CN113248505A - 伊曲茶碱去甲基杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种伊曲茶碱去甲基杂质的制备及纯化方法。以伊曲茶碱为原料，制备高纯度的三种去甲基杂质化合物：I、II和III，该方法工艺简单、易操作、纯化简单、收率高，所制备的杂质纯度高，能够为伊曲茶碱的质量控制提供合格的杂质对照品。本发明公开制备的伊曲茶碱杂质对照品可为伊曲茶碱工艺研发中该杂质的监控提供重要参照依据，提高伊曲茶碱质量监控水平，对于药用伊曲茶碱的开发具有重大的意义与实用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种伊曲茶碱去甲基杂质的合成方法。
背景技术
伊曲茶碱（Istradefylline），化学名为8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮，伊曲茶碱的结构式为：
伊曲茶碱是日本Kyowa Hakko Kogyo株式会社研发的新型抗帕金森病药物，可选择性阻断脑部的腺苷A2a受体，与左旋多巴或选择性D1和D2受体激动剂联用，可增强这些多巴胺药物的抗帕金森病作用。该药物已于2013年3月在日本批准上市。
药物中杂质类型及其含量对于药物疗效和安全性影响重大，因此药物工艺开发过程中必须对药物杂质谱进行全面分析。杂质谱是对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述，不仅包括已鉴定杂质(即已确证了结构特征的杂质)，特定杂质(即在质量标准中规定检查并有自己限度标准的已鉴定或未鉴定的杂质)，还包括潜在杂质(即理论推测在生产或贮藏过程中可能产生的，实际产品中不一定存在的杂质)。
伊曲茶碱在生产和存储过程中会引入新的工艺杂质、产生降解杂质影响药物的质量和疗效，伊曲茶碱去甲基杂质式I、式II、式III的产生可能的过程如下所示：
根据伊曲茶碱工艺合成路线结合杂质谱分析，本发明的所公开的式I、式II、式III结构所示的化合物为伊曲茶碱合成及储存过程中可能产生的降解杂质，因为药品上市前必须进行质量、安全性和效能科学评价，药物杂质与药物质量以及药物安全性密切相关，杂质对照品可帮助确定杂质的合理限度，对药品检验方法及质量标准的建立将会起着极大的促进作用，本发明所提供的伊曲茶碱去甲基杂质对照品可为伊曲茶碱工艺研发中该杂质的控制提供重要参照依据。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种制备工艺简单、产率高、产品纯度高的伊曲茶碱去甲基杂质的制备方法，为伊曲茶碱原料药及制剂的的质量控制提供合格的杂质对照品，解决市场杂质短缺问题，提高伊曲茶碱质量监控水平。
为实现上述目的，本发明提供了一种伊曲茶碱去甲基杂质的制备方法及纯化方法，所述的伊曲茶碱去甲基杂质为式I、式II、式III化合物所示结构：
一方面，本发明提供了一种伊曲茶碱去甲基杂质式I、式II、式III化合物的制备方法，其反应方程式如下：
所述的制备方法包括如下步骤：
S1：以伊曲茶碱为原料，与氢溴酸溶液反应，反应结束后析晶过滤得到式I化合物粗品，将粗品重结晶后制得高纯度式I化合物；
S2：以式I化合物为原料，与有机溶剂、缚酸剂和碘甲烷反应，式I化合物与缚酸剂的摩尔比选自1.0:1.1~2.5，式I化合物与碘甲烷的摩尔比选自1.0:1.0~3.0，反应结束减压浓缩后加入四氢呋喃，再次减压浓缩，得到式I、式II和式III的混合物，式II和式III通过制备液相纯化分离制得。
根据本发明的实施方式，S1中氢溴酸溶液其质量分数为40%~48%，氢溴酸溶液质量分数优选48%，伊曲茶碱与氢溴酸摩尔比为1.0:2.0~3.5，所制得的式I化合物收率为75%~85%，产品纯度为99%
根据本发明的实施方式，S1中，式I化合物粗品可经N,N-二甲基甲酰胺和水重结晶制得高纯度的式I化合物。
根据本发明的实施方式，S2中，有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或几种，有机溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺；
缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或几种，缚酸剂优选碳酸钾；
根据本发明的实施方式，式II化合物和式III化合物纯化分离的制备液相方法为：
使用SP-200-10-ODS-RPS型色谱柱，配有紫外检测器的高效液相色谱仪测定样品，检测波长为210nm，流速为300mL/min，并记录相应的出峰情况。
样品的配制：取减压浓缩液，溶解于甲醇中，配置成约165mg/mL溶液待测液，滤去少许不溶物，备用。流动相A为乙腈；流动相B为水，分离梯度如下：
1）时间：0 min，A相：20%，B相：80%；
2）时间：30 min，A相：70%，B相：30%。
经制备液相分离可得到纯度在98%以上式II化合物和式III化合物。
相对于现有技术，本发明有益效果如下：
（1）本发明提供以上所述伊曲茶碱去甲基杂质全新的制备方法，该方法工艺简单、易操作、纯化简单、效率高、收率高，所制备的杂质纯度高，能够为伊曲茶碱的质量控制提供合格的杂质对照品，提高伊曲茶碱质量监控水平，解决市场杂质短缺问题。
（2）本发明为伊曲茶碱原料药及相关制剂的工艺研究和质量控制提供了有效的保障，对于药用伊曲茶碱的开发具有重大的意义与实用的价值。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述。
图1为制备液相谱图；
图2为式I化合物质谱图；
图3为式I化合物氢谱图；
图4为式I化合物碳谱图；
图5为式II化合物质谱图；
图6为式II化合物氢谱图；
图7为式II化合物碳谱图；
图8为式III化合物质谱图；
图9为式III化合物氢谱图；
图10为式III化合物碳谱图。
具体实施方式
本发明提供的伊曲茶碱去甲基杂质式I、式II、式III制备方法中所用溶剂均可由市场购得。
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
实施例1
8-[(E)-2-(3,4-二羟基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮，即式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
将10g伊曲茶碱，30g氢溴酸水溶液（质量分数48%），2mL水，升温至120℃（±5℃），体系溶清，TLC监控反应（展开剂：V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=1/8，Rf（伊曲茶碱）=0.8，Rf （I）=0.6），反应3~4h后降温至0℃~10℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用适量水淋洗后，鼓风50℃（±2℃）干燥至恒重，得式I粗品7.6g；
取上述式I粗品7.6g，22mL N'N-二甲基甲酰胺，搅拌升温至85℃~90℃，滴加12mL水，滴毕，降温至20℃~30℃搅拌析晶12h，过滤，滤饼用适量水淋洗后于50℃（±2℃）干燥至恒重，得式I化合物6.7g，HPLC检测纯度99%。
上述式I化合物结构确证图谱解析如下：
质谱（AGILENT API 150EX LC/MS质谱仪，ESI(-)，75V），谱图见附图2；
核磁（AVIII-HD-400型核磁共振仪，溶剂：DMSO-d6，温度：299.4K，内标：TMS）
核磁氢谱见附图3；
核磁碳谱见谱图4；
实施例2
8-[(E)-2-(3-羟基-4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（式II）和8-[(E)-2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（式III）的制备方法：
取4g（11.2mmol）式I化合物，25mL二氯甲烷（DCM），2.2g碳酸钾（16.1mmol），加入2.38g碘甲烷（16.8mmol），于25~30℃下反应12~13h，期间可通过TLC监控反应（展开剂：V（二氯甲烷）/V（甲醇）=15/1，Rf（I）=0.4~0.5，Rf（II）=0.7，Rf（III）=0.6），反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩蒸去溶剂（浓缩条件：水浴温度30℃，压强-0.1MPa），得到3.9g浓缩物；
取3g上述浓缩物，加入18mL甲醇超声溶解，滤掉少许不溶物，按照技术方案中制备液相分离方法进行分离，得到式II化合物0.9g，纯度98.0%，式III化合物0.4g纯度98.1%。
实施例3
式II和式III化合物的制备方法，包括以下步骤：
将12g（33.6mmol）式I化合物，78mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF），6.7g碳酸钾（48.4mmol），分三批共加入7.15g碘甲烷（50.4mmol），于25~30℃下反应4.5~5h，期间可通过TLC监控反应（展开剂：V（二氯甲烷）/V（甲醇）=15/1，Rf（I）=0.4~0.5，Rf（II）=0.7，Rf（III）=0.6），反应结束后，减压浓缩蒸去溶剂（浓缩条件：水浴温度55℃，压强-0.1MPa），得到25.1g黄色油状物；
向上述油状物中加入250mL四氢呋喃，搅拌升温至50~55℃，继续搅拌0.5h，再将滤液减压浓缩（浓缩条件：水浴45℃，压强-0.1MPa），得14.1g浓缩物；
取5g上述浓缩物，加入30mL甲醇超声溶解，滤掉少许不溶物，通过制备液相按照技术方案中分离方法进行分离，得到式II化合物2.5g，纯度99.0%，式III化合物1.0g，纯度98.9%。
上述式II化合物结构确证图谱解析如下：
质谱（AGILENT API 150EX LC/MS质谱仪，ESI(+)，75V），谱图见附图5；
核磁（AVIII-HD-400型核磁共振仪，溶剂：DMSO-d6，温度：295.0K，内标：TMS）
核磁氢谱、碳谱谱图见图6-7；
各氢原子归属如下：
各碳原子归属如下：
上述式III化合物结构确证图谱解析如下：
质谱（AGILENT API 150EX LC/MS质谱仪，ESI(+)、ESI(-)，75V），谱图见附图8；
核磁（AVIII-HD-400型核磁共振仪，溶剂：DMSO-d6，温度：295.0K，内标：TMS）
核磁氢谱、碳谱谱图见图9-10；
氢谱归属如下：
碳谱归属如下：
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
Claims (9)
1.一种伊曲茶碱去甲基杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：以伊曲茶碱为原料，与氢溴酸溶液反应，反应结束后析晶过滤得到式I化合物粗品，将粗品重结晶后制得高纯度式I化合物，式I化合物结构为：
S2：以式I化合物为原料，与有机溶剂、缚酸剂和碘甲烷反应，式I化合物与缚酸剂的摩尔比选自1.0:1.1~2.5，式I化合物与碘甲烷的摩尔比选自1.0:1.0~3.0，反应结束减压浓缩后加入四氢呋喃，再次减压浓缩，得到式I、式II和式III的混合物，式II和式III通过制备液相纯化分离制得，式II和式III化合物结构为：
2.根据权利要求1所述的伊曲茶碱去甲基杂质的制备方法，其特征在于：所述氢溴酸溶液质量分数为40%~48%。
3.根据权利要求2所述的伊曲茶碱去甲基杂质的制备方法，其特征在于：所述氢溴酸溶液质量分数为48%。
4.根据权利要求1所述的伊曲茶碱去甲基杂质的制备方法，其特征在于：所述的制备方法S1中，重结晶溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和水。
5.根据权利要求1所述的伊曲茶碱去甲基杂质的制备方法，其特征在于：所述的制备方法S2中，有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的伊曲茶碱去甲基杂质的制备方法，其特征在于：所述的制备方法S2中，有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求1所述的伊曲茶碱去甲基杂质的制备方法，其特征在于：所述的制备方法S2中，缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的伊曲茶碱去甲基杂质的制备方法，其特征在于：所述的制备方法S2中，缚酸剂选自碳酸钾。
9.根据权利要求1所述的伊曲茶碱去甲基杂质的制备方法，其特征在于，所述的制备方法S2中式II和式III纯化分离的制备液相的方法是使用SP-200-10-ODS-RPS型色谱柱，乙腈为流动相A，水为流动相B，分离梯度为：
1）时间：0 min，A相：20%，B相：80%；
2）时间：30 min，A相：70%，B相：30%。
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Citations (4)
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| EP0590919A1 (en) * | 1992-09-28 | 1994-04-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agents for parkinson's disease |
| EP0607607A1 (en) * | 1992-12-24 | 1994-07-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| EP0628311A1 (en) * | 1992-07-08 | 1994-12-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antidepressant |
| EP0698607A1 (en) * | 1994-02-23 | 1996-02-28 | Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha | Xanthine derivative |
-
2021
- 2021-06-09 CN CN202110641380.7A patent/CN113248505B/zh active Active
Patent Citations (4)
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MANUELA JÖRG，等: "Novel adenosine A2A receptor ligands: A synthetic, functional and computational investigation of selected literature adenosine A2A receptor antagonists for extending into extracellular space", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Also Published As
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