CN113234215A - 一种阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医用抗菌材料的技术领域，公开了一种阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽及其制备方法与应用。所述阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽为式I或式II中一种以上，式I、式II中，m为＞0的整数，n为＞0的整数。本发明还公开了阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽的制备方法。本发明的胆酸聚酯类抗菌肽有较高表面正电荷，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌具有明显的抗菌能力，且具有良好的血液相容性。同时，本发明的胆酸聚酯类抗菌肽作为抗菌涂层对金黄色葡萄球菌具有明显的抑菌作用。本发明阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽用于生物医用材料领域。

Description

一种阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物医药材料的技术领域，具体涉及一种阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽及其制备方法与应用。
背景技术
随着近年来抗生素的大量使用乃至滥用，寻常抗生素逐渐对细菌失去效用，导致众多耐药菌甚至超级细菌的不断出现。预计到2050年，全球因抗生素的耐药性而死亡的人数将超过因癌症和艾滋病死亡人数的总和。因此，开发具有高效低毒且不使当前的抗菌剂耐药性增加(特别是由多重耐药病原体引起感染的流行病)的新一代抗菌剂迫在眉睫。
天然抗菌肽(AMPs)，也称为宿主防御肽，具有广谱抗菌活性，而且膜靶向的抗菌机制使细菌不易对AMPs产生耐药性。结构上，大多数线性AMPs通常由α-螺旋或β-折叠的二级结构组装而成，其独特的面两亲特征(即明确的亲/疏水域)有利于AMPs插入细菌壁膜中，引发细菌细胞质泄露而死亡。然而目前AMPs的抑菌活力与抗生素相比仍然较弱、稳定性难以调控、制造成本高，而且在许多情况下对哺乳动物细胞具有非特异性毒性，这些都极大地阻碍了其在临床上的应用。
因此，近些年来设计合成阳离子型高分子“类抗菌肽”以克服现AMPs所存在的缺陷与不足具有重要的意义。然而，基于开环聚合制备而来的聚多肽(聚氨基酸类)阳离子型抗菌高分子所需反应条件苛刻，产物易酶解；基于自由基聚合制备而来的阳离子型抗菌高分子无法降解而难以体内应用。
胆酸是在哺乳动物和其它脊椎动物体内由胆固醇衍生而来的有机酸，根据骨架上羟基数量和位置的不同，胆酸可分为胆酸、脱氧胆酸、石胆酸等。胆酸分子在脂质的消化、运输和吸收中起着重要作用。胆酸具有面两亲结构特征，羟基位于骨架的凹面而带亲水性，多环烃结构则构成疏水凸面。与线性烷基链相比，这种多环烃结构提供了更大的疏水面。然而单独的胆酸并不具有抗菌效果。如何利用胆酸制备出效果较好的类抗菌肽，需要人们进一步的研究。
本发明以胆酸和/或脱氧胆酸分子以及氨基酸为构建单元，所构建的阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽为结构与降解、功能与构象都稳定可控、安全高效类抗菌肽高分子，具有良好应用前景。这些类抗菌肽不但有望克服当前AMPs易酶解等缺陷，同时有利于拓展到医疗器械抗菌涂层方面的应用。而且本发明的方法简单易行，反应条件温和。
发明内容
针对现有技术存在的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽及其制备方法。本发明利用面两亲性的胆酸分子与手性氨基酸分子的偶合物为单体来制备可降解的阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽。该类高分子可有效实现类抗菌肽上自由氨基(阳离子)接枝数量和位点的精确可控。本发明的类抗菌肽生物相容性和血液相容性好，抗菌效果好。
本发明的另一目的在于提供上述阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽的应用。所述阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽在生物医用材料领域中的应用，用作抗菌剂，特别在医疗器械抗菌涂层中的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽，为式I或式II中一种以上：
基于胆酸的胆酸聚酯类抗菌肽：
Figure BDA0003013618150000021
式I中，m为＞0的整数，优选为2～15的整数；n为＞0的整数，优选为1～5的整数；结构中-NH-CH(R)-C(O)-来自氨基酸H2N-CH(R)-C(O)-OH；所述氨基酸为赖氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、谷氨酸中的一种以上；
基于脱氧胆酸的胆酸聚酯类抗菌肽：
Figure BDA0003013618150000031
式II中，m为＞0的整数，优选为2～15的整数；n为＞0的整数，优选为1～5的整数；结构中-NH-CH(R)-C(O)-来自氨基酸H2N-CH(R)-C(O)-OH。所述氨基酸为赖氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、谷氨酸中的一种以上。
结构中-NH-CH(R)-C(O)-即结构中
Figure BDA0003013618150000032
所述阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽的制备方法，包括以下步骤：1)将胆酸类化合物与卤代酰卤化合物反应，获得中间体；将中间体中羧基与氨基酸中氨基进行酰胺化反应，获得偶合物单体；所述胆酸类化合物为胆酸或脱氧胆酸中一种以上；所述卤代酰卤化合物为X1-C(O)-R′-X2，R′为亚烷基，优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基，X1、X2为卤素，优选为Br、Cl，X1、X2相同或不同；所述氨基酸为赖氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、谷氨酸中的一种以上；所述胆酸类化合物与卤代酰卤化合物反应是指胆酸类化合物中一羟基与卤代酰卤化合物中酰卤反应；
2)将偶合物单体在碱性条件下进行缩聚，获得胆酸类聚酯；
3)将胆酸聚酯与羟基氨基化试剂进行反应，然后脱除氨基保护基，获得阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽；所述羟基氨基化试剂为X3-C(O)-CH2-NH-R″，X3为卤素，优选为Br、Cl，R″为氨基保护基，如：苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、对甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基。
步骤1)中卤代酰卤化合物中X1、X2为Br，或者X1为Cl、X2为Br。
步骤1)中胆酸类化合物优选为带3个羟基的胆酸；
所述卤代酰卤化合物中R′优选为直链的亚烷基，-(CH2)n-，n为1～5；
步骤1)中所述中间体具体通过以下方法制备得到：在有机溶剂和缚酸剂中，将胆酸类化合物与卤代酰卤化合物反应，后续处理。
所述中间体具体为将胆酸类化合物溶于有机溶剂，加入缚酸剂，滴加卤代酰卤化合物，反应，后续处理。
所述反应采用薄层色谱法(TLC)进行点板，采用生物碱类显色剂进行TLC板显色，检测反应进程(当胆酸类化合物对应的原料点消失即可确定反应完成)。所述卤代酰卤化合物通过滴加的方式加入。
所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中一种以上，所述缚酸剂为三乙胺(TEA)、吡啶中的一种，优选为三乙胺(TEA)；
所述后续处理是指反应完后去除有机溶剂，酸性溶液洗涤，过滤，干燥；
所述酸性溶液为醋酸、稀盐酸、稀醋酸中一种以上，酸性溶液的pH为3～5。
步骤1)中所述酰胺化反应是指将中间体在有机溶剂和缩合剂中先进行活化，然后与氨基酸进行酰胺化反应，后续处理，获得偶合物单体。
所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中一种以上；所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)；
所述活化的时间为15～45min；所述酰胺化反应的温度为室温，反应的时间为18～24小时。
所述后续处理为指反应完后去除有机溶剂，酸性溶液洗涤，过滤，干燥；
所述酸性溶液为醋酸、稀盐酸、稀醋酸中一种以上，酸性溶液的pH为3～5。
当所选用的氨基酸为赖氨酸时，采用氨基保护基保护ε位氨基，获得c位氨基保护基的赖氨酸；然后ε位氨基保护基的赖氨酸与中间体进行酰胺化反应。所述氨基保护基为二碳酸二叔丁酯基，ε位氨基保护基的赖氨酸为带二碳酸二叔丁酯保护基的赖氨酸。
当选用其他氨基酸时，不需采用氨基保护基进行氨基保护。所述干燥为真空干燥。
步骤1)中所述胆酸类化合物与卤代酰卤化合物的摩尔比为1∶(1～1.5)，优选为1∶(1.1～1.2)。
所述胆酸类化合物与缚酸剂的摩尔比为1∶(2～3)，优选为1∶(2.1～2.2)；所述胆酸类化合物与缩合剂中EDC的摩尔比为1∶(1.5～2)，HOBt与EDC的摩尔比优选为1∶(1～1.5)；
所述胆酸类化合物与氨基酸的摩尔比为1∶(1.1～1.5)。
步骤2)中所述胆酸聚酯是先利用胆酸-氨基酸偶合物上亚甲基溴与氨基酸片段上羧基之间的亲核取代反应进行逐步缩聚；
步骤2)中所述缩聚以有机溶剂为反应介质，所述碱性条件由碱性化合物提供，碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中一种以上；所述偶合物单体与碱性化合物的摩尔比为1∶(0.2～0.8)。
步骤2)中有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、甲醇中的一种以上。
步骤2)中缩聚完后，进行透析，干燥。所述透析的截留分子量为1000～2000(透析的目的在于去除未反应的小分子单体，只截留胆酸聚酯)；所述干燥为冷冻干燥。
步骤2)中所述缩聚的温度为40～60℃，所述缩聚的时间为24～36h；
步骤2)中胆酸聚酯的具体制备步骤为：将偶合单体溶于有机溶剂中，加入碱性化合物，反应，后续处理，得到胆酸聚酯。
步骤3)中所述胆酸聚酯类抗菌肽是先利用胆酸聚酯上胆酸片段的7位及12位羟基与羟基氨基化试剂的酰卤基团进行酯化反应，再将氨基保护基脱除；
步骤3)中所述羟基氨基化试剂中R″优选为芴甲氧羰基。
步骤3)中所述反应在有机溶剂和保护性氛围的条件下进行，
步骤3)中有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
步骤3)中所述反应的温度为室温，反应的时间为24～36小时。
步骤3)中胆酸聚酯与羟基氨基化试剂反应完后进行后续处理；所述后续处理是指采用沉淀剂进行沉淀，收集沉淀，干燥。所述沉淀剂为乙醚、丙酮。所述收集沉淀是指离心分离，收集沉淀；所述干燥为真空干燥。
所述脱除氨基保护基是指采用三氟乙酸将胆酸聚酯与羟基氨基化试剂反应所得的产物中氨基保护基脱除，后续处理，得到胆酸聚酯类抗菌肽。
所述后续处理是指旋蒸，甲醇稀释，乙酸乙酯沉淀，收集沉淀，干燥。
所述脱除的条件为室温下搅拌反应2-6小时。
所述收集沉淀是指离心分离，收集沉淀；所述干燥为真空干燥。
步骤3)中胆酸聚酯中重复单元与羟基氨基化试剂的摩尔比优选为1∶(2～8)。
步骤1)中所述偶合单体(胆酸-氨基酸偶合物)合成的反应方程式：溴代酰溴为例，
Figure BDA0003013618150000061
步骤2)中所述胆酸聚酯合成的反应方程式：
Figure BDA0003013618150000062
步骤3)中所述胆酸聚酯类抗菌肽合成的反应方程式：以带芴甲氧羰基保护基的甘氨酰氯为例，
Figure BDA0003013618150000063
基于石胆酸的胆酸聚酯：
Figure BDA0003013618150000064
采用胆酸、脱氧胆酸、石胆酸制备的胆酸聚酯均缺乏抗菌活性。将胆酸聚酯进行甘氨酰化后制备得到类抗菌肽，增加额外的氨基位点，能够明显提高抗菌效果，同时改善溶解性问题。由于石胆酸缺乏7位和12位的羟基，不能进行甘氨酰化，因此只能制备得到石胆酸聚酯。基于石胆酸的胆酸聚酯缺乏抗菌活性。
所述阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽在生物医用材料领域中的应用，用作抗菌剂，特别在医疗器械抗菌涂层中的应用。医疗器械包括医用仪器、器具、材料等。
所述抗菌中细菌为金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌中一种以上。本发明的类抗菌肽对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和/或铜绿假单胞菌的抗菌效果好。
一种胆酸聚酯类抗菌肽抗菌涂层的制备：以类抗菌肽溶液作为涂层溶液，将医用材料(如：二氧化碳Plasma处理过的硅橡胶导尿管)置入类抗菌肽溶液中静置后取出，洗涤，干燥，得到类抗菌肽涂层修饰的医用材料。
所述涂层溶液：将胆酸聚酯类抗菌肽溶于有机溶剂得到，浓度为1～5mg/mL。所述医用材料包括硅橡胶导尿管，聚氯乙烯PVC、聚氨酯材料等。
所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、甲醇中的一种以上。
静置时间为1～2小时；所述洗涤是指用水冲洗三遍，再用无水乙醇冲洗三遍；所述干燥为真空干燥。
本发明具有如下优点及有益效果：
(1)本发明的方法反应条件温和，操作方便，基于胆酸聚酯类抗菌肽产物结构明确；
(2)本发明采用天然分子胆酸、脱氧胆酸为构建单元，生物相容性好，所制备出的类抗菌肽Zeta表面电荷值达+48mV，有利于与细菌壁膜之间的相互作用；
(3)本发明的胆酸聚酯类抗菌肽对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌具有明显的抗菌能力；
(4)本发明制备的胆酸聚酯类抗菌肽具有良好的血液相容性。
(5)本发明的胆酸聚酯类抗菌肽作为医用导管抗菌涂层对金黄色葡萄球菌具有明显的抑菌作用。
附图说明
图1为实施例1所得胆酸聚酯类抗菌肽的核磁谱图；
图2为实施例1所得胆酸聚酯类抗菌肽在水中的粒径分布图(DLS)；
图3为实施例1所得胆酸聚酯类抗菌肽的抗菌实验结果图；
图4为实施例1所得胆酸聚酯类抗菌肽的溶血实验结果图；
图5为实施例1所得胆酸聚酯类抗菌肽涂层导管的抗菌实验结果图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)制备胆酸-赖氨酸偶合物：将CA(400mg，0.98mmol)溶于4mL无水THF中，搅拌，直至完全溶解，加入TEA(208mg，2.06mmol)，随后逐滴滴加溴乙酰溴(217mg，1.08mmol)，点板监测反应进程，旋蒸去除THF，在醋酸溶液(pH＝3)中洗涤，过滤分离，真空干燥，获得中间体；随后将中间体溶于6mL无水THF中，加入EDC(287mg，1.5mmol)和HOBt(202mg，1.5mmol)作为缩合剂，活化30分钟，随后加入带二碳酸二叔丁酯保护基的赖氨酸(需要对ε位氨基进行保护，采用二碳酸二叔丁酯保护基)(288mg，1.17mmol)，室温下反应24小时，旋蒸去除THF，在醋酸溶液(pH＝3)中洗涤，过滤分离，真空干燥，得到胆酸-赖氨酸偶合物；
(2)制备胆酸聚酯：将胆酸-赖氨酸偶合物(568mg，0.75mmol)溶于3mL DMF中，加入碳酸钾(21mg，0.15mmol)，加热50℃反应24小时，透析一天(MWCO：1500)，冻干即得胆酸聚酯；
(3)制备胆酸聚酯类抗菌肽：将胆酸聚酯(338mg，重复单元0.5mmol)溶于3mL DMF中，氮气保护，随后加入带芴甲氧羰基保护基的甘氨酰氯(331mg，1.05mmol)，室温搅拌反应24小时，乙醚沉淀，离心分离，真空干燥；将上述中间体重新溶于3mL三氟乙酸，搅拌反应2小时，旋蒸浓缩(旋蒸的温度为50℃)，甲醇稀释，乙酸乙酯沉淀，离心分离，真空干燥后得到胆酸聚酯类抗菌肽。
将本实施例制备的类抗菌肽用来作为抗菌涂层：将胆酸聚酯类抗菌肽溶于DMF中作为涂层溶液，浓度为3mg/mL，将二氧化碳Plasma处理过的硅橡胶导尿管置入类抗菌肽溶液中静置1小时后取出，用去离子水冲洗三遍，再用无水乙醇冲洗三遍，真空干燥后得到类抗菌肽涂层修饰的导尿管。
性能测试：
(1)表征：对本实例制备的胆酸聚酯类抗菌肽进行核磁测试，结果见图1。
对本实例制备的胆酸聚酯类抗菌肽进行DLS表征，结果见图2。图2为实施例1所得胆酸聚酯类抗菌肽在水中的粒径分布图(DLS)。该结果表明本实例制备的胆酸聚酯类抗菌肽在水中的自组装行为，其粒径约150nm。
对本实例制备的胆酸聚酯类抗菌肽进行Zate电位表征，Zate电位+48mV。该结果表明本实例制备的胆酸聚酯类抗菌肽具有正电性。
粒径、多分散性以及Zate电位见表1。
表1类抗菌肽粒径、多分散性以及Zate电位
Figure BDA0003013618150000091
(2)对本实例制备的胆酸聚酯类抗菌肽进行抗菌性能研究。所有细菌的实验耗材均采用高温高压灭菌处理。LB培养基与LB营养琼脂按照说明书溶解于去离子水中，并使用灭菌锅进行灭菌。灭菌后，LB培养基置于4℃冰箱中保存；LB营养琼脂倒入一次性培养皿中布板，待冷却凝固后，保存于4℃冰箱中。
细菌培养：首先用接种针挑取少量的细菌金黄色葡萄球菌(ATCC 29213，购买得到)、大肠杆菌(TOP 10，购买得到，已有的)和铜绿假单胞菌(即绿脓杆菌)(ATCC 10145，购买得到，已有的)加入到15mL LB培养基中，37℃下置于摇床中培养(220rpm)，至细菌达到中等浓度。取20μL细菌悬浮液接种到3mL新鲜LB培养基中，37℃下置于摇床中培养(220rpm)5小时，使细菌浓度达到中等水平。
将不同浓度的胆酸聚酯类抗菌肽溶液置于1.5mL离心管中，每个孔中加入200μL稀释浓度为106cfu/mL的细菌菌液，涡旋混匀，37℃下置于摇床中培养(220rpm)2小时。2小时后，菌液梯度稀释，并分别取10μl涂附于琼脂培养板上，然后将其置于霉菌培养箱内过夜培养，待菌落大小合适时，选取合适浓度梯度的琼脂培养板进行细菌计数。结果见图3。图3为实施例1所得胆酸聚酯类抗菌肽的抗菌实验结果。该结果表明本实例制备的胆酸聚酯类抗菌肽对革兰氏阳性菌和阴性菌均可以实现有效杀灭。
(3)对本实例制备的胆酸聚酯类抗菌肽进行溶血实验研究。将2mL兔血添加到生理盐水(0.9％氯化钠)中，4℃下进行离心10分钟(2000rpm)以从血清中分离出红细胞(RBC)。然后将红细胞用生理盐水反复洗涤，添加10mL生理盐水稀释以得到红细胞悬浮液。将各种浓度(0、1、2、5、10、20、30和40μg/mL)的胆酸聚酯类抗菌肽的生理盐水溶液添加到装有稀释RBC悬浮液的离心管中，在37℃下孵育1小时，然后离心10分钟(2000rpm)。将所有样品在37℃下孵育1小时。最后，将每个样品的上清液(100μL)离心10分钟(2000rpm)后转移到96孔板中，通过使用酶标仪在545nm处测量吸光度来评估上清液的吸光度值。将稀释的RBC悬浮液(0.1mL)与生理盐水(0.9mL)和水(0.9mL)孵育用作阴性或阳性对照。溶血百分比计算公式如下：
溶血率(％)＝(AS-AN)/(AP-AN)×100
其中AS，AP和AN分别是样品、阳性对照和阴性对照的吸光度值。结果见图4。图4为实施例1所得胆酸聚酯类抗菌肽的溶血实验结果图。该结果表明本实例制备的胆酸聚酯类抗菌肽具有良好的血液相容性。
(4)对本实例制备的胆酸聚酯类抗菌肽涂层导管进行抗菌性能研究。细菌培养如上所述。以未涂层和DMF涂层导管为对照组。剪取1cm长的胆酸聚酯类抗菌肽涂层导管置于12孔板中(每孔3个)，每个孔中加入3mL稀释浓度为106cfu/mL的细菌菌液，37℃下置于摇床中培养(100rpm)24小时。24小时后，取出导管，加入到1mL培养基中涡旋20分钟，悬浮液梯度稀释，并分别取10μL涂附于琼脂培养板上，然后将其置于霉菌培养箱内过夜培养，待菌落大小合适时，选取合适浓度梯度的琼脂培养板进行细菌计数。结果见图5，图5为实施例1所得胆酸聚酯类抗菌肽涂层导管的抗菌实验结果图。该结果表明本实例制备的胆酸聚酯类抗菌肽导管对金黄色葡萄球菌具有明显的抑制作用。
实施例2
(1)制备胆酸-赖氨酸偶合物：将CA(400mg，0.98mmol)溶于4mL无水THF中，搅拌，直至完全溶解，加入TEA(218mg，2.16mmol)，随后逐滴滴加溴丁酰氯(252mg，1.18mmol)，点板监测反应进程，旋蒸去除THF，在醋酸溶液(pH＝3)中洗涤，过滤分离，真空干燥；随后将中间体溶于6mL无水THF中，加入EDC(287mg，1.5mmol)和HOBt(202mg，1.5mmol)作为缩合剂，活化30分钟，随后加入带二碳酸二叔丁酯保护基的赖氨酸(Boc-Lysine)(288mg，1.17mmol)，室温下反应24小时，旋蒸去除THF，在醋酸溶液(pH＝3)中洗涤，过滤分离，真空干燥，得到胆酸-赖氨酸偶合物；
(2)制备胆酸聚酯：将胆酸-赖氨酸偶合物(610mg，0.75mmol)溶于3mL DMF中，加入碳酸钾(21mg，0.15mmol)，加热50℃反应24小时，透析一天(MWCO：1500)，冻干即得胆酸聚酯；
(3)制备胆酸聚酯类抗菌肽：将胆酸聚酯(366mg，重复单元0.5mmol)溶于3mL DMF中，氮气保护，随后加入带芴甲氧羰基保护基的甘氨酰氯(331mg，1.05mmol)，室温搅拌反应36小时，乙醚沉淀，离心分离，真空干燥；将上述中间体重新溶于3mL三氟乙酸，搅拌反应2小时，旋蒸浓缩，甲醇稀释，乙酸乙酯沉淀，离心分离，真空干燥后得到胆酸聚酯类抗菌肽。
将本实施例制备胆酸聚酯类抗菌肽用作抗菌涂层：将胆酸聚酯类抗菌肽溶于DMF中作为涂层溶液，浓度为3mg/mL，将二氧化碳Plasma处理过的硅橡胶导尿管置入类抗菌肽溶液中静置1.5小时后取出，用去离子水冲洗三遍，再用无水乙醇冲洗三遍，真空干燥后得到类抗菌肽涂层修饰的导尿管。
本实施例制备的类抗菌肽的粒径为100nm，Zeta表面电荷值为+38mV)(本实施例制备的类抗菌肽抗菌性能测试：当浓度为2μg/mL时金黄色葡萄球菌的细菌存活率为38％；当浓度为30μg/mL时，溶血率低于5％。
实施例3
(1)制备胆酸-精氨酸偶合物：将CA(400mg，0.98mmol)溶于4mL无水THF中，搅拌，直至完全溶解，加入TEA(208mg，2.06mmol)，随后逐滴滴加溴乙酰溴(217mg，1.08mmol)，点板监测反应进程，旋蒸去除THF，在醋酸溶液(pH＝3)中洗涤，过滤分离，真空干燥；随后将中间体溶于6mL无水THF中，加入EDC(376mg，1.96mmol)和HOBt(265mg，1.96mmol)作为缩合剂，活化30分钟，随后加入精氨酸(256mg，1.47mmol)，室温下反应24小时，旋蒸去除THF，在醋酸溶液(pH＝3)中洗涤，过滤分离，真空干燥，得到胆酸-精氨酸偶合物。
(2)制备胆酸聚酯：将胆酸-精氨酸偶合物(514mg，0.75mmol)溶于3mL DMF中，加入碳酸钾(26mg，0.19mmol)，加热50℃反应24小时，透析一天(MWCO：1500)，冻干即得胆酸聚酯。
(3)制备胆酸聚酯类抗菌肽：将胆酸聚酯(302mg，重复单元0.5mmol)溶于3mL DMF中，氮气保护，随后加入带芴甲氧羰基保护基的甘氨酰氯(347mg，1.1mmol)，室温搅拌反应24小时，乙醚沉淀，离心分离，真空干燥；将上述中间体重新溶于3mL三氟乙酸，搅拌反应2小时，旋蒸浓缩，甲醇稀释，乙酸乙酯沉淀，离心分离，真空干燥后得到胆酸聚酯类抗菌肽。
将本实施例制备胆酸聚酯类抗菌肽用作抗菌涂层：将胆酸聚酯类抗菌肽溶于DMF中作为涂层溶液，浓度为1mg/mL，将二氧化碳Plasma处理过的硅橡胶导尿管置入类抗菌肽溶液中静置1小时后取出，用去离子水冲洗三遍，再用无水乙醇冲洗三遍，真空干燥后得到类抗菌肽涂层修饰的导尿管。
本实施例制备的类抗菌肽的粒径为110nm，Zeta表面电荷值为+41mV。本实施例制备的类抗菌肽抗菌性能：当浓度为2μg/mL时金黄色葡萄球菌的细菌存活率为25％，当浓度为20μg/mL时，溶血率低于5％。
实施例4
采用脱氧胆酸代替胆酸，其他条件同实施例1。
脱氧胆酸制备的类抗菌肽的粒径为130nm，Zeta表面电荷值为+20mV。本实施例制备的类抗菌肽抗菌性能：当浓度为2μg/mL时金黄色葡萄球菌的细菌存活率为50％，当浓度为30μg/mL时，溶血率低于5％。
实施例5
采用石胆酸代替胆酸，其他条件同实施例1。
石胆酸制备的胆酸聚酯粒径为90nm，Zeta表面电荷值为+2mV，未发现具备明显的抗菌性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。上述的对实施例的描述是熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽，其特征在于：为式I或式II中一种以上：
基于胆酸的胆酸聚酯类抗菌肽：
Figure FDA0003013618140000011
式I中，m为＞0的整数，n为＞0的整数；结构中
Figure FDA0003013618140000012
来自氨基酸H2N-CH(R)-C(O)-OH；
基于脱氧胆酸的胆酸聚酯类抗菌肽：
Figure FDA0003013618140000013
式II中，m为＞0的整数，n为＞0的整数；结构中
Figure FDA0003013618140000014
来自氨基酸H2N-CH(R)-C(O)-OH。
2.根据权利要求1所述阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽，其特征在于：式I中，m为2～15的整数；n为1～5的整数；结构中
Figure FDA0003013618140000015
来自氨基酸H2N-CH(R)-C(O)-OH，所述氨基酸为赖氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、谷氨酸中的一种以上；
式II中，m为2～15的整数；n为1～5的整数；结构中
Figure FDA0003013618140000021
来自氨基酸H2N-CH(R)-C(O)-OH，所述氨基酸为赖氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、谷氨酸中的一种以上。
3.根据权利要求1～2任一项所述阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1)将胆酸类化合物与卤代酰卤化合物反应，获得中间体；将中间体中羧基与氨基酸中氨基进行酰胺化反应，获得偶合物单体；所述胆酸类化合物为胆酸或脱氧胆酸中一种以上；所述卤代酰卤化合物为X1-C(O)-R′-X2，R′为亚烷基，X1、X2为卤素，X1、X2相同或不同；所述胆酸类化合物与卤代酰卤化合物反应是指胆酸类化合物中一羟基与卤代酰卤化合物中酰卤反应；
2)将偶合物单体在碱性条件下进行缩聚，获得胆酸类聚酯；
3)将胆酸聚酯与羟基氨基化试剂进行反应，然后脱除氨基保护基，获得阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽；所述羟基氨基化试剂为X3-C(O)-CH2-NH-R″，X3为卤素，R″为氨基保护基。
4.根据权利要求3所述阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述卤代酰卤化合物为X1-C(O)-R′-X2，R′为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基，X1、X2为Br、Cl，X1、X2相同或不同；所述氨基酸为赖氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸、谷氨酸中的一种以上；
当所选用的氨基酸为赖氨酸时，采用氨基保护基保护ε位氨基，获得ε位氨基保护基的赖氨酸；然后ε位氨基保护基的赖氨酸与中间体进行酰胺化反应；所述氨基保护基为二碳酸二叔丁酯基，ε位氨基保护基的赖氨酸为带二碳酸二叔丁酯保护基的赖氨酸；
步骤3)中所述羟基氨基化试剂为X3-C(O)-CH2-NH-R″，X3为Br、Cl，R″为苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、对甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基。
5.根据权利要求3所述阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽的制备方法，其特征在于：
步骤1)中所述中间体具体通过以下方法制备得到：在有机溶剂和缚酸剂中，将胆酸类化合物与卤代酰卤化合物反应，后续处理；
步骤1)中所述酰胺化反应的具体步骤：将中间体在有机溶剂和缩合剂中先进行活化，然后与氨基酸进行酰胺化反应，后续处理，获得偶合物单体；
步骤1)中所述胆酸类化合物与卤代酰卤化合物的摩尔比为1：(1～1.5)；所述胆酸类化合物与氨基酸的摩尔比为1：(1.1～1.5)。
6.根据权利要求5所述阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽的制备方法，其特征在于：
步骤1)的中间体的制备中，反应采用薄层色谱法进行点板，采用生物碱类显色剂进行TLC板显色，检测反应进程；
步骤1)的中间体的制备中，所述有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中一种以上，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶中的一种；
步骤1)的中间体的制备中，所述后续处理是指反应完后去除有机溶剂，酸性溶液洗涤，过滤，干燥；所述酸性溶液的pH为3～5；
步骤1)的酰胺化反应的具体步骤中，所述有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中一种以上；所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC和1-羟基苯并三唑HOBt；
酰胺化反应的具体步骤中，所述活化的时间为15～45min；所述酰胺化反应的温度为室温，反应的时间为18～24小时；
酰胺化反应的具体步骤中，所述后续处理为指反应完后去除有机溶剂，酸性溶液洗涤，过滤，干燥；所述酸性溶液的pH为3～5；
所述胆酸类化合物与缚酸剂的摩尔比为1：(2～3)；所述胆酸类化合物与缩合剂中EDC的摩尔比为1：(1.5～2)，HOBt与EDC的摩尔比为1：(1～1.5)。
7.根据权利要求3所述阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述缩聚以有机溶剂为反应介质，所述碱性条件由碱性化合物提供，碱性化合物为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中一种以上；
步骤2)中所述缩聚的温度为40～60℃，所述缩聚的时间为24～36h；
步骤3)中所述羟基氨基化试剂中R″为芴甲氧羰基；
步骤3)中所述反应在有机溶剂和保护性氛围的条件下进行；
步骤3)中所述反应的温度为室温，反应的时间为24～36小时；
步骤3)中胆酸聚酯与羟基氨基化试剂反应完后进行后续处理；所述后续处理是指采用沉淀剂进行沉淀，收集沉淀，干燥；
步骤3)中所述脱除氨基保护基是指采用三氟乙酸将胆酸聚酯与羟基氨基化试剂反应所得的产物中氨基保护基脱除，后续处理，得到胆酸聚酯类抗菌肽；
所述脱除的条件为室温下搅拌反应2-6小时；
步骤3)中胆酸聚酯中重复单元与羟基氨基化试剂的摩尔比为1：(2～8)。
8.根据权利要求7所述阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽的制备方法，其特征在于：
步骤2)中，偶合物单体与碱性化合物的摩尔比为1：(0.2～0.8)；
步骤2)中，有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇中的一种以上；
步骤2)中缩聚完后，进行透析，干燥；
步骤3)中有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；
步骤3)中所述沉淀剂为乙醚、丙酮；
步骤3)的脱除氨基保护基的步骤中，所述后续处理是指旋蒸，甲醇稀释，乙酸乙酯沉淀，收集沉淀，干燥。
9.根据权利要求1～2任一项所述阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽的应用，其特征在于：所述阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽用于生物医用材料领域，用作抗菌剂。
10.根据权利要求1～2任一项所述阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽的应用，其特征在于：所述阳离子型胆酸聚酯类抗菌肽用于医疗器械抗菌涂层。
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