CN112480213B - 一类两亲性抗肿瘤多肽及其应用 - Google Patents

一类两亲性抗肿瘤多肽及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类两亲性抗肿瘤多肽及其应用。其中多肽具有如下氨基酸序列：At5：KIIKKIIKIIKKIIK；At7：KIIKKIKKKIKKIIK；At10：IKKIIKIIKKIIKKI；At11：IIIKKIKKKIKKIII。实验证明，上述抗肿瘤多肽对肿瘤细胞具有很好的抑制作用，对正常细胞毒性小，在制备抗肿瘤药物中具有广泛应用。

Description

一类两亲性抗肿瘤多肽及其应用
技术领域
本发明具体涉及两亲性抗肿瘤多肽的设计及其在抗肿瘤领域的应用。
背景技术
癌症已经成为人类健康的巨大威胁，我国每年新患病例超过400万人，死亡病例超过200万人。在癌症治疗过程中，化疗药物毒性大，在杀死或抑制肿瘤细胞生长过程中，对正常细胞也有杀伤作用，存在许多不良反应，严重危害癌症患者的生活质量。抗肿瘤多肽由于低抗药性，低宿主细胞毒性，可作为一种用于对抗肿瘤的潜在药物。
抗肿瘤多肽种类繁多，主要分为天然多肽、人工修饰多肽及人工合成多肽。天然抗肿瘤多肽存在一些明显的缺陷，比如溶血性高，肿瘤细胞特异性识别能力不强，氨基酸序列较长导致生产成本高等，而人工设计的多肽具有抗肿瘤活性，氨基酸序列较短，易于实现规模化生产等优势，具有广阔的应用前景。人工设计多肽通常以天然抗肿瘤多肽为模板，通过结构分段优化，对氨基酸的序列进行替换、增加、删除、修饰，遵循两亲性、阳离子性和简约性的原则，设计的多肽在抗肿瘤活性和细胞毒性之间达到最佳平衡。
发明内容
本发明公开一类两亲性抗肿瘤多肽的设计与在抗肿瘤方面的应用。
本发明的技术方案如下：
一类抗肿瘤多肽分子的设计步骤为：(1)以一种α-螺旋抗菌肽Ponericin-W1后半部分KLLPSVVGLFKKKKQ序列为模板。(2)对其氨基酸进行替换，亲水部分全部换成赖氨酸(K)，并调节其数量。(3)亲油部分换成缬氨酸(V)、亮氨酸(L)、异亮氨酸(I)等疏水氨基酸中的一种或多种。(4)在亲水区插入疏水氨基酸。(5)C-端采用酰胺化修饰，N-端采用乙酰化修饰；
经上述实验筛选后，选出抗肿瘤效果较好的肽，其氨基酸序列如下：
At5：KIIKKIIKIIKKIIK(N端-Lys Ile Ile Lys Lys Ile Lys LysLys Ile LysLys Ile Ile Lys-C端)；
At7：KIIKKIKKKIKKIIK(N端-Lys Ile Ile Lys Lys Ile Lys Lys Lys Ile LysLys Ile Ile Lys-C端)；
At10：IKKIIKIIKKIIKKI(N端-Ile Lys Lys Ile Ile Lys Ile Ile Lys Lys IleIle Lys Lys Ile-C端)；
At11：IIIKKIKKKIKKIII(N端-Ile Ile Ile Lys Lys Ile Lys Lys Lys Ile LysLys Ile Ile Ile-C端)。
进一步，C-端采用酰胺化修饰，N-端采用乙酰化修饰。
上述多肽用于制备抗肿瘤药物，更具体是用于制备人非小细胞肺癌、人肝癌抗癌药物中的应用。
本发明所涉及的一类抗肿瘤多肽既对肿瘤细胞有显著杀伤作用，又对正常细胞没有较大的毒性，说明该多肽具有很好的细胞选择性。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。：
图1为螺旋图；其中(a)为At7、(b)为At5、(c)为At10、(d)为At11的螺旋图。
图2为质谱图(LCMS)；其中(a)为At7、(b)为At5、(c)为At10、(d)为At11的LCMS图。
图3为多肽在不同溶液下的圆二色谱图(CD)；其中(a)为At7、(b)为At5、(c)为At10、(d)为At11在不同溶液下的CD图。
图4为多肽作用于不同细胞后，细胞毒性图；其中(a)为At7、(b)为At5、(c)为At10、(d)为At11作用于不同细胞后的细胞毒性图。
图5：At7作用不同细胞后，细胞活死染色荧光图。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
以At5为例使用固相合成法在Liberty微波多肽合成仪上进行，具体的实验步骤参考如下：
(1)将DMF(二甲基酰胺)和DCM(二氯甲烷)通过旋转蒸发仪进行减压蒸馏，除去试剂中的残留的水分和杂质。
(2)打开合成仪，将所需试剂瓶连接好，通入氮气保护后开始自动合成。合成主要包括三个步骤：脱保护，活化和交联。首先在偶联下一个氨基酸前，在含有20％哌啶和0.1MHOBT(1-羟基苯并三氮唑)的DMF溶液中，先脱去氨基酸的Fmoc(9-芴甲氧羰)保护基团；然后将下一步要连接的氨基酸羧基用活化剂HOBT和HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯)进行活化，降低其羰基碳的电荷密度，促进酰胺键的形成；最后，氨基酸的-COOH与树脂或前一个氨基酸的-NH2反应，脱去一分子水生成肽键。上述三个步骤不断循环，多肽即从C端向N端逐渐延伸，直到接上最后一个氨基酸为止。
(3)合成结束后，将多肽从树脂上裂解下来同时除去多肽序列上氨基酸侧链保护基，裂解液的成分为95：2.5：2.5的三氟乙酸(TFA)，水和三异丙基硅烷(TIS)，在低速搅拌下裂解3-4个小时。
(4)裂解完成后的溶液需要通过减压蒸馏除去大部分的TFA。蒸馏后的液体立即加入约20mL的冰乙醚进行沉淀，并在4℃，8000rpm条件下离心10min收集沉淀，重复此步骤8-10次，直到乙醚溶液的pH为7左右。最后一次离心后将上层乙醚溶液弃掉，在通风橱中放置一段时间，使残留的乙醚挥发完毕后加入适量超纯水，通过超声或震荡将沉淀充分溶解后用冻干机冻干，最终得到白色的多肽粉末。
设计的多肽由上海生工采用标准的Fmoc固相合成方案合成、纯化得到。
实施例1：At7的表征
At7(Ac-KIIKKIKKKIKKIIK-NH2)：LCMS，理论分子量1891.49，实测分子量1891.80。
At5的表征
At5(Ac-KIIKKIIKIIKKIIK-NH2)：LCMS，理论分子量1861.47，实测分子量1861.60。
At10的表征
At10(Ac-IKKIIKIIKKIIKKI-NH2)：LCMS，理论分子量1861.56，实测分子量1861.40。
At11的表征
At11(Ac-IIIKKIKKKIKKIII-NH2)：LCMS，理论分子量1861.47，实测分子量1861.65。
实施例2：At7在不同溶液中的二级结构
1.实验材料和方法
利用超声法分别制备1，2-棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和1，2-棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)的单层磷脂小囊泡(SUVs)溶液(溶剂为10mMTris-HCl缓冲液(pH 7.4)，DPPC和DPPG的浓度为0.25mg/ml)。将待测的At7溶解到不同的溶剂中(水、SDS(十二烷基硫酸钠)以及上述磷脂囊泡)，At7终浓度固定为0.1mM。利用Bio-Logic MOS 450CD光谱仪检测At7的CD谱图，测量选取光程为2mm的石英样品池，扫描范围取190-260nm，以50nm/min的扫描速度记录光谱。所有测量均在室温下独立进行至少3次，CD数据表示为平均残余摩尔椭圆率[θ](deg.cm2.dmol-1)。
2.实验结果见图3
结果表明：At7在中性DPPC SUVs和水溶液中，保持无规卷曲状态，在SDS和带负电荷DPPG SUVs溶液中，呈现α-螺旋结构。
实施例2：At5在不同溶液中的二级结构
1.实验材料和方法
利用超声法分别制备1，2-棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和1，2-棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)的单层磷脂小囊泡(SUVs)溶液。将待测的At5溶解到不同的溶剂中(水、SDS以及磷脂囊泡)，At5终浓度固定为0.1mM。利用Bio-Logic MOS 450CD光谱仪检测At5的CD谱图，测量选取光程为2mm的石英样品池，扫描范围取190-260nm，以50nm/min的扫描速度记录光谱。所有测量均在室温下独立进行至少3次，CD数据表示为平均残余摩尔椭圆率[θ](deg.cm2.dmol-1)。
2.实验结果见图3
结果表明：At5在中性DPPC SUVs和水溶液中，保持无规卷曲状态，在SDS和带负电荷DPPG SUVs溶液中，呈现α-螺旋结构。
实施例2：At10在不同溶液中的二级结构
1.实验材料和方法
利用超声法分别制备1，2-棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和1，2-棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)的单层磷脂小囊泡(SUVs)溶液。将待测的At10溶解到不同的溶剂中(水、SDS以及磷脂囊泡)，At10终浓度固定为0.1mM。利用Bio-Logic MOS 450CD光谱仪检测At10的CD谱图，测量选取光程为2mm的石英样品池，扫描范围取190-260nm，以50nm/min的扫描速度记录光谱。所有测量均在室温下独立进行至少3次，CD数据表示为平均残余摩尔椭圆率[θ](deg.cm2.dmol-1)。
2.实验结果见图3
结果表明：At10在中性DPPC SUVs和水溶液中，保持无规卷曲状态，在SDS和带负电荷DPPG SUVs溶液中，呈现α-螺旋结构。
实施例2：At11在不同溶液中的二级结构
1.实验材料和方法
利用超声法分别制备1，2-棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和1，2-棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)的单层磷脂小囊泡(SUVs)溶液。将待测的At11溶解到不同的溶剂中(水、SDS以及磷脂囊泡)，At11终浓度固定为0.1mM。利用Bio-Logic MOS 450CD光谱仪检测At11的CD谱图，测量选取光程为2mm的石英样品池，扫描范围取190-260nm，以50nm/min的扫描速度记录光谱。所有测量均在室温下独立进行至少3次，CD数据表示为平均残余摩尔椭圆率[θ](deg.cm2.dmol-1)。
2.实验结果见图3
结果表明：At11在中性DPPC SUVs和水溶液中，保持无规卷曲状态，在SDS和带负电荷DPPG SUVs溶液中，呈现α-螺旋结构。
实施例3：At7的抗肿瘤实验和细胞毒性实验
1.实验材料和方法
采用对数生长期的肿瘤细胞A549(人非小细胞肺癌细胞)，HepG2(人肝癌细胞)和正常细胞Hff1(人包皮成纤维细胞)，用含10％胎牛血清的培养基调节细胞浓度为1×104cell/孔，接种到96孔板中。在37℃，5％CO2培养箱中孵育24h后，加入不同浓度的At7，每种浓度设6个复孔，At7作用24h。采用MTT法测定570nm波长下的吸光度，探究At7对不同细胞的毒性。
2.实验结果见图4
Figure BDA0002802178350000061
结果表明：At7对A549细胞和HepG2细胞的IC50值分别为10.3μM和8.8μM，表明At7对肿瘤细胞有显著的杀伤作用。而对Hff1细胞的IC50值为300.3μM，表明At7对正常细胞活性影响小。
实施例3：At5的抗肿瘤实验和细胞毒性实验
1.实验材料和方法
采用对数生长期的肿瘤细胞A549(人非小细胞肺癌细胞)，HepG2(人肝癌细胞)和正常细胞Hff1(人包皮成纤维细胞)，用含10％胎牛血清的培养基调节细胞浓度为1×104cell/孔，接种到96孔板中。在37℃，5％CO2培养箱中孵育24h后，加入不同浓度的At5，每种浓度设6个复孔，At5作用24h。采用MTT法测定570nm波长下的吸光度，探究At5对不同细胞的毒性。
2.实验结果见图4
Figure BDA0002802178350000062
结果表明：At5对A549细胞和HepG2细胞的IC50值分别为3.6μM和0.3μM，表明At5对肿瘤细胞有显著的杀伤作用。
实施例3：At10的抗肿瘤实验和细胞毒性实验
1.实验材料和方法
采用对数生长期的肿瘤细胞A549(人非小细胞肺癌细胞)，HepG2(人肝癌细胞)和正常细胞Hff1(人包皮成纤维细胞)，用含10％胎牛血清的培养基调节细胞浓度为1×104cell/孔，接种到96孔板中。在37℃，5％CO2培养箱中孵育24h后，加入不同浓度的At10，每种浓度设6个复孔，At10作用24h。采用MTT法测定570nm波长下的吸光度，探究At10对不同细胞的毒性。
2.实验结果见图4
Figure BDA0002802178350000063
Figure BDA0002802178350000071
结果表明：At10对A549细胞和HepG2细胞的IC50值分别为4.4μM和2.1μM，表明At10对肿瘤细胞有显著的杀伤作用。而对Hff1细胞的IC50值为48.6μM，表明At10对正常细胞活性影响小。
实施例3：At11的抗肿瘤实验和细胞毒性实验
1.实验材料和方法
采用对数生长期的肿瘤细胞A549(人非小细胞肺癌细胞)，HepG2(人肝癌细胞)和正常细胞Hff1(人包皮成纤维细胞)，用含10％胎牛血清的培养基调节细胞浓度为1×104cell/孔，接种到96孔板中。在37℃，5％CO2培养箱中孵育24h后，加入不同浓度的At11，每种浓度设6个复孔，At11作用24h。采用MTT法测定570nm波长下的吸光度，探究At11对不同细胞的毒性。
2.实验结果见图4
Figure BDA0002802178350000072
结果表明：At11对A549细胞和HepG2细胞的IC50值分别为7.9μM和7.6μM，表明At11对肿瘤细胞有显著的杀伤作用。而对Hff1细胞的IC50值为48.4μM，表明At11对正常细胞活性影响小。
实施例4：At7的溶血实验
1.实验材料和方法
采用志愿者的新鲜血液，加入抗凝肝素。将血液转移到离心管中，通过3000rpm，离心3min后，弃去上层血清，下层沉淀为红细胞，红细胞沉淀需要等量的PBS溶液(pH值7.4)反复漂洗离心至少3次，将其中残余的血清全部除去。漂洗后的红细胞用PBS溶液稀释至8％(v/v)后加入无菌的96孔板中，每孔100μL。
使用PBS配制一系列2倍梯度稀释的多肽溶液，加入已分装好红细胞的培养板中，每孔100μL。用PBS代替多肽溶液的反应孔作为阴性对照组，用0.1％Triton X-100溶液替代多肽溶液的反应孔作为完全溶血的阳性对照组，在37℃下孵育1h。反应结束后，将孔板在3000rpm，离心3min后，每孔取上清100μL至新的96孔板中，通过酶标仪检测540nm处的吸光度。溶血率(％)＝(Abs肽-AbsPBS)/(Abs0.1％Triton X-100-Abs肽)×100％。
2.实验结果
Figure BDA0002802178350000081
结果表明：一般认为溶血率超过5％即视为溶血。At7在50μM时已经具有非常好的抗肿瘤效果。当加入50μM At7时，溶血率为0.27％，即未发生明显溶血。表明At7在该浓度下溶血率低。
实施例5：At7对细胞活死荧光染色
1.实验材料和方法
采用对数生长期的肿瘤细胞A549细胞，HepG2细胞和正常细胞Hff1细胞，用含10％胎牛血清的培养基调节细胞浓度为1×105cell/孔，接种到6孔板中。在37℃，5％CO2培养箱中孵育24h后，分别加入25μM的At7作用24h。使用荧光染料Calcein-AM(2μM)和PI(4.5μM)进行活/死细胞染色，之后再用DAPI(10μg/mL)进行细胞核染色，用PBS洗涤除去未结合的染料后，通过荧光显微镜观察染色的细胞。
实验结果见图5，A图为Hff1细胞，B图为A549细胞，C图为HepG2细胞。结果表明：A549细胞和HepG2细胞大量死亡，Hff1细胞绝大多数存活，进一步表明At7可以高效杀死肿瘤细胞，且对正常细胞活性影响较小。
序列表
<110> 常州大学
<120> 一类两亲性抗肿瘤多肽及其应用
<160> 4
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> 未知(Unknown)
<400> 1
Lys Ile Ile Lys Lys Ile Ile Lys Ile Ile Lys Lys Ile Ile Lys
1 5 10 15
<210> 2
<211> 15
<212> PRT
<213> 未知(Unknown)
<400> 2
Lys Ile Ile Lys Lys Ile Lys Lys Lys Ile Lys Lys Ile Ile Lys
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<212> PRT
<213> 未知(Unknown)
<400> 3
Ile Lys Lys Ile Ile Lys Ile Ile Lys Lys Ile Ile Lys Lys Ile
1 5 10 15
<210> 4
<211> 15
<212> PRT
<213> 未知(Unknown)
<400> 4
Ile Ile Ile Lys Lys Ile Lys Lys Lys Ile Lys Lys Ile Ile Ile
1 5 10 15

Claims (3)

1.一类两亲性抗肿瘤多肽，其特征在于，多肽具有如下氨基酸序列中的一种： At7：KIIKKIKKKIKKIIK； At11：IIIKKIKKKIKKIII。
2.根据权利要求1所述的两亲性抗肿瘤多肽，其特征在于：C-端采用酰胺化修饰，N-端采用乙酰化修饰。
3.一类两亲性抗肿瘤多肽在制备人非小细胞肺癌、人肝癌抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述多肽具有如下氨基酸序列中的一种：At5：KIIKKIIKIIKKIIK；At7：KIIKKIKKKIKKIIK；At10：IKKIIKIIKKIIKKI；At11：IIIKKIKKKIKKIII。
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