CN113332339B - 一种药物组合物在制备预防和/或治疗薄型子宫内膜或不孕症的药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种药物组合物在制备预防和/或治疗薄型子宫内膜或不孕症的药物中的用途，该药物组合物是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：淫羊藿7～13份、骨碎补7～13份、肉苁蓉7～13份。实验证明，服用本发明提供的药物组合物后，薄型子宫内膜(肾阳虚证)患者的子宫内膜容受性显著提高，患者子宫内膜厚度、黄体中期雌孕激素水平及子宫内膜血供均明显改善，治疗总有效率高达87.88％。本发明提供的药物组合物配伍精当，在制备预防和/或治疗肾阳虚型薄型子宫内膜以及薄型子宫内膜不孕症的药物中具有广阔的前景。

Description

一种药物组合物在制备预防和/或治疗薄型子宫内膜或不孕 症的药物中的用途

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种药物组合物在制备预防和/或治疗薄型子宫内膜或不孕症的药物中的用途。

背景技术

1995年世界卫生组织(WHO)调查后发现全球的不孕症夫妇已经达到6000-8000万对，故而WHO将不孕症视作继心血管疾病、肿瘤疾病之后的世界第三大影响人类身心健康的疾病。目前全球范围内不孕症的发病率正逐年上升，据不完全统计，近几年我国不孕症发病概率为7-10％。虽然现代医学的辅助生殖技术(ART)为广大不孕症患者带来了希望，但有研究表明，约有2.4％的患者在接受ART时因子宫内膜过薄而被迫取消或终止。

在胚胎质量既定的情况下，子宫内膜作为胚胎着床和发育的“土壤”，在妊娠中起着举足轻重的作用，因此改善子宫内膜容受性是治疗不孕的关键。目前临床常用于评价子宫内膜容受性的指标有形态学指标(子宫内膜厚度)、生理学参数(子宫内膜血供)、细胞化学指标(雌孕激素)、分子生物学指标(胞饮突、整合素β3)等。其中，子宫内膜厚度是评价子宫内膜容受性的重要指标，适宜的子宫内膜厚度是胚胎着床的关键。宫内膜薄是女性常见病症，一般认为女性在有一定雌激素的作用下，做超声检查时子宫内膜不能达到8毫米的厚度就判断为薄型子宫内膜。薄型子宫内膜不孕症就是一种由于子宫内膜过薄(黄体中期(排卵后6-8d)子宫内膜厚度小于0.8cm)导致的不孕症。

在改善子宫内膜容受性的方法中，主要有西医疗法和手术疗法，其中，西医疗法主要采用用雌激素、低剂量阿司匹林、低分子肝素、西地那非、粒细胞集落刺激因子等药物进行治疗，但西医药物的有效剂量及远期安全性尚未明确；手术疗法主要通过搔刮刺激、子宫内膜修整等方式对子宫内膜进行机械刺激而导致假蜕膜反应，从而提高胚胎植入成功率。上述手术治疗方式虽然对改善子宫内膜容受性起到一定作用，但其增加子宫内膜厚度的作用尚不确切，而且手术操作具有侵入性，不易被患者接受。而中药疗法由于具有方法多样、副作用小、简便灵活的特点更能被患者接受。

由于导致薄型子宫内膜的病因、发病机制及病理、生理特征较复杂，目前临床对薄型子宫内膜不孕症治疗的方式虽多，但因个体差异性较大，总体治疗效果尚欠佳。余小英等(复方玄驹胶囊联合小剂量雌激素治疗肾阳虚型薄型子宫内膜不孕症患者的临床疗效观察，生殖与避孕，2015年9月第35卷第9期)公开了一种复方玄驹胶囊联合小剂量雌激素治疗肾阳虚型薄型子宫内膜不孕症患者的方法，该复方玄驹胶囊由黑蚂蚁、淫羊藿、蛇床子、枸杞子构成。研究发现，复方玄驹胶囊联合小剂量雌激素治疗肾阳虚型薄型子宫内膜不孕症，可在一定程度提高子宫内膜厚度，间接地提高子宫内膜容受性。但是，该治疗方法需要同时对患者给与复方玄驹胶囊和雌激素，成本较高，治疗方法较复杂。

因此，亟需研究出更简单的、能够有效治疗薄型子宫内膜不孕症的中药组合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药物组合物在制备预防和/或治疗薄型子宫内膜或不孕症的药物中的用途。

本发明提供了一种药物组合物在制备预防和/或治疗薄型子宫内膜或不孕症的药物中的用途，所述药物组合物是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：淫羊藿7～13份、骨碎补7～13份、肉苁蓉7～13份。

进一步地，所述不孕症为薄型子宫内膜不孕症。

进一步地，所述不孕症为肾阳虚型薄型子宫内膜不孕症。

进一步地，所述薄型子宫内膜为肾阳虚型薄型子宫内膜。

进一步地，所述药物能够提高子宫内膜容受性；和/或，所述药物能够增加子宫内膜厚度；和/或，所述药物能够提高黄体中期雌孕激素水平；和/或，所述药物能够改善黄体中期子宫内膜血供；和/或，所述药物能够降低阳虚质转化分数。

进一步地，所述药物组合物是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：淫羊藿10份、骨碎补10份、肉苁蓉10份。

进一步地，所述药物组合物是由原料药的药粉、原料药的水提取物或原料药的有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

进一步地，所述制剂为口服制剂。

进一步地，所述口服制剂为汤剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或片剂。

进一步地，所述药物组合物的制备方法包括以下步骤：

(1)按照配比称取原料药；

(2)制备原料药的药粉、原料药的水提取物或原料药的有机溶剂提取物，加入药学上可接受的辅料，即得。

本发明药物组合物中，淫羊藿、肉苁蓉补肾壮阳，暖宫助孕，骨碎补补肾阳，益虚损，全方配伍温肾补阳，阴中有阳，阳得阴助，水火既济，共同发挥温肾益天癸的功效。组方配伍精当，对肾阳虚型薄型子宫内膜以及薄型子宫内膜不孕症具有优异的治疗效果。

实验结果表明，与治疗前的薄型子宫内膜(肾阳虚证)患者相比，施用本发明提供的药物组合物后，患者中医证候积分较治疗前降低20.64±6.28分(P＜0.01)，平均子宫内膜厚度较治疗前增加0.18±0.14cm(P＜0.01)，阳虚质平均转化分数较前降低14.2±11.19分(P＜0.01)，治疗后子宫内膜血供PSV较前增加1.35±1.80cm/s(P＜0.01)，EDV较前增加0.58±0.93cm/s(P＜0.01)，RI较前降低0.04±0.09(P＜0.05)，PI较前降低0.13±0.29(P＜0.05)。治疗后E2较前增加54.28±60.17pg/ml(P＜0.01)，P较前增加6.04±5.40ng/ml(P＜0.01)，治疗后脑供血、心肌供血区位热值差显著低于治疗前(P＜0.01)，子宫区位平均热值显著高于治疗前(P＜0.01)，督脉区位平均热值高于治疗前(P＜0.05)；而且，治疗后各区位热值差/热值与对照组患者相比，差异均无统计学意义(P＞0.05)。33例薄型子宫内膜(肾阳虚证)患者经本发明制得的药物组合物治疗后，综合疗效评判痊愈率9.09％，显效率18.18％，有效率60.61％，总有效率高达87.88％。

本发明提供的药物组合物能够有效增加子宫内膜厚度、改善薄型子宫内膜不孕症患者子宫内膜容受性，总体治疗效果优异，可以用来制备预防和/或治疗肾阳虚型薄型子宫内膜以及薄型子宫内膜不孕症的药物，应用前景广阔。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。

实施例1、本发明药物组合物的制备

配方：淫羊藿10g、骨碎补10g、肉苁蓉10g。

制备方法：取上述各药味，加水煎煮，共煎煮2次，每次加入原料药材量6倍(v/w,ml/g)的水，合并两次煎煮液，浓缩至稠浸膏(相对密度约1.2)，药渣干燥后进行细粉，然后与浸膏混匀，喷雾干燥成颗粒。

实施例2、本发明药物组合物的制备

配方：淫羊藿7g、骨碎补7g、肉苁蓉7g。

制备方法：取上述各药味，加水煎煮，共煎煮2次，每次加入原料药材量8倍(v/w,ml/g)的水，合并两次煎煮液，浓缩至稠浸膏(相对密度约1.35)，药渣干燥后进行细粉，然后与浸膏混匀，喷雾干燥成颗粒。

实施例3、本发明药物组合物的制备

配方：淫羊藿13g、骨碎补13g、肉苁蓉13g。

制备方法：取上述各药味，加水煎煮，共煎煮2次，每次加入原料药材量7倍(v/w,ml/g)的水，合并两次煎煮液，浓缩至稠浸膏(相对密度约1.3)，药渣干燥后进行细粉，然后与浸膏混匀，喷雾干燥成颗粒。

以下通过实验例证明本发明药物组合物的有益效果。

实验例1、本发明药物组合物对薄型子宫内膜(肾阳虚证)的临床疗效分析

1.病例来源：2018年1月至2020年1月在成都中医药大学附属医院导师门诊就诊诊断为薄型子宫内膜的病例。

2.诊断标准：

(1)参照《实用生殖医学》及相关研究制定薄型子宫内膜诊断标准：黄体中期(排卵后6-8d)子宫内膜厚度小于0.8cm。

(2)参照《中药新药临床研究指导原则》(2002年)、《中医妇科学》(新世纪第四版中国中医药出版社)及肾阳虚证辨证因子评分细则拟定肾阳虚证诊断标准：

主症：腰膝酸软；性欲减退；畏寒；肢冷；

次症：月经迟发或闭经；月经量少色淡质稀；行经冷痛；带下清稀；精神萎靡；失眠；健忘；耳鸣；夜尿频多；小便清长；大便秘结；大便稀溏。

舌脉：舌质淡，舌苔白，脉沉细或沉迟、无力。

具备以上主症2项+次症2项，结合舌脉即可诊断肾阳虚证。

(3)采用《中医体质分类与判定》(中华中医药学会标准ZYYXH/T57-2009)制定阳虚质判定标准：

一共67个问题，每个问题根据程度的不同，分成5个等级的选项，患者根据自身近期的体验及感受情况作出最符合的选项。

计算方法：将每个体质下的所有问题得分相加，得到原始分数，然后根据公式:转化分数＝[(原始分数-条目数)/(4×条目数)]×100算出各体质得分，再结合判定标准(表1)，得出体质类型。

九种体质分为平和质及其他八种偏颇体质(阳虚质、阴虚质、气虚质、气郁质、痰湿质、湿热质、血瘀质和特禀质)。八种偏颇体质可同时兼夹存在。

表1判定标准

3.纳入标准：

观察组病例符合薄型子宫内膜及肾阳虚证诊断标准，年龄20-45岁，体质判定为阳虚质(阳虚质转化分数≥40分)；

对照组病例符合薄型子宫内膜诊断标准，年龄20-45岁，体质判定为非阳虚质(阳虚质转化分数＜40分)。

4.排除标准

(1)子宫内膜结核、子宫内膜癌或其他严重子宫器质性疾病患者；

(2)近1月内有盆腔炎性疾病及其他急性感染者；

(3)近3月内接受激素治疗或服用减肥药者；

(4)近3月行宫腔操作术未恢复正常行经者；

(5)合并其他严重疾病或精神疾病者。

注：符合以上任意1项者即排除。

5.剔除标准

(1)依从性差，未能按照规定完成治疗，无法判定疗效者；

(2)治疗过程中发生严重并发症者。

注：符合以上任意1项即剔除。

6.研究方法：回顾性收集两组病例一般资料(不孕情况、年龄、病程、怀孕次数、不良妊娠史、妇科手术史)、体质情况、黄体中期(排卵后6-8天)子宫内膜厚度，应用医用红外热成像仪(ADT-YL100 A)测量脑供血、心肌供血区位双侧平均热值差及神阙、督脉、子宫区位平均热值。统计观察组兼夹体质情况，比较两组各指标间差异。

观察组病例予实施例1制得的药物组合物(服用方法：经净后，一日一剂，连服一周)治疗3个月经周期。比较治疗前后的中医证候积分、阳虚质转化分数、黄体中期(排卵后6-8天)子宫内膜厚度和血供、E2、P、心脑供血区位双侧平均热值差及督脉、子宫区位平均热值。

7.评价标准：

(1)红外热代谢特点评价标准同扫描中心标准；

(2)观察组临床观察评价指标包括中医证候积分、阳虚质转化分数、黄体中期(排卵后6-8天)子宫内膜厚度和血供、E2、P、心脑供血区位双侧平均热值差及督脉、子宫区位平均热值，治疗前后差异具有统计学意义则为有效。

阳虚质转化分数：使用中华中医药学会在2009年颁布的《中医体质分类与判定》(中华中医药学会标准ZYYXH/T57-2009)中关于阳虚质的相关问题：

表2阳虚质转化分数评分

中医证候积分：参照《中药新药临床研究指导原则》(2002年)、罗颂平主编的《中医妇科学》(第2版人民卫生出版社)及严石林教授编制的肾虚辨证因子评分细则与肾阳虚证辨证因子评分细则制定肾阳虚证证候评分表(表3)。

表3肾阳虚证证候评分表

注：舌质淡，舌苔白，脉沉细或沉迟、无力；*定性积分：主症一项2分，次症一项1分；*定量积分：按轻、中、重分别记1、2、3分。总分＝定性积分+定量积分。

黄体中期子宫内膜厚度：黄体中期(排卵后6-8d)由专业超声医师进行经阴道超声检查，获取子宫宫腔最大矢状面的冻结图像，在图像上测量外侧两条基底线间垂直于宫腔线连线的最大长度，作为黄体中期内膜厚度。

黄体中期E2、P水平测定：黄体中期(排卵后6-8d)抽血，采用酶联免疫吸附法测血清中E2(雌二醇)、P(孕酮)含量。

黄体中期子宫内膜血供：由专业超声医师应用经阴道彩色多普勒超声在黄体中期(排卵后6-8d)测量子宫内膜血供，记录收缩期峰值血液流速(PSV)、舒张末期血液流速(EDV)、阻力指数(RI)及搏动指数(PI)。

区位热值：避开月经期及感冒期进行扫描，在医用红外热成像系统(ADT-YL-100A)自带的标准扫描舱内患者脱去衣物及饰品以正常解剖学姿势静立10min，保证舱内无干扰的红外辐射源及明显空气流动，温度控制在22±2℃，相对湿度控制在40％-60％。由专业的红外热成像检查医生进行操作，利用系统自带图像处理及分析系统进行数据采集及记录。区位选择如下：(a)脑供血：使用仪器自带多边形工具测量计算大脑左右两侧平均热值，并计算平均热值差。(b)心肌供血：使用仪器自带多边形工具测量计算心前区两侧热值差平均热值，并计算平均热值差。(c)督脉：使用仪器自带椭圆形工具测量计算第七颈椎棘突至尾椎区域平均热值。(d)子宫：使用仪器自带椭圆形工具测量计算下腹部耻骨联合部位子宫体表投影区域平均热值。

(3)综合疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则》(2002年)制定，按照尼莫地平法计算疗效指数(N)。痊愈：子宫内膜厚度≥0.8cm，N≥95％或妊娠；显效：子宫内膜厚度≥0.8cm，70％≤N＜95％；有效：子宫内膜厚度较前增长，但内膜厚度＜0.8cm，30％≤N＜70％；无效：子宫内膜厚度未增长，N＜30％。

8.统计方法：将收集的数据录入Excel进行整理，然后利用SPSS24.0进行数据处理分析。符合正态分布的计量数据进行t检验，结果以均数±标准差

表示，不符合正态分布的计量数据及计数等级数据进行Mann-Whitney U检验或Wilcoxon符号秩检验，结果以中位数(四分位数)表示。

9.治疗效果

9.1综合疗效

观察组完成治疗的33例病例中，根据综合疗效评判标准得出，痊愈3例，占9.09％，显效6例，占18.18％，有效20例，占60.61％，无效4例，占12.12％，总有效率87.88％，具体见表4：

表4综合疗效评判

	痊愈	显效	有效	无效	总有效数/率
						例数	3	6	20	4	29
百分比	9.09％	18.18％	60.61％	12.12％	87.88％

9.2中医证候积分

观察组完成治疗的33例病例中，治疗前中医证候积分平均为30.42±5.94分，治疗后中医证候积分平均为9.79±4.93分，差值均值为20.64±6.28。经配对样本t检验后知，治疗后中医证候积分平均水平显著低于治疗前，差异具有统计学意义(P＜0.01)，具体见表5：

表5治疗前后中医证候积分对比(分)

注：**差异具有显著统计学意义。

9.3子宫内膜厚度

观察组完成治疗的33例病例中，治疗前子宫内膜厚度平均水平为0.54±0.11cm，治疗后子宫内膜厚度平均水平为0.72±0.14cm，差值均值为-0.18±0.14。经配对样本t检验后知，治疗后子宫内膜厚度平均水平显著高于治疗前，差异具有统计学意义(P＜0.01)，具体见表6：

表6治疗前后子宫内膜厚度对比(cm)

注：**差异具有显著统计学意义。

9.4黄体中期子宫内膜血供

观察组完成治疗前后黄体中期子宫内膜血供测定的13例病例中，经配对样本t检验知，与治疗前相比，治疗后子宫内膜血供PSV增加1.35±1.80cm/s(P＜0.01)，EDV增加0.58±0.93cm/s(P＜0.01)，RI降低0.04±0.09(P＜0.05)，PI降低0.13±0.29(P＜0.05)，差异具有统计学意义，具体见表7：

表7治疗前后子宫内膜血供对比

注：*差异具有统计学意义，**差异具有显著统计学意义。

9.5黄体中期E2、P

完成治疗前后黄体中期E2、P测定的33例病例中，经配对样本t检验知，治疗后E2较前增加54.28±60.17pg/ml(P＜0.01)，P较前增加6.04±5.40ng/ml(P＜0.01)，差异具有统计学意义，具体见表8：

表8治疗前后E2、P对比

注：**差异具有显著统计学意义。

9.6阳虚质转化分数

观察组完成治疗的33例病例中，治疗前阳虚质转化分数主要分布在轻、中度段，治疗后主要分布在轻度段。治疗后8例转变为非阳虚质，轻度段增加2例，中度段减少9例，无重度。具有见表9：

表9治疗前后阳虚质转化分数分布情况

注：*各分段不包括区间上限。

观察组治疗前阳虚质转化分数平均水平为59.23±11.66分，治疗后阳虚质转化分数平均水平为45.02±15.84分，差值均值为14.20±11.19分。经配对样本t检验后知，治疗后阳虚质转化分数平均水平显著低于治疗前，差异具有统计学意义(P＜0.01)，具体见表10：

表10治疗前后阳虚质转化分数对比(分)

注：**差异具有显著统计学意义。

9.7区位热值

观察组完成治疗前后区位热值测定的33例病例中，治疗前后各区位热值差/热值经Wilcoxon符号秩检验后知，治疗后脑供血区位热值差显著低于治疗前，差异具有统计学意义(P＜0.01)，治疗后心肌供血区位热值差显著低于治疗前，差异具有统计学意义(P＜0.01)，治疗后督脉区位热值高于治疗前，差异具有统计学意义(P＜0.05)，治疗后子宫区位热值显著高于治疗前，差异具有统计学意义(P＜0.01)。具体见表11：

表11治疗前后区位热值差/热值对比(℃)

注：*差异具有统计学意义，**差异具有显著统计学意义。

观察组完成治疗后区位热值测定的33例病例与34例对照组病例进行对比，脑供血区位热值差及督脉区位热值经独立样本t检验后知，两组热值差/热值差异无统计学意义(P＞0.05)；心肌供血区位热值差及子宫区位热值经Mann-Whitney U检验后知，两组心肌血供热值差及督脉区位热值差异无统计学意义(P＞0.05)，具体见表12：

表12治疗后与对照组区位热值差/热值对比(℃)

实验结果表明，与治疗前的薄型子宫内膜(肾阳虚证)患者相比，施用本发明提供的药物组合物后，患者中医证候积分较治疗前降低20.64±6.28分(P＜0.01)，平均子宫内膜厚度较治疗前增加0.18±0.14cm(P＜0.01)，阳虚质平均转化分数较前降低14.2±11.19分(P＜0.01)，治疗后子宫内膜血供PSV较前增加1.35±1.80cm/s(P＜0.01)，EDV较前增加0.58±0.93cm/s(P＜0.01)，RI较前降低0.04±0.09(P＜0.05)，PI较前降低0.13±0.29(P＜0.05)。治疗后E2较前增加54.28±60.17pg/ml(P＜0.01)，P较前增加6.04±5.40ng/ml(P＜0.01)，治疗后脑供血、心肌供血区位热值差显著低于治疗前(P＜0.01)，子宫区位平均热值显著高于治疗前(P＜0.01)，督脉区位平均热值高于治疗前(P＜0.05)；而且，治疗后各区位热值差/热值与对照组患者相比，差异均无统计学意义(P＞0.05)。33例薄型子宫内膜(肾阳虚证)患者经本发明制得的药物组合物治疗后，综合疗效评判痊愈率9.09％，显效率18.18％，有效率60.61％，总有效率高达87.88％。本发明提供的药物组合物可以用来制备治疗薄型子宫内膜(肾阳虚证)的药物。

综上，本发明提供了一种由特定比例的淫羊藿、骨碎补和肉苁蓉组成的药物组合物，服用本发明提供的药物组合物后，薄型子宫内膜(肾阳虚证)患者的子宫内膜容受性显著提高，患者子宫内膜厚度、黄体中期雌孕激素水平及子宫内膜血供均明显改善，治疗总有效率高达87.88％。本发明提供的药物组合物配伍精当，在制备预防和/或治疗肾阳虚型薄型子宫内膜以及薄型子宫内膜不孕症的药物中具有广阔的前景。

Claims (9)

1.一种药物组合物在制备预防和/或治疗薄型子宫内膜或不孕症的药物中的用途，所述不孕症为薄型子宫内膜不孕症，所述药物组合物是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：淫羊藿7～13份、骨碎补7～13份、肉苁蓉7～13份。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述不孕症为肾阳虚型薄型子宫内膜不孕症。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述薄型子宫内膜为肾阳虚型薄型子宫内膜。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物能够提高子宫内膜容受性；和/或，所述药物能够增加子宫内膜厚度；和/或，所述药物能够提高黄体中期雌孕激素水平；和/或，所述药物能够改善黄体中期子宫内膜血供；和/或，所述药物能够降低阳虚质转化分数。

5.根据权利要求1～4任一项所述的用途，其特征在于：所述药物组合物是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：淫羊藿10份、骨碎补10份、肉苁蓉10份。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述药物组合物是由原料药的药粉、原料药的水提取物或原料药的有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述制剂为口服制剂。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述口服制剂为汤剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或片剂。

9.权利要求1～4任一项所述的用途，其特征在于：所述药物组合物的制备方法包括以下步骤：

(1)按照配比称取原料药；

(2)制备原料药的药粉、原料药的水提取物或原料药的有机溶剂提取物，加入药学上可接受的辅料，即得。