CN113209308A - 一种抗耐药结直肠癌的超分子纳米药物载体的制备方法 - Google Patents

一种抗耐药结直肠癌的超分子纳米药物载体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗耐药结直肠癌的超分子纳米药物载体的制备方法，涉及纳米材料自组装技术领域，是以具有抗菌作用的脂肪酸和具有抗肿瘤作用的羧酸化奥沙利铂修饰于树枝状分子表面，再通过和大环分子的主客体相互作用组装为超分子纳米药物载体。该纳米药物载体制备方法简单、成本低廉且易于实施，通过引入抗菌分子降低结直肠癌对化疗药物的耐药性，比奥沙利铂更能有效的抑制耐药肿瘤的生长而不会产生严重的毒副作用，为抑制恶性肿瘤的发生、发展提供新策略。

Description

一种抗耐药结直肠癌的超分子纳米药物载体的制备方法
技术领域
本发明涉及纳米材料自组装技术领域，具体涉及一种利用主客体相互作用，在树状纳米粒子表面包覆超分子的纳米粒子制备方法。
背景技术
结直肠癌是一种常见的致命恶性肿瘤，被认为是世界上最常见的第三大癌症类型，占全球发病率的近10％，致死率极高。2020年，中国结直肠癌的发病率仅次于肺癌，位列所有癌症的第二位，严重威胁我国人民的身体健康，因此，结直肠癌的治疗是我国刻不容缓的重大临床问题，结肠癌的发生发展是一个十分复杂、多个因素共同调节的过程，深入研究结肠癌的发生发展过程以及相关的分子调控机制；探寻新的、更为有效的早期诊断及治疗靶点，具有十分重要的临床意义。
随着科学家们研究的不断深入，发现机体肠道菌群与恶性肿瘤的发生、发展、治疗效果等密切相关，肠道菌群对患者的化疗、放疗和免疫治疗具有调节作用。越来越多研究表明，肿瘤内的细菌会降低抗癌药物药效，造成化疗耐药性，共生细菌可以通过调控肿瘤微环境来控制癌症应答。其中，具核梭杆菌(Fn)作为引起结直肠癌化疗耐药性的关键性病原菌，引起了研究人员的关注。Fn可通过粘附素FadA粘附并侵袭上皮细胞和内皮细胞，促进其在宿主体内的传播，使得Fn在结直肠癌中富集，成为结直肠癌产生化疗耐药性的重要因素之一。
因此，针对微生物菌群容易导致化疗药物产生耐药性的问题，利用对肿瘤微环境中菌群具有杀伤作用的脂肪酸来调节肿瘤微生物菌群，逆转化疗药物的耐药性，有助于实现更好的抗肿瘤疗效。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种具有抗耐药肿瘤的纳米粒子的制备方法，本发明得到的纳米粒子具有合成方法简单和抑制耐药肿瘤增殖的特点。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种针对耐药肿瘤细胞的纳米药物递送体系，包括修饰后的树枝状分子和大环分子；所述修饰后的树枝状分子和大环分子通过主客体相互作用进行组装。
进一步地，所述树枝状分子包括树状聚合物或超支化聚合物。
进一步地，所述树枝状分子修饰分子为脂肪酸或羧酸化奥沙利铂。
进一步地，所述羧酸化奥沙利铂为丁二酸酐修饰的奥沙利铂。
进一步地，所述大环分子为葫芦脲、环糊精、杯芳烃或柱芳烃。
制备步骤如下：
1)将1mol树枝状分子溶于无水有机溶剂中，分别加入0.3～1.5mol脂肪酸、0.3～1.5mol羧酸化奥沙利铂(Pt-COOH)和适量催化剂反应48h，反应温度为20～30℃，之后对冰乙醚沉降，再对去离子水透析2天，冻干，得到纳米药物载体；
2)将上述经过修饰的1mol树枝状分子和0.5～2mol大环分子在超声条件下通过主客体相互作用得到自组装超分子纳米粒子；
进一步，1)中所述有机溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)；
进一步，1)中所述的脂肪酸为饱和脂肪酸中的月桂酸、棕榈酸、单不饱和脂肪酸中的棕榈烯酸、油酸、多不饱和脂肪酸中的二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、花生四烯酸；
进一步，1)中所述羧酸化奥沙利铂为经过丁二酸酐修饰的奥沙利铂；
进一步，1)中所述适量催化剂为1～1.2mol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1～1.2mol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或0.2～0.5mol 4-二甲氨基吡啶(DMAP)；
进一步，2)中所述大环分子为葫芦[7]脲、环糊精、杯芳烃或柱芳烃。
与现有技术相比，本发明的特点是：
该纳米粒子制备方法简单、成本低廉且易于实施，通过加入具有抗菌作用的抗菌分子实现降低结直肠癌对化疗药物的耐药性，并且具有良好的生物相容性，为抑制恶性肿瘤的发生、发展提供新策略。
附图说明
1)图1为自组装超分子纳米药物载体设计和作用机理；
2)图2为PG的核磁氢谱图；
3)图3为PG-Pt-LA的核磁氢谱图；
4)图4为PG-Pt的核磁氢谱图；
5)图5为PG-Pt-LA/CB[7]复合后纳米粒子的粒径分布图；
6)图6为PG-Pt/CB[7]复合后纳米粒子的粒径分布图；
7)图7为抗菌活性检测；
8)图8为肿瘤细胞存活率；
9)图9为体内不同药物治疗后肿瘤体积尺寸图：A)生理盐水；B)奥沙利铂；C)Fn；D)Fn+PG-Pt/CB[7]；E)Fn+PG-Pt-LA/CB[7]；F)Fn+奥沙利铂；
10)图10为体内不同药物治疗后肿瘤体积变化曲线；
11)图11为体内不同药物治疗后抗菌活性检测：A)Fn+生理盐水；B)Fn+PG-Pt/CB[7]；C)Fn+PG-Pt-LA/CB[7]；D)Fn+奥沙利铂；
12)图12为体内不同药物治疗后小鼠体重变化曲线。
具体实施方式
下面结合具体实例，对本发明做进一步说明。
附图1给出了本发明自组装超分子纳米药物载体设计和作用机理，将抗菌剂月桂酸(LA)和抗肿瘤分子(奥沙利铂)修饰后的超支化聚缩水甘油醚(PG)和大环分子葫芦[7]脲(CB[7])通过主客体相互作用进行组装，得到具有抑制耐药肿瘤增殖作用的纳米粒子。
接下来是本发明具体实例阐述：
1.PG的制备
将10mol柠檬酸分散于10mL缩水甘油中，在4℃条件下反应24h，将获得的粘稠状物质溶于水，再对水透析3天除去未反应的原料，冻干，得到产物为超支化聚缩水甘油(PG)。图2为PG的核磁谱图，核磁分析表明成功合成树状的超支化聚缩水甘油醚PG。
2.PG-Pt-LA的制备
将1molLA，1mol羧酸化奥沙利铂(Pt-COOH)，1.2molEDC和0.2molDMAP溶于5mL无水DMF溶液中，室温下搅拌3h。取1mol上述合成的PG溶于2mL无水DMF溶液中，再加入到上述溶液中，室温反应48h。之后对200mL冰乙醚沉降，将混合物在12000转下离心3分钟去除多余的LA，将得到的沉淀用冰乙醚清洗3遍，直到除净未反应的LA。再然后对去离子水透析2天，冻干，得到纳米载体(PG-Pt-LA)。图3为PG-Pt-LA的核磁谱图，各峰归属正确，表明成功合成PG-Pt-LA。
3.PG-Pt的制备
将1molPt-COOH，1.2molEDC和0.2molDMAP溶于5mL无水DMF溶液中，室温下搅拌3h。取1molPG溶于2mL无水DMF溶液中，再加入到上述溶液中，室温反应48h。之后对去离子水透析2天，冻干，得到纳米载体(PG-Pt)。图4为PG-Pt的核磁谱图，各峰归属正确，表明成功合成PG-Pt。
上述PG-Pt为一种不含抗菌剂的分子，作为PG-Pt-LA的对照。
4.PG-Pt-LA/CB[7]和PG-Pt/CB[7]的制备
将0.5molPG-Pt-LA和1.0mol葫芦[7]脲(CB[7])溶于0.1mL超纯水中，混匀后，在水浴中超声3分钟，得到自组装超分子纳米材料(PG-Pt-LA/CB[7])。
将0.5molPG-Pt和1.0mol葫芦[7]脲(CB[7])溶于0.1mL超纯水中，混匀后，在水浴中超声3分钟，得到自组装超分子纳米材料(PG-Pt/CB[7])。
图5和图6分别为本发明PG-Pt-LA/CB[7]和PG-Pt/CB[7]复合后纳米粒子的粒径分布图。
该图说明：本发明成功实现主客体相互作用，最终制备的纳米药物载体大小约为100-300nm左右，分布单一，因此具有优良的药物运输与递送功能，具备了临床应用的潜力。
5.抗具核梭杆菌(Fn)测定
通过涂布平板法检测样品的抗菌性能。在37℃的厌氧环境下，将冻存的Fn于无菌肉汤培养基中孵化24h，用紫外分光光度计测试菌液OD600，并稀释至1×108CFU/mL。将样品放入1mL菌液中培养12h后，取稀释100和10000倍的菌液涂布于血平板上，37℃、厌氧条件下培养16h后观察细菌菌落数并计算细菌存活率。
图7为本发明抗菌活性检测。
该图说明：本发明引入的抗菌剂LA能够发挥抗Fn活性，这为抗细菌引起的肿瘤耐药性纳米粒子的构建提供了基础。
6.结直肠癌细胞和Fn的共培养
取1mL胰蛋白酶将结直肠癌细胞HT29消化后得到单细胞悬液，以5000细胞/孔的密度接种于96孔细胞培养板中，在培养18～20小时后，细胞汇合率达60％～70％；将生长状况良好的Fn，按照感染复数(MOI)为50～200的比例悬浮于不含胎牛血清的McCoy’5A培养基，得到细菌悬浮液；再将菌悬液以每孔0.1ml的体积加入到96孔板中，在CO2、37℃的恒温培养箱中培养2-3小时；随后，吸除菌悬液，每孔加入0.1mL的McCoy’5A完全培养基继续培养。
7.细胞活力测定实验
使用CCK-8法测定HT29细胞活力。在上述细胞和细菌共培养的96孔板中，每组每孔加入含有PG-Pt-LA/CB[7]和PG-Pt/CB[7]样品的培养基100μL，设置2个浓度，分别为50μmol/L和100μmol/L，每个浓度设置6个复孔，培养箱中培养24h；随后，吸出孔板中含药物的培养基，加入100μl含有10％的CCK-8培养基，继续培养1.5h。然后将96孔板置酶标仪上检测450nm波长处的OD值。根据吸光度值计算肿瘤细胞存活率，具体结果如图8。
上述细胞抑制率测定数据说明了PG-Pt-LA/CB[7]载药纳米体系对耐药HT29肿瘤细胞有很好的抑制作用。这是由于在肿瘤中，LA发挥抗菌作用，抑制由Fn引起的肿瘤耐药性；在精胺及偏酸的肿瘤微环境作用下，释放出奥沙利铂，使得奥沙利铂发挥抑制肿瘤生长的作用。
8.体内抗肿瘤实验
将5×106HT29细胞接种到4-6周龄的雄性BALB/c裸鼠右腋下皮下组织中，构建结直肠癌异种移植模型，待注射部位的肿瘤体积约为100mm3时，将小鼠随机分为六组：a)生理盐水；b)奥沙利铂(8mg/kg)；c)Fn细菌悬浮液；d)PG-Pt/CB[7]溶液和Fn细菌悬浮液；e)PG-Pt-LA/CB[7]溶液和Fn细菌悬浮液；f)奥沙利铂(8mg/kg)和Fn细菌悬浮液，通过尾静脉注射给药，每周两次，共三周。使用以下公式估算肿瘤体积：(L×W2)/2，其中L和W分别为肿瘤组织的长度和宽度。每周记录两次肿瘤体积，每三天记录一次小鼠体重。3周后，处死所有小鼠，并收集小鼠肿瘤组织，检测肿瘤部位Fn的富集量。
由图9和图10可知，对照组注射生理盐水后肿瘤生长迅速，在肿瘤中富含Fn时，给药组PG-Pt-LA/CB[7]明显比市售抗肿瘤药物奥沙利铂能够更有效的抑制耐药肿瘤的生长。图11表明，给药组PG-Pt/CB[7]没有展现明显的抗菌效果，而PG-Pt-LA/CB[7]能够在体内发挥抗菌作用。更重要的是，在肿瘤治疗期间，除了奥沙利铂组，其余实验组均无明显的体重减轻，具体结果如图12。综上所述，本发明所得的超分子纳米药物载体比奥沙利铂更能有效的抑制耐药肿瘤的生长而不会产生严重的毒副作用，这为治疗耐药肿瘤提供了一种安全有效的方法。
本发明在抑制由微生物引起的肿瘤化疗耐药性方面具有潜在的应用前景。特别说明的是该发明的方法不只局限于治疗由Fn引起的结直肠癌的化疗耐药性，而且可以推广到其他微生物引起的其它肿瘤对化疗药物耐药性的治疗。

Claims (5)

1.一种抗耐药结直肠癌的超分子纳米药物载体的制备方法，其特征是：所述纳米药物载体为以具有抗菌作用的脂肪酸和具有抗肿瘤作用的羧酸化奥沙利铂修饰于树枝状分子表面，再通过和大环分子的主客体相互作用组装的纳米粒子，制备的步骤如下：
1)将树枝状分子溶于无水有机溶剂中，分别加入脂肪酸、羧酸化奥沙利铂(Pt-COOH)和适量催化剂，在室温下反应48h，之后对冰乙醚沉降，再对去离子水透析2天，冻干，得到纳米载体；
2)将上述经过修饰的树枝状分子和大环分子在超声条件下通过主客体相互作用得到自组装超分子纳米材料；
所述树枝状分子包括树状聚合物或超支化聚合物；
所述大环分子为葫芦[7]脲、环糊精、杯芳烃或柱芳烃。
2.根据权利要求1所述的抗耐药结直肠癌的超分子纳米药物载体的制备方法，其特征是：所述有机溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)。
3.根据权利要求1所述的抗耐药结直肠癌的超分子纳米药物载体的制备方法，其特征是：所述的脂肪酸为饱和脂肪酸中的月桂酸或棕榈酸、单不饱和脂肪酸中的棕榈烯酸或油酸、多不饱和脂肪酸中的二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或花生四烯酸。
4.根据权利要求1所述的抗耐药结直肠癌的超分子纳米药物载体的制备方法，其特征是：所述羧酸化奥沙利铂为丁二酸酐修饰的奥沙利铂。
5.根据权利要求1所述的抗耐药结直肠癌超分子的纳米药物载体的制备方法，其特征是：所述适量催化剂为1～1.2mol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1～1.2molN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或0.2～0.5mol 4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
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