CN113200974A - 药物组合物、盐酸呋喃它酮及其制备方法和应用方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种药物组合物、盐酸呋喃它酮及其制备方法和应用方法。盐酸呋喃它酮的制备方法，包括：S100.将5‑硝基糠醛二乙酯加入盐酸水溶液中并混合均匀，获得第一混合物；S200.将第一混合物加热后，向通过第一混合物中添加吗啉亚甲基氨基唑酮并混合均匀，获得第二混合物；S300.将第二混合物加热并保温后，冷却、过滤、洗涤、烘干，获得第三混合物；S400.采用包括有机物添加剂和通过S300获得的第三混合物为原料，通过包括将原料混合的工艺，获得盐酸呋喃它酮。本申请的盐酸呋喃它酮的缓释性能较为理想，其适用于对禽畜的肠道细菌感染类疾病的治疗。

Description

药物组合物、盐酸呋喃它酮及其制备方法和应用方法
技术领域
本申请属于药品化工的技术领域，具体涉及一种盐酸呋喃它酮及其制备方法。
背景技术
盐酸呋喃它酮又称：呋吗唑酮，其分子式为C13H16N4O6.HCL.H2O，化学名：5-(4-吗啉基甲基)-3-[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]胺基-2-恶唑烷酮盐酸盐，化学结构如下：
Figure BDA0003048380560000011
盐酸呋喃它酮为广谱抗菌药物，其能够应用于治疗禽畜的细菌性疾病，并尤其适用于对球虫的防治，以及对肠道细菌感染的治疗。
相关技术中存在的其中一项不足是：盐酸呋喃它酮的半衰期通常只有几个小时，其需要持续多次给药，才能发挥较好的治疗效果。
因此，如何提高盐酸呋喃它酮的缓释性能，成为了本领域亟待解决的技术问题之一。
发明内容
本申请旨在提供一种药物组合物、盐酸呋喃它酮及其制备方法和应用方法，以解决现有技术中存在的盐酸呋喃它酮的缓释性能不佳的技术问题。
为了解决上述技术问题，本申请是这样实现的：
本申请提供了一种盐酸呋喃它酮的制备方法，包括：
S10.将5-硝基糠醛二乙酯加入盐酸水溶液中并混合均匀，获得第一混合物；
S20.将通过S10获得的第一混合物加热至55℃至65℃后，向通过S10获得的第一混合物中添加吗啉亚甲基氨基唑酮并混合均匀，获得第二混合物；
S30.将通过S20获得的第二混合物加热至75℃至85℃并保温30min至 40min后，冷却、过滤、洗涤、烘干，获得第三混合物；
S40.采用包括有机物添加剂和通过S30获得的第三混合物的原料，通过包括将原料混合的工艺，获得盐酸呋喃它酮。
在上述任一实施方式中，S10中，5-硝基糠醛二乙酯和盐酸水溶液的质量比为：5-硝基糠醛二乙酯：盐酸水溶液＝(6-10)：100。
在上述任一实施方式中，S10中，盐酸水溶液的温度为45℃至55℃，盐酸水溶液的质量浓度为8％至10％。
在上述任一实施方式中，S20中，吗啉亚甲基氨基唑酮的添加量为：按吗啉亚甲基氨基唑酮：通过S10添加的5-硝基糠醛二乙酯＝(170-180)：100 的质量比，添加吗啉亚甲基氨基唑酮。
在上述任一实施方式中，有机物添加剂包括：淀粉、壳聚糖、海藻酸钠。
在上述任一实施方式中，S40具体包括：
S41、采用通过S30获得的第三混合物、淀粉和海藻酸钠为原料，获得盐酸呋喃它酮芯材；
S42、采用对乙酰氨基苯磺酰氯和壳聚糖为原料，获得壁材；
S43、将通过S41获得的盐酸呋喃它酮芯材以及通过S42获得的壁材混合，获得盐酸呋喃它酮。
在上述任一实施方式中，S43具体包括：
S431、按壁材：柠檬酸水溶液＝(10-12)：100的质量比，将通过S42 获得的壁材在体积浓度为2％的柠檬酸水溶液中混合均匀，获得壁材溶液；
S432、按盐酸呋喃它酮芯材：水：植物油＝(18-22)：40：100的质量比，将通过S41获得的盐酸呋喃它酮芯材在水和植物油中超声乳化，获得芯材乳浊液；
S432、按壁材溶液：芯材乳浊液＝(60-70)：100质量比，将通过S431 获得的壁材溶液和通过S432获得的芯材乳浊液混合均匀并超声乳化后过滤、洗涤、烘干，获得所述盐酸呋喃它酮。
本申请提供了一种盐酸呋喃它酮，盐酸呋喃它酮采用如本申请任一实施例的制备方法获得。
本申请提供了一种药物组合物，药物组合物包括采用如本申请任一实施例的制备方法获得的盐酸呋喃它酮。
本申请提供了一种盐酸呋喃它酮的应用方法，盐酸呋喃它酮采用如本申请任一实施例的制备方法获得，并应用于对禽畜的肠道细菌感染类疾病的治疗。
本申请的有益效果为：本申请的盐酸呋喃它酮的缓释性能较为理想。此外，本申请的盐酸呋喃它酮尤其适用于对禽畜的肠道细菌感染类疾病的治疗。
本申请的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本申请的实践了解到。
具体实施方式
本申请实施例提供了一种盐酸呋喃它酮的制备方法，包括：
S10.将5-硝基糠醛二乙酯加入盐酸水溶液中并混合均匀，获得第一混合物；
S20.将通过S10获得的第一混合物加热至55℃至65℃后，向通过S10获得的第一混合物中添加吗啉亚甲基氨基唑酮并混合均匀，获得第二混合物；
S30.将通过S20获得的第二混合物加热至75℃至85℃并保温30min至 40min后，冷却、过滤、洗涤、烘干，获得第三混合物；
S40.采用包括有机物添加剂和通过S30获得的第三混合物的原料，通过包括将原料混合的工艺，获得盐酸呋喃它酮。
在上述实施例中，第三混合物包括盐酸呋喃它酮，通过S40获得的则为经过改性处 理的盐酸呋喃它酮。
在上述实施例中，盐酸呋喃它酮为一种广谱抗菌药，其能够应用于禽畜的细菌性疾病的治疗。上述S10至S20能够制备缓释性能较好的盐酸呋喃它酮，其尤其适用于禽畜的肠道感染类疾病的治疗。
具体而言，通过S10，可以获得5-硝基糠醛二乙酯与水的混合物(即第一混合物)。通过S20，在将该5-硝基糠醛二乙酯与水的混合物加热至适宜的温度(55℃至65℃)后，可以 添加吗啉亚甲基氨基唑酮。通过S30，在适宜的温度(75℃至85℃)下，吗啉亚甲基氨基唑酮与5-硝基糠醛二乙酯在酸性环境中发生缩合反应，并生成盐酸呋喃它酮(即第三混合物)。最后，通过S40，采用包括有机物添加剂与通过S30获得的第三混合物进行混合，能够通过有机物添加剂对盐酸呋喃它酮的缓释性能进行改善，以达到提高盐酸呋喃它酮缓释性能，避免多次频繁给药的目的。
在本实施例的部分实施方式中，有机物添加剂包括：淀粉、壳聚糖、海藻酸钠。
在本实施例的部分实施方式中，至少部分或全部的有机物添加剂以包覆或裹覆的形式形成在盐酸呋喃它酮的外部。
在本实施例的部分实施方式中，至少部分或全部的有机物添加剂与盐酸呋喃它酮相互混合。
在本实施例的部分实施方式中，盐酸呋喃它酮吸附于具有多孔结构的有机物添加剂的孔隙之中。
在本实施例的部分实施方式中，S10中，5-硝基糠醛二乙酯和盐酸水溶液的质量比为：5-硝基糠醛二乙酯：盐酸水溶液＝(6-10)：100。
在本实施例的部分实施方式中，S10中，5-硝基糠醛二乙酯和盐酸水溶液的质量比为：5-硝基糠醛二乙酯：盐酸水溶液＝(6-8)：100。
在本实施例的部分实施方式中，S10中，5-硝基糠醛二乙酯和盐酸水溶液的质量比为：5-硝基糠醛二乙酯：盐酸水溶液＝8：100。
在本实施例的部分实施方式中，S10中，盐酸水溶液的温度为45℃至 55℃，盐酸水溶液的质量浓度为8％至10％。
在本实施例的部分实施方式中，S10中，盐酸水溶液的温度为45℃至 50℃。
在本实施例的部分实施方式中，盐酸水溶液的质量浓度为8％。
在本实施例的部分实施方式中，S20中，吗啉亚甲基氨基唑酮的添加量为：按吗啉亚甲基氨基唑酮：通过S10添加的5-硝基糠醛二乙酯＝(170-180)： 100的质量比，添加吗啉亚甲基氨基唑酮。
在本实施例的部分实施方式中，S20中，吗啉亚甲基氨基唑酮的添加量为：按吗啉亚甲基氨基唑酮：通过S10添加的5-硝基糠醛二乙酯＝(175-180)： 100的质量比，添加吗啉亚甲基氨基唑酮。
在上述任一实施方式中，S40具体包括：
S41、采用通过S30获得的第三混合物、淀粉和海藻酸钠为原料，获得盐酸呋喃它酮芯材；
S42、采用对乙酰氨基苯磺酰氯和壳聚糖为原料，获得壁材；
S43、将通过S41获得的盐酸呋喃它酮芯材以及通过S42获得的壁材混合，获得盐酸呋喃它酮。
在上述实施方式中，海藻酸盐是由糖醛酸单体组成的带有负电荷的线性高分子多糖，其具有生物相容性好、安全无毒、可降解的优点。壳聚糖是一种带有正电荷的碱性多糖，其同样安全无毒、生物相容性优异，并可在生物体内降解为氨基葡萄糖并被吸收。
在上述实施例中，通过S41能够采用第三混合物、淀粉和海藻酸钠制备盐酸呋喃它酮芯材，并且通过S42能够采用对乙酰氨基苯磺酰氯和壳聚糖制备壁材，最后通过S43，能够将盐酸呋喃它酮芯材以及壁材混合，正负电荷之间的静电作用力使得壳聚糖壁材裹覆在包括盐酸呋喃它酮和海藻酸盐的芯材的外部，并由此形成负载有盐酸呋喃它酮的载药体。其中，壳聚糖和海藻酸盐的静电吸附层组装作用能够保证盐酸呋喃它酮缓慢释放。含有壳聚糖的壳层能够胃酸环境下溶解。在含有壳聚糖的壳层为胃酸环境下溶解后，对于内层的含有盐酸呋喃它酮、淀粉和海藻酸盐的芯层载药体而言，其在禽畜的胃部环境中则具有释药缓慢的特点。这是由于海藻酸盐对pH敏感的属性而造成的。在pH较低的胃酸环境中，海藻酸盐收缩为较为致密网络状结构，因此释药较慢或较少。在pH相对较高或相对中性的肠道环境中，海藻酸盐膨胀为正常的状态，使得盐酸呋喃它酮在肠道环境中释放。此外，通过将淀粉与盐酸呋喃它酮共同作为芯材，可提高盐酸呋喃它酮在肠道环境中的缓释性能。由此，上述实施例获得的盐酸呋喃它酮在禽畜肠道能够均匀而合理地进行缓释，以达到降低给药次数的目的。
在本实施例的部分实施方式中，S41包括：
S411、按α-淀粉酶：淀粉：聚乙烯醇＝(4-6)：40：100的质量比，将α-淀粉酶和淀粉在聚乙烯醇中混合均匀并控制pH值为6至8，升温至40℃至45℃后恒温搅拌14h至16h，搅拌完成后通过旋转蒸发去除聚乙烯醇，洗涤、过滤、烘干，获得第四混合物；
S412、按第四混合物：十二烯基琥珀酸酐：马来酸酐：乙醇＝(6-8)：2：4：100的质量比，将通过S411获得的第四混合物、十二烯基琥珀酸酐和马来酸酐在乙醇中混合均匀，在45℃至48℃的温度条件下加热回流反应 12h至14h，反应完成后通过旋转蒸发去除乙醇，洗涤、过滤、烘干，获得第五混合物；
S413、按氯化钠：第三混合物：第五混合物：水＝(2-3)：(6-8)： 30：100的质量比，将氯化钠、通过S30获得的第三混合物、通过S412获得的第五混合物在水中混合均匀并超声处理40min至60min后，置于脉冲电场处理器中在电场强度40kV至45kV、脉冲频率400Hz至600Hz的条件下，进行时间为40min至60min的脉冲电场处理，获得第六混合物；
S414、按羧甲基纤维素钠：海藻酸钠：第六混合物：水＝(4-6)：(12-14)： 40：100的质量比，将羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和第六混合物在水中混合均匀后，滴加质量浓度为10wt％至14wt％的氯化钙溶液并同步搅拌，滴加完毕后陈化1h至2h，洗涤、过滤、烘干，获得盐酸呋喃它酮芯材。
在本实施例的部分实施方式中，S41包括：
S411、按α-淀粉酶：淀粉：聚乙烯醇＝4：40：100的质量比，将α-淀粉酶和淀粉在聚乙烯醇中混合均匀并控制pH值为8，升温至40℃后恒温搅拌 14h，搅拌完成后通过旋转蒸发去除聚乙烯醇，洗涤、过滤、烘干，获得第四混合物；
S412、按第四混合物：十二烯基琥珀酸酐：马来酸酐：乙醇＝8：2：4： 100的质量比，将通过S411获得的第四混合物、十二烯基琥珀酸酐和马来酸酐在乙醇中混合均匀，在45℃的温度条件下加热回流反应12h，反应完成后通过旋转蒸发去除乙醇，洗涤、过滤、烘干，获得第五混合物；
S413、按氯化钠：第三混合物：第五混合物：水＝2：8：30：100的质量比，将氯化钠、通过S30获得的第三混合物、通过S412获得的第五混合物在水中混合均匀并超声处理40min后，置于脉冲电场处理器中在电场强度 40kV、脉冲频率400Hz的条件下，进行时间为40min的脉冲电场处理，获得第六混合物；
S414、按羧甲基纤维素钠：海藻酸钠：第六混合物：水＝4：12：40：100 的质量比，将羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和第六混合物在水中混合均匀后，滴加质量浓度为10wt％的氯化钙溶液并同步搅拌，滴加完毕后陈化1h，洗涤、过滤、烘干，获得盐酸呋喃它酮芯材。
在上述S411中，通过采用α-淀粉酶对聚乙烯醇中的淀粉进行降解处理，可以获得多孔形态的淀粉颗粒(即第四混合物)。多孔形态的淀粉颗粒具有比表面积大的特点，并且能够使得通过S30获得的第三混合物(即盐酸呋喃它酮)吸附于其孔隙中，以降低盐酸呋喃它酮的缓释速度。
在上述S412中，将多孔形态的淀粉颗粒(即第四混合物)在乙醇中分散，并采用十二烯基琥珀酸酐和马来酸酐对多孔形态的淀粉颗粒进行改性处理。马来酸酐作为不饱和有机酸酐，其能够在多孔形态的淀粉颗粒的表面枝接羧基。十二烯基琥珀酸酐作为脂肪酸酐，则能够降低多孔形态的淀粉颗粒的表面能，以保证在后续的S414中，海藻酸钠与氯化钙反应生成的海藻酸钙能够在多孔形态的淀粉颗粒的表面和表面上的孔隙均匀沉积裹覆。
在上述S413中，第三混合物包括盐酸呋喃它酮，而第五混合物为经过改性处理的多孔形态的淀粉颗粒。氯化钠作为电解质。将氯化钠、通过S30获得的第三混合物、通过S412获得的第五混合物在水中混合均匀后，通过脉冲电场处理，可以促进盐酸呋喃它酮吸附在多孔形态的淀粉颗粒的孔隙之中。
在上述S414中，海藻酸钠和氯化钙在吸附有盐酸呋喃它酮的多孔形态的淀粉颗粒的表面形成海藻酸钙并沉积裹覆，由此构成吸附有盐酸呋喃它酮的多孔形态的淀粉颗粒在内，海藻酸钙在外的芯材结构。
在本实施例的部分实施方式中，S42包括：
S421、按对乙酰氨基苯磺酰氯：壳聚糖：甲酰胺＝(4-8)：40：100的质量比，将对乙酰氨基苯磺酰氯和壳聚糖在甲酰胺中混合，加热至55℃至60℃后保温2.5h至3h，对沉淀物进行过滤、洗涤和烘干，获得壁材。
在本实施例的部分实施方式中，S42包括：
S421、按对乙酰氨基苯磺酰氯：壳聚糖：甲酰胺＝6：40：100的质量比，将对乙酰氨基苯磺酰氯和壳聚糖在甲酰胺中混合，加热至55℃后保温2.5h，对沉淀物进行过滤、洗涤和烘干，获得壁材。
其中，对乙酰氨基苯磺酰氯与壳聚糖在作为溶剂的甲酰胺中反应可以获得壁材，该壁材为枝接有磺胺基团的改性壳聚糖(即壳聚糖磺胺衍生物)。首先，带有磺胺基团的改性壳聚糖作为对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌有一定的有抑制作用。其次，在通过S411至S414获得盐酸呋喃它酮芯材后，盐酸呋喃它酮吸附在表面枝接羧基的多孔形态的淀粉颗粒之中。因此，在将盐酸呋喃它酮芯材以及壁材混合之后，除了海藻酸盐与壳聚糖之间的静电吸附作用，磺胺基团与羧基之间还能够形成稳定的酰胺键，以进一步达到提高提高壳聚糖和海藻酸盐结合紧密程度，提高盐酸呋喃它酮的缓释性能的目的。
在本实施例的部分实施方式中，S43包括：
S431、按壁材：柠檬酸水溶液＝(10-12)：100的质量比，将通过S42 获得的壁材在体积浓度为2％的柠檬酸水溶液中混合均匀，获得壁材溶液；
S432、按盐酸呋喃它酮芯材：水：植物油＝(18-22)：40：100的质量比，将通过S41获得的盐酸呋喃它酮芯材在水和植物油中超声乳化，获得芯材乳浊液；
S433、按壁材溶液：芯材乳浊液＝(60-70)：100质量比，将通过S431 获得的壁材溶液和通过S432获得的芯材乳浊液混合均匀并超声乳化后过滤、洗涤、烘干，获得盐酸呋喃它酮。
在本实施例的部分实施方式中，S43包括：
S431、按壁材：柠檬酸水溶液＝10：100的质量比，将通过S42获得的壁材在体积浓度为2％的柠檬酸水溶液中混合均匀，获得壁材溶液；
S432、按盐酸呋喃它酮芯材：水：植物油＝20：40：100的质量比，将通过S41获得的盐酸呋喃它酮芯材在水和植物油中超声乳化，获得芯材乳浊液；
S433、按壁材溶液：芯材乳浊液＝65：100质量比，将通过S431获得的壁材溶液和通过S432获得的芯材乳浊液混合均匀并超声乳化后过滤、洗涤、烘干，获得盐酸呋喃它酮。
其中，上述S431至S433通过制备水包油的乳浊液，可使得壁材包覆在芯材之外，获得缓释性能优异的盐酸呋喃它酮。
本申请的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本申请的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。此外，说明书以及权利要求中“和/或”表示所连接对象的至少其中之一，字符“/”，一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本申请的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本申请的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本申请的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本申请的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种盐酸呋喃它酮的制备方法，其特征在于，包括：
S10.将5-硝基糠醛二乙酯加入盐酸水溶液中并混合均匀，获得第一混合物；
S20.将通过所述S10获得的所述第一混合物加热至55℃至65℃后，向通过所述S10获得的所述第一混合物中添加吗啉亚甲基氨基唑酮并混合均匀，获得第二混合物；
S30.将通过所述S20获得的所述第二混合物加热至75℃至85℃并保温30min至40min后，冷却、过滤、洗涤、烘干，获得第三混合物；
S40.采用包括有机物添加剂和通过所述S30获得的所述第三混合物的原料，通过包括将所述原料混合的工艺，获得所述盐酸呋喃它酮。
2.根据权利要求1所述的盐酸呋喃它酮的制备方法，其特征在于，所述S10中，所述5-硝基糠醛二乙酯和所述盐酸水溶液的质量比为：5-硝基糠醛二乙酯：盐酸水溶液＝(6-10)：100。
3.根据权利要求1所述的盐酸呋喃它酮的制备方法，其特征在于，所述S10中，所述盐酸水溶液的温度为45℃至55℃，所述盐酸水溶液的质量浓度为8％至10％。
4.根据权利要求1所述的盐酸呋喃它酮的制备方法，其特征在于，所述S20中，所述吗啉亚甲基氨基唑酮的添加量为：按吗啉亚甲基氨基唑酮：通过所述S10添加的所述5-硝基糠醛二乙酯＝(170-180)：100的质量比，添加所述吗啉亚甲基氨基唑酮。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的盐酸呋喃它酮的制备方法，其特征在于，所述有机物添加剂包括：淀粉、壳聚糖、海藻酸钠。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的盐酸呋喃它酮的制备方法，其特征在于，所述S40具体包括：
S41、采用通过所述S30获得的所述第三混合物、淀粉和海藻酸钠为原料，获得盐酸呋喃它酮芯材；
S42、采用对乙酰氨基苯磺酰氯和壳聚糖为原料，获得壁材；
S43、将通过所述S41获得的所述盐酸呋喃它酮芯材以及通过所述S42获得的所述壁材混合，获得所述盐酸呋喃它酮。
7.根据权利要求6所述的盐酸呋喃它酮的制备方法，其特征在于，所述S43具体包括：
S431、按壁材：柠檬酸水溶液＝(10-12)：100的质量比，将通过S42获得的所述壁材在体积浓度为2％的柠檬酸水溶液中混合均匀，获得壁材溶液；
S432、按盐酸呋喃它酮芯材：水：植物油＝(18-22)：40：100的质量比，将通过S41获得的所述盐酸呋喃它酮芯材在水和植物油中超声乳化，获得芯材乳浊液；
S432、按壁材溶液：芯材乳浊液＝(60-70)：100质量比，将通过S431获得的所述壁材溶液和通过S432获得的所述芯材乳浊液混合均匀并超声乳化后过滤、洗涤、烘干，获得所述盐酸呋喃它酮。
8.一种盐酸呋喃它酮，其特征在于，所述盐酸呋喃它酮采用如权利要求1至7中任一项所述的制备方法获得。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括采用如权利要求1至7中任一项所述的制备方法获得的盐酸呋喃它酮。
10.一种盐酸呋喃它酮的应用方法，其特征在于，所述盐酸呋喃它酮采用如权利要求1至7中任一项所述的制备方法获得，并应用于对禽畜的肠道细菌感染类疾病的治疗。
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