CN113332232B - 一种含虎杖苷的组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含虎杖苷的组合物及其应用，属于虎杖苷应用技术领域，以解决虎杖苷在纯水或生理盐水溶液中的溶解度有限的技术问题。且该种含虎杖苷的组合物采用复合水凝胶为载药剂，提高了虎杖苷在水溶液或生理盐水溶液中的溶解度，使其满足虎杖苷临床用药的需要；且该复合水凝胶利用了泊洛沙姆具有反向可逆热胶凝的性质，且引入丝素蛋白和羧甲基壳聚糖，利用了羧甲基壳聚糖上的羧基同时与丝素蛋白上的氨基和泊洛沙姆上的羟基发生反应，在复合凝胶体系中形成互穿网络，提高了复合水凝胶的机械强度，且整个凝胶体系中存在丝素蛋白和泊洛沙姆的亲水链段，使得凝胶‑溶胶转变温度趋向于体温，适用于人体给药。

Description

一种含虎杖苷的组合物及其应用
技术领域
本发明属于虎杖苷应用技术领域，具体地，涉及一种含虎杖苷的组合物及其应用。
背景技术
虎杖苷，即3,4’,5-三羟基二苯乙烯-3-β-D-葡萄糖苷(C20H22O8)作为药用成分可见于文献及专利报道，基础药理学研究表明，虎杖苷具有改善微循环、降血脂、抗肿瘤等药理活性。
中国专利申请CN1709269A指出：虎杖苷基础药理学研究文献中，在人体试验研究多采用静脉内途径给予虎杖苷，试验样品多采用水或生理盐水配制2-5mg/mL浓度的虎杖苷溶液，但文献对溶液的可行配制方法均无进一步说明；根据文献测算，虎杖苷临床有效剂量(成人)应在112mg/次以上，在1-20mL常规注射剂规格下，临床用注射剂中虎杖苷浓度应不低于5.6mg/mL；虎杖苷在纯水或生理盐水溶液中的溶解度有限，其常规水溶液难以达到文献所述的药物浓度：在室温下，虎杖苷在水及生理盐水中的饱和浓度均低于0.5mg/mL，远低于上述2-5mg/mL给药浓度。
因此，如何提高虎杖苷的溶解度一直是虎杖苷在医药应用上的一大研究热点问题。中国专利申请CN1709269A提出了一种以乙醇-水和/或丙二醇作为溶剂的含高浓度虎杖苷的注射用溶液及其制备方法，且乙醇-水和/或丙二醇的溶剂中包含40％-95％的乙醇，0％-60％的丙二醇，余量为水。可知此专利中利用乙醇和/或丙二醇作为有机溶剂，来增加虎杖苷的溶解度，形成的组合物中含有大量的有机溶剂，在一定程度上限制了虎杖苷的应用，只能经注射用水或生理盐水稀释至一定程度后方可用于人体。
因此，本发明提供了一种含虎杖苷的组合物及其应用，可提高虎杖苷在纯水或生理盐水溶液中的溶解度，且不含有大量的有机溶剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含虎杖苷的组合物及其应用，以解决虎杖苷在纯水或生理盐水溶液中的溶解度有限，该药物组合物中虎杖苷浓度可满足虎杖苷临床用药的需要。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种含虎杖苷的组合物是以复合水凝胶为载药剂的载药水凝胶，所述复合水凝胶包括羧甲基壳聚糖、丝素蛋白和泊洛沙姆。
进一步地，所述复合水凝胶通过以下步骤制成：
步骤一、向壳聚糖中加入30wt％的氢氧化钠水溶液，300r/min搅拌45min后，将混合物置于冷冻箱中，在-23℃条件下冷冻20-30h，然后将冷冻的混合物取出，并在烘箱中解冻，然后将解冻后的混合物重新置于三口烧瓶之中，加入异丙醇，300-450r/min搅拌30-40min后，逐滴滴加氯乙酸的异丙醇溶液，维持反应体系温度低于8℃，滴加完后，继续反应20-30h，然后将反应混合液进行过滤，并将滤饼用去离子水洗涤、离心，取滤饼，再用去离子水充分透析，冻干透析液，获得羧甲基壳聚糖；
步骤二、将丝素蛋白和去离子水加入三口烧瓶中，在室温下搅拌至丝素蛋白完全溶解，然后加入泊洛沙姆和对甲苯磺酸，在70-90℃下逐滴加入步骤一获得的羧甲基壳聚糖的水溶液，搅拌反应1.5-3.5h，然后将反应物用去离子水洗涤、过滤，用35-42℃水浴凝胶化，凝胶完全后冷冻干燥，获得复合水凝胶。
进一步地，步骤一中，壳聚糖、30％氢氧化钠水溶液、异丙醇、氯乙酸的异丙醇溶液的用量比为1g：4-6mL：10-15mL：4-5g，且氯乙酸的异丙醇溶液中氯乙酸的质量分数为40-50％。
进一步地，步骤二中，丝素蛋白、泊洛沙姆、溶剂、对甲苯磺酸、羧甲基壳聚糖的水溶液的用量比为3-12mg：50-100mg：5-10mL：1-2.5mL：15-60mg，且羧甲基壳聚糖的水溶液的质量分数为20-40％，泊洛沙姆为P188和P407中的一种。
进一步地，该种含虎杖苷的组合物通过以下方法制成：采用纯水或生理盐水或缓冲水溶液作为溶剂，将复合水凝胶浸入该溶剂中，加入虎杖苷的乙醇溶液，加入药用辅料，在35-42℃下，150-200r/min搅拌20-30min，然后放置于通风橱中恒温静置6-12h，去除无水乙醇，获得一种虎杖苷组合物。
进一步地，所述复合水凝胶、去离子水、虎杖苷乙醇溶液的用量比为2-6g：5-10mL：0.15-2g，虎杖苷乙醇溶液的浓度为40-80％。
进一步地，所述药用辅料为稳定剂、抗氧剂、渗透压调节剂、pH调节剂、填充剂、防冻剂、联合用药的其它活性成分中的一种或几种任意比的混合物。
进一步地，所述pH调节剂为药学上可接受的酸、药学上可接受的碱中的一种或几种任意比的混合物。
进一步地，所述药学上可接受的酸可分为无机酸和有机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、富马酸。
进一步地，所述药学上可接受的碱可分为无机碱和有机碱，如碱金属、碱土金属的氢氧化物、碱性氨基酸、碳酸钠、磷酸钠。
显而易见地，本发明提供的一种含虎杖苷的组合物可以进一步加工成无菌注射溶液或冻干制品。其中，无菌注射溶液由本发明提供的组合物经本领域熟知的无菌和/或无热源处理后灌装于注射液容器(如安瓿瓶)中，适用于静脉给药；举例来说，其无菌和/或无热源处理可以是微孔超滤、热压灭菌等；冻干制品，例如冻干粉针，使用时，采用纯水、生理盐水或pH为7.0-9.0的缓冲液作为溶剂进行重新水化，适用于静脉给药。冻干制品，例如，冻干后磨成粉，使用时用于纯水重新凝胶化，适用于皮肤烫伤、晒伤或防晒的涂膜剂。
因此，本发明提供的一种含虎杖苷的组合物，适用于静脉给药以及用于皮肤烫伤、晒伤或防晒涂膜剂。
本发明的有益效果：
1、本发明利用了复合水凝胶作为载药剂，提高了虎杖苷在水溶液或生理盐水溶液中的溶解度，使其满足虎杖苷临床用药的需要；
2、本发明在复合水凝胶体系选择时，是以泊洛沙姆为水凝胶的基材，利用了泊洛沙姆水溶性良好，毒性低的特点，且其具有反向可逆热胶凝性质，即低温(4-10℃)时为液体，当温度升高至室温时形成水凝胶，温度降低时又转变成可流动液体状。但是泊洛沙姆形成的水凝胶的机械强度低，凝胶响应温度宽，对浓度依赖度高，不能适应人体的给药机制，因此，引入丝素蛋白和羧甲基壳聚糖，利用了丝素蛋白良好的柔韧性和抗拉伸强度，以及羧甲基壳聚糖的可反应性(羧甲基壳聚糖上的羧基可以同时与丝素蛋白上的氨基和泊洛沙姆上的羟基发生反应，在泊洛沙姆/丝素蛋白/羧甲基壳聚糖体系中形成互穿网络)，共同提高水凝胶的机械强度，且整个凝胶体系中存在丝素蛋白和泊洛沙姆的亲水链段，在两种亲水链的共同作用下，使得凝胶体系响应温度范围变窄，趋向于体温，适用于人体给药；
综上所述，本发明提供的一种含虎杖苷的组合物，能够有效增加虎杖苷在水溶液或生理盐水溶液中的溶解度，使其满足虎杖苷临床用药的需要，且获得的组合物的响应温度范围变窄，响应时间缩短，对虎杖苷具有缓释作用。
具体实施方式
对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
复合水凝胶通过以下步骤制成：
步骤一、向壳聚糖中加入30wt％的氢氧化钠水溶液，300r/min搅拌45min后，将混合物置于冷冻箱中，在-23℃条件下冷冻20h，然后将冷冻的混合物取出，并在烘箱中解冻，然后将解冻后的混合物重新置于三口烧瓶之中，加入异丙醇，300r/min搅拌30min后，逐滴滴加氯乙酸的异丙醇溶液，维持反应体系温度低于8℃，滴加完后，继续反应20h，然后将反应混合液进行过滤，并将滤饼用去离子水洗涤、离心，取滤饼，再用去离子水充分透析，冻干透析液，获得羧甲基壳聚糖，其中，壳聚糖、30％氢氧化钠水溶液、异丙醇、氯乙酸的异丙醇溶液的用量比为1g：4mL：10mL：4g，且氯乙酸的异丙醇溶液中氯乙酸的质量分数为40％；
步骤二、将丝素蛋白和去离子水加入三口烧瓶中，在室温下搅拌至丝素蛋白完全溶解，然后加入泊洛沙姆和对甲苯磺酸，在70℃下逐滴加入步骤一获得的羧甲基壳聚糖的水溶液，搅拌反应0.5h，然后将反应物用去离子水进行洗涤、过滤，用35℃水浴凝胶化，凝胶完全后冷冻干燥，获得复合水凝胶，其中，丝素蛋白、泊洛沙姆、去离子水、对甲苯磺酸、羧甲基壳聚糖的水溶液的用量比为3mg：50mg：5mL：1mL：15mg，且羧甲基壳聚糖的水溶液的质量分数为20％，泊洛沙姆为P188。
实施例2：
复合水凝胶通过以下步骤制成：参照实施例1中各步骤；步骤一中，壳聚糖、30％氢氧化钠水溶液、异丙醇、氯乙酸的异丙醇溶液的用量比为1g：6mL：15mL：5g，且氯乙酸的异丙醇溶液中氯乙酸的质量分数为45％；步骤二中，丝素蛋白、泊洛沙姆、去离子水、对甲苯磺酸、羧甲基壳聚糖的水溶液的用量比为12mg：100mg：10mL：2.5mL：60mg，且羧甲基壳聚糖的水溶液的质量分数为40％，泊洛沙姆为P407。
对比例1：
羧甲基壳聚糖/泊洛沙姆复合水凝胶通过以下步骤制成：
步骤一、将壳聚糖和异丙醇加入三口烧瓶中，在室温下搅拌24h，随后将混合物进行过滤，滤液异丙醇保留，向滤饼中加入30wt％的氢氧化钠水溶液，300r/min搅拌45min后，将混合物置于冷冻箱中，在-23℃条件下冷冻20h，然后将冷冻的混合物取出，并在烘箱中解冻，然后将解冻后的混合物重新置于三口烧瓶之中，加入异丙醇，3000r/min搅拌30min后，逐滴滴加氯乙酸的异丙醇溶液，维持反应体系温度低于8℃，滴加完后，继续反应20h，然后将反应混合液进行过滤，并将滤饼用去离子水洗涤、离心，取滤饼，再用去离子水充分透析，冻干透析液，获得羧甲基壳聚糖，其中，壳聚糖、异丙醇、氢氧化钠水溶液、氯乙酸的异丙醇溶液的用量比为1g：10mL：4mL：4g，且氯乙酸的异丙醇溶液中氯乙酸的质量分数为40％；
步骤二、将泊洛沙姆和去离子水加入三口烧瓶中，在室温下搅拌至丝素蛋白完全溶解，然后加入对甲苯磺酸，在70℃下逐滴加入步骤一获得的羧甲基壳聚糖的水溶液，搅拌反应1.5h，然后将反应物用去离子水进行洗涤、过滤，用35℃水浴凝胶化，凝胶完全后冷冻干燥，获得羧甲基壳聚糖/泊洛沙姆复合水凝胶，泊洛沙姆、去离子水、对甲苯磺酸、羧甲基壳聚糖的水溶液的用量比为50mg：5mL：1mL：15mg，且羧甲基壳聚糖的水溶液的质量分数为20％，泊洛沙姆为P188。
对比例2：
丝素蛋白/泊洛沙姆复合水凝胶通过以下步骤制成：
将丝素蛋白和去离子水加入三口烧瓶中，在室温下搅拌至丝素蛋白完全溶解，然后加入泊洛沙姆，搅拌均匀后，置于35℃水浴中凝胶化，然后冷冻干燥，获得丝素蛋白/泊洛沙姆复合水凝胶，其中，丝素蛋白、去离子水、泊洛沙姆的用量比为12mg：100mg：10mL。
实施例3：
一种含虎杖苷的组合物，按照表1配方进行各原料称取：
表1
原料 用量
虎杖苷的乙醇溶液(质量浓度为60％) 0.5g
复合水凝胶为实施例1制备 2g
生理盐水 10mL
碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液 调节溶液的pH至8.0
制法：采用生理盐水作为溶剂，将复合水凝胶浸入该溶剂中，加入虎杖苷的乙醇溶液，加入碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液，在37℃下，200r/min搅拌20min，然后放置于通风橱中恒温静置12h，去除无水乙醇，获得一种虎杖苷组合物。
实施例4：
一种含虎杖苷的组合物，按照表2配方进行各原料称取：
表2
原料 用量
虎杖苷的乙醇溶液(质量浓度为40％) 0.15g
复合水凝胶为实施例2制备 2g
纯水 10mL
碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液 调节溶液的pH至8.0
制法：采用生理盐水作为溶剂，将复合水凝胶浸入该溶剂中，加入虎杖苷的乙醇溶液，加入碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液，在35℃下，150r/min搅拌20min，然后放置于通风橱中恒温静置6h，去除无水乙醇，获得一种虎杖苷组合物。
实施例5：
一种含虎杖苷的组合物，按照表3配方进行各原料称取：
表3
原料 用量
虎杖苷的乙醇溶液(质量浓度为40％) 2g
复合水凝胶为实施例1制备 6g
生理盐水 10mL
稳定剂：山梨糖醇 0.5g
制法：采用生理盐水作为溶剂，将复合水凝胶浸入该溶剂中，加入虎杖苷的乙醇溶液，加入稳定剂，在35℃下，200r/min搅拌30min，然后放置于通风橱中恒温静置9h，去除无水乙醇，获得一种虎杖苷组合物。
对比例3：
一种含虎杖苷的组合物，按照表4配方进行各原料称取：
表4
Figure BDA0003114988340000081
Figure BDA0003114988340000091
制法：参照实施例3的制法。
对比例4：
一种含虎杖苷的组合物，按照表5配方进行各原料称取：
表5
原料 用量
虎杖苷的乙醇溶液(质量浓度为40％) 0.15g
复合水凝胶为对比例2制备 2g
纯水 10mL
碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液 调节溶液的pH至8.0
制法：参照实施例4的制法。
实施例6：
一种含虎杖苷的组合物之凝胶性能的测试：
将实施例3-5和对比例3-4获得的组合物按照以下方法进行测试：
溶胶-凝胶转变性能：将实施例3-5和对比例3-4获得的组合物冻干后获得载药干凝胶，然后通过试管倒置法测定载药干凝胶的溶胶－凝胶温度转变测试，具体方法为将载药干凝胶溶于磷酸盐缓冲溶液中，并将获得溶液加入5mL试管中，并将试管放入升温装置内(升温速率为0.2℃/min)，每过一段时间，将试管倒置，观察试管中溶液的流动情况。若试管倒置30s，管内物质不发生流动，则确定此温度为溶胶-凝胶转变温度(Tr)，同时确定此过程经历的时间为溶胶-凝胶转变时间(tr)，采用5个试管同时进行测试，结果取平均值；
溶胀率和载药量：溶胀率为将实施例3-5和对比例3-4获得的组合物冻干后获得载药干凝胶，再将载药干凝胶在37℃下浸入磷酸盐缓冲溶液中，一段时间后取出水凝胶，用滤纸吸去表面多余的磷酸盐缓冲溶液后称重，进行三次测试取其平均值；对实施例3-5和对比例3-4获得的组合物中载药量和包封率进行测试，公式为载药量(DL)＝(载药干凝胶质量-复合干凝胶质量)/复合干凝胶质量，包封率(EE)＝(载药干凝胶质量-药物加入质量)/药物加入质量×100％；
凝胶热力学性能和机械性能进行测试：热力学性能测试方法为将复合胶或干凝胶进行热重分析，采用为梅特勒公司的同步热分析仪TGA在氮气氛下，升温速度为2℃/min，采用其10％和50％热失重温度结果；机械性能的测试方法为压缩测试；
上述测试结果如表6和表7所示。
表6
Figure BDA0003114988340000101
表7
Figure BDA0003114988340000102
Figure BDA0003114988340000111
从表7可以看出，实施例3-5获得一种含虎杖苷的组合物的热稳定性、机械性能要强于对比例3-4获得的组合物的对应性能，同时，从表6可以看出实施例3-5获得组合物的溶胶-凝胶转变温度要低于对比例3-4获得的组合物的对应性能，且实施例3-5获得组合物的溶胶-凝胶转变时间要短于对比例3-4获得的组合物的对应性能，对应实施例3-5获得组合物的药量和包封率也要优于对比例3-4获得的组合物的对应性能。
实施例7：
一种含虎杖苷的组合物之应用的测试：
将实施例3-5和对比例3-4获得的组合物按照以下方法进行测试：
测试方法：选择露天干活的试用者40位，其皮肤晒伤程度均在I度晒伤，年龄在32-38岁之间，进行含虎杖苷的组合物用于晒伤应用实验，将40位试用者分成5组，每组5人，分别使用实施例3-5和对比例3-4获得的组合物(水凝胶)，或者分别使用实施例3-5和对比例3-4获得的组合物冻干后磨成粉，用于纯水重新凝胶化的水凝胶，连续敷用2周，敷用时间30min，测试皮肤恢复情况(皮肤晒伤恢复时间，含水量改善百分数，皮肤含黑色素改善百分数)，用CK Multi Skin Test Center MC750(多功能皮肤测试中心)测试皮肤水分含量，测试3次取平均值；以Mexameter MX 18皮肤黑色素和血红色素测试仪测试面部黑色素值，其中，含水量改善百分数为(敷用后皮肤含水量-敷用前皮肤含水量)/敷用前皮肤含水量，2周敷用测试结果取平均值，皮肤含黑色素改善百分数为(敷用后皮肤含黑色量-敷用前皮肤含黑色量)/敷用前皮肤含黑色量，2周敷用测试结果取平均值。
结果如表8所示。
表8
Figure BDA0003114988340000121
从表8中的数据可以看出，实施例3-5获得的含虎杖苷的组合物对皮肤晒伤的改善、以及对皮肤含黑色素的改善比对比例3-4获得的含虎杖苷的组合物的对应性能要明显，对皮肤含水量的改善方面，实施例3-5获得的含虎杖苷的组合物和对比例3-4获得的含虎杖苷的组合物效果类似。
在说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种含虎杖苷的组合物，其特征在于，该种含虎杖苷的组合物是以复合水凝胶为载药剂的载药水凝胶；
所述复合水凝胶包括羧甲基壳聚糖、丝素蛋白、泊洛沙姆和对甲苯磺酸；
且该复合水凝胶通过以下步骤制成：
将丝素蛋白和去离子水加入容器中，在室温下搅拌至丝素蛋白完全溶解，然后加入泊洛沙姆和对甲苯磺酸，在70-90℃下逐滴加入羧甲基壳聚糖的水溶液，搅拌反应1.5-3.5h，然后将反应溶液洗涤、过滤，在35-42℃下水浴凝胶化，凝胶完全后冷冻干燥，获得复合水凝胶；
该种含虎杖苷的组合物通过以下方法制成：采用纯水或生理盐水或缓冲水溶液作为溶剂，将复合水凝胶浸入该溶剂中，加入虎杖苷的乙醇溶液，加入药用辅料，在35-42℃下搅拌20-30min，然后放置于通风处恒温静置6-12h，获得一种虎杖苷组合物；
所述复合水凝胶、溶剂、虎杖苷的乙醇溶液的用量比为2-6g：5-10mL：0.15-2g；
所述药用辅料为稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂、填充剂、防冻剂中的一种或几种任意比的混合物。
2.根据权利要求1所述的一种含虎杖苷的组合物的应用，其特征在于，用于制备皮肤烫伤、晒伤或防晒涂膜剂。
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