后的溶液完全混合均匀并除去气泡，得到粘稠、均一的丝素蛋白/羟基磷灰石溶液。
(5)成型：55℃下，将丝素蛋白/羟基磷灰石溶液倒入传统模具中。室温下，将传统模具开口朝上竖直浸没在甲醇中，静置10天。
(6)移除模具，将成型的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料风干，得到棒材，最后机械加工成半螺纹螺钉。
取实施例1制备的羟基磷灰石纳米颗粒占羟基磷灰石纳米颗粒与丝素蛋白总量31wt％的棒材以及对比例2制备的棒材，在2mm处切片，分别使用200倍和2000倍扫描电子显微镜对两组切片分别进行拍摄。图4展示了实施例1制备的棒材的200倍切面SEM图，可以观察到棒材均匀分布着许多纵向孔隙；图5展示了实施例1制备的棒材的2000倍切面SEM图，从图5可以看出，棒材的纵向孔隙直径为2～10μm，无孔隙的部分平整。该孔隙尺寸与人体细胞接近，有利于骨细胞的长入，可促进骨细胞生长。随着材料的降解及骨细胞的长入，孔隙会进一步增大，允许更多骨细胞长入，因此，该棒材存在着骨诱导性。图6展示了对比例2制备的棒材横向截面(螺头竖直向下)所拍摄的200倍SEM图像，可以看出，对比例2制备的棒材在横截面上孔隙分布无规则不均匀，许多部分无法观察到孔隙。图7展示了对比例2制备的棒材横向截面(螺头竖直向下)所拍摄的2000倍SEM图像，从图7中可以看出，该棒材的孔隙极少，且不均匀，此结构难以诱导骨细胞长入，因此，该棒材不存在骨诱导性。分析认为：实施例1在棒材成型时，甲醇从模具A端进入材料中，从上到下对材料中的六氟异丙醇进行置换，因而内部孔隙比较规则，棒材基本成型后进行上下翻转，甲醇从模具B端进入材料中，从上到下对棒材中的六氟异丙醇进行置换，因而使得棒材头尾的结构规整均匀。而对比例2的棒材在成型时，由于甲醇仅能从模具上端开口渗透到材料内，根本无法渗透到长模具底端对材料中的六氟异丙醇进行置换，所以在制备较长的棒材时，棒材上下两端成型不均匀，成型的棒材不易加工成螺钉，造成材料的极大浪费。同时，传统模具由于具有大口径，成型不是完全地自上而下，甲醇进入材料内后会向水平方向随机扩散，对六氟异丙醇进行置换，导致成型的棒材内部孔隙无规则，不适宜骨细胞的长入。综上所述，本发明两端可打开的长圆筒形模具以及上下翻转的成型工艺使得棒材拥有了更规整的内部孔隙，该内部孔隙允许细胞长入，增加了其生物相容性，并产生了骨诱导性。
以上所述仅是本发明的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (8)

1.一种丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将羟基磷灰石纳米颗粒、丝素蛋白、六氟异丙醇的混匀物在50~60℃保温至少3小时，得到粘稠的丝素蛋白/羟基磷灰石溶液；所述混匀物通过如下方法制备而成：
（
Figure DEST_PATH_IMAGE002
）将羟基磷灰石纳米颗粒和丝素蛋白混匀，均匀分散在六氟异丙醇中，于50~60℃保温至少0.5小时；其中，羟基磷灰石纳米颗粒占羟基磷灰石纳米颗粒和丝素蛋白总量的25wt%~35wt%；
（
Figure DEST_PATH_IMAGE004
）至少进行如下操作1次：加入与步骤（
Figure 696499DEST_PATH_IMAGE002
）等比例的羟基磷灰石纳米颗粒、丝素蛋白、六氟异丙醇，混匀后于50~60℃保温至少0.5小时；
（2）将丝素蛋白/羟基磷灰石溶液倒入长筒状模具内；所述长筒状模具两端分别为A端和B端；
（3）室温下，使A端开口、B端封闭，将模具开口朝上竖直浸没在甲醇中，静置至少2天；上下翻转模具，使A端封闭、B端开口，将模具开口朝上竖直浸没在甲醇中，静置至少2天；
（4）移除模具，通风干燥，即得到丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料。
2.根据权利要求1所述的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料的制备方法，其特征在于：羟基磷灰石纳米颗粒占羟基磷灰石纳米颗粒和丝素蛋白总量的31wt%。
3.根据权利要求1所述的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料的制备方法，其特征在于：所述纳米级羟基磷灰石的粒径为60 ~80 nm；所述丝素蛋白的粒径为0.1~1.5 mm。
4.根据权利要求1所述的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料的制备方法，其特征在于：步骤（1）的保温温度为55℃。
5.根据权利要求1所述的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料的制备方法，其特征在于：每100mL六氟异丙醇添加羟基磷灰石纳米颗粒和丝素蛋白的总量为30~40g。
6.一种丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料，其特征在于：由权利要求1~5任一项所述的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料的制备方法制备而成。
7.权利要求6所述的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料在制备骨修复零件中的应用。
8.根据权利要求7所述的丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料在制备骨修复零件中的应用，其特征在于：所述丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料用于生产长度为4~150 mm的螺钉。
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