本申请为2012年8月22日递交的申请号为201610833668.3,发明名称为“超稳定免疫球蛋白可变结构域的筛选和改造方法及其应用”的发明专利申请的分案申请。申请号为201610833668.3的发明专利申请为申请号为201280076586.9的发明专利申请的分案申请。
具体实施方式
以下,参照实施例和附图对本发明进行详细说明。然而,这些是为了更详细地解释本发明,并且本发明的范围不受下述实施例的限制。
实施例1:用于构建TAPE系统的pET-TAPE的制备
为了构建双精氨酸转运体(Tat)相关蛋白质改造工程(TAPE)系统,使用pET9a载体,通过将一种Tat底物蛋白TorA(大肠杆菌三甲胺-N-氧化物还原酶)的途径信号序列,即ssTorA,连接到靶蛋白的N末端并且将TEM-1β-内酰胺酶连接到其C-末端来制备pET-TAPE。
然而,引导蛋白质到Tat途径的信号序列并不限于ssTorA,如上所述,对普通技术人员显而易见的是可以使用所有Tat途径蛋白的信号序列。此外,对普通技术人员显而易见的是,作为使用的载体,可以使用任何满足本发明目的的载体,例如pET9a(New EnglandBiolab)、使用阿拉伯糖诱导启动子的ΔpMA(韩国专利申请公开No.1996-007784)、使用lac启动子的pAE34等等。
在使用pET9a作为载体的情况下,当在优化培养条件下通过IPTG诱导由ssTorA、靶蛋白和TEM-1β-内酰胺酶组成的融合蛋白表达时,该融合蛋白通过信号序列的指导穿过Tat移动通路。这里,仅可溶性的和完全折叠的融合蛋白通过Tat机制(Tat A、B、C)穿过细胞内的膜,结果是,连接到靶蛋白的TEM-1β-内酰胺酶由于靶蛋白的折叠特性而移动到大肠杆菌的周质中。大肠杆菌的抗生素抗性是根据TEM-1β-内酰胺酶的在周质中存在与否来确定的。
在本发明中,对于用于筛选人免疫球蛋白重链可变结构域的系统,人免疫球蛋白重链可变结构域文库(其为靶基因)插入到pET-TAPE载体的ssTorA和TEM-1β内酰胺酶之间。
实验步骤将详细描述如下。通过DNA寡聚物合成和重叠聚合酶链反应(GenscriptUSA Inc.,US)合成ssTorA基因和人免疫球蛋白重链可变结构域的VH家族2型的代表基因的融合基因(Stefan Ewert et al.,Stability improvement of antibodies forextracellular and intracellular applications:CDR grafting to stableframeworks and structure-based framework engineering.Methods 34(2004)184-199)。使用合成的ssTat-VH2基因作为模板同时使用包括NdeI序列的5'方向引物(SEQ IDNO:1)和包括NotI、6xhis和BamHI序列的3'方向引物(SEQ ID NO:2)诱导聚合酶链反应(PCR)。
使用两种引物,1mM的0.5U的I-Pfu DNA聚合酶(iNtRON),各2.5mM的四种dNTP,以及5μl的10X反应缓冲液,并补充蒸馏水至50μl最终体积进行PCR反应。PCR反应在95℃运行2分钟,随后为94℃15秒,56℃15秒,72℃30秒,30个循环,最后为72℃5分钟。将扩增的DNA加载到1%琼脂糖凝胶上来执行电泳,然后,使用QIAquick凝胶提取试剂盒(QIAGEN,Valencia,CA,USA)分离。
将经PCR扩增的NdeI-ssTorA-VH2-NotI-6xHis-BamHI基因插入pET9a载体的多克隆位点(MCS)中存在的NdeI和BamHI切割位点,以制备pET9a-ssTorA-VH2质粒。将NotI-TEM-1β-内酰胺酶-BamHI节段插入pET9a-ssTorA-VH2质粒的NotI和BamHI切割位点之间,并且将其命名为pET-TAPE,所述NotI-TEM-1β-内酰胺酶-BamHI节段是使用5'引物(SEQ ID NO:3)和3'引物(SEQ ID NO:4),同时使用TEM-1β-内酰胺酶(BLA)基因作为模板运行PCR而分离的。此后,从pET-TAPE除去VH2区并将文库基因插入其内来构建文库。为了检查所构建的TAPE系统是否依赖于相应的蛋白质的溶解性,将有代表性的天然型的人免疫球蛋白结构域抗体(Dp47d、VH2、VH3)(其在大肠杆菌中的可溶性表达程度是以前已知的)、阴性对照基因(VH3-Bla,无信号序列)和阳性对照基因(ssTorA-Bla,无靶蛋白)引入pET-TAPE中,然后测量TEM-1β-内酰胺酶的抗生素抗性的程度。已知VH家族2型在大肠杆菌中的可溶性表达是非常不利的,然后VH3和DP47d在大肠杆菌中的可溶性表达相对有利(Ewert et al.,Stability improvement of antibodies for extracellular and intracellularapplications:CDR grafting to stable frameworks and structure-based frameworkengineering.Methods 34(2004)184-199)。
具体地,将先前已知其蛋白质溶解性的对照人类免疫球蛋白重链可变结构域、阴性对照(其中VH家族3型代表基因被插入pET-TAPE中并除去ssTorA,以防止TEM-1β-内酰胺酶到达周质的构建体)和阳性对照(pET-TAPE本身,其中VH基因未插入而是连接到ssTorA以便只表达TEM-1β-内酰胺酶的构建体)被安装在TAPE系统上,而将这些接种于含有抗生素剂的培养液中。然后,通过计数总存活细胞测量根据溶解性的抗生素抗性的程度。使用含有50μg/ml氨苄青霉素的LB培养基,并用IPTG诱导表达3小时,然后计数总存活细胞。
结果表明,相应的基因的已知溶解性与pET-TAPE系统下抗生素抗性程度成正比(参见,图1)。在图1中,每单位细胞浓度的增加计数意味着更强的抗生素抗性。
实施例2:源自人种系的免疫球蛋白重链可变结构域(VH)文库的制备
将从人的肝、外周血单核细胞(PBMC)、脾和甲状腺获得的mRNA逆转录来确保cDNA文库。
为了由此确保人免疫球蛋白重链可变区结构域的DNA序列,设计SEQ ID NO:5至13所示的混合引物,以确保所有的人重链可变结构域基因可用于人生殖细胞系。将各确保的人重链可变结构域基因文库插入pET-TAPE的NdeI和BamHI位点之间,以完成具有约108大小的文库。
具体地,通过逆转录反应由从人的脾脏、外周血单核细胞、肝脏和胸腺提取的RNA(Clontech,Madison,WI,US)制备cDNA。AMV逆转录酶和RNase抑制剂购自Promega(Madison,WI,USA)。各自的RNA与1μl的dNTP混合液(0.2mM)和1μl的oligo dT引物混合,并向其中加入无核酸酶水以达到12μl总体积。对于RNA变性,将混合物在65℃培养,然后向其中加入4μl的5X链缓冲液,1μl的RNA酶抑制剂和2μl的0.1M DTT。逆转录反应在42℃运行15分钟,然后在70℃滞留15分钟。对于在PCR中使用的引物,同时使用几个简并引物,以获得用于各自家族类型的VH结构域。
使用SEQ ID NO:5至13(见表5)示出的并且各包括正向NcoI序列的引物和SEQ IDNO:14和15(见表5)示出的并且各包括反向NotI序列的引物(Integrated DNATechnologies,Inc.,Coralville,Iowa,US)。使用逆转录反应产生的cDNA作为模板扩增DNA,对于每种情况引物10pmolar,0.5U 1-pfu DNA聚合酶(Interon,韩国),四种dNTP,每种2.5mM,以及5μl的10X缓冲液。PCR在95℃运行2分钟,随后为94℃20秒,56℃20秒,72℃2分钟,30个循环,最后是72℃7分钟。PCR后的反应混合物通过1%琼脂糖凝胶电泳分离,然后用凝胶提取试剂盒(QIAGEN,Valencia,CA,USA)纯化。用NcoI和NotI限制性酶切割扩增的PCR产物和pET9a-TAPE质粒,并分别通过PCR纯化试剂盒(QIAGEN)和凝胶提取试剂盒纯化。将扩增的VH基因插入pET9a-TAPE的NcoI和NotI切割位点之间,以制备源自人类生殖细胞的VH文库质粒。将制备的文库使用乙醇沉淀法浓缩。
通过电穿孔(BTX ECM630型号,Holliston,MA,USA)用1μl的DNA转化ElectroMAXTMDH5a-ETM(Invitrogen,Carlsbad,CA,US)(其是大肠杆菌)。为了验证该文库的大小,将转化的大肠杆菌依次稀释到10-4至10-8,并且在含有卡那霉素的LB琼脂培养基中培养。在此之后,对菌落进行计数。
结果是,确认了VH1家族的文库大小为9.1x106,VH3是1.56x109和VH5是6.05x108。通过从其中随机地选择50单菌落得到VH基因,然后在含有卡那霉素的LB液体培养基中培养,然后使用DNA纯化试剂盒(QIAGEN,Valencia,CA,USA)分离各质粒。作为分析该VH基因的碱基序列的结果,确认了90%以上的基因被保持为能转录的形式。
[表5]本发明中使用的引物序列
其中,K表示G或T,S表示C或G,R表示A或G,M表示A或C,以及N表示A或T或G或C
在本发明中的“抗体序列编号系统”是指免疫球蛋白可变结构域VH或VL的氨基酸被编号的系统。在抗体的CDR中,在CDR中的氨基酸数目因抗体不同而不同。因此,需要以固定地确定的规则,从N-末端开始,对许多种类的个体的VH或VL的保守氨基酸序列(例如,框架部分)以及可变部分进行编号。Kabat、Chothia和IMGT编号系统具有代表性,它们根据以何种顺序来编号CDR部分的氨基酸而彼此不同。在本发明中,使用Kabat编号系统。例如,Kabat编号系统在编号CDR1的氨基酸时遵循以下原则。基本前提是,抗体的CDR可以根据氨基酸修饰程度被分成高变区和结构上支撑所述高变区的典型结构(canonicalstructure)。例如,框架1,这是第一保守框架,在第30个氨基酸结束。首先,第31个氨基酸到第35个氨基酸,其对应于所述第一可变区(CDR1)的典型结构,分别被编号为31至35。如果在第35个氨基酸之后的氨基酸被确定为与框架2不相同的可变氨基酸,它们按顺序被编号为35a,35b,35c......,直到高变区结束。因此,根据Kabat编号系统,确保了框架2是从氨基酸36起始。另外,使用Kabat编号系统编号CDR2的氨基酸是相同的。首先,将对应于必然存在于CDR2中的典型结构的第50个氨基酸到第52个氨基酸编号,然后将接下来的氨基酸按顺序编号为52a,52b,52c......。然后,在CDR2的后部的典型结构中的氨基酸按顺序编号为53至65。因此,确保了框架3是从氨基酸66起始。另外,编号CDR3的氨基酸是相同的。首先,将CDR3起始的典型结构的氨基酸分别编号为95至100,并将接下来的高变区的氨基酸按顺序编号为100a,100b,100c......。然后,在CDR3的后部的典型结构中的氨基酸按顺序编号为101至102。因此,与其连接的最后的框架,框架4,肯定起始于氨基酸103。
实施例3:通过TAPE(Tat相关蛋白质改造工程)对源自人种系的VH文库的筛选
(1)源自人种系的VH文库的构建
通过电穿孔方法用pET-TAPE文库转化大肠杆菌T7 Express LysY/Iq。然后,将其在37℃在SOC培养液中培养1小时,然后在含有50μg/ml的羧苄青霉素(1X)的LB培养液中接种并培养。当大肠杆菌的OD值为0.6时,使用离心分离收集大肠杆菌,然后使用质粒DNA纯化试剂盒(QIAGEN,Valencia,CA,USA)分离质粒,并随后用限制性内切酶NcoI和BamHI切割。切割基因包括VH文库和β-内酰胺酶基因,这是用于排除可能出现在随后的液体淘选过程中的假阳性。pET-TAPE质粒也用限制酶NcoI和BamHI切割。切割后,各DNA用凝胶提取试剂盒(QIAGEN)纯化。将从在羧苄青霉素的LB培养液中筛选的pET9a-TAPE文库中获得的VH基因插入pET-TAPE的NcoI和BamHI切割位点之间,并用它再次转化大肠杆菌T7 Express LysY/Iq。此后,重复执行上述过程,同时在培养液中的羧苄青霉素浓度增加至250μg/ml(5X)和500μg/ml(10X),用于液体淘选。用于相应过程的示意图示于图2。
最后,对各浓度的羧苄青霉素进行液体淘选后,从含有氨苄青霉素的LB琼脂平板中选择50个单菌落,然后在含有氨苄青霉素的液体培养基中培养。然后,从中收集质粒,随后分析碱基序列。用于分析所筛选克隆的VH结构域的特性的培养方法如下。大肠杆菌DH5a和T7 Express LysY/Iq购自NEB(New England BioLabs,INC.,Beverly,MA,US)。在大肠杆菌包括pET-TAPE质粒基的情况下,在含50μg/ml卡那霉素的LB培养液中培养大肠杆菌。在大肠杆菌包括pET22b载体的情况下,将50μg/ml氨苄青霉素或羧苄青霉素加入培养液中。对于种子培养,将从LB固体培养基中作为单一菌落形式分离的克隆接种在含有上述抗生素剂的LB液体培养基中,然后,在37℃以200rpm培养12小时或更长的时间。将菌落接种在培养基中,以便在种子培养液中的细胞浓度稀释至1:100。
(2)源自人种系的VH文库的筛选结果
使用TAPE系统从按上面所述制备的人免疫球蛋白重链可变结构域基因文库中筛选的天然型的人VH结构域抗体的氨基酸序列如图3所示。对于每一种情况,所筛选的天然型的人VH结构域抗体的支架,即,FR1至FR4框架的序列,示于表1。
当在从最后三次液体淘选分离总共154个VH序列中的重复的相同的序列被标记一次时,可以得到总共54个独特序列。在总共154个序列中,对应于其96%的148个序列被确定为VH3家族类型。已知该VH3家族是在人免疫球蛋白重链结构域的七个家族中相对高度可溶的,因此,这证明了使用本发明的TAPE系统进行筛选显著表明了基于溶解性的统计学上显著的筛选能力。
另外,我们发现了个体的54个序列中19个序列的框架序列是唯一的,并且其中,13个框架序列被归类为VH3家族类型。
为了检查所筛选的个体的VH基因没有TEM-1β-内酰胺酶(这是报告基因)而单独在大肠杆菌中表达时,可溶性表达的程度,在诱导VH表达后分离可溶性级分和不溶性级分,然后通过SDS-PAGE与各种对照VH结构域相比较(参见,图4)。
将相应的基因克隆到pET-22b(+)表达载体中,转化作为宿主细胞的大肠杆菌NEBT7。对于支架的表达,在37℃,200rpm的条件下进行培养,然后当OD值为0.6至0.8时用1mM的IPTG诱导表达。在25℃,180rpm持续3.5小时的条件后,收集细胞。
使用B-PER试剂(Thermo Scientific)分离蛋白质的可溶性级分和不溶性级分。细胞裂解后,可溶性级分(上清部分)可以通过细胞沉降而得到。将沉淀物(团粒)用PBS洗涤,然后重新悬浮于溶解缓冲液(pH 7.4,50mM NaH2PO4,6M UREA,0.5M NaCl,4mM DTT),得到不溶性级分。其表达使用SDS-PAGE分析。
结果是,可以看出,在从文库中随机选择而未经筛选过程的VH结构域(1、2、3)的情况下,在可溶性部分中很少VH结构域具有相应尺寸,在诱导蛋白质表达后,可以看出,在由TAPE过程筛选的VH结构域MG4x4-44、MG4x4-25、MG10-10、MG2x1)的情况下,可溶性表达显著增加(参见图4(b))。也可以看出,由TAPE系统筛选的VH结构域比通常已知具有优异的可溶性表达程度的VH结构域(VH2、VH3、VH6、DP47d和HEL4)有相对较高的可溶性表达比率。
实施例4:基于MG2x1 VH支架的框架改造的合成文库的制备
为了向基于通过TAPE法筛选的最佳天然型的人免疫球蛋白重链可变结构域(VH)候选组中的MG2X1 VH支架赋予额外的溶解性和稳定性,构建“框架改造的合成文库”,其中在基于VH结构分析而合理选择的特定的7个氨基酸位点引入突变。
根据Kabat编号系统,在MG2X1 VH支架中的氨基酸突变位点在图6中由方框(■)表示。
具体地讲,基于通过TAPE法首先筛选的MG2X1支架,在MG2X1VH支架的序列处引入突变。如下详细描述用于引入突变的聚合酶链反应(PCR)。
将整个基因序列分为两个片段以制备用于聚合酶链反应(PCR)的引物。制备在第一片段的3'引物和在第二个片段的5'引物处引入突变的引物并且通过PCR产生各基因片段(参见,表5的序列17和18)。然后,通过两个基因片段的重叠PCR构建最终的基于MG2X1的框架改造的合成文库(见,表5中序列18和19和图5)。从琼脂糖凝胶分离扩增的DNA,用限制酶NcoI和NotI处理,然后插入pET-TAPE载体中,由此制备pET-TAPE框架改造的重链可变结构域合成文库。
实施例5:通过TAPE(Tat相关蛋白质改造工程)系统对基于MG2X1 VH支架的改造的VH结构域的筛选
使用本发明的TAPE系统按照上述来筛选新合成的具有改善的溶解性和稳定性的VH支架。对于TAPE的各个阶段,通过增加羧苄青霉素的浓度到50μg/ml(以下称为“1XTAPE”)、100μg/ml(以下称为“2X TAPE”)、200μg/ml(以下称为“4X TAPE”)和400μg/ml(以下称为”8X TAPE”)的量级来执行。
作为分析1X TAPE后的20个单菌落的碱基序列的结果,确认了没有发现仅包括TEM-1β-内酰胺酶基因的pET-TAPE文库。因此,最终确认可以在由本发明的TAPE系统筛选的初始阶段排除假阳性。然后,当进行2X TAPE,4X TAPE和8X TAPE时,在NcoI和BamHI限制性酶反应后仅收集VH基因,然后将它们再引入到TAPE系统的方法,以及不进行克隆工作而用从细胞培养液分离的pET-TAPE VH质粒文库转化大肠杆菌的方法同时进行。在这两种方法中都未发现假阳性菌落。在最终进行了8X液体淘选后,从LB固体培养基上选择50个单菌落,然后液体培养。然后,从中收集质粒,并进行氨基酸序列分析。
结果是,发现,根据Kabat编号系统,在7个修饰位置中,在位置50和58处偏向地选择了特别的氨基酸。具体地说,发现,在41个克隆中,16个克隆在位置50的丙氨酸被修饰为色氨酸,并且在41个克隆中,24个克隆在位置58的酪氨酸被修饰为色氨酸。在其余位置没有观察到氨基酸是特别有偏向的。
[表2]氨基酸修饰的VH结构域抗体支架的FR1至FR4框架的氨基酸序列
实施例6:筛选的VH支架候选物的分离和纯化及其物理化学性质分析
为了确定筛选的源自人的VH支架候选物(参照图3)和通过合成突变的VH结构支架候选物组(参见图6)的物理-化学性质,进行三种分析程序。
首先,检查筛选的VH支架的可溶性表达水平的比例,以确定VH支架候选物的溶解性程度。其次,进行圆二色性(CD)法以确定各自的支架候选物组的热稳定性。第三,通过凝胶过滤色谱法的单体比例和长期储存稳定性,确认纯化的支架候选物的蛋白质的无聚集特性。
(1)筛选的VH支架候选物的分离和纯化
将筛选的基因运送到大肠杆菌表达载体中,没有报告蛋白下只表达。使用pET-TAPE-VH候选物质粒作为模板并使用包括NcoⅠ限制酶碱基序列的5'引物(表6的SEQ ID NO:21),和包括XhoⅠ限制性酶碱基序列的3'引物(表6的SEQ ID NO:22)运行PCR。通过PCR扩增对应于VH候选物的DNA片段,用NcoI和XhoI限制酶处理,然后插入到pET22b(+)质粒载体的NcoI和XhoI切割位点之间,从而制备pET22b-VH质粒。用制备的质粒转化大肠杆菌T7Express LysY/Iq。然后,选择单菌落,然后接种于含有100μg/mL氨苄青霉素,20mM MgCl2和2%(w/v)葡萄糖的SB培养液中。当培养液的光密度是0.6时,向其中加入1mM的IPTG,然后在25℃进行培养4小时用于蛋白质表达。通过培养液的离心分离收集大肠杆菌,然后重新悬浮在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中。漂浮大肠杆菌冷冻和融化4次,以裂解其细胞壁,并通过离心分离收集上清液。向收集的上清液中加入NaCl以具有0.5M的浓度,并且用5N NaOH将pH值设定为7.4,随后用0.22μm过滤器过滤。使用Ni-NTA亲和层析纯化该蛋白质,这是用100mM咪唑洗涤并用300mM咪唑洗脱来洗涤的。使用购自Invitrogen的NuPAGE4-12%的Bis-Tris凝胶电泳证实纯化的蛋白质,随后用考马斯蓝染料染色。相对于洗脱的蛋白,通过PD-10脱盐柱(GE医疗集团生命科学,Piscataway,NJ,USA)进行缓冲液交换到磷酸盐缓冲的盐水(PBS)。
[表6]本发明中使用的引物序列
其中K表示G或T,S表示C或G,R表示A或G,M表示A或C,和N表示A或T或G或C
(2)筛选的VH候选物在大肠杆菌中的可溶性表达程度的分析
为了证实通过TAPE从基于MG2X1 VH支架的框架改造文库首先筛选的VH在大肠杆菌中的可溶性表达方面,只将相应的VH以与实施例3
(2)相同的方式表达,然后分离可溶性级分和不溶性级分,然后通过SDS-PAGE分析。
结果是,能够得到可溶性表达比从人免疫球蛋白重链可变结构域文库分离的天然型MG2X1提高的VH支架候选物。如图7所示,大多数在大肠杆菌中表达的所选择的VH结构域是可溶的。
其中,MG8-14、MG2-55、MG4-5、MG4-13和MG8-4支架候选物(图7的箭头所示)显示出优异的水溶性VH表达,并作为VH结构域的分析结果,确认了,表现出优异的可溶性表达的VH结构域的不溶性表达比率降低。
(3)热稳定性分析
为了通过VH支架候选物组的二维蛋白质结构分析来测定热稳定性,通过圆二色性(CD)法计算由TAPE过程筛选并纯化的VH支架候选物的Tm(解链温度;全部水性蛋白质的50%热变性的温度)。
折叠分数由在一定的温度下的吸光度与加热前的吸光度之比来表示。吸光度是根据温度变化在235nm的波长测量的。在由此获得的S形曲线中,Tm是指折叠分数为50%的温度。
纯化从天然型的人免疫球蛋白重链可变结构域文库和基于MG2x1 VH支架的框架改造的合成文库中筛选的支架候选物,然后稀释至0.2至0.3mg/ml的浓度。然后,通过使用分光光度计(Jasco J-715型号,Jascoinc,Easton,MD,USA)测量其CD。当温度在25至85℃的范围内时,同时每1分钟增加1℃,记录并测量在235nm的波长时的CD信号。
一般而言,蛋白聚集发生在大多数存在于水溶液中的天然型的人免疫球蛋白重链可变结构域(VH)中,并且因此,CD测量是不可能的。
然而,由TAPE系统筛选的大多数的VH在单独存在时都没有聚集。从由TAPE系统筛选的VH的热稳定性的CD分析结果看,MG3-10具有约45℃的Tm值(参照表7),而MG4x4-44、MG4x4-25、MG10-10和MG2x1具有约55至65℃的Tm值。这意味着它们的热稳定性与天然VH的平均Tm相比提高了约10至20℃(参见图8和表7)。
测量由TAPE系统从基于MG2x1 VH支架的框架改造的合成文库中筛选的VH结构域(例如,MG2-12I、MG2-12L、MG4-13、MG8-4,MG8-14等)的Tm值,以具有65至75℃的平均Tm,并且因此,确认了其热稳定性提高了平均20至30℃(参见图9和表7)。
[表7]通过TAPE从人免疫球蛋白可变结构域文库筛选的结构域抗体的数值
4)筛选的VH的聚集度的分析
通过测量候选物VH框架根据长期储存而造成的聚集来调查蛋白质的稳定性。将纯化为具有0.2至0.8mg/mL的浓度的VH支架候选物储存在37℃,60%湿度下。
在约20天储存过程中以预定的间隔取样,然后通过离心分离从中除去聚集的蛋白。然后,测量保持水性的蛋白质的浓度,并计算其比率。
使用NuPAGE 4-12%的Bis-Tris凝胶经电泳分离剩余的蛋白,然后通过用考马斯蓝染料染色证实它们的质量。作为结果,可以看出,在加速条件(37℃)持续60天或更长时间时,大部分溶解在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中的蛋白质被稳定保持而没有蛋白质聚集。每个数据点表示当初始蛋白质含量设定为1时,保留在水性溶液中的蛋白质含量的比例(参照图10)。
实施例7:用于赋予候选物VH支架以抗原结合能力的根据CDRH3长度的改造文库的构建
为了向由TAPE法从源自人种系的VH文库筛选的MG2x1支架,以及由TAPE法从框架改造文库筛选的MG8-4和MG8-14支架赋予抗原结合能力的多样性,在相应支架的CDRH3部分处,构建根据氨基酸(7至13个氨基酸)的长度的CDR3合成文库。
这是从现有的研究结果中推导的,具有最合适的稳定性和与靶蛋白结合能力的VH结构域的CDR3长度对应于7至13个氨基酸长度(Christoper J Bond.et al.,J.Mol.Biol.2005 348:699–709)。另外,氨基酸由NNK核苷酸三联体编码,所以,即使在将终止密码子的比率相比NNN和NNS核苷酸三联体降低时,也可以编码所有20个氨基酸。此外,通过上述的方法构建了R94S NNK文库,其将精氨酸(前述CDR3氨基酸残基)替换为丝氨酸而增强了CDR3的灵活性。
为了从PCR减少误差,通过PCR构建包含框架1到框架3的模板DNA片段。分别以MG2x1、MG8-4和MG8-14的cDNA作为模板,使用10pmolar的5'引物(表6的SEQ ID NO:23)和3'引物(表6的SEQ ID NO:24),0.5U的I-Pfu DNA聚合酶,四种dNTP每种2.5mM,5μL的10X缓冲液执行DNA扩增。PCR重复25个循环,条件为;
暴露于94℃2分钟,然后94℃20秒,56℃20秒,72℃25秒,循环25次,最后72℃5分钟。
为了赋予模板DNA以抗原结合能力的多样性,制备其中引入了具有7至13个氨基酸长度的组合CDRH3文库的引物(SEQ ID NO:25至31)。通过PCR,使用所构建的DNA片段为模板,根据长度而引入了氨基酸多样性的5'引物和3'引物(SEQ ID NO:25至31),构建“根据长度的CDR3改造文库”。在以下条件,PCR反复进行25个循环;
暴露于94℃2分钟,接着25个循环的94℃持续20秒,56℃持续20秒,72℃40秒,25次,最后72℃5分钟。图11示出了关于构建根据赋予抗原结合能力多样性的长度的CDRH3改造文库的示意图。
实施例8:用于赋予候选物VH支架以抗原结合能力的多样性的合理的CDR改造文库的构建
出于与实施例7同样的目的,构建为了向基于MG2x1或MG8-4或MG8-14支架赋予抗原结合能力的VH多样性的CDR改造文库。不同于实施例7中的按照CDRH3的长度赋予多样性,只合理选择了在引入突变时预计具有抗原结合能力同时保持CDR长度的序列,将随机突变引入到相应的基因中。同时保持三个CDR的长度,通过结构分析,只将突变选择性地引入到抗原有可能结合(SDR:特定确定残基)的位置。这样的优点在于由于CDR突变造成的稳定性改变和免疫原性问题可通过将突变仅仅引入到CDR的最小位置而被最小化。
对于SDR,首先,参照SWISS-MODEL系统的建模数据及其典型结构,或根据核苷酸特性的建模数据和预期的结合能力来选择SDS。
另外,通过引入具有相对增加的酪氨酸和丝氨酸比率的偏向核苷酸来设计氨基酸,这是众所周知的比其他氨基酸具有更高的抗原结合能力,使得即使是相同的文库大小,CDR结合的概率也是高的(Akiko Koide et al.,PNAS2007 104(16):6632-6637)。为了在各CDR1、CDR2和CDR3中引入突变,将基因分成3部分并在该处引入突变(参照图12)。各个片段通过PCR法进行确认,而框架MG2x1或框架MG8-4、MG8-14的cDNA用作模板,如下所示。
通过PCR,分别使用5'引物(SEQ ID NO:23)和3'引物(SEQ ID NO:39),5'引物(SEQID NO:40)和3'引物(SEQ ID NO:41),以及5'引物(SEQ ID NO:42)和3'引物(SEQ ID NO:43),合成基于MG8-4、MG8-14文库的第一、第二和第三DNA片段。
而且,通过PCR,分别使用5'引物(SEQ ID NO:23)和3'引物(SEQ ID NO:45),5'引物(SEQ ID NO:46)和3'引物(SEQ ID NO:47),以及5'引物(SEQ ID NO:48)和3'引物(SEQID NO:43)合成基于MG2x1文库的第一、第二和第三DNA片段。
通过PCR,用10pmolar每种引物,0.5U的vent DNA聚合酶,各10mM的四种dNTP和5μL的10X缓冲液,进行如上所述的DNA片段的合成。
PCR在94℃运行2分钟,随后为94℃15秒,56℃20秒,72℃25秒,25个循环,最后72℃5分钟。
通过重叠PCR,使用因此合成的3个模板片段,5'引物(SEQ ID NO:23)和3'引物(SEQ ID NO:44)完成整个尺寸的合理的CDR改造文库。PCR在94℃运行2分钟,随后是94℃20秒,56℃20秒,72℃40秒,25个循环,最后72℃5分钟。图13示出关于构建用于赋予抗原能力多样性的合理的CDR改造文库的示意图。
实施例9:研究在基于VH支架的文库(根据CDR长度的改造文库和合理的CDR改造文库)中的CDR修饰对蛋白质稳定性的影响
为了证实CDR修饰对VH支架结构的稳定性的影响,从具有7至13个氨基酸的CDRH3的合成文库和在CDRH1、CDRH2和CDRH3的特定位置合理地引入突变的文库中随机选择基因(每个CDR改造文库筛选约8个基因),并且将它们克隆到专属的表达载体中。作为表达载体,使用pET-22b(+)表达载体,并转化作为宿主细胞的大肠杆菌DH5α。随机选择转化的菌落,并且分析其序列。将所有基因都保持良好的质粒进行分离不带终止密码子,并再次转化作为宿主细胞的大肠杆菌NEBT7,从而诱导相应基因的表达。在37℃和200rpm的表达条件下进行培养,然后当OD值为0.6至0.8时用1mM的IPTG诱导表达。在25℃180rpm,3.5小时的条件后,收获细胞。以与实施例3相同的方式分离可溶性蛋白级分和不溶性蛋白级分。
将从各CDR改造文库中随机选择的VH结构单独表达,然后分离可溶性级分和不溶性级分并通过SDS-PAGE进行分析。结果是,确认了在CDRH3具有七个氨基酸的情况下,所有样品除了一个以外都表达为可溶形式(参见,图14(a))。
确认了,在CDRH3具有八个氨基酸的情况下,8个样品中有7个表达为可溶形式(参见,图14(b))。可以确认的是,在CDRH3具有九个氨基酸的情况下,所有样品都表达为可溶形式(参见,图14(c))。可以确认的是,在CDRH3具有十个氨基酸的情况下,9个样品中有8个表达为可溶形式(参见,图14(d))。可以确认的是,在CDRH3具有十一个氨基酸的情况下,所有9个样品都表达为可溶形式(参见,图14(e))。可以确认的是,在CDRH3具有十二个氨基酸的情况下,8个样品中有6个表达为可溶形式(参见,图14(f))。可以确认的是,在CDRH3具有十三个氨基酸的情况下,7个样品中有6个表达为可溶形式(见,图14(g))。可以确认的是,在合理的改造的CDR文库的情况下,所有样品都表达为可溶形式。确认了,在基于由TAPE法筛选的VH结构域的框架的基础上制备的CDR改造文库中,可溶性表达是整体稳定地诱导的而不管CDR修饰(参见,图14和表8)。
[表8]引入CDR修饰后的VH可溶性表达的频率
实施例10:使用具有由TAPE法筛选的VH结构支架的VH结构域抗体文库,基于展示技术的VH结构域抗体候选物的筛选
在本发明中,噬菌体展示、酵母展示、核糖体展示等,优选作为可用的展示技术,以便使用具有由TAPE法筛选的VH支架的VH结构域抗体文库来筛选VH结构域抗体候选物,但并不局限于此。
根据噬菌体展示技术,外源肽和蛋白质插入并融合至噬菌体衣壳蛋白,以使外源蛋白质在噬菌体表面上表达(Smith et al.,Science 1985 228(4705):1315–1317)。在本发明中,通过将靶抗原结合至在固定噬菌体的表面上的表达的融合蛋白,筛选具有强结合能力的结构域抗体。
为了筛选与特定抗原具有结合能力的VH,使用下面提出的淘选方案(CarlosF.Barbas III et al.Phage Display-A Laboratory Manual,Cold Spring HarborLaboratory Press);
克隆被克隆到噬菌体载体(pComb3X)的VH文库(实施例7和8);
在噬菌体的一端表达VH结构域;
将表达的VH结构域与靶蛋白接触;
选择与靶蛋白具有良好的结合能力的VH结构域。
将靶蛋白与在噬菌体的端部表达的VH结构域接触后,洗出未结合的噬菌体,并仅洗脱VH结构域-靶蛋白质复合体。因此,只有表达了VH结构域的噬菌体被浓缩。
通过重复5-6轮如上所述的淘选过程,可筛选强烈地结合于靶抗原的VH结构域抗体。
另外,在本发明中,还使用了酵母展示方法。根据酵母展示方法,在将VH文库克隆到酵母表面表达载体中(实施例7和8)后,VH结构域在酵母的表面表达,并结合到靶蛋白,从而筛选和仅洗脱具有良好的结合能力的结构域(Ginger Chao.et al.,Nature Protocol2006 1(2):755-768)。将标签附着于靶蛋白或将生物素标记在靶蛋白上,其与所展示的VH结构域反应。然后,分别标记靶向所结合的蛋白质的荧光蛋白和靶向所展示的VH结构域的荧光蛋白。只有被标记的酵母-靶蛋白复合体(其示于期望的区域)使用荧光激活细胞分选(FACS)被洗脱,从而只收集展示特异于靶蛋白的VH结构域的酵母细胞。
在本发明中,使用核糖体展示方法来筛选对特定抗原具有结合能力的VH结构域。根据核糖体展示方法,从编码筛选的VH支架的mRNA中除去终止密码子,然后进行体外蛋白合成。然后,形成所述蛋白和其对应的mRNA相连的核糖体复合体(Mingyue H.et al.,Nature Protocol 20074(3):281-288)。在靶抗原上进行淘选以筛选具有所需抗体的复合体,结果是,可以富集期望的复合体。将所筛选的mRNA反转录为DNA,而这个过程重复三次或四次,直到获得期望的结果。当通过上述方法在由实施例7和8制备的抗原结合文库中进行筛选时,可以筛选出强烈结合于靶抗原并具有稳定的性能,例如高溶解性、热稳定性和长的储存稳定性的VH结构域。
根据上面提出的3种筛选技术,使用HAS或HER3作为靶抗原,筛选出对人血清白蛋白(HAS)和人表皮生长因子受体3(HER3)具有高亲和力的VH结构域。
所筛选的VH结构域保持VH支架的性能,并且作为在大肠杆菌中可溶性形式表现出较高的生产力。
在所筛选的VH结构域中,对HAS或HER3具有高亲和力的VH的氨基酸序列和亲和力在表9中示出。
[表9]使用HAS和HER3作为靶抗原,根据CDRH3的长度从文库筛选的氨基酸序列与亲和力
序列表文本
SEQ ID NO:1至48引物序列
SEQ ID NO:49MG1X8氨基酸序列
SEQ ID NO:50MG2X1氨基酸序列
SEQ ID NO:51MG2X1-34氨基酸序列
SEQ ID NO:52MG2X2-12氨基酸序列
SEQ ID NO:53MG2X2-13氨基酸序列
SEQ ID NO:54MG3X1氨基酸序列
SEQ ID NO:55MG3X10氨基酸序列
SEQ ID NO:56MG4X1-8氨基酸序列
SEQ ID NO:57MG4X1-33氨基酸序列
SEQ ID NO:58MG4X1-35氨基酸序列
SEQ ID NO:59MG4X3-27氨基酸序列
SEQ ID NO:60MG4X4-2氨基酸序列
SEQ ID NO:61MG4X4-4氨基酸序列
SEQ ID NO:62MG4X4-25氨基酸序列
SEQ ID NO:63MG4X4-44氨基酸序列
SEQ ID NO:64MG4X5-30氨基酸序列
SEQ ID NO:65MG4X6-27氨基酸序列
SEQ ID NO:66MG4X6-48氨基酸序列
SEQ ID NO:67MG4X7-15氨基酸序列
SEQ ID NO:68MG4X8-24氨基酸序列
SEQ ID NO:69MG.0 5X-1氨基酸序列
SEQ ID NO:70MG.0 5X-3氨基酸序列
SEQ ID NO:71MG.0 5X-4氨基酸序列
SEQ ID NO:72MG.0 5X-14氨基酸序列
SEQ ID NO:73MG.0 75X-4氨基酸序列
SEQ ID NO:74MG2X-5氨基酸序列
SEQ ID NO:75MG2X-15氨基酸序列
SEQ ID NO:76MG4X-5氨基酸序列
SEQ ID NO:77MG1-4氨基酸序列
SEQ ID NO:78MG1-6氨基酸序列
SEQ ID NO:79MG1-7氨基酸序列
SEQ ID NO:80MG1-8氨基酸序列
SEQ ID NO:81MG1-9氨基酸序列
SEQ ID NO:82MG1-10氨基酸序列
SEQ ID NO:83MG5-1氨基酸序列
SEQ ID NO:84MG5-2氨基酸序列
SEQ ID NO:85MG5-4氨基酸序列
SEQ ID NO:86MG5-5氨基酸序列
SEQ ID NO:87MG5-6氨基酸序列
SEQ ID NO:88MG5-7氨基酸序列
SEQ ID NO:89MG5-9氨基酸序列
SEQ ID NO:90MG10-1氨基酸序列
SEQ ID NO:91MG10-2氨基酸序列
SEQ ID NO:92MG10-4氨基酸序列
SEQ ID NO:93MG10-5氨基酸序列
SEQ ID NO:94MG10-6氨基酸序列
SEQ ID NO:95MG10-8氨基酸序列
SEQ ID NO:96MG10-10氨基酸序列
SEQ ID NO:97MG2氨基酸序列
SEQ ID NO:98MG5氨基酸序列
SEQ ID NO:99MG6氨基酸序列
SEQ ID NO:100MG7氨基酸序列
SEQ ID NO:101MG10氨基酸序列
SEQ ID NO:102MG8-21氨基酸序列
SEQ ID NO:103MG2-12L氨基酸序列
SEQ ID NO:104MG2-7I氨基酸序列
SEQ ID NO:105MG2-9I氨基酸序列
SEQ ID NO:106MG2-10I氨基酸序列
SEQ ID NO:107MG2-11I氨基酸序列
SEQ ID NO:108MG12I氨基酸序列
SEQ ID NO:109MG2-32氨基酸序列
SEQ ID NO:110MG2-34氨基酸序列
SEQ ID NO:111MG2-40氨基酸序列
SEQ ID NO:112MG2-46氨基酸序列
SEQ ID NO:113MG2-47氨基酸序列
SEQ ID NO:114MG2-48氨基酸序列
SEQ ID NO:115MG2-51氨基酸序列
SEQ ID NO:116MG2-53氨基酸序列
SEQ ID NO:117MG2-55氨基酸序列
SEQ ID NO:118MG2-57氨基酸序列
SEQ ID NO:119MG2-58氨基酸序列
SEQ ID NO:120MG2-59氨基酸序列
SEQ ID NO:121MG2-60氨基酸序列
SEQ ID NO:122MG2-64氨基酸序列
SEQ ID NO:123MG4-12氨基酸序列
SEQ ID NO:124MG4-13氨基酸序列
SEQ ID NO:125MG4-17氨基酸序列
SEQ ID NO:126MG4-18氨基酸序列
SEQ ID NO:127MG4-20氨基酸序列
SEQ ID NO:128MG4-28氨基酸序列
SEQ ID NO:129MG4-2氨基酸序列
SEQ ID NO:130MG4-32氨基酸序列
SEQ ID NO:131MG4-33氨基酸序列
SEQ ID NO:132MG3-34氨基酸序列
SEQ ID NO:133MG4-5氨基酸序列
SEQ ID NO:134MG4-6氨基酸序列
SEQ ID NO:135MG4-7氨基酸序列
SEQ ID NO:136MG8-11氨基酸序列
SEQ ID NO:137MG8-12氨基酸序列
SEQ ID NO:138MG8-13氨基酸序列
SEQ ID NO:139MG8-14氨基酸序列
SEQ ID NO:140MG8-4氨基酸序列
SEQ ID NO:141MG8-5氨基酸序列
SEQ ID NO:142MG8-6氨基酸序列
SEQ ID NO:143MG8-8氨基酸序列。
序列表
<110> 财团法人牧岩生命工学研究所
<120> 超稳定免疫球蛋白可变结构域的筛选和改造方法及其应用
<130> 1249-211.21P1
<160> 143
<170> PatentIn version 3.2
<210> 1
<211> 38
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 1
gccatatgaa caataacgat ctctttcagg catcacgt 38
<210> 2
<211> 59
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 2
gcggatccat ggtggtgatg gtggtgtgcg gccgctgaag agacggtcac caacgtgcc 59
<210> 3
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 3
gcgcggccgc acacccagaa acgctggtg 29
<210> 4
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 4
gcggatcctt accaatgctt aatcagtgag gc 32
<210> 5
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 5
gcgctagcca ggtkcagctg gtgcag 26
<210> 6
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 6
gcgctagcca ggtccagctt gtgcag 26
<210> 7
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 7
gcgctagcsa ggtccagctg gtacag 26
<210> 8
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 8
gcgctagcca ratgcagctg gtgcag 26
<210> 9
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 9
gcgctagcca gatcaccttg aaggag 26
<210> 10
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 10
gcgctagcca ggtcaccttg arggag 26
<210> 11
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 11
gcgctagcga rgtgcagctg gtggag 26
<210> 12
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 12
gcgctagcca ggtgcagctg gtggag 26
<210> 13
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 13
gcgctagcga ggtgcagctg ttggag 26
<210> 14
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 14
gcgcggccgc tgaggagacg gtgac 25
<210> 15
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 15
gcgcggccgc tgaagagacg gtgac 25
<210> 16
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 16
gcgcggccgc tgaggagaca gtgac 25
<210> 17
<211> 44
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 17
gcccatggga agtccaactg gttgaatctg gtggcggttt agtt 44
<210> 18
<211> 114
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<220>
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<223> n是a, c, g或t
<220>
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<220>
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<220>
<221> misc_feature
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<400> 18
agttgaaccg ccagagccgg aaatmnntga gacmnnttcm nnacctttgc ctggcgcmnn 60
acgcacccag cccatagcat aagaagaaaa ggtaaagcca cttgcagcac agct 114
<210> 19
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<220>
<221> misc_feature
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<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
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<223> n是a, c, g或t
<400> 19
atttccggct ctggcggttc aactnnktac nnkgatagcg ttaaaggtcg tttcacaatc 60
tcc 63
<210> 20
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 20
gcgcggccgc actgctcaca gtaaccaggg taccctg 37
<210> 21
<211> 35
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 21
gcccatggga agtccaactg gttgaatctg gtggc 35
<210> 22
<211> 34
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 22
gcctcgagac tgctcacagt aaccagggta ccct 34
<210> 23
<211> 35
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 23
gcgctagcga agtccaactg gttgaatctg gtggc 35
<210> 24
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 24
actggcgcag taatacactg cggtatc 27
<210> 25
<211> 101
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<220>
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<223> n是a, c, g或t
<220>
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<220>
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<220>
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<400> 25
gcagatcttg aggagacagt gaccagggtt ccctggcccc amnnmnnmnn mnnmnnmnnm 60
nntctggcgc agtaatacac tgcggtatct tcagcacgca g 101
<210> 26
<211> 104
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<223> n是a, c, g或t
<400> 26
gcagatcttg aggagacagt gaccagggtt ccctggcccc amnnmnnmnn mnnmnnmnnm 60
nnmnntctgg cgcagtaata cactgcggta tcttcagcac gcag 104
<210> 27
<211> 107
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<220>
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<220>
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<222> (46)..(47)
<223> n是a, c, g或t
<220>
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<222> (49)..(50)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (52)..(53)
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<220>
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<220>
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<220>
<221> misc_feature
<222> (61)..(62)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (64)..(65)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (67)..(68)
<223> n是a, c, g或t
<400> 27
gcagatcttg aggagacagt gaccagggtt ccctggcccc amnnmnnmnn mnnmnnmnnm 60
nnmnnmnntc tggcgcagta atacactgcg gtatcttcag cacgcag 107
<210> 28
<211> 110
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<220>
<221> misc_feature
<222> (43)..(44)
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<220>
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gcagatcttg aggagacagt gaccagggtt ccctggcccc amnnmnnmnn mnnmnnmnnm 60
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gcagatcttg aggagacagt gaccagggtt ccctggcccc amnnmnnmnn mnnmnnmnnm 60
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<220>
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gcagatcttg aggagacagt gaccagggtt ccctggcccc amnnmnnmnn mnnmnnmnnm 60
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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gcagatcttg aggagacagt gaccagggtt ccctggcccc amnnmnnmnn mnnmnnmnnm 60
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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gcagatcttg aggagacagt gaccagggtt ccctggcccc amnnmnnmnn mnnmnnmnnm 60
nnggaggcgc agtaatacac tgcggtatct tcagcacgca g 101
<210> 33
<211> 104
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<220>
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<222> (43)..(44)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (46)..(47)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (49)..(50)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (52)..(53)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (55)..(56)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (58)..(59)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
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<223> n是a, c, g或t
<220>
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gcagatcttg aggagacagt gaccagggtt ccctggcccc amnnmnnmnn mnnmnnmnnm 60
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<212> DNA
<213> 人工
<220>
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<220>
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<220>
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<223> n是a, c, g或t
<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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gcagatcttg aggagacagt gaccagggtt ccctggcccc amnnmnnmnn mnnmnnmnnm 60
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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gcagatcttg aggagacagt gaccagggtt ccctggcccc amnnmnnmnn mnnmnnmnnm 60
nnmnnmnnmn nggaggcgca gtaatacact gcggtatctt cagcacgcag 110
<210> 36
<211> 113
<212> DNA
<213> 人工
<220>
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<220>
<221> misc_feature
<222> (43)..(44)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (46)..(47)
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<220>
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<222> (49)..(50)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (52)..(53)
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<220>
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<220>
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<220>
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<222> (61)..(62)
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<220>
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<222> (64)..(65)
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<220>
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<220>
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<220>
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gcagatcttg aggagacagt gaccagggtt ccctggcccc amnnmnnmnn mnnmnnmnnm 60
nnmnnmnnmn nmnnggaggc gcagtaatac actgcggtat cttcagcacg cag 113
<210> 37
<211> 116
<212> DNA
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<220>
<223> 引物
<220>
<221> misc_feature
<222> (43)..(44)
<223> n是a, c, g或t
<220>
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<222> (46)..(47)
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<220>
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<220>
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<222> (55)..(56)
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<220>
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<222> (58)..(59)
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<220>
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<222> (61)..(62)
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<220>
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<222> (64)..(65)
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<220>
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<222> (70)..(71)
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<220>
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<222> (73)..(74)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (76)..(77)
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<400> 37
gcagatcttg aggagacagt gaccagggtt ccctggcccc amnnmnnmnn mnnmnnmnnm 60
nnmnnmnnmn nmnnmnngga ggcgcagtaa tacactgcgg tatcttcagc acgcag 116
<210> 38
<211> 119
<212> DNA
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<223> 引物
<220>
<221> misc_feature
<222> (43)..(44)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (46)..(47)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (49)..(50)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (52)..(53)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (55)..(56)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (58)..(59)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (61)..(62)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (64)..(65)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (67)..(68)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (70)..(71)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (73)..(74)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (76)..(77)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (79)..(80)
<223> n是a, c, g或t
<400> 38
gcagatcttg aggagacagt gaccagggtt ccctggcccc amnnmnnmnn mnnmnnmnnm 60
nnmnnmnnmn nmnnmnnmnn ggaggcgcag taatacactg cggtatcttc agcacgcag 119
<210> 39
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<212> DNA
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<220>
<223> 引物
<220>
<221> misc_feature
<222> (25)..(30)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (34)..(36)
<223> n是a, c, g或t
<400> 39
ctgacgcacc cagcccatag catannnnnn aaannnaaag ccacttgcag cacagcttaa 60
gcg 63
<210> 40
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 40
tatgctatgg gctgggtgcg t 21
<210> 41
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<220>
<221> misc_feature
<222> (28)..(30)
<223> n是a, c, g或t
<400> 41
gctatcatcg taccaagttg aaccgccnnn gccggaaatc aatgagac 48
<210> 42
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 42
ggcggttcaa cttggtacga tgatagc 27
<210> 43
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<220>
<221> misc_feature
<222> (25)..(27)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(33)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (37)..(39)
<223> n是a, c, g或t
<400> 43
tccctggccc cagtagtcag gagcnnnagt nnncggnnna tgtctggcgc agtaatacac 60
tgcggtatc 69
<210> 44
<211> 53
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 44
gcggatcctg aggagacagt gaccagggtt ccctggcccc agtagtcagg agc 53
<210> 45
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<220>
<221> misc_feature
<222> (22)..(27)
<223> n是a, c, g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(33)
<223> n是a, c, g或t
<400> 45
acgcacccaa gacatagcat annnnnnaaa nnnaaagcca cttgcagcac agcttaagcg 60
<210> 46
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<400> 46
tatgctatgt cttgggtgcg t 21
<210> 47
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(33)
<223> n是a, c, g或t
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<223> Xaa可以是任何天然发生的氨基酸
<400> 114
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<223> Xaa可以是任何天然发生的氨基酸
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<223> Xaa可以是任何天然发生的氨基酸
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<223> Xaa可以是任何天然发生的氨基酸
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<223> Xaa可以是任何天然发生的氨基酸
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<223> Xaa可以是任何天然发生的氨基酸
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<223> Xaa可以是任何天然发生的氨基酸
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<223> Xaa可以是任何天然发生的氨基酸
<400> 142
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Xaa Trp Val
20 25 30
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<220>
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<222> (45)..(45)
<223> Xaa可以是任何天然发生的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (78)..(78)
<223> Xaa可以是任何天然发生的氨基酸
<400> 143
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Xaa Trp Val
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85