CN113227255A - 发泡组合物、发泡基质和方法 - Google Patents

Abstract

本文公开了基质、组合物和制备基质的方法。所述基质包含生物分子，所述基质是干燥的、交联的发泡物。所述基质是非冻干的。所述方法包括使所述组合物发泡、使所述组合物交联以及干燥所述组合物。本文公开的基质可用作伤口敷料和治疗伤口。

Description

发泡组合物、发泡基质和方法

技术领域

本发明涉及基质。更具体地，在一些方面，本发明涉及发泡基质和相关组合物、制备和使用它们的方法。

背景技术

明胶基(gelatin-based)和胶原基(collagen-based)材料具有止血能力，因此，明胶海绵和胶原海绵已被用作控制伤口出血的有效工具。通常，明胶基材料以某种方式稳定，因此它们在施用于人体皮肤或组织时是耐用的。使明胶基材料稳定的方法包括化学处理、热处理和交联方法。

美国专利号2,465,357描述了一种可渗透液体、不溶于水的明胶海绵，其具有海绵的一般物理特性但可被动物体吸收。

美国专利号4,703,108描述了一种制备海绵或片材形式的可生物降解的胶原基基质的方法，其中，将胶原基材料冷冻干燥以形成胶原基海绵，该胶原基海绵与交联剂接触以形成中间产物胶原基基质，该中间产物随后经受重度脱水条件以形成海绵或片材形式的胶原基基质。

美国专利号8,361,501描述了一种基本上无粘性的弹性明胶基质。该基质不仅不粘附于伤口、组织和器官，还具有弹性，因此具有柔韧性。该基质是蛋白质、聚合物、交联剂和可选的增塑剂的冻干混合物。还描述了制备非粘性弹性明胶基质的方法。

需要替代基质和组合物来克服或减轻现有技术的至少一些缺陷，或提供有用的替代品。

发明内容

根据一个方面，提供了基质，其包含：生物分子；其中，所述基质是经干燥、交联的发泡物。

在一些方面，基质是非冻干的。

在一些方面，生物分子选自：明胶、胶原、弹性蛋白(elastin)及它们的组合。

在一些方面，生物分子以约40％至约80％(w/w)存在。

在一些方面，本文所述的基质还包含至少两层。

在一些方面，每一层独立地是均匀的或非均匀的。

在一些方面，至少两层与相邻发泡层的生物分子含量和/或交联量基本上相同。

在一些方面，至少两层与相邻发泡层的生物分子含量和/或交联量不同。

在一些方面，基质在基质表面上没有硬化的“表皮”和/或压实的“表皮”。

在一些方面，本文所述的基质还包含至少一种生物相容性聚合物。

在一些方面，生物相容性聚合物选自：聚乙二醇、聚-L-赖氨酸、藻酸盐、壳聚糖、透明质酸、硫酸软骨素、果胶、纤维素、羧甲基纤维素及它们的混合物。

在一些方面，生物相容性聚合物以约0.4％至约25％(w/w)存在。

在一些方面，基质的孔径为约100μm至约750μm。

在一些方面，基质的吸收能力是干燥、交联的发泡基质的干重的约20倍至约50倍。

在一些方面，基质的厚度为至少1mm。

在一些方面，基质还包含活性剂。

在一些方面，活性剂选自：抗微生物剂、镇痛剂、抗粘连化合物、抗肿瘤药物、抗增殖药物、螯合剂及它们的组合。

在一些方面，抗微生物剂选自：氯己定、奥替尼啶、苯扎氯铵、苄索氯铵、聚六亚甲基双胍、铜、锌、银、氯、活性氯化合物、氟喹诺酮类、β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖甙类、四环素类及它们的组合。

在一些方面，抗微生物剂包含银离子。

在一些方面，银离子来自选自银盐，所述银盐选自：磷酸银、硫酸银、柠檬酸银、乳酸银、乙酸银、苯甲酸银、氯化银、碳酸银、碘化银、碘酸银、硝酸银、月桂酸银、磺胺嘧啶银、棕榈酸银及它们的混合物。

在一些方面，活性剂以约0.1％至30％(w/w)存在。

在一些方面，活性剂存在于至少两层中的一层之中和/或之上。

在一些方面，活性剂存在于至少两层中的两层之中和/或之上。

在一些方面，活性剂、生物分子和/或生物相容性聚合物均匀地分布在至少两层中的两层之中和/或之上。

在一些方面，活性剂、生物分子和/或生物相容性聚合物不均匀地分布在至少两层中的两层之中和/或之上。

在一些方面，基质使用交联剂进行交联。

在一些方面，交联剂选自：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)及它们的混合物。

在一些方面，交联剂以约0.5％至约5％(w/w)存在。

在一些方面，基质被制造为覆盖物(covering)。

在一些方面，覆盖物选自：伤口屏障(wound barrier)、伤口敷料(wounddressing)、止血敷料、血管包裹物(vascular wrap)、海绵、纱布、绷带、膜、片材、管及它们的组合。

在一些方面，基质用作伤口屏障、伤口敷料、止血敷料、血管包裹物、海绵、纱布、绷带、膜、片材、管及它们的组合。

在一些方面，基质用于将活性剂递送至表面。

在一些方面，基质用于治疗伤口。

根据另一方面，提供了用于形成发泡、交联且非冻干的基质的组合物，所述组合物包含生物分子，其中，所述组合物是可发泡的并且所述生物分子是可交联的。

在一些方面，本文所述的组合物还包含药学上可接受的赋形剂。

在一些方面，药学上可接受的赋形剂选自：稀释剂、崩解剂(disintegrant)、助流剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、药物溶剂(pharmaceutical solvent)及它们的组合。

在一些方面，生物分子选自：明胶、胶原、弹性蛋白及它们的组合。

在一些方面，生物分子以约40％至约80％(w/w)存在。

在一些方面，本文所述的组合物还包含活性剂。

在一些方面，活性剂选自：抗微生物剂、镇痛剂、抗粘连化合物、抗肿瘤药物、抗增殖药物、螯合剂及它们的组合。

在一些方面，抗微生物剂选自：氯己定、奥替尼啶、苯扎氯铵、苄索氯铵、聚六亚甲基双胍、铜、锌、银、氯、活性氯化合物、氟喹诺酮类、β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖甙类、四环素类及它们的组合。

在一些方面，抗微生物剂包含银离子。

在一些方面，银离子来自银盐，所述银盐选自：磷酸银、硫酸银、柠檬酸银、乳酸银、乙酸银、苯甲酸银、氯化银、碳酸银、碘化银、碘酸银、硝酸银、月桂酸银、磺胺嘧啶银、棕榈酸银及它们的混合物。

在一些方面，活性剂以约0.1％至30％(w/w)存在。

在一些方面，组合物还包含交联剂。

在一些方面，交联剂选自：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)及它们的混合物。

在一些方面，交联剂以约0.5％至约5％(w/w)存在。

在一些方面，组合物还包含至少一种生物相容性聚合物。

在一些方面，生物相容性聚合物选自：聚乙二醇、聚-L-赖氨酸、藻酸盐、壳聚糖、透明质酸、硫酸软骨素、果胶、纤维素、羧甲基纤维素及它们的混合物。

在一些方面，生物相容性聚合物以约0.4％至约25％(w/w)存在。

根据另一方面，提供了本文所述的基质用于减少表面上微生物生长的用途。

在一些方面，微生物选自：白色念珠菌(Candida albicans)、大肠杆菌(Escherichia coli)和抗生素耐受性肠球菌(antibiotic-resistant Enterococcus)。

在一些方面，表面是皮肤或医疗器械。

根据另一方面，提供了本文所述的基质作为伤口敷料、绷带或海绵的用途。

根据又一方面，提供了本文所述的组合物用于形成发泡、交联、非冻干的基质以减少表面上微生物生长的用途。

在一些方面，微生物选自：白色念珠菌、大肠杆菌和抗生素耐受性肠球菌。

在一些方面，表面是皮肤或医疗器械。

根据又一方面，提供了治疗伤口的方法，其包括将本文所述的基质施用于伤口。

根据又一方面，提供了本文所述的基质用于治疗伤口的用途。

根据又一方面，提供了制备基质的方法，其包括：使包含生物分子的组合物发泡；使所述组合物交联；以及干燥所述组合物。

在一些方面，本文所述的组合物还包含药学上可接受的赋形剂。

在一些方面，药学上可接受的赋形剂选自：稀释剂、崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、药物溶剂及它们的组合。

在一些方面，生物分子选自：明胶、弹性蛋白、胶原及它们的组合。

在一些方面，交联在发泡后进行。

在一些方面，交联与发泡同时进行。

在一些方面，交联包括添加交联剂。

在一些方面，交联剂选自：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)及它们的混合物。

在一些方面，添加以逐滴的方式进行。

在一些方面，本文所述的组合物还包含至少一种生物相容性聚合物。

在一些方面，至少一种生物相容性聚合物选自：聚乙二醇、聚-L-赖氨酸、藻酸盐、壳聚糖、透明质酸、硫酸软骨素、果胶、纤维素、羧甲基纤维素及它们的混合物。

在一些方面，本文所述的组合物还包含活性剂。

在一些方面，活性剂基本上不影响发泡。

在一些方面，本文所述的方法还包括将活性剂层叠到基质上。

在一些方面，活性剂呈粉末状或浓缩液体形式。

在一些方面，活性剂选自：抗微生物剂、镇痛剂、抗粘连化合物、抗肿瘤药物、抗增殖药物、螯合剂及它们的组合。

在一些方面，抗微生物剂选自：氯己定、奥替尼啶、苯扎氯铵、苄索氯铵、活性氯化合物、聚六亚甲基双胍、铜、锌、银、氯、氟喹诺酮类、β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖甙类、四环素类及它们的组合。

在一些方面，抗微生物剂包含银离子。

在一些方面，银离子来自银盐，所述银盐选自：磷酸银、硫酸银、柠檬酸银、乳酸银、乙酸银、苯甲酸银、氯化银、碳酸银、碘化银、碘酸银、硝酸银、月桂酸银、磺胺嘧啶银、棕榈酸银及它们的混合物。

在一些方面，本文所述的方法还包括加热组合物。

在一些方面，加热在发泡之前进行。

在一些方面，加热在约50℃下进行。

在一些方面，本文所述的方法还包括冷却组合物。

在一些方面，冷却在发泡之前进行。

在一些方面，冷却在约25℃至约28℃下进行。

在一些方面，冷却在约26℃下进行。

在一些方面，冷却在连续搅拌组合物下进行。

在一些方面，本文所述的方法还包括将基质转移至托盘或模具。

在一些方面，转移在干燥之前进行。

在一些方面，托盘或模具内衬有疏水膜。

在一些方面，转移步骤包括将基质铺展在托盘或模具中。

在一些方面，干燥步骤包括风干(air drying)。

在一些方面，风干在环境压力和温度下进行。

在一些方面，风干于约40℃进行。

在一些方面，干燥确保了基质周围的有效空气循环。

在一些方面，干燥至多48小时。

在一些方面，干燥不是冷冻干燥。

在一些方面，基质在基质表面上没有硬化的表皮和/或压实的表皮。

根据又一方面，提供了包含本文所述基质的伤口敷料。

根据又一方面，提供了由本文所述的方法制成的基质。

通过以下具体实施方式，本发明的其他特征和优点将变得明显。然而，应理解，在说明本发明的实施方式时给出的具体实施方式和具体实例仅以说明方式给出，因为通过以下具体实施方式，在本发明的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员而言将是显而易见的。

具体实施方式

在一些方面，本文描述了基质、用于形成基质的组合物和由组合物形成基质的方法。在一些方面，本文所述的方法利用发泡和风干技术，该技术易于使用，并且产生的本文所述基质不含任何不需要的表面层(需要用如下文进一步描述的进一步加工技术来去除)。

定义

如本文所用，“发泡基质”或“发泡物”由液体上或液体中通常通过搅拌形成的大量小气泡而形成。“发泡”过程包括产生大量小气泡，类似于泡沫形成。例如，可通过搅打本文所述的组合物(十分像搅打奶油)来产生发泡物。发泡物也可通过将空气鼓泡通过本文所述的组合物而产生。

如本文所用，“绷带”指用于捆绑或包裹身体患病或受伤部位的一块布或其他材料。绷带被直接贴在伤口上，或用于将伤口敷料绑在伤口上。

如本文所用，“伤口敷料”、“止血敷料”、“血管包裹物”、“海绵”或“纱布”指直接贴着伤口放置并起到保护伤口；停止或减少出血；促进愈合；和/或提供、保持或去除水分的目的的一块布或材料，并且可选地使用绷带将其固定在适当的位置。

如本文所用，“活性氯化合物”指含有活性氯(氧化特性类似于元素氯的氯)的化合物。此类化合物通常含有与氧原子或氮原子相连的氯原子。此种类型的化合物可用于工业纺织品漂白、用作杀菌剂、用作漂白、消毒和洗涤剂组合物的成分，以及用于其他目的。活性氯化合物包括但不限于：二氯异氰尿酸钠和二氯异氰脲酸钾、二氯氰尿酸和三氯氰尿酸、三氯三聚氰胺、氯胺T(N-氯-对甲苯磺酰胺钠)、二氯二甲基乙内酰脲、次氯酸钠、次氯酸钙和次氯酸锂等。

如本文所用，术语“抗肿瘤药物”指部分、基本上或完全消除肿瘤的化学治疗剂。示例性抗肿瘤药物包括但不限于：烷化剂，例如氮芥、氧氮芥(nitromin)、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑(melphalan)、乌拉莫司汀(uracil mustard)、甘露莫司汀(mannomustine)、多潘(dopan)、BCNU、三亚乙基三聚氰胺、硫代-TEPA、氮杂-TEPA、threnimone、inprocuon、白消安(busulfan)、二甲基马利兰(dimethylmilelane)、哌泊舒凡(piposulfan)、乙环氧啶(ethoglucide)、环氧丙啶(epoxypropidine)、环氧哌嗪、六甲基三聚氰胺、二溴甘露醇、哌泊溴烷(pipobroman)、CCNU、甲基-CCNU、氯脲霉素(chlorozotocin)、GANU、MCNU、ACNU、TA-077和磷酰胺(fosamid)；抗代谢物，例如叶酸、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、重氮丝氨酸、二氮杂霉菌素、BHAC、SM108、cispuracham、阿糖胞苷、tegaful、HCFU、5'DFUR、TK-117和环替丁(cyclotidine)；抗生素，例如放线菌素D、四环素、丝裂霉素C、道诺霉素、博来霉素、色霉素、嗜癌素(carzinophyllin)、大菌霉素(macrocinomycin)、新茴霉素(neothramycin)、太利苏霉素(thalisomycin)、孢霉素、番红霉素(saframycin)、安丝菌素(ansamytocin)、DON、巨毛霉素(macromomycin)、诺加拉霉素(nogaromycin)、7-邻甲基没食子酚-4’-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4’-epiadriamycin)、链脲佐菌素(streptozotocin)、4-去甲氧基柔红霉素和米托蒽醌(mitozanthron)；合成剂，例如5-HP和IQ-1；植物成分，例如塞替派(thiotepa)、环磷酰胺、多柔比星、柔红霉素和新制癌菌素(neocarzinostain)；以及Hg-血卟啉、Co-原卟啉、已烯雌酚(stillbestrol)、羟基脲、丙卡巴肼、甲基乙二醛双脒腙(methylglyoxal bisguanylhydrazone)、L-天冬酰胺酶和TNF。

如本文所用，术语“抗增殖药”指通过抑制关键代谢过程起作用的抗代谢物，通常用于治疗涉及异常细胞增殖的疾病(例如肿瘤)。在某些情况下，上述抗肿瘤药物也包括抗增殖药物。

如本文所用，术语“镇痛剂”指具有镇痛作用的物质。镇痛剂包括但不限于：非阿片类(non-opioid)镇痛剂，例如乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、扑热息痛(paracetamol)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、酮康唑(ketoconazole)、吲哚美辛(indomethacin)、二氟尼柳(diflunisol)、萘普生(naproxen)、酮咯酸(ketorolac)、双氯芬酸(dichlophenac)、托麦汀(tolmetin)、舒林酸(sulindac)、非那西汀(phenacetin)、吡罗昔康(piroxicam)、扑湿痛(mefamanic acid)、右美沙芬，其他非甾体抗炎药，其包括水杨酸盐、其药学上可接受的盐及它们的混合物；或阿片类镇痛剂，例如可待因(codeine)、吗啡、氢环吗啡、羟甲左吗喃(levophanol)、度冷丁(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、丙氧酚(propoxyphene)、丙吡胺(propiram)、丁丙诺啡(buprenorphine)、喷他佐辛(pentazocine)、纳布啡(nalbuphine)、布托啡诺(butorphanol)、曲马多(tramadol)、氢可酮(hydrocodone)、羟考酮(oxycodone)、美沙酮(methadone)、它们的药学上可接受的盐以及它们的混合物。此种药学上可接受的盐包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、富马酸盐等。

如本文所用，术语“抗粘连化合物”指可用于防止术后粘连(例如疤痕)形成的化合物(或膜或液体形式的聚合物)。示例性抗粘连化合物包括但不限于：聚乳酸、聚乙二醇小檗碱液体(PEG)、透明质酸钠和壳聚糖。

如本文所用，术语“螯合剂”指具有捕获或去除游离离子或促进其从靶组织去除、从而削弱其催化活性并保护皮肤的能力的物质。示例性螯合剂包括但不限于：去铁胺、二亚乙基三胺五乙酸、N,N'-双(邻羟基苄基)乙二胺-N,N'-二乙酸、1,2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮和1,2-二甲基-3-羟基-3-羟基吡啶-4-酮。

如本文所用，术语“抗微生物剂”指能够部分、基本上或完全消除微生物的任何试剂。抗微生物剂的实例包括本文所述的抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂和先天免疫肽或蛋白质。

如本文所用，术语“药学上可接受的”指化合物或化合物的组合与用于药物用途的制剂或组合物的其余成分相容，并且根据既定的政府标准(包括美国食品和药物管理局颁布的标准)通常对人类施用是安全的。

如本文所用，术语“赋形剂”指可加入本文所述的组合物或基质中的非活性成分。本领域技术人员理解赋形剂的实例，以下描述中提供了一些赋形剂实例。

如本文所用，术语“风干”包括在冷冻温度以上进行的任何干燥方法。例如，在产生湿发泡物之后，在环境温度和压力下干燥本文所述的基质。此种方法下的干燥可在或可不在真空下进行以去除痕量溶剂(例如，如果基质在室温下干燥，则样品可在真空干燥器中干燥，或者如果基质在室温以上干燥，则基质可在真空干燥箱中干燥)。

术语“冻干”包括在将基质冷冻并置于真空下后从基质中去除水滴(在基质中留下孔)，从而使冰在低温和低压下不经过液相而直接从固体变为蒸汽。如此，产品(例如基质)在干燥过程中绝不会暴露在冰点以上的温度下。冻干和冷冻干燥在本文中可互换使用。

通过这两种不同工艺(风干和冻干)制成的基质不一定是相同的产品，因为它们往往具有不同的结构特性。例如，风干产品往往更坚实和耐用(例如抗破碎)，而冷冻干燥的产品往往不那么坚实且更易碎(例如，容易压碎)。尽管如此，如本文所例举的，本文所述的风干基质至少与冻干产品表现相同。因此，本文所述方法可生产适合作为坚实伤口敷料的耐用发泡基质(例如海绵)。

在理解本申请的范围时，冠词“一个”、“一种”、“该”和“所述”旨在表示存在一个或多个要素。此外，如本文所用，术语“包括”及其派生词旨在是开放式术语，其指定所述特征、元素、组分、组、整数和/或步骤的存在，但不排除存在其他未说明的特征、元素、组分、组、整数和/或步骤。前述内容也适用于具有相似含义的词语，例如术语“包括”、“具有”及其派生词。

应理解，描述为“包含”某些组分的任何方面也可为“由……组成”或“基本上由……组成”(或反之亦然)，其中，“由……组成”具有封闭式或限制性的含义并且“基本上由……组成”指包括指定的成分，但不包括其他成分，但不包括作为杂质存在的材料、由于用于提供这些成分的过程而不可避免地存在的材料，以及为实现本文所述技术效果以外的目的而添加的成分。例如，使用短语“基本上由……组成”定义的组合物包括任何已知的药学上可接受的添加剂、赋形剂、稀释剂、载体等。通常，基本上由一组组分合物将包含小于5重量％、通常小于3重量％、更通常小于1重量％的非特定组分。

应理解，可通过附带条件或否定限制的方式明确排除本文定义为包括的任何组分，例如任何特定化合物或方法步骤，无论本文隐含还是明确定义。例如，在一些方面，涉及冻干的方法被明确排除在本文所述的方法之外。同样，在一些方面，本文所述的基质不是冻干的。

此外，无论是否明确说明，本文给出的所有范围包括范围的末端以及任何中间范围点。

最后，如本文所用的诸如“基本上”、“约”和“大约”之类的术语指修改后的术语的合理偏差量，使得最终结果不会显著改变。如果此种偏差不会否定它所修饰的词的含义，则这些程度术语应被解释为包括至少±5％的被修饰术语的偏差。

基质

本文描述了包含生物分子的基质，其中，所述基质是干燥、交联的发泡物。有利地，本文所述的基质不需要冻干。相反，它可以简单地(在例如环境条件下)风干。

生物分子可以为生物相容且可交联以形成三维基质的干燥组分。生物分子通常可生物降解，并且当形成基质时能够吸收流体。在一些方面，流体吸收量是本文所述基质重量的许多倍。在典型方面，生物分子选自：明胶、胶原、弹性蛋白及它们的组合。通常，生物分子是明胶。

本文所述的基质可以形成为单层或多层。如果基质包括多个层，则这些层可以结合在一起以形成整体复合材料。

在一些方面，基质包括至少两层。在一些方面，至少两层与相邻发泡层的生物分子含量和/或交联量可以基本上相同。例如，如果基质具有两层，则两层将具有相似量(例如浓度)的生物分子或两层将具有相似程度的交联。

在一些方面，生物分子与相邻发泡层的含量和/或交联量不同。例如，如果基质具有两层，则一层可能比第二层具有高比例(例如浓度)的生物分子。以类似的方式，当与另一层相比时，其中，一层可具有增加的交联程度。

应理解，基质层的生物分子的量和/或交联程度可以通过例如在形成基质层时添加增加量的生物分子和/或交联剂而改变。以此方式，本文所述的基质的每一层或单层可具有不同的理化性质。例如，基质层内的交联程度或生物分子浓度的差异可影响本文所述基质的吸收特性。例如，通过增加基质的层(尤其是最靠近皮肤的层)中生物分子的量，可增加基质的吸收能力(例如，当施用于皮肤时可由基质保留的流体量)。另外或可选地，本文所述生物分子的交联程度可影响基质的拉伸强度或伸长特性，从而影响其作为伤口敷料的有效性。因此，当通过本文所述方法产生基质时可考虑这些因素。

当常规组合物被冻干以产生基质时，它通常是倒入模具中的液体组合物，然后将其冻干。此种液体在干燥时可能会在表面形成硬化或压实的表皮。因为本文所述的组合物和基质是发泡的且非液体形式，所以它们在干燥时不会形成类似的表皮。因此，在一些方面，本文所述的基质在基质表面上没有硬化的“表皮”和/或压实的“表皮”。此种“表皮”类似于可在基质表面形成的膜。通常，表面是本文所述风干期间与干燥设备接触的表面(即干燥容器接触侧)。由于通过本文所述方法产生的基质没有此种“表皮”，本文所述基质不需要进一步处理以去除“表皮”(这对于其他基质是典型的)。

在一些方面，本文所述基质还包含至少一种生物相容性聚合物。通常，生物相容性聚合物选自：但不限于：聚乙二醇、聚-L-赖氨酸、藻酸盐、壳聚糖、透明质酸、硫酸软骨素、果胶、纤维素、羧甲基纤维素及它们的混合物。通常，生物相容性聚合物是藻酸盐或羧甲基纤维素。

本文所述的基质是多孔的。在一些方面，本文所述的基质的孔径为约100μm至约750μm。孔径可以为90μm、95μm、100μm、110μm、150μm、175μm、200μm、250μm、300μm、400μm、450μm、500μm、600μm、650μm、700μm、750μm或800μm(或其间的任何值)。

通常，本文所述的基质是吸收性的。在一些方面，本文所述的基质具有通过本文所述的方法形成的基质干重的约20倍至约50倍的吸收能力。例如，吸收能力可以为通过本文所述方法形成的基质干重的15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍或55倍。此种吸收能力有助于本文所述的基质用作例如伤口敷料和/或止血敷料的能力。

在典型方面，本文所述的基质的厚度为至少1mm。应理解，基质的厚度可通过例如调节倒入模具中的发泡量或通过增加层数来改变。改变基质的厚度可适合于例如增加基质的体积，流体(例如，血液或伤口渗出液)可填充至基质或被基质吸收。

本文所述的基质通过任何已知方法干燥。通常，干燥方法不包括冻干。在典型方面，基质在例如环境条件下被风干。例如，基质可在室温和压力下干燥。这是一种简单且廉价的干燥基质的方法，不需要专门的设备。在一些方面，通风机用于确保基质周围的有效空气循环(例如，干燥基质周围而不会留下湿点)。以此方式，通过本文所述的方法生产的发泡基质不再是潮湿的发泡物并且当与其接触时能够吸收流体。如上所述，用于制造本文所述基质的风干技术有利地简化了本文所述用于制备基质的方法，但也消除了在基质表面上产生硬化或压实的表皮。

在一些方面，本文所述的基质还包含活性剂。活性剂包括但不限于：抗微生物剂、镇痛剂、抗粘连化合物、抗肿瘤药物、抗增殖药物、螯合剂及它们的组合。

在一些方面，活性剂是抗微生物剂，包括一种以上抗菌剂和/或一种以上抗真菌剂和/或一种以上抗病毒剂和/或一种以上防腐剂和/或它们的组合。

在典型方面，抗微生物剂是抗菌剂。尽管本文所述的任何抗菌剂可用于本文所述的组合物中，但一些非限制性示例性抗菌剂包括归类为以下的那些：氨基糖甙类、β内酰胺类、喹诺酮类或氟喹诺酮类、大环内酯类、磺胺类、磺胺甲恶唑类、四环素类、链阳霉素类(streptogramin)、恶唑烷酮类(例如利奈唑胺)、克林霉素、林可霉素、利福霉素、糖肽、多粘菌素、脂肽抗生素、金属盐以及药理学可接受的钠盐、药理学可接受的钙盐、药理学可接受的钾盐、脂质制剂、上述的衍生物和/或类似物。

在其他方面，抗微生物剂包括抗真菌剂。抗真菌剂的一些示例性类别包括：咪唑类或三唑类，例如克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑、布康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、特康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑(UK 109,496)、泊沙康唑(posaconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)或氟曲马唑；多烯抗真菌剂，例如两性霉素B、脂质体两性霉素B、纳他霉素(natamycin)、制霉菌素(nystatin)和制霉菌素脂质制剂；细胞壁活性环脂肽类抗真菌剂，包括棘白菌素类，例如卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、西洛芬净；LY121019；LY303366；抗真菌剂的烯丙胺基团，例如特比萘芬。抗真菌剂的其他非限制性实例包括：萘替芬、托萘酯、中杀菌素(mediocidin)、杀念菌素(candicidin)、抗滴虫霉素(trichomycin)、哈霉素(hamycin)、金色制霉素(aurefungin)、杀子囊菌素(ascosin)、抗酵母素(ayfattin)、防霉菌素(azacolutin)、抗滴虫霉素、来佛林(levorin)、庚霉素(heptamycin)、抑念珠霉素(candimycin)、灰黄霉素(griseofulvin)、BF-796、MTCH 24、BTG-137586、普那米星(pradimicin)(MNS 18184)、贝那米星(benanomicin)；两性霉素脂质体(ambisome)；尼可霉素Z；氟胞嘧啶或表霉素(perimycin)。

在其他方面，抗微生物剂包括抗病毒剂。抗病毒剂的非限制性实例包括西多福韦、金刚烷胺、金刚烷乙胺、阿昔洛韦、丙氧鸟苷(gancyclovir)、喷昔洛韦(pencyclovir)、泛昔洛韦、膦甲酸盐(foscarnet)、利巴韦林(ribavirin)或伐昔洛韦(valcyclovir)。

在一些方面，抗微生物剂是先天免疫肽或蛋白质。先天肽或蛋白质的一些示例性类别是转铁蛋白、乳铁蛋白、防御素、磷脂酶、溶菌酶、抗菌肽(cathelicidin)、serprocidin、杀菌渗透性增加蛋白质、两亲性α螺旋肽和其他合成抗微生物氨基酸、肽或蛋白质。

当活性剂为抗微生物剂时，抗微生物剂选自：氯己定、奥替尼啶、苯扎氯铵、苄索氯铵、聚六亚甲基双胍、铜、锌、银、氯、活性氯化合物，例如但不包括限于次氯酸钠、氟喹诺酮类、β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖甙类、四环素类及它们的组合。

在典型方面，抗微生物剂包含银离子。在一些方面，银离子来自银盐，例如但不限于：磷酸银、硫酸银、柠檬酸银、乳酸银、乙酸银、苯甲酸银、氯化银、碳酸银、碘化银、碘酸银、硝酸银、月桂酸银、磺胺嘧啶银、棕榈酸银及它们的混合物。

当本文所述的基质包含超过一层时，一种以上活性剂可存在于多层中的任何一层或多层之中和/或之上。在类似的方面，当本文所述的基质包含一层或多层时，一种以上活性剂可存在于所有层之中和/或之上。

在其他方面，当本文所述的基质包含超过一层时，本文所述的活性剂、本文所述的生物分子和/或本文所述的生物相容性聚合物通常均匀地或同质地分布在一些或所有层之中和/或之上。“均匀”分布指这些层将具有均匀的组成(即，与同一层的另一部分和/或相邻层相比，该层的任何部分都不会具有显著更大浓度或比例的生物分子、活性剂和/或生物相容性聚合物)。例如，如果基质包括两层，生物分子的浓度可以均匀地分布在单层中或均匀地分布在两层中。以此种方式，相对于第一层的另一部分，或者甚至例如相对于第二层，第一层中不存在空间的“袋(pocket)”或具有增加量(例如浓度)的生物分子的部分。

在其他方面，本文所述的生物分子和/或本文所述的生物相容性聚合物不均匀地或非均匀地分布在一些层或所有层之中和/或之上。“不均匀”分布指，与不同层和/或相同层的另一部分相比，一个或多个层将具有至少一部分的该层，该部分具有不同(例如增加或减少)浓度或比例的本文所述的生物分子、活性剂和/或生物相容性聚合物。例如，如果基质包括两层，与第一层的另一部分相比或者甚至例如与第二层的一部分或全部相比，生物相容性聚合物在第一层的一部分中可具有增加的比例(例如浓度)。以此方式，例如与第二层的一部分或全部相比，第一层的部分或全部可具有不同的生物分子浓度。例如，改变层内生物分子的量可能有利于生产用于接触伤口的吸收性增加的高度交联的基质层。

应理解，生物分子和/或生物相容性聚合物的“均匀”或“不均匀”分布可通过如下来进行改变：例如，在每层中加入相同量的生物分子和/或生物相容性聚合物；或者例如，与另一层相比，增加或减少一层中的生物分子和/或生物相容性聚合物的量。

尽管已描述了两层，但应理解，单层发泡基质或超过两层的发泡基质也在本发明的范围内。

此外，当本文所述基质分层时，可实现治疗效果的时间和/或空间分离。例如，如果基质具有两层发泡物，并且活性剂放置在距皮肤最远的基质层之中和/或之上，则活性剂将在时间和空间上与皮肤分离，以便以延迟活性剂与皮肤接触的时间。相反，如果将活性剂置于接触皮肤的发泡层中，则活性剂与皮肤之间的接触时间会减少(尤其是当活性剂置于涂层表面并因此与皮肤直接接触时)。还预期当本文所述的基质包含层时，可包含在本文所述的基质中的治疗剂的种类可大大增加。例如，可将具有不同浓度的不同活性剂置于不同层之中和/或之上。只要活性剂不干扰本文所述基质的发泡和/或稳定性，则认为该活性剂在本文所述的本发明的范围内。

本文所述的基质是交联的。使用交联剂对基质进行交联。通常，交联剂是快速交联剂。

在典型方面，交联剂选自：但不限于：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)及它们的混合物。

在某些方面，本文所述的基质被制造为覆盖物。覆盖物可以为但不限于：伤口屏障、伤口敷料、止血敷料、血管包裹物、海绵、纱布、绷带、膜、片材、管及它们的组合。

本文所述的基质是交联的、可吸收的海绵，当通过本文所述的方法生产时，其不存在已知会影响风干明胶海绵材料的不期望的表面特性(例如上述“表皮”)。此外，本文所述基质的多孔性质允许本文所述基质吸收更多倍于其重量的流体，同时在生理条件下保持稳定。

组合物

上述基质可由本文所述的组合物形成。组合物包含如上所述的生物分子，其中，根据本文提供的描述，生物分子是可交联的并且组合物是可发泡的。

组合物包含至少一种可生物降解的生物分子。在典型方面，生物分子是明胶。

应理解，生物分子可以以任何量存在于本文所述的基质和/或组合物中，通常为约40％至约80重量％，例如约40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％或75重量％至约45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％或80重量％。

在一些方面，组合物还包含本文所述的生物相容性聚合物。在典型方面，生物相容性聚合物是藻酸盐或羧甲基纤维素。

应理解，生物相容性聚合物可以以任何量存在于本文所述的基质和/或组合物中，通常为约0.4％至约25％重量，例如约0.4重量％、1重量％、5重量％、10重量％、15重量％或20重量％至约1重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％或25％重量。

在特定方面，例如技术人员将理解的，组合物可包含赋形剂。此类赋形剂的非限制性实例包括：稀释剂；崩解剂；助流剂；粘合剂；润滑剂；抗氧化剂；防腐剂；着色剂和调味剂；乳化剂和悬浮剂；以及药物溶剂。技术人员将理解赋形剂的使用，此类赋形剂的示例性列表可以参见例如Osol等，Remington's Pharmaceutical Sciences(第16版)，1980，1225-1267和1367和Liberman等，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(第1卷)、1989，ISBN：0-8247-8044-2，两者均通过引用并入本文。

应理解，赋形剂可以任何量存在于组合物中，通常为1重量％至50重量％，例如约1重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％或45重量％至约5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％或50重量％。

当需要额外治疗效果时，例如，除了提供充当止血剂(例如伤口敷料)以停止、限制、阻断、防止或阻碍血液从伤口流出的基质之外，组合物还可包含例如有助于上述血流控制或例如对与伤口相关的疼痛提供舒缓的缓解的活性剂。在典型方面，如果组合物还包含如本文所述的活性剂，则活性剂将与发泡基质整合在一起(例如，在发泡层之中和/或之上)。如果期望活性剂位于通过下述方法生产的发泡的表面上，应理解，一旦使用本文所述的组合物制成发泡物，通过将活性剂的液体浓缩物刷在发泡物表面上或通过将粉末形式的活性剂散布在发泡物表面上，可将活性剂施加到干燥的发泡物上。替代地和/或另外地，可将活性剂铺展在用于干燥发泡物的托盘或模具上，使得当发泡铺展在托盘或模具上时，发泡的表面与活性剂接触。因此，当基质作为伤口敷料施用于伤口时，活性剂将与皮肤表面或伤口立即接触，以提供额外的治疗效果(例如除了基质提供止血功能之外)。

应理解，活性剂可以任何量存在于本文所述的基质和/或组合物中，通常为约0.1重量％至约30重量％重量，例如约0.1重量％、1重量％、5重量％、10％、15％、20％或25％至约1％、5％、10％、15％、20％、25％或30％重量。

在替代的或另外的方面，本文所述的组合物还包含本文所述的交联剂。本文所述的基质和/或组合物基本上不含交联剂，这有利于降低基质和/或组合物的毒性。

应理解，交联剂可以任何量存在于本文所述的基质和/或组合物中，通常为约0.5重量％至约5重量％，例如约0.5重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％或4.5重量％至约1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％或4.5重量％或5重量％。

本文所述的组合物可用于制备本文所述的干燥的交联发泡基质。

制备基质的方法及其用途

本文描述了形成本文所述基质的方法。方法包括使包含上述生物分子的组合物发泡、使上述组合物交联以及干燥上述组合物。

方法利用发泡和交联步骤。通常，交联与发泡同时进行。一方面，交联在发泡后进行。

在一些方面，生物分子选自：明胶、胶原、弹性蛋白及它们的组合。通常，生物分子是明胶。为了产生生物分子的溶液，在一些方面，混合水以产生小漩涡，向小漩涡中添加生物分子。通常，缓慢添加生物分子以允许在水中均匀分散。在一些方面，在连续搅拌下加热该溶液直至生物分子完全溶解。在一些方面，加热在约50℃的温度下进行。即，温度为45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃或55℃。

溶液可以为生物分子和生物相容性聚合物的组合。如此，在一些方面，组合物还包含如本文所述的生物相容性聚合物。在典型方面，生物相容性聚合物是藻酸盐或羧甲基纤维素。当组合物同时包含生物分子和生物相容性聚合物时，生物相容性聚合物(例如藻酸盐)的溶液同样通过例如混合水以产生小漩涡并在水中加入生物相容性聚合物或其盐(例如藻酸钠)来制备。在一些方面，缓慢加入生物相容性聚合物或其盐，以使结块最小化。

通常，在连续搅拌下加热该溶液直至生物相容性聚合物完全溶解。在一些方面，加热在约50℃的温度下进行。即，温度为45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃或55℃。如此，产生生物分子溶液或生物相容性溶液。

当需要抗微生物发泡时，在一些方面，将活性剂例如银(盐形式，例如乳酸银)加入水中，搅拌以形成均匀混合物。然后将乳酸银溶液加入生物分子溶液中，在连续搅拌下将该溶液加热至约60℃以确保生物分子完全溶解。此时，加入另一种盐(例如氯化钠)以引发溶液中氯化银的形成。

如本文所述地加热溶液可确保产生生物分子或生物相容性聚合物的均匀溶液。

当需要生物分子和生物相容性聚合物溶液的组合时，在加热每种溶液之后，将生物相容性聚合物溶液(例如藻酸盐)加入生物分子溶液(例如明胶)中。通常，此种添加缓慢进行，以确保彻底混合。例如，产生生物分子和生物相容性聚合物的均匀混合物(溶液)。

当仅需要生物分子溶液时，加热后，将本文所述的交联剂加入溶液中。通常，交联剂是快速交联剂。通常，交联剂是EDC和/或NHS。在一些方面，可制备交联剂的组合并将其加入本文所述的生物分子或生物分子-生物相容性聚合物溶液中。在一些方面，搅拌溶液直至交联剂完全溶解在生物分子溶液中。例如，产生交联剂和生物分子的均匀混合物。

当通过将生物相容性聚合物溶液加入生物分子溶液中来生产生物分子和生物相容性聚合物溶液(例如藻酸盐或羧甲基纤维素)时，在一些方面，将溶液的温度调节至约30℃至约40℃。

在一些方面，将其他试剂加入生物分子生物相容性聚合物溶液中，其他试剂例如但不限于螯合剂(例如EDTA)或脂质(例如甘油)。本领域技术人员将理解，可将不同的其他试剂加入溶液中以例如帮助溶解溶液的组分。

在典型方面，在加入上述溶液(例如明胶溶液或明胶-藻酸盐溶液)之前，制备另一种交联剂(例如NHS或EDC，取决于哪种未如上所述地使用)。

通常，生物分子、生物相容性聚合物溶液的温度被冷却至约25℃至约28℃以开始发泡过程。在一些方面，将溶液冷却至23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃。降低混合物的温度有利于确保交联剂(例如EDC和NHS)的化学活性，以及为本文所述的发泡提供合适的粘度。通常，冷却在连续搅拌下完成，产生发泡溶液。冷却后，将发泡溶液转移到立式搅拌机中的碗中进行发泡。在一些方面，溶液以最大速度混合或发泡约4分钟。在一些方面，混合时间为3分钟、4分钟或5分钟。在典型方面，混合速度为495RPM。通常，在发生混合时，将另一种交联剂加入发泡溶液中。例如，交联剂的加入与发泡结合进行。在一些方面，交联剂的添加在一段时间内缓慢进行。在一些方面，该时间段为约30秒。在一些方面，时间段为20秒、25秒、30秒或35秒(或其间的任何值)。

交联剂的添加可以以任何方式进行。例如，交联剂可以作为单独的溶液制备并在发泡过程中全部添加。例如，可将交联剂制备为单独的溶液，在发泡过程之后(全部)加入到上述生物分子和生物相容性聚合物的溶液中。通常，其他交联剂的添加以逐滴的方式(例如通过使用血清移液管)进行，以便在短时间内加完所有溶液。其他交联剂的逐滴添加允许在发泡过程中其他交联剂均匀地分布在生物分子和生物相容性聚合物的溶液中。例如，由于其他交联剂每单位时间与它加入的溶液的总体积混合的体积较小，因此其他交联剂的溶解时间更快。在一些方面，短的时间段为约30秒。在一些方面，时间段为20秒、25秒、30秒或35秒(或其间的任何值)。

通常，一旦所有其他交联剂(例如NHS或EDC)都已混合到发泡溶液中，发泡溶液将继续混合另一段时间。如下所述，继续混合有助于发泡过程并增加发泡的体积(膨胀)。通常，此时间段为约10秒。在一些方面，时间段为5秒、6秒、7秒、8秒、9秒、10秒、11秒或12秒。

在一些方面，混合持续进行至发泡物体积增加。换言之，混合持续进行至发泡物形成，总体积膨胀为初始溶液体积的约3倍至约10倍。在一些方面，增加的体积为约2L。在一些方面，增加的体积为1L、1.5L、2L或2.5L(或其间的任何值)。在一些方面，发泡体积的增加发生于约5分钟内。

发泡物产生后，将发泡物从碗中取出，将其分配并铺展到托盘或模具中。在一些方面，托盘或模具具有如本文所述的预先施加的活性剂层。例如，可将本文所述的活性剂铺展到托盘或模具的表面上，使得当发泡物放置在该表面上并因此与活性剂接触时，活性剂可以层叠到与托盘或模具接触的基质表面上。预期此种分层过程可以为均匀的(例如均一的)或不均匀的(例如不均一的)，这取决于例如活性剂在托盘或模具表面上的铺展、基质接触活性剂的表面的粘合特性，和/或基质与托盘或模具表面保持接触的时间长度。

在一些方面，托盘或模具内衬有疏水膜，以便例如为托盘或模具提供不粘表面，用于施加本文所述的发泡物。

从碗中取出发泡物并将发泡铺展在托盘或模具中的时间可有所变化，例如，它可在发泡物形成后的10秒内取出并铺展，或者它可在发泡物形成后的60秒内取出并铺展。在一些方面，在15秒内从碗中取出发泡物。在一些方面，在小于或等于60秒内铺展开发泡物。一旦发泡物铺展在托盘或模具上，就将其干燥。在典型方面，将发泡物风干，从而去除发泡物中的水分。通常，然后将发泡物干燥一段时间。在一些方面，该时间段为至多48小时。在一些方面，该时间段为1小时、3小时、5小时、8小时、12小时、16小时、20小时、30小时、40小时或48小时(或其间的任何时间段)。

如上所述，本文所述的基质不是冻干的，而是风干的。通常，风干在环境压力和温度(例如25℃(298.15K)和101.325kPa的压力)下进行，然而，如下所述，其他温度也被认为在本发明的范围内。在典型方面，干燥通过使用通风机进行，以确保发泡周围的有效空气循环。通过在发泡周围提供有效的空气循环，干燥过程可确保发泡上没有“湿点”。通常，通过本文所述的干燥方法产生的发泡物不是湿发泡物。在一些方面，发泡物基本上没有水分，使得发泡物基本上干燥(例如至少约90％干燥)。

一旦发泡物被干燥，将干燥的海绵(例如明胶海绵或明胶-藻酸盐海绵)从托盘中取出，切成所需尺寸。海绵的大小取决于用户需要。应理解，海绵的尺寸和/或形状可通过例如将海绵切割成尺寸或形状、改变托盘或模具的形状或尺寸或通过改变施用于托盘或模具的泡沫量来改变。

在典型方面，干燥和切割在小于或等于约40℃的温度和约35％的相对湿度下进行。在一些方面，温度为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃或约40℃(或其间的任何值)。在一些方面，相对湿度为约33％、约34％、约35％、约36％或约37％。本领域技术人员将理解切割通过本文所述方法生产的海绵的方法。

此外，用于根据本文所述的方法制备本文所述的基质的组合物还可包含本文所述的活性剂。通常，活性剂基本上不影响本文所述的发泡。在一些方面，作为组合物包含本文所述的活性剂的替代方案，本文所述活性剂可以层叠到通过本文所述方法生产的发泡物之上(例如，将本文所述活性剂层叠到发泡物的顶层上)。还如本文所述，活性剂可被施加到托盘或模具的表面，当发泡物被施加(例如铺展)在托盘或模具上时，活性剂可粘附到发泡物的表面和/或孔。在一些方面，活性剂呈粉末状或浓缩液体形式。例如，可将预先施加的粉末状活性剂层施加到托盘或模具上，使得发泡物与托盘或模具之间的接触导致粉末状活性剂位于发泡物表面上。或者，在将干燥发泡物从托盘或模具中取出随后或之后，可将液体形式的活性剂施加到干燥发泡物上。应理解，如上所述，活性剂的添加可有所变化，只要活性剂基本上不影响本文所述的发泡物和/或如此产生的发泡物的稳定性。

通过本文所述的方法生产的发泡物可由单层组成(例如，实施本文所述的方法，生产的干燥发泡物可用作伤口敷料)，或者发泡物可包括超过一层。如果发泡物包括多层(例如至少两层)，则将重复本文所述的方法，每一层可接合在一起以形成整体复合材料。在一些方面，通过本文所述的方法生产的发泡物包括至少两层。在一些方面，活性剂可以层叠在至少两层中的至少一层之上或之中。例如，层叠活性剂到层(即单层或多层)上可通过将活性剂直接施加到发泡物表面上，或通过例如将活性剂施加到托盘或模具上并使其与发泡物在铺展期间接触来完成。替代地或另外地，活性剂可加入到本文所述的组合物中，因此活性剂是发泡层内部的组分。这些示例有利地允许潜在治疗效果的时间和/或空间分离，并且可以拓宽可用于本文所述的发明的活性剂的种类。例如，如果将一种活性剂置于接触皮肤的发泡物表面上，而另一种(例如相同或不同的活性剂)置于发泡层内，则最靠近皮肤的活性剂将具有立即或快速治疗效果，而发泡层中的活性剂将在时间上受到控制(例如活性剂渗透通过多孔发泡物)，以在稍后的时间点为使用者提供益处。

上述方法可以为完全手动的、完全自动化的或部分自动化的。

本文所述用于制备本文所述基质的方法的优点是：本文所述的方法允许发泡的(例如明胶)溶液近乎瞬时交联，然后进行风干过程(通常在环境压力和温度下进行)，而不会在与干燥容器接触的海绵表面上形成硬化和/或压实的“表皮”或膜状物质。因此，避免了进一步处理本文所述的基质以去除存在的不合需要的表面层(例如上述“表皮”)。此外，由于本文所述的方法不需要冻干，因此也避免了需要大型且昂贵的设备来通过冷冻干燥来获得多孔基质。以此种方式，本发明的生产发泡基质的程序大大简化并生产出没有物理异常(例如本文所述的硬化或压实的表皮)的产品。

此外，本文描述了组合物和基质的方法和用途。如本文所述，基质和用于制备本文所述基质的组合物可用于减少微生物在表面上的生长(也参见实施例3和实施例5)。在这方面，上述生物分子和生物相容性聚合物的溶液还包含例如银作为活性剂。如本文所述，活性剂可以包含在发泡层的表面上，或者它可以为发泡层的主体部分。在一些方面，微生物选自：但不限于：白色念珠菌、大肠杆菌和抗生素耐受性肠球菌。

为了将通过本文所述方法制成的海绵用于抗微生物活性，将其施加(例如，放置于、粘附至)表面。该表面被怀疑有或已确认有一种以上微生物。将海绵施加(例如层叠或粘附)于表面是控制一种以上微生物生长和/或扩增的方法。在一些方面，表面是皮肤表面。在一些方面，表面是无生命物体的表面，例如但不限于桌子、椅子或工作台面。在一些方面，表面是医疗器械的表面。以此方式，本文所述的基质可用于清洁(例如消毒)医疗器械和其他无生命物体。

例如，医疗器械通常是用于内用于伤口或外用于伤口的设备。因此，在特定方面，医疗器械选自：敷料、支架、骨折固定装置、导管、支架、植入物、管、棒、假体、内窥镜、心脏瓣膜、起搏器、牙科植入物以及外科、医疗或牙科器械。

在一些方面，本文所述的基质用作伤口敷料、绷带或海绵。通常，基质是用于治疗伤口或损伤的有效止血剂。通常，伤口或损伤与皮肤表面有关。本文还描述了治疗伤口或损伤的方法，其包括将本文所述的基质施用于伤口或损伤部位。施用可以为：例如，将基质铺于皮肤或伤口(例如，用基质覆盖皮肤或伤口)，将基质插入伤口(例如，用基质填充伤口)，或将基质粘附于皮肤或伤口(例如，粘附可如下进行：将医用级粘合剂施用于伤口表面，然后将基质施用于粘合剂，或将医用级粘合剂施用于基质，然后将基质施用于伤口)。以此方式，预期使用本文所述的基质来治疗伤口或损伤部位。例如，施用本文所述的基质可通过停止、减缓或防止进一步出血来治疗伤口或损伤部位。例如，将基质施用于伤口或损伤部位可以防止其他物体进入伤口或损伤部位。在其他实例中，基质的施用可允许活性剂的递送，这有助于伤口修复和/或提供舒缓的疼痛缓解。在典型方面，伤口或损伤部位就皮肤表面而言。

因此，本文所述的基质具有多种应用，包括但不限于：伤口敷料和屏障、外科敷料、止血敷料以及治疗药物和/或化学试剂递送。例如，预期将本文所述的活性剂施用于本文所述的基质表面，然后将基质施用于例如皮肤，不仅可用于治疗伤口而且还允许如上所述将活性剂递送到伤口或皮肤上，从而提供额外的和/或替代的治疗效果。

以上公开内容概括地描述了本发明。参考以下具体实施例可以得到更完整的理解。这些实施例仅出于说明的目的进行描述，并不旨在限制本发明的范围。可方便地进行形式的变化和等效物的替换。尽管在此使用了特定术语，但这些术语旨在描述意义而非为了限制目的。

实施例

实施例1–明胶海绵

如下形成本文所述的在本发明范围内的明胶海绵：

将纯化水(500mL)加入1L烧瓶或容器中。将水进行混合，产生小漩涡，将36g猪明胶加入水中。缓慢加入明胶以均匀分散在液体中。盖上烧瓶或容器，在连续搅拌下加热至50℃，直至明胶完全溶解。然后，加入0.52g NHS，搅拌溶液直至完全溶解。

将纯化水(10mL)加入到50mL离心管或容器中。通过将2.8g EDC加入水中，搅拌溶液直至完全溶解，在使用前即刻制备EDC溶液。

将明胶/NHS混合物冷却至25℃至28℃(连续搅拌)，产生发泡溶液。将发泡溶液转移到立式混合器的碗中。然后，将溶液以最大速度混合/发泡1分钟。在继续混合的同时，使用20mL血清移液管以逐滴的方式将EDC溶液加入碗中，使得在30秒内加完所有溶液。添加的EDC液滴立即混合到溶液中。在加完所有EDC溶液后，继续混合10秒。

然后，立即转移发泡物并将其铺展到托盘中。

接下来，将发泡物干燥至多48小时。通风机用于确保发泡物周围的有效空气循环。干燥后，将明胶海绵从托盘中取出，将其直接切成所需尺寸以进行最终包装和加工。

实施例2–明胶-藻酸盐海绵

如下形成本文所述的在本发明范围内的明胶-藻酸盐海绵：

明胶溶液

将纯化水(500mL)加入到1L烧瓶或容器中。将水进行混合，产生小漩涡，然后加入36g鱼明胶。缓慢加入明胶以均匀分散在液体中。盖上烧瓶或容器，在连续搅拌下加热至50℃，直至明胶完全溶解。

藻酸盐溶液

将纯化水(490mL)加入到1L烧瓶或容器中。对水进行混合，加入0.25g氢氧化钠，混合3至5分钟直至目视溶解。提高混合速度，产生小漩涡，缓慢加入40g藻酸钠以使结块最小化。盖上烧瓶或容器，在连续搅拌下加热至50℃，直至藻酸盐完全溶解。

明胶/藻酸盐/甘油/NHS溶液

将藻酸盐溶液缓慢加入明胶溶液中，确保彻底混合。使明胶/藻酸盐溶液的温度降低至30℃。然后，加入2.0g甘油(1.59±0.03mL)，搅拌直至完全混合。然后，加入0.52g NHS，搅拌直至完全溶解。

EDC溶液

将纯化水(10mL)加入50mL离心管或容器中。通过将2.8g EDC加入水中并搅拌溶液直至完全溶解，在使用前即刻制备EDC溶液。

发泡

将明胶/藻酸盐/甘油/NHS混合物冷却至25℃至28℃(连续搅拌)，产生发泡溶液。将发泡溶液转移到立式混合器的碗中。然后，发泡溶液以最大速度混合/发泡4分钟。在继续混合的同时，使用20mL血清移液管以逐滴的方式将EDC溶液加入碗中，使得在30秒内加完所有溶液。添加的EDC液滴立即混合到溶液中。在加完所有EDC溶液后，继续混合另外10秒。

然后，立即转移发泡物并将其铺展到托盘中。

干燥和切割(sizing)

将发泡物干燥至多48小时。使用通风机确保发泡物周围的有效空气循环。从托盘中取出干燥的明胶-藻酸盐海绵，直接切割成所需尺寸用于最终包装和加工。

实施例3-抗微生物的明胶-CMC海绵

如下形成本文所述的在本发明范围内的抗微生物的明胶-CMC海绵：

明胶溶液

将纯化水(245mL)加入到1L烧瓶或容器中。将水进行混合，加入1.90g乳酸银。混合溶液直至乳酸银溶解(约5至10分钟)。通过提高混合速度，产生小漩涡，向溶液中加入12.0g明胶。缓慢加入明胶以均匀分散在液体中。盖上烧瓶或容器，在连续搅拌下加热至60℃，直至明胶完全溶解。缓慢加入氯化钠(0.56g)以引发氯化银的形成。

CMC溶液

将纯化水(250mL)加入到2L烧瓶或容器中。接着，加入0.10g氢氧化钠，混合3至5分钟直至目视溶解。提高混合速度，产生小漩涡，加入2.85g CMC以使结块最小化。盖上烧瓶或容器，在连续搅拌下加热至60℃，直至CMC完全溶解。

明胶/CMC溶液

将明胶溶液缓慢加入CMC溶液中，确保彻底混合(搅拌约1小时)。将明胶/CMC溶液的温度降至25℃。

EDTA溶液

将EDTA(二钠钙盐)(2g)放入50mL离心管中，将5mL水加入离心管中。振荡混合溶液，直至EDTA溶解。将该溶液加入明胶/CMC溶液中，混合至少5分钟。

EDC/NHS溶液(使用前即时制备)

将EDC(0.65g)和NHS(0.10g)转移到50mL离心管中。接下来，将2.5mL水加入装有EDC/NHS的离心管中。振荡混合溶液，直至EDC/NHS溶解(使用前混合时间不超过15分钟)。

发泡

将混合物(0.5L)转移到混合碗中。接下来，将混合物以最大速度混合(共混)直至发泡的体积增加到约2L(约5分钟)。然后，在30秒内将EDC/NHS交联剂缓慢加入发泡物中。然后，继续发泡另外10秒。

接下来，立即转移发泡物并将其铺展到托盘中。

干燥和切割

将发泡物干燥至多48小时。使用通风机确保发泡物周围的有效空气循环。然后，将干燥的明胶-CMC海绵从托盘中取出，直接切成所需尺寸以进行最终包装和加工。

实施例4-抗微生物活性

使用微生物大肠杆菌(ATCC 8739)、万古霉素耐受性肠球菌(ATCC 51575)和白色念珠菌(ATCC 10231)，在生长抑制试验中测试根据上述实施例3制备的样品的抗微生物活性。

表1：抗微生物的明胶-CMC海绵的抑菌环(zone of inhibition)测定

实施例5-用于比较的冻干海绵

如下生产冻干的明胶海绵：

在50℃下将乳酸银(0.965g)加入600mL水中，将溶液进行混合，直至银盐完全溶解。随后，将0.289g氯化银加入银溶液中，形成氯化银悬浮液。然后，将明胶(275Bloom；5.778g)加入氯化银悬浮液中，搅拌混合物直至明胶溶解。在单独容器中，在50℃下将1.133g CMC加入400mL碱性水(pH 9.0)中，搅拌混合物直至所有CMC溶解。将明胶/氯化银悬浮液和CMC溶液混合，在搅拌下加入1.0g EDTA钠直至EDTA完全溶解。在最终步骤中，将0.909g EDC和0.140g NHS加入生物聚合物混合物中，搅拌直至溶解。混合另外15分钟后，将等份的生物聚合物混合物倒入塑料托盘中，冷冻干燥24小时，得到含有银的明胶/CMC海绵。

实施例6-银洗脱

将根据上述实施例3制备的抗微生物海绵(含银的明胶/CMC)与根据上述实施例5制备的含银的明胶/CMC海绵的银洗脱特性进行比较。

简言之，用盐水孵育每种类型的抗微生物海绵样品，将其保持在37℃下并进行搅拌。在选定的时间间隔内，取出等分的洗脱液，通过原子吸收光谱分析银含量。银洗脱试验结果参见表2。

表2：实施例3和实施例5的抗微生物海绵的银洗脱特性比较

如上所示，尽管使用不同方法制备海绵(即，根据本发明的风干与冷冻干燥)，两种抗微生物海绵的银释放量基本相同，表明最终产品在银洗脱方面具有相似的特性。

实施例7-物理特性

就其交联程度、热稳定性和吸水性，对根据实施例1、2和3以及比较例5制备的海绵样品进行表征。根据涉及在37℃水中孵育样品1小时前和后的差异重量测量的程序，测量明胶基质的吸水率。就该点，还评估了样品的热稳定性。除了在37℃水中孵育样品16小时、然后在测量孵育后样品重量之前干燥样品之外，以类似方式确定交联程度。

测试样品的交联程度、热稳定性和吸水率(表示为每克材料吸收的水克数)如表3所示。

表3：所选的交联明胶海绵的物理特性

以上公开内容概括地描述了本发明。尽管在此使用了特定术语，但这些术语旨在描述意义而不非为了限制目的。

上文引用的所有出版物、专利和专利申请均通过整体引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地且单独地指示为通过引用整体并入一样。

尽管在此详细描述了本发明的优选实施方式，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神或所附权利要求的范围的情况下可以对其进行修改。

Claims (98)

1.包含生物分子的基质，其中，所述基质是干燥、交联的发泡物。

2.根据权利要求1所述的基质，其中，所述基质是非冻干的。

3.根据权利要求1或2所述的基质，其中，所述生物分子选自：明胶、胶原、弹性蛋白及它们的组合。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的基质，其中，所述生物分子以约40％至约80％(w/w)存在。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的基质，其中，所述基质还包含至少两层。

6.根据权利要求5所述的基质，其中，所述至少两层与相邻发泡层的生物分子含量和/或交联量基本上相同。

7.根据权利要求5所述的基质，其中，所述至少两层与相邻发泡层的生物分子含量和/或交联量不同。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的基质，其中，所述基质在所述基质表面上没有硬化的“表皮”和/或压实的“表皮”。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的基质，其中，所述基质还包含至少一种生物相容性聚合物。

10.根据权利要求9所述的基质，其中，所述生物相容性聚合物选自：聚乙二醇、聚-L-赖氨酸、藻酸盐、壳聚糖、透明质酸、硫酸软骨素、果胶、纤维素、羧甲基纤维素及它们的混合物。

11.根据权利要求9或10所述的基质，其中，所述生物相容性聚合物以约0.4％至约25％(w/w)存在。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的基质，其中，所述基质的孔径为约100μm至约750μm。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的基质，其中，所述基质的吸收能力是干燥、交联的发泡基质的干重的约20倍至约50倍。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的基质，其中，所述基质的厚度为至少1mm。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的基质，其中，所述基质还包含活性剂。

16.根据权利要求15所述的基质，其中，所述活性剂选自：抗微生物剂、镇痛剂、抗粘连化合物、抗肿瘤药物、抗增殖药物、螯合剂及它们的组合。

17.根据权利要求16所述的基质，其中，所述抗微生物剂选自：氯己定、奥替尼啶、苯扎氯铵、苄索氯铵、聚六亚甲基双胍、铜、锌、银、氯、活性氯化合物、氟喹诺酮类、β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖甙类、四环素类及它们的组合。

18.根据权利要求16或17所述的基质，其中，所述抗微生物剂包含银离子。

19.根据权利要求18所述的基质，其中，所述银离子来自银盐，所述银盐选自：磷酸银、硫酸银、柠檬酸银、乳酸银、乙酸银、苯甲酸银、氯化银、碳酸银、碘化银、碘酸银、硝酸银、月桂酸银、磺胺嘧啶银、棕榈酸银及它们的混合物。

20.根据权利要求15至19中任一项所述的基质，其中，所述活性剂以约0.1％至30％(w/w)存在。

21.根据权利要求15至20中任一项所述的基质，其中，所述活性剂存在于所述至少两层中的一层之中和/或之上。

22.根据权利要求15至20中任一项所述的基质，其中，所述活性剂存在于所述至少两层中的两层之中和/或之上。

23.根据权利要求15至22中任一项所述的基质，其中，所述活性剂、所述生物分子和/或所述生物相容性聚合物均匀地分布在所述至少两层中的两层之中和/或之上。

24.根据权利要求15至22中任一项所述的基质，其中，所述活性剂、所述生物分子和/或所述生物相容性聚合物不均匀地分布在所述至少两层中的两层之中和/或之上。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的基质，其中，所述基质使用交联剂进行交联。

26.根据权利要求25所述的基质，其中，所述交联剂选自：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)及它们的混合物。

27.根据权利要求25或26所述的组合物，其中，所述交联剂以约0.5％至约5％(w/w)存在。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的基质，其中，所述基质被制造为覆盖物。

29.根据权利要求28所述的基质，其中，所述覆盖物选自：伤口屏障、伤口敷料、止血敷料、血管包裹物、海绵、纱布、绷带、膜、片材、管及它们的组合。

30.根据权利要求1至27中任一项所述的基质，其中，所述基质用作伤口屏障、伤口敷料、止血敷料、血管包裹物、海绵、纱布、绷带、膜、片材、管及它们的组合。

31.根据权利要求1至27中任一项所述的基质，其中，所述基质用于将活性剂递送至表面。

32.根据权利要求1至27中任一项所述的基质，其中，所述基质用于治疗伤口。

33.组合物，其中，所述组合物用于形成发泡、交联且非冻干的基质，所述组合物包含生物分子，其中，所述组合物是可发泡的并且所述生物分子是可交联的。

34.根据权利要求33所述的组合物，其中，所述组合物还包含药学上可接受的赋形剂。

35.根据权利要求34所述的组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂选自：稀释剂、崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、药物溶剂及它们的组合。

36.根据权利要求33至35中任一项所述的基质，其中，所述生物分子选自：明胶、胶原、弹性蛋白及它们的组合。

37.根据权利要求33至36中任一项所述的基质，其中，所述生物分子以约40％至约80％(w/w)存在。

38.根据权利要求33至37中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含活性剂。

39.根据权利要求38所述的组合物，其中，所述活性剂选自：抗微生物剂、镇痛剂、抗粘连化合物、抗肿瘤药物、抗增殖药物、螯合剂及它们的组合。

40.根据权利要求39所述的组合物，其中，所述抗微生物剂选自：氯己定、奥替尼啶、苯扎氯铵、苄索氯铵、聚六亚甲基双胍、铜、锌、银、氯、活性氯化合物、氟喹诺酮类、β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖甙类、四环素类及它们的组合。

41.根据权利要求39或40所述的组合物，其中，所述抗微生物剂包含银离子。

42.根据权利要求41所述的组合物，其中，所述银离子来自银盐，所述银盐选自：磷酸银、硫酸银、柠檬酸银、乳酸银、乙酸银、苯甲酸银、氯化银、碳酸银、碘化银、碘酸银、硝酸银、月桂酸银、磺胺嘧啶银、棕榈酸银及它们的混合物。

43.根据权利要求38至31中任一项所述的组合物，其中，所述活性剂以约0.1％至30％(w/w)存在。

44.根据权利要求33至43中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含交联剂。

45.根据权利要求44所述的组合物，其中，所述交联剂选自：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)及它们的混合物。

46.根据权利要求44或45所述的组合物，其中，所述交联剂以约0.5％至约5％(w/w)存在。

47.根据权利要求33至46中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含至少一种生物相容性聚合物。

48.根据权利要求47所述的组合物，其中，所述生物相容性聚合物选自：聚乙二醇、聚-L-赖氨酸、藻酸盐、壳聚糖、透明质酸、硫酸软骨素、果胶、纤维素、羧甲基纤维素及它们的混合物。

49.根据权利要求47或48所述的组合物，其中，所述生物相容性聚合物以约0.4％至约25％(w/w)存在。

50.权利要求1至27中任一项所述的基质用于减少表面上微生物生长的用途。

51.根据权利要求50所述的用途，其中，所述微生物选自：白色念珠菌、大肠杆菌和抗生素耐受性肠球菌。

52.根据权利要求50或51所述的用途，其中，所述表面是皮肤或医疗器械。

53.权利要求1至27中任一项所述的基质作为伤口敷料、绷带或海绵的用途。

54.权利要求33至49中任一项所述的组合物用于形成发泡、交联、非冻干的基质以减少表面上微生物生长的用途。

55.根据权利要求54所述的用途，其中，所述微生物选自：白色念珠菌、大肠杆菌和抗生素耐受性肠球菌。

56.根据权利要求54或55所述的用途，其中，所述表面是皮肤或医疗器械。

57.治疗伤口的方法，其包括将权利要求1至27中任一项所述的基质施用于伤口。

58.权利要求1至27中任一项所述的基质用于治疗伤口的用途。

59.制备基质的方法，其包括：

使包含生物分子的组合物发泡；

使所述组合物交联；以及

干燥所述组合物。

60.根据权利要求59所述的方法，其中，所述组合物还包含药学上可接受的赋形剂。

61.根据权利要求60所述的方法，其中，所述药学上可接受的赋形剂选自：稀释剂、崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、药物溶剂及它们的组合。

62.根据权利要求59至61中任一项所述的方法，其中，所述生物分子选自：明胶、弹性蛋白、胶原及它们的组合。

63.根据权利要求59至62中任一项所述的方法，其中，所述交联在发泡之后进行。

64.根据权利要求59至62中任一项所述的方法，其中，所述交联与发泡同时进行。

65.根据权利要求63或64所述的方法，其中，所述交联包括添加交联剂。

66.根据权利要求65所述的方法，其中，所述交联剂选自：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)及它们的混合物。

67.根据权利要求65或66所述的方法，其中，所述添加以逐滴的方式进行。

68.根据权利要求59至67中任一项所述的方法，其中，所述组合物还包含至少一种生物相容性聚合物。

69.根据权利要求68所述的方法，其中，所述至少一种生物相容性聚合物选自：聚乙二醇、聚-L-赖氨酸、藻酸盐、壳聚糖、透明质酸、硫酸软骨素、果胶、纤维素、羧甲基纤维素及它们的混合物。

70.根据权利要求59至69中任一项所述的方法，其中，所述组合物还包含活性剂。

71.根据权利要求70所述的方法，其中，所述活性剂基本上不影响发泡。

72.根据权利要求59至69中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括将活性剂层叠到所述基质上。

73.根据权利要求72所述的方法，其中，所述活性剂呈粉末状或浓缩液体形式。

74.根据权利要求70至73中任一项所述的方法，其中，所述活性剂选自：抗微生物剂、镇痛剂、抗粘连化合物、抗肿瘤药物、抗增殖药物、螯合剂及它们的组合。

75.根据权利要求74所述的方法，其中，所述抗微生物剂选自：氯己定、奥替尼啶、苯扎氯铵、苄索氯铵、聚六亚甲基双胍、铜、锌、银、氯、活性氯化合物、氟喹诺酮类、β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖甙类、四环素类及它们的组合。

76.根据权利要求74或75所述的基质，其中，所述抗微生物剂包含银离子。

77.根据权利要求76所述的基质，其中，所述银离子来自银盐，所述银盐选自：磷酸银、硫酸银、柠檬酸银、乳酸银、乙酸银、苯甲酸银、氯化银、碳酸银、碘化银、碘酸银、硝酸银、月桂酸银、磺胺嘧啶银、棕榈酸银及它们的混合物。

78.根据权利要求59至77中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括加热所述组合物。

79.根据权利要求78所述的方法，其中，所述加热在发泡之前进行。

80.根据权利要求78或79所述的方法，其中，所述加热在约50℃下进行。

81.根据权利要求59至80中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括冷却所述组合物。

82.根据权利要求81所述的方法，其中，所述冷却在发泡之前进行。

83.根据权利要求81或82所述的方法，其中，所述冷却于约25℃至约28℃下进行。

84.根据权利要求82或83所述的方法，其中，所述冷却于约26℃下进行。

85.根据权利要求82至84中任一项所述的方法，其中，所述冷却在连续搅拌所述组合物下进行。

86.根据权利要求59至85中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括将所述基质转移至托盘或模具。

87.根据权利要求86所述的方法，其中，所述转移在干燥之前进行。

88.根据权利要求86或87所述的方法，其中，所述托盘或模具内衬有疏水膜。

89.根据权利要求86至88中任一项所述的方法，其中，所述转移步骤包括将所述基质铺展在所述托盘或模具中。

90.根据权利要求59至89中任一项所述的方法，其中，所述干燥步骤包括风干。

91.根据权利要求90所述的方法，其中，所述风干在环境压力和温度下进行。

92.根据权利要求90所述的方法，其中，所述风干在约40℃下进行。

93.根据权利要求90至92中任一项所述的方法，其中，所述干燥确保所述基质周围的有效空气循环。

94.根据权利要求90至93中任一项所述的方法，其中，所述干燥进行至多48小时。

95.根据权利要求59至89中任一项所述的方法，其中，所述干燥不是冷冻干燥。

96.根据权利要求59至95中任一项所述的方法，其中，所述基质在所述基质表面上没有硬化的表皮和/或压实的表皮。

97.伤口敷料，其包含权利要求1至27中任一项所述的基质。

98.由权利要求59至97中任一项所述的方法制造的基质。