CN113209083A - 一种治疗代谢综合征的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，提供了一种治疗代谢综合征的药物。通过对2H‑1‑苯并吡喃‑2‑酮的实验研究，首次发现2H‑1‑苯并吡喃‑2‑酮增强胰岛素抵抗(IR)的肝细胞(AML12、HepG2)对葡萄糖的利用能力，明显降低高脂饮食(HFD)合并链脲佐菌素(STZ)诱导的小鼠高血糖，提高小鼠胰岛素敏感性和葡萄糖耐受力，保护胰岛β细胞活性并抑制胰岛炎症，其作用靶点可能是烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)；抑制高棕榈酸(PA)环境下肝细胞(AML12、HepG2)内的脂质累积，改善高脂饮食(HFD)诱导的小鼠脂肪肝和血脂异常，具有降血糖、改善IR、抗脂肪肝和调血脂的作用，能用于制备治疗代谢综合征的药物。

Description

一种治疗代谢综合征的药物
技术领域
本发明涉及医药领域，涉及治疗代谢综合征的药物，具体涉及2H-1-苯并吡喃-2-酮在制备治疗代谢综合征药物方面的用途。
背景技术
代谢综合征(MS)是一种以高血压、高血糖、高脂血症和腹部肥胖等多种疾病状态在同一个体聚集为特征的临床症候群，发病机制涉及胰岛素抵抗(IR)、慢性炎症、脂质代谢紊乱和肥胖等。诱发MS的因素包括高脂饮食、缺乏体育锻炼、年龄、种族和家族遗传学因素。MS 相关并发症很多，主要增加二型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和心血管疾病的风险。当前，MS的治疗分为三种方式：控制饮食、增加运动和药物治疗，当饮食和运动不能控制过高的血压、血糖或血脂时，需要靠药物调节。口服降糖药如二甲双胍、噻唑烷二酮等可以缓解高血糖，调血脂药物如他汀类和贝特类可以改善血脂异常，但由于代谢综合征多因素复杂性的特点，目前没有一类药物可同时达到治疗高血糖、血脂和肥胖的效果。[参考文献：Libert,D.M.,A.S.Nowacki,and M.R.Natowicz,Metabolomic analysis ofobesity, metabolic syndrome,and type 2diabetes:amino acid and acylcarnitinelevels change along a spectrum of metabolic wellness.PeerJ,2018.6:p.e5410.]
IR是指外周组织对胰岛素的敏感性及反应性降低，胰岛素的生物学效应下降。产生IR 的原因十分复杂，包括胰岛素生成、细胞表面胰岛素受体表达和胰岛素生理效应实现等各个环节的异常。大量研究证明IR与多种疾病相关：IR首先是T2DM的主要诱导因素，在IR时血浆葡萄糖不能有效地从循环中移除，进一步刺激胰岛素从β细胞释放，导致高胰岛素血症，当β细胞功能无力维持高胰岛素状态时即出现明显高血糖；IR与NAFLD存在相关性，随着血糖水平异常升高，肝脏糖代谢紊乱，进一步导致脂代谢紊乱和肝脏脂肪变性；IR也是心血管疾病如冠心病、动脉粥样硬化的危险因素，它引起的脂代谢紊乱、血脂升高累积至血管，导致血管狭窄硬化，即出现一系列心血管病变。[参考文献：Rask-Madsen C,Kahn CR.Tissue-specific insulin signaling,metabolic syndrome,and cardiovasculardisease. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2012；32(9):2052–2059.]
治疗T2DM以口服降糖药为主，不同的口服降糖药分别作用于T2DM的不同环节，可从增加葡萄糖利用、增加胰岛素敏感性、抑制葡萄糖吸收等方面发挥控制血糖效果，临床上常用的口服降糖药主要分为以下几种：(1)磺酰脲类，包括格列本脲、格列吡嗪、格列美脲等； (2)双胍类，代表药有二甲双胍和苯乙双胍；(3)胰岛素增敏剂，包括吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮等；(4)α-葡萄糖苷酶抑制剂，包括阿卡波糖、伏格列波糖。[参考文献：方昱,王静至,王开明.治疗糖尿病口服降糖药新进展[J].上海医药,2019,40(01):17-19+55.]
NAFLD是一种无过量饮酒史，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，一般认为NAFLD是由遗传、环境和代谢应激等因素共同导致的，其病理机制主要包括IR，游离脂肪酸(FFA)氧化应激与脂质过氧化，细胞因子异常：瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、血管紧张素原升高，而脂联素降低。近年来，随着对NAFLD的研究逐步深入，理想的NAFLD动物模型受到关注：(1)高脂高糖饮食(HFD)喂养小鼠，在16周时小鼠血清TC、TG、FBG明显升高，肝脏清道夫受体B1(SB-B1)表达明显增强；(2)HFD喂养SD大鼠，8-12周后可形成中至重度大泡性肝脂肪变，伴转氨酶增高；(3)含2％胆固醇的高脂饲料喂养新西兰家兔，4-12周形成轻、中度脂肪肝。[参考文献：Marchisello S,PinoAD,Scicali R,et al.Pathophysiological,Molecular and Therapeutic Issues ofNonalcoholic Fatty Liver Disease:An Overview[J].Int J Mol Sci.2019Apr 20；20(8).]
代谢综合征在同一个体聚集有高血压、高血糖、高脂血症和腹部肥胖等多种病态，且在临床上呈高发趋势，研究开发出能有效的治疗代谢综合征的药物，即对代谢综合征的多种病症均有疗效的药物，是当前医药领域的重要课题。
发明内容
本发明的任务是提供一种治疗代谢综合征的药物，使该药物具有降糖、降脂、护肝、增强肝细胞对葡萄糖利用能力、改善胰岛素抵抗(IR)、保护胰岛β细胞活性、抑制胰岛炎症、治疗脂肪肝等作用，能用于治疗代谢综合征患者所聚集的高血脂、脂肪肝、胰岛素抵抗、糖尿病、胰岛炎症等多种病症。
实现本发明的具体方案是：
本发明提供的治疗代谢综合征的药物是2H-1-苯并吡喃-2-酮。
2H-1-苯并吡喃-2-酮的化学结构如下，
Figure BDA0002376791550000021
分子式：C13H12O5，分子量：248。可以通过全合成或半合成制备得到。
本发明通过半合成制备得到实验研究所用的2H-1-苯并吡喃-2-酮，合成路线如下：
Figure BDA0002376791550000031
所得产物为黄色结晶，呈粉末状。
结构验证结果显示：所得2H-1-苯并吡喃-2-酮为黄色结晶粉末，通过核磁共振氢谱(1H NMR，400MHz，DMSO)分析得到化学位移δ：8.61(s，1H)，7.49(s，1H)，7.15(s，1H)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)，2.56(s，3H)，核磁共振碳谱(13C NMR，101MHz，DMSO) 分析得到化学位移δ：195.24，159.61，155.77，152.29，148.09，146.81，120.72，111.21， 110.86，100.10，57.03，56.45，30.58，(见图19、20)。纯度验证结果显示：2H-1-苯并吡喃-2-酮在色谱柱Agilent TC-C18(250mm×4.6mm，5μm)，流动相水：乙腈＝3:7，1.0ml/min 等度洗脱条件下出峰时间为7.35min，纯度99.86％，(见图21)。
本发明属于医药领域，提供了一种治疗代谢综合征的药物。通过对2H-1-苯并吡喃-2-酮的实验研究，首次发现2H-1-苯并吡喃-2-酮增强胰岛素抵抗(IR)的肝细胞(AML12、HepG2) 对葡萄糖的利用能力，明显降低高脂饮食(HFD)合并链脲佐菌素(STZ)诱导的小鼠高血糖，提高小鼠胰岛素敏感性和葡萄糖耐受力，保护胰岛β细胞活性并抑制胰岛炎症，其作用靶点可能是烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)；抑制高棕榈酸(PA)环境下肝细胞(AML12、HepG2) 内的脂质累积，改善高脂饮食(HFD)诱导的小鼠脂肪肝和血脂异常，具有降血糖、改善IR、抗脂肪肝和调血脂的作用。具体地，本发明通过IR-AML12和IR-HepG2细胞的糖吸收实验，首次发现2H-1-苯并吡喃-2-酮增强AML12和HepG2细胞对葡萄糖的利用能力；通过HFD合并 STZ诱导的糖尿病小鼠模型，首次发现2H-1-苯并吡喃-2-酮明显降低小鼠血糖，提高胰岛素敏感性和葡萄糖耐受力，其作用靶点可能是烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)；本发明通过棕榈酸(PA)诱导AML12和HepG2细胞株的油红O染色实验，首次发现2H-1-苯并吡喃-2-酮抑制高脂高糖环境下AML12和HepG2细胞的脂质沉积；通过HFD诱导的小鼠脂肪肝模型，确定其抑制脂肪肝形成，减轻肝脏炎症，降低血脂。本发明研究揭示，2H-1-苯并吡喃-2-酮具有降糖、降脂、护肝、增强肝细胞对葡萄糖利用能力、改善胰岛素抵抗(IR)、保护胰岛β细胞活性、抑制胰岛炎症、治疗脂肪肝等作用，能用于治疗代谢综合征患者所聚集的高血脂、脂肪肝、胰岛素抵抗、糖尿病、胰岛炎症等多种病症。综上所述，2H-1-苯并吡喃-2-酮能用于制备治疗代谢综合征的药物，用于治疗代谢综合征。
附图说明
图1IR的AML12细胞葡萄糖利用能力(A)IR的AML12细胞荧光糖吸收量流式图；(B)IR的AML12细胞荧光糖吸收量统计图；(C)IR的AML12细胞上清葡萄糖剩余量统计图。2H-1-苯并吡喃-2-酮明显增强IR的AML12细胞葡萄糖摄取能力，同时增加该细胞对上清葡萄糖的消耗量。与正常组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05。
图2IR的HepG2细胞葡萄糖利用能力(A)IR的HepG2细胞荧光糖吸收量流式图；(B)IR的HepG2细胞荧光糖吸收量统计图；(C)IR的HepG2细胞上清葡萄糖剩余量统计图。2H-1-苯并吡喃-2-酮明显增强IR的HepG2细胞葡萄糖摄取能力。与正常组比较，#P＜0.05；与模型组比较，*P＜0.05。
图3给药期间小鼠体重正常组(Nor)体重稳定在正常范围内(25g左右)，模型组(Mod) 体重持续增加且高于正常组，二甲双胍组(Met)体重持续增加，2H-1-苯并吡喃-2-酮高剂量组(ADMC-H)体重下降，2H-1-苯并吡喃-2-酮低剂量组(ADMC-L)体重显著下降，2H-1-苯并吡喃-2-酮预防给药组(Pro-ADMC)体重极显著下降。与模型组比较，*P＜0.05，**P<0.01， ***P<0.001。
图4给药期间小鼠血糖值(FBG)正常组(Nor)空腹血糖值(FBG)稳定在正常范围内(3-7mmol/L)，模型组(Mod)血糖值显著升高并达到糖尿病标准(FBG≥11.0mmol/L)，二甲双胍组(Met)血糖缓慢下降，2H-1-苯并吡喃-2-酮高剂量组(ADMC-H)血糖下降，2H-1-苯并吡喃-2-酮低剂量组(ADMC-L)体重显著下降，2H-1-苯并吡喃-2-酮预防给药组(Pro-ADMC) 体重极显著下降。与正常组比较，##P<0.01，###P<0.001。
图5给药两周小鼠胰岛素耐量(ITT)(A)ITT实验空腹血糖值(FBG)；(B)ITT实验曲线下面积(AUC)。正常组(Nor)小鼠AUC小，模型组(Mod)AUC显著升高，2H-1-苯并吡喃-2-酮各组AUC均下降，其中2H-1-苯并吡喃-2-酮预防给药组(Pro-ADMC)下降程度最显著。与正常组比较，#P<0.05；与模型组比较，**P<0.01。
图6给药四周小鼠葡萄糖耐量(OGTT)(A)OGTT实验空腹血糖值(FBG)；(B)OGTT实验曲线下面积(AUC)。正常组(Nor)小鼠曲线下面积(AUC)小，模型组(Mod)AUC极显著升高，2H-1-苯并吡喃-2-酮各组AUC均显著下降。与正常组比较，###P<0.001；与模型组比较，**P<0.01，***P<0.001。
图7给药四周小鼠HOMA-IR指数正常组(Nor)小鼠胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)小，模型组(Mod)HOMA-IR指数极显著升高，2H-1-苯并吡喃-2-酮各组HOMA-IR指数均显著降低。与正常组比较，###P<0.001；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图8小鼠胰腺HE染色(200×)黑色线圈内表示胰岛。正常组(Nor)小鼠胰岛形态和面积正常，模型组(Mod)胰岛面积明显缩小且个数减少，2H-1-苯并吡喃-2-酮各组胰岛面积和个数均恢复至正常状态。
图9小鼠胰腺CD11c免疫组化染色(200×)黑色线圈内表示胰岛，黑色箭头指示炎症标记分子(CD11c)染色阳性区。正常组(Nor)小鼠胰岛炎症标记分子(CD11c)染色阳性少，模型组(Mod)胰岛炎症标记分子阳性区域大且颜色深，2H-1-苯并吡喃-2-酮各组胰岛炎症标记分子阳性区域小且颜色浅。
图10小鼠血清和脂肪组织NAMPT表达情况模型组(Mod)血清和内脏脂肪中烟酰胺磷酸核糖转移酶降低，2H-1-苯并吡喃-2-酮各组血清eNAMPT含量和脂肪组织iNAMPT基因表达升高。与正常组比较，#P<0.05；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。
图11AML12细胞油红O染色(100×)黑色箭头指示油红O染色阳性区域，代表脂滴。正常组(Nor)脂滴较少，模型组(PA)脂滴多，2H-1-苯并吡喃-2-酮组(ADMC)减少脂滴形成和聚集。
图12HepG2细胞油红O染色(100×)黑色箭头指示油红O染色阳性区域，代表脂滴。正常组(Nor)脂滴较少，模型组(PA)脂滴多，2H-1-苯并吡喃-2-酮组(ADMC)减少脂滴形成和聚集。
图13给药期间小鼠体重正常组(Nor)体重稳定(约22g)，模型组(Mod)体重持续增加(达30g)且显著高于正常组，2H-1-苯并吡喃-2-酮高剂量组(ADMC-H)和2H-1-苯并吡喃 -2-酮低剂量组(ADMC-L)体重下降至正常水平。
图14给药四周小鼠脂肪指数(A)内脏脂肪指数；(B)皮下脂肪指数。模型组(Mod)内脏脂肪和皮下脂肪极显著增加，2H-1-苯并吡喃-2-酮组(ADMC-H、ADMC-L)内脏脂肪和皮下脂肪减少。与正常组比较，###P<0.001；与模型组比较，**P<0.01，***P<0.001。
图15给药四周小鼠血脂水平(A)血清中游离脂肪酸(FFA)量；(B)血清中总胆固醇(TC)量；(C)血清中总甘油三酯(TG)量；(D)血清中低密度脂蛋白(LDL-C)量；(E)血清中高密度脂蛋白(HDL-C)量。模型组(Mod)FFA、TC、TG、LDL-C显著升高，2H-1-苯并吡喃-2-酮组(ADMC-H、ADMC-L)显著降低血清FFA、TG和LDL-C含量。与正常组比较，#P<0.05， ###P<0.001；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图16给药四周小鼠血清AST、ALT水平(A)血清中谷草转氨酶(AST)含量；(B)血清中谷丙转氨酶(ALT)含量。模型组(Mod)血清AST、ALT升高，2H-1-苯并吡喃-2-酮组(ADMC-H、ADMC-L)血清AST、ALT降低。与模型组比较，*P<0.05。
图17给药四周小鼠肝脏HE染色(200×)黑色箭头指示脂滴空泡或炎症。正常组(Nor) 肝脏结构完成，肝小叶清晰，肝细胞呈放射状排列在中央静脉周围构成肝板，模型组(Mod) 肝脏无清晰的肝板结构，脂滴空泡多且存在多处炎症浸润，2H-1-苯并吡喃-2-酮组(ADMC-H、 ADMC-L)无脂滴空泡且炎症浸润少，恢复正常状态。
图18给药四周小鼠肝脏油红O染色(200×)正常组(Nor)肝脏油红O染色阳性少，模型组油红O染色阳性显著增多，2H-1-苯并吡喃-2-酮组(ADMC-H、ADMC-L)油红O染色阳性减少。
图19 2H-1-苯并吡喃-2-酮核磁共振氢谱。
图20 2H-1-苯并吡喃-2-酮核磁共振碳谱。
图21 2H-1-苯并吡喃-2-酮高效液相色谱图。
具体实施方式
实施例1 2H-1-苯并吡喃-2-酮对肝细胞糖利用的影响
1材料
1.1细胞：AML12细胞株、HepG2细胞株购自武汉大学中国典型培养物保藏中心(CCTCC)，在10％FBS+1％双抗+89％DMEM高糖培养液条件下，置于5％CO2培养箱中培养。
1.2试剂：DMEM高糖培养基、DMEM低糖培养基购自美国HyClone公司，胎牛血清(FBS)、双抗购自美国Gibco公司；胰酶购自中国碧云天公司；牛胰岛素、2-NBDG荧光糖试剂购自美国Sigma公司；葡萄糖测定试剂盒购自上海荣盛生物药业有限公司；2H-1-苯并吡喃-2-酮样品由本实验室合成，用DMSO配制。
1.3仪器：CO2培养箱(HF90型，力康发展有限公司)，超净工作台(SW-CJ-2FD，苏州安泰空气技术有限公司)，流式细胞仪(BD公司)，多功能酶标仪(Synergy HT)。
2方法
复苏AML12细胞和HepG2细胞，用完全培养液(89％DMEM高糖培养液+10％FBS+1％双抗) 培养至细胞长满瓶底80％，胰酶消化传代。取状态良好的对数生长期细胞，将细胞调整浓度为1×106个/ml的悬液，以每孔500μl铺至12孔板，待细胞贴壁后，除正常组外，其余组换无血清DMEM低糖培养基饥饿培养12h，然后换胰岛素(Ins 1×10-7mM)+10％FBS+DMEM高糖培养基培养24h，造成IR模型。分组：正常组(Nor)，模型组(Ins 1×10-7mM)，2H-1- 苯并吡喃-2-酮样品组(ADMC 10μM)。每组3个复孔，每孔加500μl含药培养液培养24h。
细胞用PBS洗涤2次，每孔加500μl 2-NBDG工作液(1:1000PBS稀释)，避光孵育1h，刮取细胞至1.5ml离心管中，用PBS洗涤2次，流式细胞仪检测细胞的荧光强度。收集各组细胞的培养液，用葡萄糖测定试剂盒检测葡萄糖消耗量。
3结果
首次发现2H-1-苯并吡喃-2-酮能明显增强胰岛素抵抗(IR)的AML12细胞葡萄糖摄取能力，同时增加该细胞对上清葡萄糖的消耗量。首次发现2H-1-苯并吡喃-2-酮能明显增强IR 的HepG2细胞葡萄糖摄取能力。通过两种IR的肝细胞对葡萄糖的利用实验发现2H-1-苯并吡喃-2-酮对肝细胞葡萄糖吸收有促进作用，提高IR环境下肝细胞的葡萄糖利用能力。具体结果见图1和图2：图1为IR的AML12细胞葡萄糖利用能力，图1中(A)为IR的AML12细胞荧光糖吸收量流式图；图1中(B)为IR的AML12细胞荧光糖吸收量统计图；图1中(C)为 IR的AML12细胞上清葡萄糖剩余量统计图。2H-1-苯并吡喃-2-酮明显增强IR的AML12细胞葡萄糖摄取能力，同时增加该细胞对上清葡萄糖的消耗量。与正常组比较，#P＜0.05，##P＜ 0.01；与模型组比较，*P＜0.05。图2为IR的HepG2细胞葡萄糖利用能力，图2中(A) 为IR的HepG2细胞荧光糖吸收量流式图；图2中(B)IR的HepG2细胞荧光糖吸收量统计图；图2中(C)IR的HepG2细胞上清葡萄糖剩余量统计图。2H-1-苯并吡喃-2-酮明显增强IR的 HepG2细胞葡萄糖摄取能力。与正常组比较，#P＜0.05；与模型组比较，*P＜0.05。
实施例2 2H-1-苯并吡喃-2-酮对小鼠2型糖尿病的改善作用
1材料
1.1动物：30只C57BL/6J小鼠(雄性，6周龄)购自华中科技大学实验动物中心(合格证No.42010200002071)，饲养于清洁级动物房(25℃，相对湿度60％)。
1.2试剂：高脂饲料(60％脂肪、20％蛋白质、20％碳水化合物)购自江苏省协同医药生物工程有限责任公司；STZ购自BioFOX公司；二甲双胍盐酸盐购自TCI化成工业发展有限公司； 2H-1-苯并吡喃-2-酮样品由本实验室合成，用0.5％羧甲基纤维素钠溶液配制；血糖试纸购自三诺生物传感股份有限公司；胰岛素检测试剂盒购自Cisbio公司；CD11c免疫组化抗体购自 Proteintech公司；小鼠/大鼠细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶(eNAMPT)检测试剂盒购自 AdipoGen公司；RNA提取试剂(Trizol、氯仿、异丙醇、无水乙醇、DEPC水)购自武汉迪米特公司；小鼠细胞内烟酰胺磷酸核糖转移酶(iNAMPT)引物购自北京擎科生物有限公司。
1.3仪器：多功能酶标仪(Synergy HT)，显微镜(OLYMPUS)，荧光定量PCR仪(博日科技有限公司)，电子称(上海乾峰电子仪器有限公司)，分析天平(Delta Range weighPG5002)，高速冷冻离心机(上海力申科学仪器有限公司)。
2方法
2.1造模与给药：正常组小鼠用标准饲料(NCD)喂养，其余小鼠用高脂饲料(HFD)喂养，喂养期间每周称一次体重。第4周末，HFD小鼠腹腔注射STZ柠檬酸盐缓冲液(40mg/kg)连续3次，NCD小鼠注射溶剂作为对照，同时随机选取5只HFD小鼠作为预防给药组(Pro-ADMC， 50mg/kg)，每天灌胃2H-1-苯并吡喃-2-酮羧甲基纤维素钠溶液。在注射STZ后第3天，测量空腹血糖(FBG)，FBG水平>11.1mmol/L被认为是糖尿病小鼠。NCD小鼠作为正常组(Nor)，糖尿病小鼠随机分为4组：模型组(Mod)，二甲双胍组(Met，250mg/kg)，2H-1-苯并吡喃-2- 酮羧甲基纤维素钠溶液高剂量组(ADMC-H，50mg/kg)，2H-1-苯并吡喃-2-酮羧甲基纤维素钠溶液低剂量组(ADMC-L，25mg/kg)。各组按相应剂量灌胃给药，每天1次，连续30天。
2.2检测指标：给药期间，每周称量体重并检测FBG。给药两周测小鼠胰岛素耐量(ITT)：实验当天禁食6h(自由饮水)，尾尖采血(0min)测定血糖水平，然后皮下注射胰岛素(0.4 IU/kg)，分别于胰岛素注射后20min、40min和90min采血测定血糖水平。给药四周测小鼠葡萄糖耐量(OGTT)：实验当天禁食6h(自由饮水)，尾尖采血(0min)测定血糖水平，然后灌胃给予葡萄糖溶液(2g/kg)，分别于葡萄糖负荷后30min、60min、90min、120min采血测定血糖水平。给药结束后，小鼠摘眼球取血，离心收集上层血清，检测胰岛素和葡萄糖含量，通过稳态模型(HOMA-IR)[HOMA-IR＝空腹血糖×空腹胰岛素/22.5]评价胰岛素抵抗指数(IR)。取胰腺组织行HE染色和CD11c免疫组化，观察胰腺组织结构和炎症情况。取血清检测eNAMPT含量，取脂肪组织RNA检测iNAMPT表达。
3结果
首次发现ADMC组显著降低小鼠体重，阻止HFD诱导的肥胖；Pro-ADMC组给药一周内极显著地降低小鼠血糖并维持FBG长期处于正常水平；ADMC-L和ADMC-H组在给药一周内降低小鼠FBG，给药两周内降低小鼠体重；各组小鼠给药两周后胰岛素敏感性均提高，Pro-ADMC 组效果最为显著；各组小鼠给药四周后葡萄糖耐受力均显著提高，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR) 显著下降，胰岛面积增大且炎症减少；ADMC升高血清中eNAMPT含量和内脏脂肪细胞中iNAMPT 基因表达。结果见图3至图10：
图3：给药期间小鼠体重正常组(Nor)体重稳定在正常范围内(25g左右)，模型组(Mod) 体重持续增加且高于正常组，二甲双胍组(Met)体重持续增加，2H-1-苯并吡喃-2-酮高剂量组(ADMC-H)体重下降，2H-1-苯并吡喃-2-酮低剂量组(ADMC-L)体重显著下降，2H-1-苯并吡喃-2-酮预防给药组(Pro-ADMC)体重极显著下降。与模型组比较，*P＜0.05，**P<0.01， ***P<0.001。
图4：给药期间小鼠血糖值(FBG)正常组(Nor)空腹血糖值(FBG)稳定在正常范围内(3-7mmol/L)，模型组(Mod)血糖值显著升高并达到糖尿病标准(FBG≥11.0mmol/L)，二甲双胍组(Met)血糖缓慢下降，2H-1-苯并吡喃-2-酮高剂量组(ADMC-H)血糖下降，2H-1- 苯并吡喃-2-酮低剂量组(ADMC-L)体重显著下降，2H-1-苯并吡喃-2-酮预防给药组(Pro-ADMC) 体重极显著下降。与正常组比较，##P<0.01，###P<0.001。
图5：给药两周小鼠胰岛素耐量(ITT)(A)ITT实验空腹血糖值(FBG)；(B)ITT实验曲线下面积(AUC)。正常组(Nor)小鼠AUC小，模型组(Mod)AUC显著升高，2H-1-苯并吡喃-2-酮各组AUC均下降，其中2H-1-苯并吡喃-2-酮预防给药组(Pro-ADMC)下降程度最显著。与正常组比较，#P<0.05；与模型组比较，**P<0.01。
图6：给药四周小鼠葡萄糖耐量(OGTT)(A)OGTT实验空腹血糖值(FBG)；(B)OGTT实验曲线下面积(AUC)。正常组(Nor)小鼠曲线下面积(AUC)小，模型组(Mod)AUC极显著升高，2H-1-苯并吡喃-2-酮各组AUC均显著下降。与正常组比较，###P<0.001；与模型组比较，**P<0.01，***P<0.001。
图7：给药四周小鼠HOMA-IR指数正常组(Nor)小鼠胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)小，模型组(Mod)HOMA-IR指数极显著升高，2H-1-苯并吡喃-2-酮各组HOMA-IR指数均显著降低。与正常组比较，###P<0.001；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图8：小鼠胰腺HE染色(200×)黑色线圈内表示胰岛。正常组(Nor)小鼠胰岛形态和面积正常，模型组(Mod)胰岛面积明显缩小且个数减少，2H-1-苯并吡喃-2-酮各组胰岛面积和个数均恢复至正常状态。
图9：小鼠胰腺CD11c免疫组化染色(200×)黑色线圈内表示胰岛，黑色箭头指示炎症标记分子(CD11c)染色阳性区。正常组(Nor)小鼠胰岛炎症标记分子(CD11c)染色阳性少，模型组(Mod)胰岛炎症标记分子阳性区域大且颜色深，2H-1-苯并吡喃-2-酮各组胰岛炎症标记分子阳性区域小且颜色浅。
图10：小鼠血清和脂肪组织NAMPT表达情况模型组(Mod)血清和内脏脂肪中烟酰胺磷酸核糖转移酶降低，2H-1-苯并吡喃-2-酮各组血清eNAMPT含量和脂肪组织iNAMPT基因表达升高。与正常组比较，#P<0.05；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。
实施例32H-1-苯并吡喃-2-酮对肝细胞脂代谢的影响
1材料
1.1细胞：AML12细胞株、HepG2细胞株购自武汉大学中国典型培养物保藏中心(CCTCC)，在10％FBS+1％双抗+89％DMEM高糖培养液条件下，置于5％CO2培养箱中培养。
1.2试剂：DMEM高糖培养基、DMEM低糖培养基购自美国HyClone公司，胎牛血清(FBS)、双抗购自美国Gibco公司；胰酶购自中国碧云天公司；棕榈酸(PA)购自美国sigma公司；油红O购自北京G-CLONE公司；2H-1-苯并吡喃-2-酮样品由本实验室合成，用DMSO配制。
1.3仪器：CO2培养箱(HF90型，力康发展有限公司)，超净工作台(SW-CJ-2FD双人型(苏州安泰空气技术有限公司)，显微镜(OLYMPUS)。
2方法
取状态良好的对数生长期细胞，将细胞调整浓度为1×106个/mL的悬液，以每孔500μl 铺至12孔板，除正常组外，其余组加PA使其终浓度为0.2μM。分组：正常组(Nor)，模型组(PA 0.2μM)，2H-1-苯并吡喃-2-酮样品组(ADMC 10μM)。每组3个复孔，每孔加500μl 含药培养液培养24h。弃除培养液，细胞用PBS洗涤2次，每孔加300μl 4％多聚甲醛固定 15min，PBS洗2次，PBS洗2次，晾干30min，加300μl油红O染液室温染色3h，弃染色液， 60％异丙醇洗1次，PBS洗2次，拍照观察细胞内的脂质含量。
3结果
首次发现2H-1-苯并吡喃-2-酮能降低高脂(PA)诱导的AML12和HepG2细胞脂质累积。结果见图11和图12。图11：AML12细胞油红O染色(100×)黑色箭头指示油红O染色阳性区域，代表脂滴。正常组(Nor)脂滴较少，模型组(PA)脂滴多，2H-1-苯并吡喃-2-酮组(ADMC)减少脂滴形成和聚集。图12：HepG2细胞油红O染色(100×)黑色箭头指示油红O染色阳性区域，代表脂滴。正常组(Nor)脂滴较少，模型组(PA)脂滴多，2H-1-苯并吡喃-2-酮组(ADMC)减少脂滴形成和聚集。
实施例4 2H-1-苯并吡喃-2-酮对小鼠脂肪肝和血脂的改善作用
1材料
1.1动物：30只C57BL/6J小鼠(雌性，6周龄)购自华中科技大学实验动物中心(合格证No.42010200002071)，饲养于清洁级动物房(25℃，相对湿度60％)。
1.2试剂：高脂饲料(60％脂肪、20％蛋白质、20％碳水化合物)购自江苏省协同医药生物工程有限责任公司；洛伐他汀购自TCI化成工业发展有限公司；2H-1-苯并吡喃-2-酮样品由本实验室合成，用0.5％羧甲基纤维素钠溶液配制；谷丙转氨酶(ALT/GPT)、谷草转氨酶(AST/GOT) 测试盒购自南京建成生物工程研究所；总胆固醇(TC)、总甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFA)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)测试盒购自南京建成生物工程研究所。
1.3仪器：多功能酶标仪(Synergy HT)，显微镜(OLYMPUS)，电子称(上海乾峰电子仪器有限公司)，分析天平(Delta Range weigh PG5002)，高速冷冻离心机(上海力申科学仪器有限公司)。
2方法
2.1造模与给药：正常组小鼠用NCD喂养，其余小鼠用HFD喂养，喂养期间每周称一次体重。第12周末，眼眶静脉丛取血，检测血清脂质TC、TG、HDL-C、LDL-C水平，随机挑选 2只小鼠取肝脏行油红O染色，TG≥1.55mmol/L、TC≥2.22mmol/L、LDL-C≥0.35mmol/L、HDL-C≤1.20mmol/L或与正常组相比有显著性差异即为高血脂，油红O阳性为脂肪肝。随后，将成模小鼠随机分为4组：模型组(Mod)，洛伐他汀组(Lov，10mg/kg)，2H-1-苯并吡喃-2-酮羧甲基纤维素钠溶液高剂量组(ADMC-H，25mg/kg)，2H-1-苯并吡喃-2-酮羧甲基纤维素钠溶液低剂量组(ADMC-L，12.5mg/kg)。各组按相应剂量灌胃给药，每天1次，连续30天。
2.2检测指标：给药期间，每周记录小鼠体重。给药结束后，收集血清检测血脂(TC、TG、FFA、HDL-C、LDL-C)和肝功能指标(AST、ALT)，取肝脏行HE和油红O染色。
3结果
首次发现ADMC给药后降低小鼠体重，给药四周后显著降低小鼠皮下脂肪和内脏脂肪含量，抑制高脂饲料诱导的肥胖；ADMC给药四周后显著降低血清FFA和LDL-C水平，调节高脂饲料诱导的高血脂；ADMC降低血清AST和ALT水平，提高肝脏功能；ADMC维持肝脏结构完成(肝小叶清晰，肝细胞呈放射状排列在中央静脉周围构成肝板)，抑制炎症浸润和脂滴形成，防止脂肪累积。见图13至图18：
图13：给药期间小鼠体重正常组(Nor)体重稳定(约22g)，模型组(Mod)体重持续增加(达30g)且显著高于正常组，2H-1-苯并吡喃-2-酮高剂量组(ADMC-H)和2H-1-苯并吡喃-2-酮低剂量组(ADMC-L)体重下降至正常水平。
图14：给药四周小鼠脂肪指数(A)内脏脂肪指数；(B)皮下脂肪指数。模型组(Mod)内脏脂肪和皮下脂肪极显著增加，2H-1-苯并吡喃-2-酮组(ADMC-H、ADMC-L)内脏脂肪和皮下脂肪减少。与正常组比较，###P<0.001；与模型组比较，**P<0.01，***P<0.001。
图15：给药四周小鼠血脂水平(A)血清中游离脂肪酸(FFA)量；(B)血清中总胆固醇(TC)量；(C)血清中总甘油三酯(TG)量；(D)血清中低密度脂蛋白(LDL-C)量；(E) 血清中高密度脂蛋白(HDL-C)量。模型组(Mod)FFA、TC、TG、LDL-C显著升高，2H-1-苯并吡喃-2-酮组(ADMC-H、ADMC-L)显著降低血清FFA、TG和LDL-C含量。与正常组比较，#P <0.05，###P<0.001；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图16：给药四周小鼠血清AST、ALT水平(A)血清中谷草转氨酶(AST)含量；(B)血清中谷丙转氨酶(ALT)含量。模型组(Mod)血清AST、ALT升高，2H-1-苯并吡喃-2-酮组(ADMC-H、ADMC-L)血清AST、ALT降低。与模型组比较，*P<0.05。
图17：给药四周小鼠肝脏HE染色(200×)黑色箭头指示脂滴空泡或炎症。正常组(Nor) 肝脏结构完成，肝小叶清晰，肝细胞呈放射状排列在中央静脉周围构成肝板，模型组(Mod) 肝脏无清晰的肝板结构，脂滴空泡多且存在多处炎症浸润，2H-1-苯并吡喃-2-酮组(ADMC-H、 ADMC-L)无脂滴空泡且炎症浸润少，恢复正常状态。
图18：给药四周小鼠肝脏油红O染色(200×)正常组(Nor)肝脏油红O染色阳性少，模型组油红O染色阳性显著增多，2H-1-苯并吡喃-2-酮组(ADMC-H、ADMC-L)油红O染色阳性减少。
实施例5 2H-1-苯并吡喃-2-酮质量控制
1材料
1.1试剂：2H-1-苯并吡喃-2-酮样品由本发明的实验室合成；二甲基亚砜(DMSO)，乙腈购自迪米特生物科技有限公司。
1.2仪器：高分辨率核磁共振仪(MRI)，超高效液相色谱仪(HPLC)由华中科技大学药学院实验平台提供。
2方法
2H-1-苯并吡喃-2-酮溶于DMSO，利用高分辨率核磁共振仪检测其结构。2H-1-苯并吡喃 -2-酮溶于DMSO，利用超高效液相色谱仪在TC-C18色谱柱(Agilent，250mm×4.6mm，5μm)，流动相水：乙腈＝3:7，1.0ml/min等度洗脱条件下检测其纯度。
3结果
2H-1-苯并吡喃-2-酮为黄色结晶粉末，通过核磁共振氢谱(1H NMR，400MHz，DMSO)分析得到化学位移δ：8.61(s，1H)，7.49(s，1H)，7.15(s，1H)，3.91(s，3H)，3.81(s， 3H)，2.56(s，3H)，核磁共振碳谱(13C NMR，101MHz，DMSO)分析得到化学位移δ：195.24， 159.61，155.77，152.29，148.09，146.81，120.72，111.21，110.86，100.10，57.03，56.45， 30.58，该结果与其结构相符。通过HPLC检测出峰时间为7.35min，峰面积积分结果显示其纯度为99.86％。2H-1-苯并吡喃-2-酮核磁共振氢谱见图19；2H-1-苯并吡喃-2-酮核磁共振碳谱见图20；2H-1-苯并吡喃-2-酮高效液相色谱图见图21。

Claims (9)

1.2H-1-苯并吡喃-2-酮或其药学上的盐、水合物或前药在制备用于治疗代谢综合征的药物中的应用。
2.2H-1-苯并吡喃-2-酮或其药学上的盐、水合物或前药在制备降糖药物中的应用。
3.2H-1-苯并吡喃-2-酮或其药学上的盐、水合物或前药在制备降脂药物中的应用。
4.2H-1-苯并吡喃-2-酮或其药学上的盐、水合物或前药在制备护肝药物中的应用。
5.2H-1-苯并吡喃-2-酮或其药学上的盐、水合物或前药在制备具有增强肝细胞对葡萄糖利用能力的药物中的应用。
6.2H-1-苯并吡喃-2-酮或其药学上的盐、水合物或前药在制备具有改善胰岛素抵抗(IR)、保护胰岛β细胞活性和/或抑制胰岛炎症作用的药物中的应用。
7.2H-1-苯并吡喃-2-酮或其药学上的盐、水合物或前药在制备用于治疗脂肪肝的药物中的应用。
8.一种用于治疗代谢综合征、脂肪肝、糖尿病、胰岛素抵抗、胰岛炎、高血脂中任一项疾病的药物制剂，其特征在于，含有有效量的2H-1-苯并吡喃-2-酮或其药学上的盐、水合物或前药，和制药学上可接受的载体、添加剂或/和赋形剂。
9.权利要求1至8中任一项所述的2H-1-苯并吡喃-2-酮为具有以下结构的化合物
Figure FDA0002376791540000011
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