CN113234093A - 一种3-去乙酰氧基头孢菌素c钠盐及其制备方法 - Google Patents

一种3-去乙酰氧基头孢菌素c钠盐及其制备方法 Download PDF

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牛李杰
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周路
张亚勇
杜刚
那扎尔拜·伯拉提
施文浩
周双傲
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Abstract

本发明提供了一种高纯度头孢类原料药DAOC钠盐及其制备方法，本发明产品中头孢类原料药DAOC的纯度达到99.5％以上，该产品的特征杂质D‑7‑ACA、DCPC的纯度均小于0.1％。本发明DAOC钠盐通过将头孢类原料药纳滤浓缩液进行再浓缩，脱色，结晶、抽滤、干燥得到，该法操作简单、成本低，能够以简单有效地方法得到头孢类原料药钠盐产品，具有极高的工业应用价值。

Description

一种3-去乙酰氧基头孢菌素C钠盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种3-去乙酰氧基头孢菌素C钠盐及其制备方法。
背景技术
3-去乙酰氧基头孢菌素C(DAOC)的结构内有一内酞胺环,母核均为一氨基头孢烷酸，分子式：C14H19N3O6S，分子量：357.38，
结构式如下：
Figure BDA0003018336650000011
DAOC为白色粉末，易溶于水，不溶于乙醇、乙醚，稳定性较差。
头孢是头孢菌素类抗菌药的总称，头孢菌素类(Cephalosporins)是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。头孢菌素类其抗菌谱广，抗菌活性强、不良反应和毒副作用低，目前成为抗生素类抗感染药物市场销售量最大的一类药品。以DAOC或其钠盐为起始原料，可以得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(简称7-ADCA),它是较为重要的原料药，主要用于头孢氨苄、头孢拉定和头孢羟氨苄等市场用量较大的药物的合成中。因此，高纯度的DAOC钠盐进一步溶解、酶解、结晶可以达到高纯度高质量的7-ADCA产品，有利于进行后续产品的合成。另外，在DAOC的发酵和和后续生产提纯过程中，需要高效液相色谱法对其含量或纯度进行检测，需要较大数量的检测标准品。因此也需要高纯度的DAOC产品作为对照品使用。因此，制备高纯度的DAOC或其盐产品，将具有极佳的应用前景和价值。
申请号为201711424815.2的中国专利提供了一种头孢菌素C钠盐(CPC钠盐)的制备方法，该方法以CPC浓缩液为起始原料，将其浓缩、脱色、加溶剂丙酮结晶，得到的粗品再次进过溶解、脱色、加溶剂结晶等步骤得到了纯度高的CPC钠盐。
申请号为202010666642的专利提供了一种高纯度3-去乙酰基头孢菌素C钠盐(DCPC钠盐)的制备方法，该方法以CPC钠盐为起始原料，通过加水溶解、脱色、酶解、加乙醇、丙酮结晶等步骤得到了DCPC钠盐。
上述专利虽然提供了制备高纯度CPC钠盐和DCPC钠盐的方法，但是，无法应用于高纯度DAOC钠盐的制备中，这是因为：DAOC的水溶性高于CPC和DCPC钠盐，因为DAOC的水溶非常好，因此，单一有机溶剂很难将其从水溶液中结晶出来，另外，对溶剂的极性的要求也较高，选用的溶剂极性不能太高和不能太低。因此，上述两件申请的方法无法用于制备高纯度的DAOC钠盐，选取两种或以上极性配备的，又有对DAOC结晶有较好效果的，同时对杂质有抑制作用的混合溶剂较为困难。
综上所述，发明一种操作简单、低成本、绿色无污染的方法得到高纯度的DAOC钠盐显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种DAOC钠盐及其制备方法。
本发明提供了一种纯度高的DAOC钠盐，DAOC纯度不低于99.0％；杂质D-7-ACA的含量不超过0.20％，杂质DCPC的含量不超过0.20％；进一步地，杂质D-7-ACA的含量不超过0.10％，杂质DCPC的含量不超过0.10％。
本发明还提供了上述DAOC钠盐的制备方法，它包括如下步骤：
(1)将DAOC的纳滤浓缩液进行再浓缩得浓缩后的DAOC溶液，脱色，得到DAOC脱色液；
(2)取步骤(1)DAOC脱色液，加入有机溶剂结晶、抽滤、滤饼干燥得DAOC钠盐产品。
进一步地，上述浓缩后的DAOC溶液效价为20000～150000μ/mL，优选为30000～120000μ/mL。
进一步地，上述步骤(1)所述脱色为使用脱色剂脱色，所述脱色剂为活性炭或离子交换树脂，优选为离子交换树脂；和/或所述脱色剂用量为浓缩后的DAOC溶液体积的0.01～1.50BV，优选为0.2～0.6BV。
更进一步地，上述脱色是动态脱色，浓缩后的DAOC溶液进料流速为0.2～3BV,优选为0.5～1.5BV；和/或上述脱色是静态脱色，脱色时间为0.5～3小时。
进一步地，上述步骤(2)所述有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上的混合溶剂；优选为甲醇、乙醇或异丙醇中的两种的混合溶剂，更优选为甲醇和异丙醇的混合溶剂。
更进一步地，上述甲醇和异丙醇的混合溶剂中，甲醇的加量为步骤(2)所述DAOC脱色液体积的0.1～10BV，优选为0.3～2BV，和/或异丙醇的加量为步骤(2)所述DAOC脱色液体积的0.5～15BV，优选为2～6BV。
进一步地，上述步骤(2)所述加入有机溶剂的流速为0.1～10BV/h，优选为0.3～3BV/h。
进一步地，上述步骤(2)所述结晶为：维持温度为0～20℃，加入混合有机溶剂后搅拌0.2～8小时后停机搅拌，养晶1～5小时。
进一步地，上述步骤(2)所述滤饼干燥为：滤饼用丙酮淋洗1～3次，将滤饼在40～60℃下，干燥1～2小时。
本发明所述DAOC纳滤浓缩液是指：顶头孢霉菌发酵得到的去乙酰氧基头孢菌素C(DAOC)发酵液经酸化过滤后得到DAOC滤液，DAOC滤液通过大孔吸附树脂吸附、解吸，离子交换树脂脱色、纳滤浓缩后得到的纯化的、高浓度的DAOC的纳滤浓缩液。
本发明所述D-7-ACA是指脱乙酰-7-氨基头孢烷酸，DCPC是指3-去乙酰基头孢菌素C。
实验结果表明，通过本专利提供的方法得到的产品中，主成分DAOC的纯度高于99.5％，特征杂质D-7-ACA、DCPC的纯度均小于0.1％。
本发明的有益效果在于：以DAOC浓缩液为原料，经过浓缩、脱色以及结晶等步骤得到高纯度DAOC钠盐。该产品可以作为前提，为进一步得到高纯度高质量的7-ADCA产品提供了良好的基础，同时，因为纯度高，可以当作对照品使用。该法操作简单、成本低，能够以简单有效地方法得到高纯度DAOC钠盐产品。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1 DAOC的IR光谱谱图
图2 DAOC的H-NMR谱图
图3 DAOC的C-NMR谱图
图4 DAOC的gCOSY谱图
图5 DAOC的gHSQC谱图
图6 DAOC的gHMBC谱图
图7 DAOC的质谱图
具体实施方式
以下通过实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
除特别说明外，本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
本发明中，DAOC的纳滤浓缩液按照如下方法制备：
DAOC发酵液经酸化过滤后得到DAOC滤液。通过大孔吸附树脂吸附、解吸，离子交换树脂脱色、纳滤浓缩等方法得到纯化的、高浓度的DAOC的纳滤浓缩液。DAOC发酵液为顶头孢霉菌在发酵培养及中发酵所得。
具体地，按照如下方法制备：
1、本发明实施例中使用的DAOC发酵液可以是本申请人申请的发明专利(专利号:ZL202011566383.0,专利名称：一种头孢菌素类化合物生产菌株及其应用)提供的方法生产的发酵液，由顶头孢霉菌培养13天而得，发酵液中DAOC含量为80～95％，DCPC含量为4～12％，菌丝体含量为30～60％。发酵液的发酵方法可包括如下步骤：
(1)取顶头孢霉菌，制备一级种子、二级种子、三级种子；(2)取步骤(1)制备的三级种子，接种至顶头孢霉菌发酵培养基中发酵，得到发酵液，所述发酵培养基包括如下成分：玉米浆39-76重量份、花生粉9-21重量份、葡萄糖4-13重量份、水解淀粉19-31重量份、甲硫氨酸2-9重量份、植物油49-71体积份、消沫剂1.4-4体积份、硫酸镁1-6重量份，硫酸铵7-16重量份、硫酸铁0.04-0.2重量份、硫酸锰0.01-0.05重量份、硫酸锌0.01-0.05重量份、硫酸铜0.01-0.05重量份、碳酸钙4-11重量份；(3)将步骤(2)所的发酵液过滤。
2、取DAOC发酵液30L置于50L塑料桶中，在搅拌条件下，加入20％硫酸溶液至发酵液pH＝2.80，继续搅拌30min，后进行微滤(操作条件：T＜15℃、压力小于0.4Mpa)，根据通量下降情况及时补水，补水量为发酵液的3.5倍，得到透析液120L。将透析液进行超滤膜过滤(操作条件：T＜15℃、压力小于0.6Mpa)，当通量减少至起始通量的1/3时开始补水，补水量40，得到超滤滤液145L，最后将超滤滤液进行纳滤浓缩(操作条件：T＜15℃、压力小于0.6Mpa)，得到纳滤浓缩液，浓缩液体积、效价、纯度分别为54.5L、11231mg/L、98.24％。
3、将上述得到的纳滤浓缩液经过已串联的预处理树脂-吸附树脂上以0.5BV/h的流速进行吸附，树脂用量为15L。待吸附结束后用纯化水以0.5BV/h的流速进行水洗，水洗量为6BV，水洗结束时瞬时样中杂质DCPC效价和纯度分别为33mg/L和0.094％。后用4BV 0.4％碳酸氢钠溶液以0.5BV/h的流速进行解吸，收集高单位解吸液，解吸液体积、效价、纯度分别为31.7L、13530.78mg/L、98.66％。
4、将上述得到的解吸液以20BV/h的流速流过脱色树脂进行脱色，得到的脱色液体积和透光率分别为32L和95.9。脱色液再次进行纳滤浓缩，得到DAOC纳滤浓缩液,体积、效价、纯度分别为16.58L、26745mg/L、98.42％。
DAOC在水中的溶解度大，相反，它在有机溶剂中的溶解度很低，尤其是丙酮、醇类等有机溶剂中。因此可以采用溶析法进行结晶提纯。
实施例1、本发明高纯度DAOC钠盐制备方法
取15L DAOC的纳滤浓缩液，效价26745u/ml,于实验室的纳滤浓缩机上，进一步浓缩至6L,效价62438u/ml。浓缩液用4％氢氧化钠溶液调节pH至中性，使用离子交换树脂以动态脱色的方式对浓缩液进行脱色(进料流速为1BV/h)，所述离子交换树脂的用量为浓缩后的DAOC溶液体积的0.2BV，脱色液用G4砂芯漏斗过滤。过滤后的脱色液在5℃条件下，缓缓加入3L甲醇(为DAOC脱色液体积的0.5BV)，待甲醇加完后继续加入24L异丙醇(为DAOC脱色液体积的4BV)，随着异丙醇的加入会缓慢出晶，加料速度为2BV/h，加料完毕，养晶30min，结晶液用布氏漏斗抽滤，滤饼用丙酮冲洗两次，抽干，在-0.09MPa、40℃减压干燥2小时，得DAOC钠盐298克。
高效液相色谱法检测纯度为99.87％。特征杂质DCPC、D-7-ACA含量分别为0.076％、0.055。
实施例2、本发明高纯度DAOC钠盐的制备方法
取15L DAOC纳滤浓缩液，效价25500u/ml,于实验室的纳滤浓缩机上，进一步浓缩至5L,效价72600u/ml。浓缩液用4％氢氧化钠溶液调节pH至中性，使用离子交换树脂以动态脱色的方式对浓缩液进行脱色(进料流速为1.5BV/h)，所述离子交换树脂的用量为浓缩后的DAOC溶液体积的0.5BV，脱色液用G4砂芯漏斗过滤。过滤后的脱色液在5℃条件下，缓缓加入5L甲醇(为DAOC脱色液体积的1.0BV)，待甲醇加完后继续加入25L异丙醇(为DAOC脱色液体积的5.0BV)，随着异丙醇的加入会缓慢出晶，加料速度为2BV/h，加料完毕，养晶30min，结晶液用布氏漏斗抽滤，滤饼用丙酮顶洗两次，抽干，在-0.09MPa、40℃减压干燥4小时，得DAOC钠盐对照品294克。
高效液相色谱法检测纯度为99.95％。特征杂质DCPC、D-7-ACA含量分别为0.082％、0.051。
实施例3、本发明高纯度DAOC钠盐的制备方法
取15L DAOC纳滤浓缩液，效价26400u/ml,于实验室的纳滤浓缩机上，进一步浓缩至3.5L,效价108600u/ml。浓缩液用4％氢氧化钠溶液调节pH至中性，使用离子交换树脂以静态脱色的方式对浓缩液进行脱色，所述离子交换树脂的用量为浓缩后的DAOC溶液体积的0.3BV，离子交换树脂加入后静置吸附1小时，然后用G4砂芯漏斗过滤。过滤后的脱色液在5℃条件下，缓缓加入2.10L甲醇(为DAOC脱色液体积的0.60BV)，待甲醇加完后继续加入12.25L异丙醇(为DAOC脱色液体积的3.50BV)，随着异丙醇的加入会缓慢出晶，加料速度为2BV/h，加料完毕，养晶30min，结晶液用布氏漏斗抽滤，滤饼用丙酮顶洗两次，抽干，在-0.09MPa、40℃减压干燥4小时，得DAOC钠盐对照品301克。
高效液相色谱法检测纯度为99.90％。特征杂质DCPC、D-7-ACA含量分别为0.087％、0.060％。
实施例4、本发明高纯度DAOC钠盐的制备方法
取20L DAOC纳滤浓缩液，效价24200u/ml,于实验室的纳滤浓缩机上，进一步浓缩至13.0L,效价35800u/ml。浓缩液用4％氢氧化钠溶液调节pH至中性，使用离子交换树脂以动态脱色的方式对浓缩液进行脱色(进料流速为1.5BV/h)，所述离子交换树脂的用量为浓缩后的DAOC溶液体积的0.6BV，脱色液用G4砂芯漏斗过滤。过滤后的脱色液在5℃条件下，缓缓加入20L甲醇(为DAOC脱色液体积的1.54BV)，待甲醇加完后继续加入58.5L异丙醇(为DAOC脱色液体积的4.5BV)，随着异丙醇的加入会缓慢出晶，加料速度为3BV/h，加料完毕，养晶30min，结晶液用布氏漏斗抽滤，滤饼用丙酮顶洗两次，抽干，在-0.09MPa、40℃减压干燥4小时，得DAOC钠盐对照品269克。
高效液相色谱法检测纯度为99.3％。特征杂质DCPC、D-7-ACA含量分别为0.075％、0.048％。
上述实施例仅为部分代表性实施例，在发明过程中，发明人对制备方法参数进行了筛选，发现：
1、浓缩后的DAOC溶液效价为20000～150000μ/mL内时，才可以从溶液中结晶DAOC，否则未能达到良好的结晶效果。DAOC溶液效价在20000～150000μ/mL范围内时可以达到高结晶收率和高质量DAOC钠盐的效果。DAOC溶液效价低于2000mg/L时，结晶所用有机溶剂消耗量过大，结晶效率低。DAOC效价高于150000μ/mL时，会出现爆发结晶，导致DAOC钠盐的纯度、含量以及透光率低的情况。其中，尤其是当浓缩后效价在30000～120000μ/mL范围内时，能够很好地控制结晶速度从而达到提高或得到高质量DAOC钠盐的结晶效果，也能达到有效降低有机溶剂消耗的目的。DAOC纯度最高能达到99.87％。
2、脱色剂用量为浓缩后的DAOC溶液体积的0.01～1.50BV时，能够达到脱色效果，尤其是在0.2～0.6BV范围内时，即达到最佳脱色效果，又能达到高收率的效果；
3、动态脱色时浓缩后的DAOC溶液进料流速为0.2～3BV时，可以达到优异的脱色效果，尤其是在0.5～1.5BV范围内时，能避免流速过快导致的脱色不完全或者流速过慢导致的脱色时间过长，因而出现的DAOC降解的现象，最后达到高质量DAOC钠盐的效果；静态脱色的脱色时间在0.5～3小时范围内时，可达到优异的脱色效果，若低于0.5小时，脱色效果不佳，高于3小时，DAOC会降解，影响产品的纯度。
4、甲醇的加量为DAOC脱色液体积的0.1～10BV时，能达到有效调整结晶体系极性的效果；尤其是在0.3～2BV范围内时，更好地达到调整结晶体系极性的效果，从而提高结晶的效果；
5、异丙醇的加量为DAOC脱色液体积的0.5～15BV时，可以有效降低溶剂对DAOC钠盐的溶解度，使DAOC钠盐从溶液中结晶出来；尤其是在2～6BV范围内时，可以达到高收率和高质量的结晶效果；
6、加入有机溶剂结晶时，有机溶剂流速在0.1～10BV/h时，可以达到较好的结晶效率；尤其是在0.3～3BV/h范围内时，可以有效控制结晶速度，避免DAOC钠盐的爆发结晶的现象，从而达到高质量结晶的效果。
试验例1、DAOC的结构验证
通过IR、13C-NMR、1H-NMR、COSY、HSQC、HMBC、MS对本发明实施例2制得的高纯度DAOC产品进行了确证化学结构的研究，表1、2、3、4为各类光谱的归属。图1-7为各类光谱谱图。
DAOC结构式为：
Figure BDA0003018336650000071
表1DAOC的HNMR、CNMR、COSY、HSQC谱数据和解析列表
Figure BDA0003018336650000072
备注：本品共有19个氢，但核磁共振谱中只给出了14个氢的峰，这是因为这是因为用氘代水作为溶剂，活泼氢被取代，所以氨基氮上(3个)以及羧酸上的氢(2个)没有给出核磁共振峰。
表2 DAOC核磁共振碳谱数据和解析列表
Figure BDA0003018336650000081
表3 DAOC的IR光谱测定数据
Figure BDA0003018336650000082
表4 DAOC的质谱谱图数据
Figure BDA0003018336650000083
备注：测定模式为负离子模式
从上述结果可以得知，本发明方法能够成功制得DAOC产品，且经高效液相色谱检测其纯度高达99.5％以上。
综上，本发明提供了一种高纯度头孢类原料药DAOC及其制备方法，该法操作简单、成本低，能够以简单有效地方法得到高纯度DAOC钠盐产品，纯度高达99.5％以上。本发明的高纯度DAOC可以作为对照品使用，并且可以为进一步得到高纯度高质量的7-ADCA产品提供良好的基础，具有极佳的应用前景和价值。

Claims (10)

1.一种DAOC钠盐，其特征在于，DAOC纯度不低于99.5％；杂质D-7-ACA的含量不超过0.20％，杂质DCPC的含量不超过0.20％。
2.根据权利要求1所述的DAOC钠盐，其特征在于，所述杂质D-7-ACA的含量不超过0.10％，杂质DCPC的含量不超过0.10％。
3.权利要求1或2所述DAOC钠盐的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
(1)将DAOC的纳滤浓缩液进行再浓缩得浓缩后的DAOC溶液，脱色，得到DAOC脱色液；
(2)取步骤(1)DAOC脱色液，加入有机溶剂结晶、抽滤、滤饼干燥得DAOC钠盐产品。
4.根据权利要求3所述方法，其特征在于：步骤(1)中，所述浓缩后的DAOC溶液效价为20000～150000μ/mL；和/或所述脱色为使用脱色剂脱色，所述脱色剂为活性炭或离子交换树脂；和/或所述脱色剂用量为浓缩后的DAOC溶液体积的0.01～1.50BV。
5.根据权利要求3或4所述方法，其特征在于，所述脱色是动态脱色，浓缩后的DAOC溶液进料流速为0.2～3BV；和/或所述脱色是静态脱色，脱色时间为0.5～3小时。
6.根据权利要求3所述方法，其特征在于：步骤(2)所述有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上的混合溶剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(2)所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的两种的混合溶剂，优选为甲醇和异丙醇的混合溶剂。
8.根据权利要求7所述方法，其特征在于：所述甲醇和异丙醇的混合溶剂中，甲醇的加量为步骤(2)所述DAOC脱色液体积的0.1～10BV；和/或异丙醇的加量为步骤(2)所述DAOC脱色液体积的0.5～15BV。
9.根据权利要求3所述方法，其特征在于：步骤(2)所述加入有机溶剂的流速为0.1～10BV/h。
10.根据权利要3所述方法，其特征在于：步骤(2)所述结晶为：维持温度为0～20℃，加入混合有机溶剂后搅拌0.2～8小时后停机搅拌，养晶1～5小时；所述滤饼干燥为：滤饼用丙酮淋洗1～3次，将滤饼在40～60℃下，干燥1～2小时。
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