CN113209103A - 拓扑替康与5-氟尿嘧啶联合用药在制备治疗胆管癌药物中的应用 - Google Patents

拓扑替康与5-氟尿嘧啶联合用药在制备治疗胆管癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，特别涉及拓扑替康与5‑氟尿嘧啶联合用药在制备治疗胆管癌药物中的应用。本发明首次提出拓扑替康与5‑氟尿嘧啶联合用药在制备治疗胆管癌药物中的应用，两者具有明显的协同作用，有效提高疗效，相对于单一组分疗效更为显著，提高了对肿瘤细胞的杀伤性；有效降低用药量，从而减少毒副作用。两者联合使用也可节约成本，减轻病人的经济负担，为胆管癌的防治提供了一条新途径，在医药学领域有广阔的应用前景。

Description

拓扑替康与5-氟尿嘧啶联合用药在制备治疗胆管癌药物中的 应用
技术领域：
本发明属于医药领域，特别涉及拓扑替康与5-氟尿嘧啶联合用药在制备治疗胆管癌药物中的应用。
背景技术：
胆管癌是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，是仅次于肝癌的第二大肝胆系统常见恶性肿瘤。肝胆恶性肿瘤总体死亡率在所有恶性肿瘤中居第5位。我国为胆管癌高发地区，近年来发病率不断上升。胆管癌侵袭性强，仅30％~40％的病人在诊断时能通过手术切除得到有效的治疗，而大多数患者确诊时已处于晚期，缺乏有效的治疗手段，预后极差。
拓扑替康为拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂。拓扑异构酶Ⅰ通过诱导DNA单链可逆性断裂，使DNA螺旋链松解，拓扑替康与拓扑异构薛Ⅰ-DNA复合物结合，从而阻碍断裂的DNA单链重新连接。拓扑替康与拓扑异构酶Ⅰ和DNA形成的三元复合物与复制酶相互作用，造成双链DNA的损伤，而哺乳动物的细胞无法有效修复损伤的DNA双链。其细胞毒作用是在DNA的合成过程中，是S期细胞周期特异性药物。拓扑替康具有较强抗肿瘤活性和广泛的抗瘤谱，临床前体内抗瘤试验表明，其对多种动物移植性肿瘤模型有明显抗肿瘤作用。
5-氟尿嘧啶 （5-Fu，化学名称：5-氟-2,4（1H,3H）-嘧啶二酮，化合物I所示）由Duschinsky等人于1957年首次制得，1962年在美国上市，是一种重要的抗肿瘤药物，其作为抗代谢类抗肿瘤药物，可用于多种癌症的治疗。由于5-FU是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。临床用于结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等。5-Fu主要的不良反应就是恶心、食欲减退或呕吐，一般剂量多不严重。偶见口腔黏膜炎或溃疡，腹部不适或腹泻。长期应用可导致神经系统毒性。
关于拓扑替康与5-氟尿嘧啶共同作用效果的报道尚未出现。本发明在小鼠pdx模型中研究了拓扑替康与5-氟尿嘧啶联合用药在治疗胆管癌中的作用。
发明内容：
发明目的
提出拓扑替康联合5-氟尿嘧啶在制备治疗胆管癌药物中的作用，使得抗肿瘤疗效显著增强，为老药新用提供依据。
技术方案
本发明提供了拓扑替康与5-氟尿嘧啶联合用药在制备治疗胆管癌药物中的应用。
因此，拓扑替康与5-氟尿嘧啶联用在制备抗胆管癌药物方面的应用，以及一种同时含有拓扑替康与5-氟尿嘧啶的抗胆管癌药物，都在本发明的保护范围之内。
优选地，所述拓扑替康与5-氟尿嘧啶的用量比例为0.6mg/kg：40 mg/kg。
有益效果
本发明首次公开了拓扑替康与5-氟尿嘧啶联合用药在抑制胆管癌肿瘤方面的发现，可以实现协同增效的作用，实现抗肿瘤效果的显著提高，通过联合用药减少了拓扑替康与5-氟尿嘧啶用量，从而减低毒副作用，对拓扑替康与5-氟尿嘧啶联合用药抗胆管癌应用具有显著的意义。
附图说明：
图1是实验小鼠移植瘤体积增长曲线图。
图2是给予不同药物后肿瘤组织病理HE染色结果。
具体实施方式：
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1小鼠pdx模型建立
一、实验材料
Matrigel®Matrix基质胶（Corning，美国）、RPMI 1640培养基（BiologicalIndustries,以色列）、胆管癌人源肿瘤组织。
二、肿瘤组织接种
1.将基质胶解冻同1640培养基按1:1混匀稀释，置冰上备用。
2.将在裸鼠皮下生长至足够体积的人源肿瘤剖取下置于培养皿中，皿置冰上并倒有适量预冷的生理盐水。
3.小心剔除掉肿瘤组织上的坏死部分、血管及瘤体表面包膜等。
4.将瘤组织剪切成1 mm3左右体积的小块，与稀释后的基质胶混匀备用。
5.用套管针将混有基质胶的小瘤块植入裸鼠右胁皮下。
6.待2-4周，瘤块在裸鼠皮下稳定生长，挑取瘤体大小合适的裸鼠，随机分组，按要求开始给药。
实施例2小鼠移植瘤体积变化
一、实验分组
1.空白组：不给药。
2.拓扑替康组：给予拓扑替康0.6mg/kg，灌胃给药，两天一次。
3.5-氟尿嘧啶组：给予5-氟尿嘧啶40 mg/kg，腹腔注射给药，两天一次。
4.联合用药组：拓扑替康灌胃给药，0.6mg/kg，两天一次；5-氟尿嘧啶腹腔注射给药，40 mg/kg，两天一次。
二、结果分析
给药开始前测量瘤径，以后每4天测量一次瘤径，直至实验结束。给药结束后第二天脱椎处死小鼠，剖取皮下瘤组织，拍照。
表1各组小鼠移植瘤体积变化
组别 第0天（mm<sup>3</sup>） 第4天（mm<sup>3</sup>） 第8天（mm<sup>3</sup>） 第12天（mm<sup>3</sup>）
空白组 67.73 101.23 192.22 248.66
拓扑替康组 58.78 83.93 109.92 173.08
5-氟尿嘧啶组 71.92 63.85 98.57 88.51
联合用药组 58.04 59.18 65.54 60.63
根据图1显示的结果，拓扑替康与5-氟尿嘧啶联合组较其他三组比，移植瘤体积明显较小，体积增长率明显小于其他实验组，由上述内容可以得知，拓扑替康与5-氟尿嘧啶联合用药对抑制胆管癌细胞效果显著。
实施例3肿瘤病理HE染色
一、HE染色
将剖取的皮下瘤组织用固定液固定，制备成石蜡切片。分别按照二甲苯I、II、III各脱蜡3分钟，无水乙醇I、II各2分钟，95％乙醇、90％乙醇、80％乙醇各1分钟，苏木精染色10分钟，水冲洗之后1％盐酸酒精分化15秒，水中浸泡10分钟，伊红染色3分钟，80％乙醇、90乙醇各10秒，95％乙醇1-2分钟，无水乙醇I、II、III各3分钟，二甲苯I、II、III各3分钟，最后中性树胶封片，显微镜下拍照。
二、结果分析
根据图2所显示的染色结果可以看出，空白组、拓扑替康组、5-氟尿嘧啶组肿瘤细胞核染明显较深，核质比大，形状不规则，肿瘤细胞密集排列；联合用药组核染较浅，瘤细胞排列较疏松，可见较多坏死区域。由此说明拓扑替康与5-氟尿嘧啶联合用药对抑制胆管癌细胞效果显著。

Claims (4)

1.拓扑替康与5-氟尿嘧啶联合用药在制备治疗胆管癌药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的拓扑替康与5-氟尿嘧啶的用量比例为0.6mg/kg：40 mg/kg。
3.一种治疗胆管癌的制剂，其特征是：由如权利要求1~2所述的组合物和药学上可接受的辅料组成。
4.如权利要求3所述的治疗胆管癌的制剂，其特征是：所述制剂的剂型为注射剂、片剂、粒剂或胶囊。
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