CN113248360A - 倍半萜pileaterpene C及其在制备治疗抗生素相关腹泻药物中的用途 - Google Patents

倍半萜pileaterpene C及其在制备治疗抗生素相关腹泻药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属医药技术领域，涉及一种倍半萜pileaterpene C及其药用用途，具体涉及倍半萜pileaterpene C及其在制备治疗抗生素相关腹泻药物中的用途。本发明从短角湿生冷水花地上部分经提取获得化合物pileaterpene C，经体外试验显示，该倍半萜pileaterpene C可以显著抑制IL‑1β诱导的HT‑29细胞中IL‑8的产生，可以用于制备治疗抗生素相关腹泻以及相关疾病的药物。

Description

倍半萜pileaterpene C及其在制备治疗抗生素相关腹泻药物 中的用途
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种化合物倍半萜pileaterpene C及其药用用途，具体涉及化合物倍半萜pileaterpene C及其在制备治疗抗生素相关腹泻药物中的用途。本发明从短角湿生冷水花地上部分经提取获得化合物pileaterpene C，经体外试验显示，该倍半萜pileaterpene C可以显著抑制IL-1β诱导的HT-29细胞中IL-8的产生，可以用于制备治疗抗生素相关腹泻以及相关疾病的药物。
背景技术
据报道，抗生素的普及尤其是广谱抗生素的大量使用、滥用，有可能导致肠道菌群失调并引起病原菌和条件致病菌的入侵。研究显示，艰难梭菌(Clostridium difficile)为一种厌氧的革兰氏阳性杆菌，早在1978年，其被发现为导致与抗生素相关腹泻(antibiotic-associated diarrhea，AAD)的主要病原微生物。在欧美等发达国家，C.difficile已经被确认为最常见的医院病原体。同时，艰难梭菌感染(C.difficileinfection，CDI)所致疾病的发病率和死亡率逐年上升。研究显示，从2000年到2010年，美国的CDI患者增长了一倍。2011年，全美CDI患者大约有453,000人，其中死亡29,300人，造成的医疗支出高达46亿美元。与欧美、加拿大等发达国家或地区相比，中国缺乏CDI的流行病学数据和研究，仅能根据有限数据进行粗略估计。根据2012年8月至2013年7月对上海华山医院住院病人为期1年的一项研究显示，住院患者发生腹泻的几率为1％(206/20437)，而腹泻患者中30.6％(63/206)的患者检出艰难梭菌。虽然文献报道CDI在中国检出率较低，但这主要与国内对CDI重视程度及基础检测设施不足以及CDI未被医疗系统列入常规检测等有关。基于CDI实际状况，加强CDI的基础研究，包括诊断、预防、治疗和流行病学调查是卫生健康领域较为紧迫的任务。
至今为止，CDI主要以抗生素治疗为主，首选药物为甲硝唑或万古霉素，轻度或中度患者推荐使用甲硝唑，而重症患者使用万古霉素效果更理想。2011年美国FDA批准非达霉素(fidaxomicin)抗CDI申请，该药物可减少CDI第二次复发(CDI第三次发作)，作用优于口服万古霉素；此外，当前的8种处于临床研究阶段的抗CDI候选药物全部是针对C.difficile不同靶点的抗生素。
表1临床研究阶段抗CDI药物一览
Figure BDA0002556222880000021
研究显示，抗生素治疗CDI存在内在局限，实际上，医学界已经把抗生素使用列为CDI的主要诱发因素。对于CDI患者，停用致病抗生素是临床常规治疗的推荐步骤，有研究人员认为抗生素(Antibiotic)、正常肠道菌群(Normal flora)以及艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection)三者之间存在微妙的联系，未使用抗生素，肠道菌群正常，没有感染艰难梭菌的风险；使用抗生素，肠道菌群遭到破坏，对抗生素有一定耐受的艰难梭菌则爆发性增殖，发生艰难梭菌感染；停用抗生素，肠道菌群逐渐恢复；在肠道菌群恢复到正常水平之前有一个时间窗口，此窗口期内患者仍有可能再次感染而造成CDI复发。CDI治疗的难点在于复发率高，很难彻底治愈。根据文献报道，CDI首次治愈后的复发率为10％～35％，有复发史的患者再次发病的几率高达65％。更为严重的是，艰难梭菌变异的高致病及耐药菌株不断出现。从2005年高毒力株BI/NAP1/027被确认为北美医院CDI爆发病例的主要类型后，该菌株已经在美国40个州的医院，加拿大的所有省份以及欧洲的大多数国家引起感染。
CDI在全球呈暴发趋势，严重病例数、复发率和死亡率均明显上升，已成为令全世界担忧的健康问题。然而，抗生素治疗CDI从根本上存在悖谬，虽然有效，却同时增加患病风险，显然并非理想选择。从CDI病程考虑，还有另外一种切实可行的治疗CDI的方案：抗炎治疗—抗炎药物本身对肠道正常菌群和艰难梭菌无影响，但是可以通过有效抑制艰难梭菌引起的肠道炎症从而控制病情，只要肠道菌群得以恢复，CDI的症状就会缓解直至消失，因而，对CDI所致肠道炎症特异性的活性成分可以用于CDI相关疾病的治疗。尽管临床上已经有甾体抗炎药和非甾体抗炎药两大类成熟抗炎药物，但目前还未有任何抗炎药治疗CDI的事实，说明已有抗炎药物缺乏对CDI的针对性和有效性。
天然产物是现代药物发现的重要源泉。天然产物的次级代谢成分是植物体千百年进化的产物，具有化学结构多样性和生物活性多样性的特点。被本申请的发明人拟通过对天然产物进行研究，从中发现对抗生素相关腹泻有效的药物先导化合物或者是活性分子，具体的拟提供化合物倍半萜pileaterpene C及其在制备治疗抗生素相关腹泻药物中的用途。
发明内容
本发明的目地在与提供一种短角湿生冷水花中发现的新化合物实体pileaterpene C的医药新用途及其制备方法，具体涉及化合物倍半萜pileaterpene C及其在制备治疗抗生素相关腹泻药物中的用途。
本发明基于短角湿生冷水花(Pilea aquarum Dunn ssp.brevicornuta(Hayata)C.J.Chen)为荨麻科冷水花属植物，该属植物全球约有400种，我国约有90种，主要分布长江以南省区，少数可分布到东北、甘肃等地。本属植物常是组成荫湿环境草本植被的主要建群植物，有些种类可供药用。此前，研究人员从冷水花属植物发现多种结构新颖的萜类、生物碱类、黄酮类，这些成分显示出包括抗菌、抗肿瘤、抗糖尿病等多种生物活性，冷水花属植物显示出化学结构多样性以及生物活性多样性的特征。
本发明从短脚湿生冷水花中制得一种新型化合物倍半萜Pileaterpene C，其具有罕见的9，10-开裂的香木兰烷(secoaromadendrane)骨架结构，经体外试验发现，其对HT-29细胞受到IL-1β刺激引起的促炎因子IL-8的生成具有抑制作用；鉴于IL-8在炎症发生、发展过程中的重要作用，IL-8抑制剂对于抗生素相关腹泻具有药学价值，可以用于制备作为抗生素相关腹泻的治疗药物。
本发明提供了如下分子结构的化合物倍半萜pileaterpene C，
Figure BDA0002556222880000041
所述化合物倍半萜pileaterpene C从短角湿生冷水花地上部分经提取获得，通过下述步骤：
(1)短角湿生冷水花全草采用溶剂法进行提取，溶剂选用乙醇、甲醇、丙酮、氯仿、水单一溶剂或以上多种溶剂的混和溶剂，在室温下浸渍提取或加热条件下回流提取2～4次，提取液经减压蒸馏得提取物浸膏；
(2)步骤1中的浸膏加入适量水使成混悬溶液，以与混悬液等体积的石油醚、环己烷或者氯仿进行萃取，萃取次数为2～4次，萃取液经减压浓缩即为萃取物浸膏；
(3)步骤2中得到的萃取物浸膏用硅胶柱进行粗分，以体积比15:1到0:1的石油醚：乙酸乙酯进行梯度洗脱，获得五个洗脱组分；其组分5以MCI柱色谱，70％～100％甲醇为流动相，得到三个主要亚组分5A-5C；亚组分5A以葡聚糖凝胶SephadexLH-20、硅胶、半制备液相进行分离，制得化合物倍半萜pileaterpene C；
(4)按步骤3所得的ileaterpeneC，其光谱学特征为：
Figure BDA0002556222880000051
UV(MeOH)λmax(logε)237(3.66)nm；CD(c4.11mM,MeOH)λmax(Δε)217(-1.46),250(+1.29),324(-0.22)nm；IR(KBr)νmax3445,2952,2927,2870,1671,1656,1374,1033,998cm-1；HRESIMSm/z259.1670[M+Na]+(calcdforC15H24NaO2,259.1669,Δ＝+0.5ppm)；1HNMR(CDCl3):δH0.39(1H,dd,J＝10.8,9.2Hz),0.54(1H,ddd,J＝9.2,6.7,6.6Hz),0.95(3H,s),0.99(3H,d,J＝6.8Hz),1.06(3H,s),1.60(1H,m),1.76(1H,m),2.20,(1H,dt,J＝17.8,4.3Hz),2.32(3H,s),2.48,(1H,m),2.53(1H,ddt,J＝17.8,7.6,2.6Hz),2.65(1H,dd,J＝10.8,7.9Hz),3.62(,ddd,J＝10.5,6.7,6.6Hz),3.68(1H,ddd,J＝10.5,6.4,6.3Hz),6.74(1H,dd,J＝3.4,2.3Hz).13CNMR(CDCl3):δC16.4,16.7,17.5,24.5,27.5,27.8,28.5,29.3,37.5,40.0,43.4,63.9,144.9,149.4,198.0。
本发明的化合物pileaterpene C，经体外试验显示，该倍半萜pileaterpene C可以显著抑制IL-1β诱导的HT-29细胞中IL-8的产生，可以用于制备治疗抗生素相关腹泻以及相关疾病的药物。
本发明中，所述的化合物倍半萜pileaterpene C单独应用或者与其它药物合用。
本发明中，所述的药物中，pileaterpene C与药剂学上接受的药物辅料制成片剂、丸剂、胶囊剂或颗粒。进一步用于抗生素相关腹泻的治疗。
本发明的优点在于：pileaterpene C具有明显的化学结构新颖性，是我们首次发现；pileaterpene C并非传统意义的抗生素，因而不会引起抗生素使用可能导致的肠道菌群失调等症状；pileaterpene C首次从调控炎症的角度治疗抗生素相关腹泻，不同于目前绝大多数已经或准备上市的药物类型，具有作用机制的新颖性。
附图说明
图1，显示了不同浓度pileaterpene C对IL-8生成的作用，其中，柱形图表示平均值±SEM；*p<0.05,***p<0.001,****p<0.0001为与单独IL-1β刺激组相比。
具体实施方式
下面实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明有任何限制。本领域技术人员在本说明书的启示下对本发明实施中所作的任何变动都将落在权利要求书的范围内。
实施例1：短角湿生冷水花干燥地上部分100克，粉碎，用8倍量的95％乙醇回流提取2小时，抽滤，药渣同法提取2次。合并两次提取液，在60℃下减压浓缩，得到12克浸膏。浸膏用1倍量的水(体积/质量，V/W)混悬，用与混悬液等体积的石油醚萃取三次。萃取物减压浓缩后得浸膏4.5克。首先用硅胶柱进行粗分，石油醚：乙酸乙酯两相溶剂作为流动性，以体积比15:1到0:1的比例进行梯度洗脱，获得五个洗脱组分。其组分5以MCI柱色谱，70％～100％甲醇为流动相，得到三个主要亚组分(5A-5C)。亚组分5A以葡聚糖凝胶SephadexLH-20分离，甲醇作为流动相，得到四个亚组分(5A1-5A4)5A2经过硅胶柱(15:1)作为流动相，再次经过凝胶柱甲醇洗脱，主要组分经过半制备液相分离(XBridge C18色谱柱,流动相MeOH:H2O＝55:45,tR＝10.0min).)，得到化合物pileaterpene C2.3毫克。
所制得的ileaterpene C，其光谱学特征为：
[α]25D+29.4(c0.29,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)237(3.66)nm；CD(c4.11mM,MeOH)λmax(Δε)217(-1.46),250(+1.29),324(-0.22)nm；IR(KBr)νmax3445,2952,2927,2870,1671,1656,1374,1033,998cm-1；HRESIMSm/z259.1670[M+Na]+(calcdforC15H24NaO2,259.1669,Δ＝+0.5ppm)；1HNMR(CDCl3):δH0.39(1H,dd,J＝10.8,9.2Hz),0.54(1H,ddd,J＝9.2,6.7,6.6Hz),0.95(3H,s),0.99(3H,d,J＝6.8Hz),1.06(3H,s),1.60(1H,m),1.76(1H,m),2.20,(1H,dt,J＝17.8,4.3Hz),2.32(3H,s),2.48,(1H,m),2.53(1H,ddt,J＝17.8,7.6,2.6Hz),2.65(1H,dd,J＝10.8,7.9Hz),3.62(,ddd,J＝10.5,6.7,6.6Hz),3.68(1H,ddd,J＝10.5,6.4,6.3Hz),6.74(1H,dd,J＝3.4,2.3Hz).13CNMR(CDCl3):δC16.4,16.7,17.5,24.5,27.5,27.8,28.5,29.3,37.5,40.0,43.4,63.9,144.9,149.4,198.0。
实施例2：pileaterpene C对HT-29受到IL-1β刺激引起的IL-8生成的影响。
一96孔培养板中每孔分别加入200μL细胞培养液(含有10％FBS的McCoy’s5A培养液)，细胞数量控制在3.5×104个，在37℃的5％CO2培养箱培养24小时。吸弃培养液，以200μLPBS洗涤培养板，吸除洗涤液，加入100μL不含血清的McCoy’s5A培养液并放入培养箱中。24小时后，设置空白对照组，即只加入100μLMcCoy’s5A培养液(无血清)；阳性模型组，即仅加入终浓度为20ng/mL的IL-1β培养液100μL；药物组，即同时加入终浓度为20ng/mL的IL-1β培养液100μL和1μL不同浓度pileaterpene C的DMSO溶液，以阳性药物环孢菌素A(CsA,25μg/mL)为对照组。置于37℃，5％CO2培养箱过夜。12小时后取每孔上清液，吸取上清80μL，按照试剂盒说明书，进行ELISA检测。结果显示，pileaterpene C可以剂量依赖地抑制IL-8的生成(如图1所示)。

Claims (6)

1.如下分子结构的化合物倍半萜pileaterpene C，
Figure FDA0002556222870000011
2.按权利要求书1所述化合物倍半萜pileaterpene C，其特征在于，通过下述步骤，从短角湿生冷水花地上部分经提取获得：
(1)短角湿生冷水花全草采用溶剂法进行提取，溶剂选用乙醇、甲醇、丙酮、氯仿、水单一溶剂或以上多种溶剂的混和溶剂，在室温下浸渍提取或加热条件下回流提取2～4次，提取液经减压蒸馏得提取物浸膏；
(2)步骤1中的浸膏加入适量水使成混悬溶液，以与混悬液等体积的石油醚、环己烷或者氯仿进行萃取，萃取次数为2～4次，萃取液经减压浓缩即为萃取物浸膏；
(3)步骤2中得到的萃取物浸膏用硅胶柱进行粗分，以体积比15:1到0:1的石油醚：乙酸乙酯进行梯度洗脱，获得五个洗脱组分；其组分5以MCI柱色谱，70％～100％甲醇为流动相，得到三个主要亚组分5A-5C；亚组分5A以葡聚糖凝胶Sephadex LH-20、硅胶、半制备液相进行分离，制得化合物倍半萜pileaterpene C；
(4)按步骤3所得的ileaterpene C，其光谱学特征为：
Figure FDA0002556222870000012
UV(MeOH)λmax(logε)237(3.66)nm；CD(c 4.11mM,MeOH)λmax(Δε)217(-1.46),250(+1.29),324(-0.22)nm；IR(KBr)νmax 3445,2952,2927,2870,1671,1656,1374,1033,998cm-1；HRESIMSm/z 259.1670[M+Na]+(calcd for C15H24NaO2,259.1669,Δ＝+0.5ppm)；1H NMR(CDCl3):δH 0.39(1H,dd,J＝10.8,9.2Hz),0.54(1H,ddd,J＝9.2,6.7,6.6Hz),0.95(3H,s),0.99(3H,d,J＝6.8Hz),1.06(3H,s),1.60(1H,m),1.76(1H,m),2.20,(1H,dt,J＝17.8,4.3Hz),2.32(3H,s),2.48,(1H,m),2.53(1H,ddt,J＝17.8,7.6,2.6Hz),2.65(1H,dd,J＝10.8,7.9Hz),3.62(,ddd,J＝10.5,6.7,6.6Hz),3.68(1H,ddd,J＝10.5,6.4,6.3Hz),6.74(1H,dd,J＝3.4,2.3Hz).13C NMR(CDCl3):δC 16.4,16.7,17.5,24.5,27.5,27.8,28.5,29.3,37.5,40.0,43.4,63.9,144.9,149.4,198.0。
3.权利要求1所述的化合物倍半萜pileaterpene C在制备治疗抗生素相关腹泻药物中的用途。
4.按权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的化合物倍半萜pileaterpene C体外显著抑制IL-1β诱导的HT-29细胞中IL-8的产生。，可以用于抗生素相关腹泻等相关疾病的治疗。
5.按权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的化合物倍半萜pileaterpene C单独应用或者与其它药物合用。
6.按权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的药物中，pileaterpene C与药剂学上接受的药物辅料制成片剂、丸剂、胶囊剂或颗粒。
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