CN113200908A - 一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备与应用。本发明含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物能够抑制胃癌细胞的增殖，迁移和侵袭，诱导凋亡，且具有周期阻滞作用。在细胞水平上具有比5‑氟尿嘧啶更高的活性，在动物水平上具有比卡培他滨更高的活性，口服给药有效，相比卡培他滨毒性更低，更加安全有效。且该化合物具有较好的药代动力学性能，可应用于制备抗胃癌药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备与应用。
背景技术
肿瘤是继心脑血管疾病后严重威胁人类生命健康的第二大杀手。2018年全球共有1,810万癌症新发病例，960万人因此死亡。其中，胃癌的发病率位列第五，致死率高居第三。据统计，2018年，全球胃癌新发病例为103万例，死亡人数为78.3万人，相当于全球每12例恶性肿瘤导致的死亡中就有1例是胃癌。中国作为胃癌大国，每年胃癌死亡病例占全球同期胃癌总死亡数的40%以上。国内胃癌发病率仅次于肺癌，死亡率高居第三。可见，胃癌已经成为严重威胁全球，尤其是我国公民健康的主要公共卫生问题。此外，我国主要以进展期胃癌为主，手术无法根治。目前临床常用口服抗胃癌药物主要为：替吉奥，卡培他滨和替加氟等，这些药物均为细胞毒药物5-氟尿嘧啶的前药，但由于胃癌对该类药物的敏感性较差，导致其治疗有效率及治愈率均较低。此外，其不良反应严重，有很强的致畸性和致癌性，长期使用有引起第二肿瘤的危险。综上所述，目前针对胃癌的口服药物治疗存在不良反应严重，适用范围有限及逐渐产生的耐药性等问题，因此急需开发出安全有效、适用范围广的新靶向抗胃癌药物。
癌症的最大特点是细胞的无限增殖，这是由于细胞周期的紊乱造成细胞无法正常分化和凋亡引起的。细胞周期是细胞生命运行的核心，其受到包括细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin Dependent Kinases, CDKs)在内的多种蛋白分子的精细调控。目前，以CDKs作为肿瘤治疗的靶点已成为抗肿瘤靶向药物研究的重点方向之一。但已上市CDK抑制剂的靶点均为CDK4/6，均针对乳腺癌，且其具有中性粒细胞、白细胞减少等不良反应。2014-2017年间, 日本科学家Yanagi发现CDK16 (PCTAIREI/PCTK1)在多种癌组织中高表达，敲除CDK16基因后，癌细胞的增殖被抑制。2020年最新研究表明：敲除癌基因GATA6后，CDK16的表达下调，引起胃癌细胞凋亡。针对CDK16靶点开发抑制剂或许能为抗胃癌药物提供新思路。目前针对CDK16抑制剂较少，且均为已知的其他激酶抑制剂，因此针对该靶点开发新型抑制剂也可为其分子功能研究建立基础。
研究CDK16与抑制剂的作用模式可以发现，其药效团结构由一个铰链结合位点和两个疏水口袋组成。值得注意的是，该药效团模型与HDAC抑制剂相似。二者药效团区别在于HDAC抑制剂中存在对活性至关重要的锌离子螯合端。那么反转酰胺键，破坏其螯合环，或许就能靶向CDK16，从而用于治疗HDAC抑制剂无法发挥作用的实体瘤。鉴于此，我们应用非经典电子等排原理，设计、合成一种新型含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物，以期寻找到高效低毒的新型口服抗胃癌药物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法；
本发明的另一个目的是提供含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物在制备抗胃癌药物中的应用。
本发明一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物，其结构式如下：
其中，R为甲基乙胺，二乙氨基，二丙氨基，二丁氨基，甲基苯胺，二氢吡啶，氮杂环丙烷，氮杂环丁烷，四氢吡咯，哌啶，氮杂环庚烷，吗啉，甲基哌嗪，吡啶，乙基哌嗪，丙基哌嗪，异丙基哌嗪，羟乙基哌嗪，1-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-(2-氟乙基)-哌嗪， 1-(环丙甲基)哌嗪，环丙基哌嗪，环丁基哌嗪，1-(3-氧杂环丁基)哌嗪或1-甲烷磺酰哌嗪；R0为甲基，甲氧基，三氟甲基，卤素，苯基，硝基，氨基，氨基叔丁氧羰基，炔基，氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点。
本发明一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）以化合物1和杂环基苯甲酸类化合物或邻碘/溴苯甲酸类化合物为原料，以2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂，以N -乙基二异丙胺为碱，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在氩气保护下，室温下反应4~6h，反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去N,N-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到目标产物或化合物2。其中，化合物1的结构式为：
；
杂环基苯甲酸类化合物的结构式为：
，R为甲基哌嗪、吗啉或吡啶；
邻碘/溴苯甲酸类化合物的结构式为：
，其中R1为碘或溴，R0为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、苯基、硝基、氨基、氨基叔丁氧羰基、炔基、氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点；
目标产物的结构式为：
，R=甲基哌嗪、吗啉或吡啶，R0=H；
化合物2的结构式为
，R1为溴或碘，R0为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、苯基、硝基、氨基、氨基叔丁氧羰基、炔基、氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点；
苯甲酸类化合物的用量为化合物1摩尔量的1~1.2倍；2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的用量为化合物1摩尔量的1~1.2倍；N -乙基二异丙胺的用量为化合物1摩尔量的1~1.5倍。
（2）以化合物2和胺类化合物或哌嗪为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以铜粉、溴化亚铜为催化剂，以碳酸钾为碱，在氩气保护的条件下，于80~120℃反应2~3 h，反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去N,N-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到目标产物或化合物3。
目标产物的结构式为
，R为甲基乙胺、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、甲基苯胺、二氢吡啶、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶或氮杂环庚烷，R0为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、苯基、硝基、氨基、氨基叔丁氧羰基、炔基、氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点；
化合物3的结构式为
，R0为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、苯基、硝基、氨基、氨基叔丁氧羰基、炔基、氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点；
胺类化合物为甲基乙胺，二乙氨，二丙氨，二丁氨，甲基苯胺，二氢吡啶，氮杂环丙烷，氮杂环丁烷，四氢吡咯，哌啶，氮杂环庚烷中的一种；胺类化合物或哌嗪用量为化合物2摩尔量的1~3倍；铜粉的用量为化合物2摩尔量的0.005~0.02倍；溴化亚铜的用量为化合物2摩尔量的0.005~0.02倍；碳酸钾的用量为化合物2摩尔量的的1~1.2倍。
（3）以化合物3和卤代物为原料，以乙腈为溶剂，以碳酸钾为碱，在氩气保护的条件下，于80~120℃反应2~3 h，反应完成后，旋蒸旋干，柱层析分离得到目标产物。其中，目标产物的结构式为
，R为乙基哌嗪、丙基哌嗪、异丙基哌嗪、羟乙基哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、1-(2-氟乙基)-哌嗪、 1-(环丙甲基)哌嗪、环丙基哌嗪、环丁基哌嗪、1-(3-氧杂环丁基)哌嗪或1-甲烷磺酰哌嗪，R0为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、苯基、硝基、氨基、氨基叔丁氧羰基、炔基、氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点；
卤代物为溴乙烷、溴代正丙烷、溴代异丙烷、2-溴乙醇、2-溴乙基甲基醚、1-溴-2-氟乙烷、溴甲基环丙烷、溴代环丙烷、环丁基溴、3-溴环氧丁烷、甲磺酰溴中的一种；卤代物的用量为化合物3摩尔量的1~2倍；碳酸钾的用量为化合物3摩尔量的1~1.2倍。
含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的合成路线如下：
其中，R=甲基哌嗪、吗啉或吡啶，R0=H。
其中，R1为溴或碘；R为甲基乙胺，二乙氨基，二丙氨基，二丁氨基，甲基苯胺，二氢吡啶，氮杂环丙烷，氮杂环丁烷，四氢吡咯，哌啶，氮杂环庚烷；R0为甲基，甲氧基，三氟甲基，卤素，苯基，硝基，氨基，氨基叔丁氧羰基，炔基，氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点。
其中，R1为溴或碘；R为乙基哌嗪，丙基哌嗪，异丙基哌嗪，羟乙基哌嗪，1-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-(2-氟乙基)-哌嗪，1-(环丙甲基)哌嗪，环丙基哌嗪，环丁基哌嗪，1-(3-氧杂环丁基)哌嗪或1-甲烷磺酰哌嗪；R0为甲基，甲氧基，三氟甲基，卤素，苯基，硝基，氨基，氨基叔丁氧羰基，炔基，氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点。
含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物与其药学上可接受的酸形成含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的盐；所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、延胡索酸、枸橼酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的至少一种。
本发明所制备的含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物抗胃癌活性显著，在细胞水平上具有比5-氟尿嘧啶更高的活性，在动物水平上具有比卡培他滨更高的活性，口服给药有效，相比卡培他滨毒性更低，更加安全有效。
本发明制备的含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物经MTT法测定，平板克隆实验和EdU实验显示具有抑制胃癌细胞增殖的作用。
本发明制备的含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物经流式细胞术显示具有诱导胃癌细胞周期阻滞和凋亡的作用。
本发明所制备的含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物经划痕实验和Transwell实验显示具有抑制胃癌细胞迁移和侵袭的作用。
本发明所制备的含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物具有抑制CDK16表达和增强抑癌因子p27表达的作用。
本发明所制得的部分化合物经急性毒性实验和急性胃肠道毒性试验显示，该类化合物具有较低的毒性，属于低毒化合物。
本发明所制得的部分化合物经大鼠药代动力学实验显示，该类化合物药代动力学参数较优。
综上所述，本发明制备了一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物，该化合物能够抑制胃癌细胞的增殖，迁移和侵袭，诱导凋亡，且具有周期阻滞作用。在细胞水平上具有比5-氟尿嘧啶及替莫唑胺更高的活性，在动物水平上具有比卡培他滨更高的活性，口服给药有效，相比卡培他滨和毒性更低，更加安全有效。且该化合物具有较好的药代动力学性能，可应用于制备抗胃癌药物。
附图说明
图1为所选化合物处理后胃癌HGC-27和MGC-803细胞的生长曲线；
图2为所选化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞克隆群落形成的影响；
图3为所选化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞动态增殖的影响；
图4为所选化合物处理后胃癌HGC-27和MGC-803细胞经姬姆萨染色的形态学变化情况；
图5为所选化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞凋亡的影响；
图6（6-1~6-4）为所选化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞周期分布的影响；
图7为所选化合物处理后胃癌HGC-27和MGC-803细胞周期分布的统计；
图8为所选化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞迁移的影响；
图9为所选化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞迁移的影响；
图10为所选化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞侵袭的影响；
图11为空白组与给药组（1000 mg/kg，灌胃，单次给药）的脾脏、肝脏、肾脏、心脏、肺和胃的病理切片结果；
图12为所选化合物在体内的抑瘤作用；
图13为所选化合物给药3周后肿瘤组织CDK16表达水平的免疫组化结果；
图14为所选化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞CDK16和p27表达水平的影响。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做进一步说明。
实施例1
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(ethyl(methyl)amino)benzamido)benzylcarbamate(化合物T1，R=NCH3(CH2CH3)， R0=H).
（1）将pyridin-3-ylmethyl 4-aminobenzylcarbamate (1 mmol)，邻碘苯甲酸（1.2 mmol），HATU（1.2 mmol），DIPEA（1.3 mmol）放入50ml圆底烧瓶中，并置换为氩气。加入10ml干燥的N,N-二甲基甲酰胺作溶剂后，滴加三乙胺（2 mmol），室温反应6 h。经 TLC 监测反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去N,N-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到产物pyridin-3-ylmethyl 4-(2-iodobenzamido)benzylcarbamate (化合物2，R1=I, R0=H)，产率85%。
（2）将pyridin-3-ylmethyl 4-(2-iodobenzamido)benzylcarbamate (1 mmol)，N-甲基乙胺（3 mmol），铜粉（0.01 mmol），溴化亚铜（0.01 mmol），碳酸钾（1.2 mmol）放入50ml圆底烧瓶中，并置换为氩气。加入20ml干燥的N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，80℃反应3 h。经 TLC 监测反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去N,N-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到产物pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(ethyl(methyl)amino)benzamido)benzylcarbamate (化合物T1，R=NCH3(CH3CH3), R0=H)，产率64%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.64 – 8.57 (m, 1H), 8.56 – 8.50 (m, 1H), 7.86 (dd, J =7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49(td, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 – 7.16 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.19(d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.1Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 164.72, 156.15, 150.81, 149.12, 149.06,137.83, 135.68, 134.62, 132.71, 131.80, 130.00, 128.42, 127.67, 123.25,123.22, 121.12, 119.34, 63.14, 50.74, 43.52, 41.11, 12.26.
实施例2
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(diethylamino)benzamido)benzylcarbamate (化合物T2， R=N(CH2CH3)2, R0=H).
将实施例1步骤（2）中的原料N-甲基乙胺替换为二乙胺，其余步骤同实施例1制备而得，收率70%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (s, 1H), 8.64 – 8.25 (m, 2H),8.08 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.90 – 7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 4.9Hz, 1H), 7.35 – 7.29 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.18(d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 13CNMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 163.62, 156.15, 149.12, 149.06, 137.36, 135.70,134.69, 132.70, 132.28, 130.05, 129.85, 127.83, 125.05, 123.81, 123.48,119.20, 63.13, 48.59, 43.50, 42.06, 12.04.
实施例3
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(dipropylamino)benzamido)benzylcarbamate (化合物T3， R=N(CH2CH2CH3)2, R0=H).
将实施例1步骤（2）中的原料N-甲基乙胺替换为二丙胺，其余步骤同实施例1制备而得，收率75%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.64 (s, 1H), 8.62 – 8.57 (m, 1H),8.53 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J =6.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (td, J= 7.7, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.46 – 7.37 (m, 2H), 7.30 – 7.21 (m, 3H), 5.09 (s,2H), 4.18 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.07 – 2.96 (m, 4H), 1.41 (h, J = 7.4 Hz, 4H),0.78 (t, J = 7.4 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 164.01, 156.26, 149.63,149.23, 149.16, 137.73, 135.80, 134.77, 132.80, 132.16, 130.15, 129.60,127.89, 124.36, 123.36, 123.50, 119.35, 63.24, 56.80, 43.60, 19.85, 11.65.
实施例4
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(dibutylamino)benzamido)benzylcarbamate (化合物T4， R=N(CH2CH2CH2CH3)2, R0=H).
将实施例1步骤（2）中的原料N-甲基乙胺替换二丁胺，其余步骤同实施例1制备而得，收率68%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.22 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.49 –7.40 (m, 1H), 7.26 (dt, J = 14.8, 7.5 Hz, 5H), 5.39 (s, 1H), 5.10 (s, 2H),4.32 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.07 – 2.91 (m, 4H), 1.40 (td, J = 11.6, 10.0, 6.2Hz, 4H), 1.20 (h, J = 7.4 Hz, 4H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 164.00, 156.13, 149.85, 149.52, 149.25, 138.33, 135.91, 133.43,132.27, 132.18, 131.37, 129.53, 128.41, 125.73, 123.42, 123.40, 120.11,64.18, 56.07, 44.82, 29.00, 20.59, 13.88.
实施例5
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(methyl(phenyl)amino)benzamido)benzylcarbamate (化合物T5，R= N-methylaniline, R0=H).
将实施例1步骤（2）中的原料N-甲基乙胺替换N-甲基苯胺，其余步骤同实施例1制备而得，收率70%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H), 8.64 – 8.46 (m, 2H),7.88 – 7.73 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.57 – 7.52 (m, 1H),7.45 – 7.35 (m, 4H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 – 7.07 (m, 4H), 6.68 (t,J = 7.8 Hz, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.12 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 166.11, 156.56, 149.56, 149.53, 146.65, 138.12, 136.15,135.84, 135.11, 133.15, 132.06, 129.45, 129.05, 128.39, 127.74, 126.13,123.94, 120.11, 118.48, 115.22, 63.57, 43.91, 40.76.
实施例6
pyridin-3-ylmethyl 4-(quinoline-8-carboxamido)benzylcarbamate (化合物T6，R= pyridine, R0=H).
将pyridin-3-ylmethyl 4-aminobenzylcarbamate (1 mmol)，8-喹啉甲酸（1.2mmol），HATU（1.2 mmol），DIPEA（1.3 mmol）放入50ml圆底烧瓶中，并置换为氩气。加入10ml干燥的N,N-二甲基甲酰胺作溶剂后，室温反应4 h。经 TLC 监测反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去N,N-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到产物pyridin-3-ylmethyl 4-(quinoline-8-carboxamido)benzylcarbamate (化合物T6，式II，R=pyridine, R0=H)，产率85%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.24 (s, 1H), 9.12 (dd, J= 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 2H), 8.36 – 8.51 (m, 2H), 8.20(dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.85 – 7.74 (m, 4H),7.69 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.24 (d, J = 6.1 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 163.20, 156.24, 150.28, 149.16, 149.09, 144.37, 138.23, 137.75, 135.73,134.94, 132.74, 132.56, 128.96, 128.25, 127.74, 126.25, 123.51, 121.71,119.81, 63.20, 43.59.
实施例7
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(aziridin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物T7，R= aziridine, R0=H).
将实施例1步骤（2）中的原料N-甲基乙胺替换环乙胺，其余步骤同实施例1制备而得，收率60%。1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 10.15 (s, 1H), 8.61 (d, J = 38.0 Hz,2H), 7.84 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 3H), 7.42 (td, J = 7.7,1.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 – 7.06 (m, 2H), 6.99 (d, J = 6.9Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.32 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 4H). 13C NMR (101MHz, Acetone-d 6) δ 165.05, 156.95, 152.44, 150.07, 149.82, 138.91, 136.09,135.63, 132.33, 130.93, 129.75, 128.55, 123.54, 121.05, 120.15, 64.10, 44.66,29.73.
实施例8
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(azetidin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物T8，R= azetidine, R0=H).
将实施例1步骤（2）中的原料N-甲基乙胺替换杂氮环丁烷，其余步骤同实施例1制备而得，收率60%。1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.84 – 7.74 (m, 3H), 7.35 (ddd, J = 8.7, 6.3, 1.5 Hz,2H), 7.32 – 7.24 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.75 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 – 6.51(m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.32 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.87 – 3.81 (m, 4H), 2.23(dtdd, J = 9.8, 7.5, 5.3, 2.3 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, Acetone-d 6) δ 167.60,156.87, 150.09, 149.92, 149.69, 139.07, 136.06, 135.34, 133.52, 130.95,129.51, 128.39, 123.87, 123.24, 119.90, 117.74, 113.83, 63.97, 53.77, 44.57,17.01.
实施例9
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate(化合物T9，R= pyrrolidine, R0=H).
将实施例1步骤（2）中的原料N-甲基乙胺替换四氢吡咯，其余步骤同实施例1制备而得，收率85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.88 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.99 (dd,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H),7.40 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 7.16 – 7.06 (m,2H), 5.40 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.23 –3.16 (m, 4H), 2.04 – 1.95 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.72, 156.13,148.96, 148.02, 138.24, 135.69, 133.67, 132.02, 131.01, 128.43, 126.77,122.45, 119.80, 118.49, 64.40, 52.68, 44.80, 24.81.
实施例10
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(piperidin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物T10， R=piperidine, R0=H).
将实施例1步骤（2）中的原料N-甲基乙胺替换为哌啶，其余步骤同实施例1制备而得，收率80%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.76 (s, 1H), 8.61 – 8.57 (m, 1H),8.55 – 8.51 (m, 1H), 7.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.79 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz,1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 – 7.48 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 4.9Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 – 7.19 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.18(d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.97 – 2.91 (m, 4H), 1.67 (p, J = 6.4, 5.8 Hz, 4H), 1.57– 1.50 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 164.40, 156.18, 151.92, 149.13,149.05, 137.77, 135.68, 134.56, 132.70, 132.04, 130.32, 128.23, 127.74,123.73, 123.45, 120.60, 119.20, 63.16, 53.94, 43.52, 26.01, 23.23.
实施例11
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(azepan-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物T11， R=azepane, R0=H).
将实施例1步骤（2）中的原料N-甲基乙胺替换环己亚胺，其余步骤同实施例1制备而得，收率70%。. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.73 (s, 1H), 8.36 (d, J = 25.5 Hz,2H), 8.26 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.45 (td, J =7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.31 – 7.21 (m, 5H), 5.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.14 (s,2H), 4.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.22 – 3.13 (m, 4H), 1.91 – 1.82 (m, 4H), 1.77(p, J = 2.8 Hz, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.31, 156.15, 154.27,149.38, 149.33, 138.24, 135.96, 133.61, 132.59, 131.29, 128.36, 127.33,125.12, 123.00, 120.45, 64.16, 57.91, 44.80, 28.68, 26.91.
实施例12
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-morpholinobenzamido)benzylcarbamate (化合物L1，R=morpholine, R0=H).
将实施例6中的原料8-喹啉甲酸替换为2-(4-吗啉基)苯甲酸制备得到，收率70%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 – 8.49 (m, 1H),7.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 – 7.71 (m, 3H), 7.50(td, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.4Hz, 3H), 7.23 – 7.18 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.19 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.73 –3.68 (m, 4H), 3.00 – 2.95 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.56, 156.67,150.85, 149.61, 149.53, 138.26, 136.16, 135.11, 133.19, 132.28, 130.70,129.53, 128.17, 123.93, 123.92, 120.26, 119.74, 66.89, 63.65, 53.05, 44.02.
实施例13
pyridin-3-ylmethyl 4-(3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物F1， R= pyrrolidine, R0=o-CH3).
（1）将pyridin-3-ylmethyl 4-aminobenzylcarbamate (1 mmol)，2-bromo-3-methylbenzoic acid（1.2 mmol），HATU（1.2 mmol），DIPEA（1.3 mmol）放入50ml圆底烧瓶中，并置换为氩气。加入10ml干燥的N,N-二甲基甲酰胺作溶剂后，室温反应6 h。经 TLC 监测反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去N,N-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到产物pyridin-3-ylmethyl 4-(2-bromo-3-methylbenzamido)benzylcarbamate (式9，R1=Br, R0= o-CH3)，产率75%。
（2）将pyridin-3-ylmethyl 4-(2-bromo-3-methylbenzamido)benzylcarbamate(1 mmol)，四氢吡咯（3 mmol），铜粉（0.01 mmol），溴化亚铜（0.01 mmol），碳酸钾（1.2mmol）放入50ml圆底烧瓶中，并置换为氩气。加入20ml干燥的N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，80℃反应3 h。经 TLC 监测反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去N,N-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到产物pyridin-3-ylmethyl 4-(3-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物F1，R= pyrrolidine, R0=o-CH3)，产率32%。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 13.25 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H),7.80 – 7.73 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31– 7.26 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.33(d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.22 – 2.16 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 164.35, 156.20, 148.92, 148.87, 144.82, 138.98, 137.28, 136.68,136.23, 134.99, 133.44, 131.64, 129.60, 129.06, 128.64, 126.93, 120.59,51.44, 45.10, 29.94, 26.83, 19.38.
实施例14
pyridin-3-ylmethyl 4-(3-fluoro-2-(pyrrolidin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物F2， R= pyrrolidine, R0=o-F).
将实施例13步骤（1）中的原料2-bromo-3-methylbenzoic acid替换为2-bromo-3-fluorobenzoic acid，其余步骤同实施例13制备而得，收率32%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 13.57 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H),8.19 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.35 – 7.30 (m, 1H), 7.30 – 7.26 (m, 3H), 7.25 – 7.21 (m, 1H),5.27 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 (q, J = 4.7 Hz,4H), 2.16 – 2.11 (m, 4H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 162.95 (d, J = 3.5 Hz),161.36 (d, J = 250.8 Hz), 156.31, 149.79, 149.75, 138.61, 136.15, 136.00 (d,J = 10.9 Hz), 133.84, 132.25 (d, J = 2.2 Hz), 132.34, 128.66, 127.55 (d, J =9.2 Hz), 126.66 (d, J = 2.6 Hz), 123.66, 120.45, 120.24, 64.44, 52.92, 52.88,45.02, 26.32.
实施例15
pyridin-3-ylmethyl 4-(4-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物F3， R= pyrrolidine, R0=m-CH3).
将实施例13步骤（1）中的原料2-bromo-3-methylbenzoic acid替换为2-bromo-4-methylbenzoic acid，其余步骤同实施例13制备而得，收率40%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 11.19 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.55 – 8.50 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.68 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 – 7.21 (m,3H), 6.98 – 6.89 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz,2H), 3.21 – 3.12 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.04 – 1.95 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 165.49, 156.14, 149.45, 149.40, 148.05, 142.60, 138.36, 135.90,133.48, 132.18, 131.08, 128.39, 124.35, 123.84, 123.41, 119.69, 119.54,64.13, 52.82, 44.74, 24.67, 21.62.
实施例16
pyridin-3-ylmethyl 4-(4-fluoro-2-(pyrrolidin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物F4， R= pyrrolidine, R0=m-CH3).
将实施例13步骤（1）中的原料2-bromo-4-fluorobenzoic acid替换为2-bromo-4-methylbenzoic acid，其余步骤同实施例13制备而得，收率45%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.83 (s, 1H), 8.60 (d, J = 20.3 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H),7.70 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (s, 3H), 6.72 (m, J =11.8, 8.1, 4.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H),3.26 – 3.16 (m, 4H), 2.03 – 1.95 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.99, δ164.62 (d, J = 224.5 Hz), 156.14, 149.65 (d, J = 10.0 Hz), 149.41, 137.88,135.93, 133.91, 132.69 (d, J = 10.6 Hz), 128.40, 123.46, 121.85, 119.73,119.63, 107.64 (d, J = 3.0 Hz), 107.43 (d, J = 3.9 Hz), 104.13 (d, J = 24.6Hz), 64.18, 52.04, 44.69, 24.97.
实施例17
pyridin-3-ylmethyl 4-(5-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物F5， R= pyrrolidine, R0=p-CH3).
将实施例13步骤（1）中的原料2-bromo-3-methylbenzoic acid替换为2-iodo-5-methylbenzoic acid，其余步骤同实施例13制备而得，收率75%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 11.78 (s, 1H), 8.60 (d, J = 23.9 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 – 7.26 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz,1H), 5.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.19(m, J = 5.8 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.04 (m, J = 3.5 Hz, 4H). 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 165.19, 156.15, 149.35, 149.31, 145.78, 138.32, 135.87, 133.56,133.19, 132.80, 132.21, 131.42, 128.35, 127.08, 123.39, 119.74, 119.53,64.07, 53.16, 44.70, 24.56, 20.61.
实施例18
pyridin-3-ylmethyl 4-(5-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物F6，R= pyrrolidine, R0=p-OCH3).
将实施例13步骤（1）中的原料2-bromo-3-methylbenzoic acid替换为2-iodo-5-methoxybenzoic acid，其余步骤同实施例13制备而得，收率80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 12.87 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz,1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 – 7.62 (m, 2H), 7.33 – 7.26 (m, 4H), 7.03(dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz,2H), 3.86 (s, 3H), 3.13 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.10 – 2.04 (m, 4H).13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 164.09, 156.73, 156.11, 149.55, 149.51, 141.59, 138.55, 135.92,133.46, 132.17, 129.32, 128.44, 123.44, 122.62, 119.89, 119.45, 114.29,64.21, 55.65, 54.03, 44.81, 24.57.
实施例19
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)benzylcarbamate (化合物F7， R= pyrrolidine, R0=p-CF3).
将实施例13步骤（1）中的原料2-bromo-3-methylbenzoic acid替换为2-iodo-5-(trifluoromethyl)benzoic acid，其余步骤同实施例13制备而得，收率65%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H),7.27 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.44 (q, J = 5.9 Hz,1H), 5.11 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.36 – 3.24 (m, 4H), 1.99 – 1.89(m, 4H). 13C NMR (101 MHz, Acetone-d 6) δ 168.08, 157.13, 150.26, 150.03,149.18, 139.17, 136.33, 135.94, 133.82, 128.69, 127.78 (q, J = 3.5 Hz),127.40 (q, J = 4.0 Hz), 124.66, 124.16, 123.41, 122.62 (q, J = 145 Hz),120.31, 120.22, 116.59 (q, J = 32.5 Hz), 114.66, 114.31, 64.26, 50.60, 44.83,26.32.
实施例20
pyridin-3-ylmethyl 4-(5-fluoro-2-(pyrrolidin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物F8， R= pyrrolidine, R0=p-F).
将实施例13步骤（1）中的原料2-bromo-3-methylbenzoic acid替换为5-fluoro-2-iodobenzoic acid，其余步骤同实施例13制备而得，收率85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 12.11 (s, 1H), 8.55 (d, J = 23.1 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H),7.67 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.62 – 7.55 (m, 2H), 7.29 – 7.23 (m, 3H),7.23 – 7.18 (m, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.9, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 5.61 (t, J = 6.0Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17 – 3.09 (m, 4H), 2.03(h, J = 2.8 Hz, 4H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.38 (d, J = 1.8 Hz), 159.26(d, J = 243.8 Hz), 156.16, 149.42, 149.38, 144.39 (d, J = 2.7 Hz), 137.99,135.89, 133.89, 132.19, 129.64 (d, J = 6.9 Hz), 128.40, 123.44, 121.99 (d, J= 7.7 Hz), 119.85, 118.98 (d, J = 22.4 Hz), 117.51 (d, J = 24.2 Hz), 64.12,53.65, 44.69, 24.55.
实施例21
pyridin-3-ylmethyl 4-(5-chloro-2-(pyrrolidin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物F9，R= pyrrolidine, R0=p-Cl)
将实施例13步骤（1）中的原料2-bromo-3-methylbenzoic acid替换为5-chloro-2-iodobenzoic acid，其余步骤同实施例13制备而得，收率65%。 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 10.66 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 2H), 7.25(d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 4.33 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.19 – 3.13 (m, 4H), 2.02 – 1.93 (m, 4H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.54, 156.14, 149.46, 149.44, 146.39, 137.80,135.93, 134.01, 132.14, 131.64, 130.53, 128.42, 127.64, 127.28, 123.44,119.84, 119.68, 64.18, 52.36, 44.70, 24.84.
实施例22
pyridin-3-ylmethyl 4-(5-bromo-2-(pyrrolidin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物F10， R= pyrrolidine, R0=p-Br)
将实施例13步骤（1）中的原料2-bromo-3-methylbenzoic acid替换为5-bromo-2-iodobenzoic acid，其余步骤同实施例13制备而得，收率65%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.38 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H),7.24 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12 (s,2H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23 – 3.12 (m, 4H), 2.03 – 1.93 (m, 4H).13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.77, 156.15, 149.24, 146.68, 137.73, 135.89,134.35, 134.09, 133.19, 128.35, 127.55, 119.87, 119.48, 113.77, 64.13, 52.24,44.68, 24.94.
实施例23
pyridin-3-ylmethyl 4-(4-(pyrrolidin-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-ylcarboxamido)benzylcarbamate
(化合物F11，式II，R4= pyrrolidine, R5=p-Ph)
将实施例13步骤（1）中的原料2-bromo-3-methylbenzoic acid替换为4-iodo-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid，其余步骤同实施例13制备而得，收率32%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (s, 1H), 8.57 (d, J = 26.6 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 6.1Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 – 7.56 (m,4H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz,2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.17 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.28(d, J = 6.1 Hz, 4H), 1.87 (d, J = 6.1 Hz, 4H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ168.36, 156.14, 149.13, 149.08, 145.16, 139.64, 138.26, 135.72, 134.51,132.76, 128.85, 128.16, 127.25, 127.22, 126.96, 126.18, 125.55, 123.56,119.37, 114.41, 63.15, 49.48, 43.54, 25.29.
实施例24
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物L2， R= 1-methylpiperazine, R0=H)
将实施例6中的原料8-喹啉甲酸替换为2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸制备得到，收率80%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.62 – 8.48 (m, 2H), 7.90 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 7.6, 2.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.53 – 7.46 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.28 – 7.18 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.18 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.98 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.19 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 164.91,156.31, 150.80, 149.27, 149.21, 137.83, 135.86, 134.72, 132.84, 132.05,130.37, 128.79, 127.74, 123.66, 123.63, 120.25, 119.43, 63.27, 55.05, 52.42,45.91, 43.60.
实施例25
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(4-ethylpiperazin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate(化合物L3， R= 1-ethylpiperazine, R0=H)
（1）将pyridin-3-ylmethyl 4-aminobenzylcarbamate (1 mmol)，邻碘苯甲酸（1.2 mmol），HATU（1.2 mmol），DIPEA（1.3 mmol）放入50ml圆底烧瓶中，并置换为氩气。加入10ml干燥的N,N-二甲基甲酰胺作溶剂后，滴加三乙胺（2 mmol），室温反应6 h。经 TLC 监测反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去N,N-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到产物pyridin-3-ylmethyl 4-(2-iodobenzamido)benzylcarbamate (R1=I, R0=H)，产率85%。
（2）将pyridin-3-ylmethyl 4-(2-iodobenzamido)benzylcarbamate (1 mmol)，哌嗪（3 mmol），铜粉（0.01 mmol），溴化亚铜（0.01 mmol），碳酸钾（1.2 mmol）放入50ml圆底烧瓶中，并置换为氩气。加入20ml干燥的N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，80摄氏度反应3 h。经TLC 监测反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去N,N-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到产物pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(piperazin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物3， R0=H)，产率64%。
（3）将pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(piperazin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (1 mmol)，溴乙烷（2 mmol），碳酸钾(1.2 mmol) 放入25ml圆底烧瓶中，并置换为氩气。加入20ml干燥的乙腈，90摄氏度反应3 h。经 TLC 监测反应完成后，旋蒸旋干，柱层析分离得到产物pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(4-ethylpiperazin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物L2， R= 1-ethylpiperazine, R0=H)，产率64%。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.32 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H),8.26 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.49 (td, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.33–7.26 (m, 5H), 5.38 (s, 1H),5.14 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.69 (s,4H), 2.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz,CDCl3, TMS) δ 164.13, 156.14, 150.86, 149.56, 149.52, 138.22, 135.92, 133.55,132.59, 132.15, 131.82, 128.40, 127.82, 125.52, 123.43, 120.89, 120.05,77.06, 64.23, 53.51, 53.29, 52.45, 44.79, 12.00.
实施例26
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(4-propylpiperazin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate(化合物L4， R= 1-propylpiperazine, R0=H)
将实施例25步骤（3）中的原料溴乙烷替换为溴代正丙烷，其余步骤同实施例25制备而得，收率80%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.32 (s, 1H), 8.60 (s, 1H),8.54 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 – 7.43 (m, 1H), 7.32 – 7.24 (m, 5H), 5.50 (s, 1H),5.13 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.68 (s,4H), 2.42 – 2.34 (m, 2H), 1.53 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.12, 156.16, 150.89, 149.51, 149.46, 138.17,135.90, 133.57, 132.56, 131.77, 128.38, 127.77, 125.46, 123.44, 120.87,120.03, 64.19, 60.64, 53.67, 53.51, 44.76, 20.00, 11.89.
实施例27
pyridin-3-ylmethyl (4-(2-(4-isopropylpiperazin-1-yl)benzamido)benzyl)carbamate(化合物L5， R= 1-isopropylpiperazine, R0=H)
将实施例25步骤（3）中的原料溴乙烷替换为溴代异丙烷，其余步骤同实施例25制备而得，收率75%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.42 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.27 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.34–7.26 (m, 5H), 5.34 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (s, 2H),3.10 (s, 4H), 2.78 (s, 5H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3,TMS) δ 164.12, 156.12, 150.96, 149.50, 138.31, 135.88, 133.25, 132.36,131.78, 128.41, 127.77, 125.48, 125.43, 120.94, 120.88, 119.94, 119.84,77.06, 64.24, 54.53, 53.85, 49.01, 44.80, 18.44.
实施例28
pyridin-3-ylmethyl (4-(2-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)benzamido)benzyl)carbamate (化合物L6， R= 2-(piperazin-1-yl)ethanol, R0=H)
将实施例25步骤（3）中的原料溴乙烷替换为溴乙醇，其余步骤同实施例25制备而得，收率85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.11 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H),8.49 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.26–7.21 (m, 5H), 5.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz,2H), 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.86 (s, 1H), 2.72(s, 4H), 2.62 (t, J = 5.3 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3, TMS) δ 164.13,156.15, 150.63, 149.42, 138.06, 135.96, 133.68, 132.60, 132.19, 131.83,128.38, 127.73, 125.51, 123.46, 120.68, 119.96, 77.06, 64.18, 59.43, 57.86,53.51, 53.38, 44.70.
实施例29
pyridin-3-ylmethyl (4-(2-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)benzamido)benzyl)carbamate (化合物L7， R= 1-(2-methoxyethyl)piperazine, R0=H)
将实施例25步骤（3）中的原料溴乙烷替换为溴乙基甲基醚，其余步骤同实施例25制备而得，收率85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.32 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.3 Hz,1H), 8.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.31–7.24 (m, 5H), 5.50 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.53 (t,J = 5.3 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.11 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.74 (s, 4H), 2.67(t, J = 5.3 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3, TMS) δ 164.09, 156.14, 150.84,149.49, 149.45, 138.13, 135.90, 133.57, 132.36, 132.13, 131.75, 128.37,127.73, 125.25, 123.41, 120.90, 119.99, 77.06, 69.89, 64.16, 59.02, 57.98,53.95, 53.29, 44.72.
实施例30
pyridin-3-ylmethyl (4-(2-(4-(2-fluoroethyl)piperazin-1-yl)benzamido)benzyl)carbamate (化合物L8， R= 1-(2-fluoroethyl)piperazine, R0=H)
将实施例25步骤（3）中的原料溴乙烷替换为1-溴-2-氟乙烷，其余步骤同实施例25制备而得，收率85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.22 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.6 Hz,1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H),7.32–7.26 (m, 5H), 5.37 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.61 (dt, J =25.6, 4.7 Hz ,2H), 4.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.80(s, 4H), 2.87–2.74 (dt, J = 28.7, 4.8 Hz ,2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3,TMS) δ164.12, 156.14, 150.70, 149.55, 149.52, 138.13, 135.94, 133.60, 132.62,132.13, 131.84, 128.43, 127.78, 125.55, 123.45, 120.81, 120.00, 81.83 (d, J =168.1 Hz), 77.06, 64.23, 36.13 (d, J = 19.6 Hz), 53.88, 53.39, 44.76.
实施例31
pyridin-3-ylmethyl (4-(2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)benzamido)benzyl)carbamate(化合物L9， R= 1-cyclopropylpiperazine, R0=H)
将实施例25步骤（3）中的原料溴乙烷替换为溴代环丙烷，其余步骤同实施例25制备而得，收率85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.37 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.29–8.23 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.32–7.27 (m, 5H), 5.56 (s, 1H),5.14 (s, 2H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.87 (s,4H), 1.77–1.69 (m, 1H), 0.54–0.49 (m, 2H), 0.48–0.42 (m, 2H). 13C NMR (101MHz, CDCl3, TMS) δ 164.13, 156.15, 150.96, 149.43, 149.38, 138.16, 135.96,133.59, 132.54, 132.19, 131.76, 128.39, 127.75, 125.45, 123.45, 120.89,120.05, 77.06, 64.16, 53.75, 53.45, 44.75, 38.57, 5.95.
实施例32
pyridin-3-ylmethyl (4-(2-(4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl)benzamido)benzyl)carbamate (化合物L10， R= 1-(cyclopropylmethyl)piperazine, R0=H)
将实施例25步骤（3）中的原料溴乙烷替换为溴甲基环丙烷，其余步骤同实施例25制备而得，收率90%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.38 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.5 Hz,1H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H),7.35–7.26 (m, 5H), 5.25 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (d, J = 5.9Hz, 2H), 3.13 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.80 (s, 4H), 2.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H),0.96–0.85 (m, 1H), 0.59–0.52 (m, 2H), 0.15 (q, J = 4.8 Hz, 2H). 13C NMR (101MHz, CDCl3, TMS) δ 164.15, 156.12, 150.93, 149.60, 149.57, 138.28, 135.96,133.48, 132.63, 132.11, 131.83, 128.43, 127.80, 125.56, 123.25, 120.99,120.04, 77.06, 64.27, 63.74, 53.67, 53.50, 44.81, 8.26, 3.96.
实施例33
pyridin-3-ylmethyl (4-(2-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)benzamido)benzyl)carbamate (化合物L11， R= 1-cyclobutylpiperazine, R0=H)
将实施例25步骤（3）中的原料溴乙烷替换为溴代环丁烷，其余步骤同实施例25制备而得，收率50%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.32 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.6 Hz,1H), 8.55 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H),7.34–7.26 (m, 5H), 5.45 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.10(t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.89–2.79 (m, 1H), 2.36 (s, 4H), 2.13–2.01 (m, 2H),1.97–1.83 (m, 2H), 1.80–1.67 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3, TMS) δ 164.06,156.15, 150.91, 149.52, 149.25, 138.16, 135.91, 133.56, 132.59, 132.13,131.77, 128.39, 127.76, 125.55, 123.42, 120.99, 119.99, 77.06, 60.28, 53.22,49.95, 44.75, 27.04, 14.20.
实施例34
pyridin-3-ylmethyl (4-(2-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)benzamido)benzyl)carbamate(化合物L12， R= 1-(oxetan-3-yl)piperazine, R0=H)
将实施例25步骤（3）中的原料溴乙烷替换为3-溴环氧丁烷，其余步骤同实施例25制备，收率55%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.09 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32–7.26 (m, 5H), 5.49(t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.57 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 4.6Hz, 4H), 2.56 (s, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3, TMS) δ 164.06, 156.16, 150.52,149.49, 149.46, 137.99, 135.93, 133.74, 132.63, 132.13, 131.84, 128.39,127.74, 125.60, 123.44, 120.75, 119.92, 77.06, 75.30, 64.19, 59.14, 53.03,50.16, 44.68.
实施例35
pyridin-3-ylmethyl (4-(2-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)benzamido)benzyl)carbamate(化合物L13， R= 1-(methylsulfonyl)piperazine, R0=H)
将实施例25步骤（3）中的原料溴乙烷替换为甲磺酰溴，其余步骤同实施例25制备，收率65%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.25 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (dd, J =4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.34–7.23 (m, 5H),5.37 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.45 (s, 4H), 3.21–3.12(m, 4H), 2.85 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3, TMS) δ 164.08, 156.17, 149.69,149.54, 137.79, 135.89, 134.17, 132.74, 132.15, 132.05, 128.59, 128.00,125.92, 123.44, 120.49, 119.76, 77.06, 64.28, 52.98, 46.17, 44.71, 35.32.
实施例36
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)-5-methylbenzamido)benzylcarbamate(化合物L7-1， R= 1-(2-methoxyethyl)piperazine,R0=p-CH3)
（1）将pyridin-3-ylmethyl 4-aminobenzylcarbamate (1 mmol)，2-iodo-5-methylbenzoic acid（1.2 mmol），HATU（1.2 mmol），DIPEA（1.3 mmol）放入50ml圆底烧瓶中，并置换为氩气。加入10ml干燥的N,N-二甲基甲酰胺作溶剂后，滴加三乙胺（2 mmol），室温反应6 h。经 TLC 监测反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去N,N-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到产物pyridin-3-ylmethyl 4-(2-iodo-5-methylbenzamido)benzylcarbamate(R1=I, R0= p-CH3)，产率85%。
（2）将pyridin-3-ylmethyl 4-(2-iodo-5-methylbenzamido)benzylcarbamate(1 mmol)，哌嗪（3 mmol），铜粉（0.01 mmol），溴化亚铜（0.01 mmol），碳酸钾（1.2 mmol）放入50ml圆底烧瓶中，并置换为氩气。加入20ml干燥的N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，80摄氏度反应3 h。经 TLC 监测反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去N,N-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到产物pyridin-3-ylmethyl 4-(5-methyl-2-(piperazin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (式10， R6=H)，产率64%。
（3）将pyridin-3-ylmethyl 4-(5-methyl-2-(piperazin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (1 mmol)，1-bromo-2-methoxyethane（2 mmol），碳酸钾(1.2 mmol)，碘化钾(0.3 mmol) 放入25ml圆底烧瓶中，并置换为氩气。加入20ml干燥的乙腈，80摄氏度反应3 h。经 TLC 监测反应完成后，旋蒸旋干，柱层析分离得到产物pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)-5-methylbenzamido)benzylcarbamate(化合物L7-1， R= 1-(2-methoxyethyl)piperazine, R0=p-CH3)，产率64%。1H NMR (400 MHz,Acetone-d 6) δ 12.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 8.0 Hz, 5H), 6.96 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.33 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.03 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 2.77 (d, J = 5.5Hz, 4H), 2.64 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 2.1 Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 164.43, 156.33, 149.74, 149.70, 148.63, 138.55, 136.09,135.55, 133.68, 133.36, 132.40, 132.33, 128.36, 127.62, 123.63, 121.27,120.30, 70.24, 64.41, 59.20, 36.20, 54.24, 53.62, 45.02, 21.00.
实施例37
pyridin-3-ylmethyl 4-(5-methoxy-2-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物L7-2， R= 1-(2-methoxyethyl)piperazine, R0=p-OCH3)
将实施例36步骤（3）中的原料2-iodo-5-methylbenzoic acid替换为2-iodo-5-methoxybenzoic acid，其余步骤同实施例36制备，收率65%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.36 (s, 1H), 8.57 (d, J = 26.0 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H),5.09 (s, 2H), 4.18 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (t, J = 5.6 Hz,2H), 3.23 (s, 3H), 2.94 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.57 (t, J = 5.6Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 163.40, 156.22, 156.20, 149.18, 149.12,144.09, 137.61, 135.76, 134.79, 132.76, 129.27, 127.75, 123.54, 123.08,119.44, 117.92, 114.80, 69.89, 63.19, 36.06, 57.01, 55.41, 53.45, 53.11,43.51.
实施例38
pyridin-3-ylmethyl 4-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物L7-3， R= 1-(2-methoxyethyl)piperazine, R0=p-F)
将实施例36步骤（3）中的原料2-iodo-5-methylbenzoic acid替换为5-fluoro-2-iodobenzoic acid，其余步骤同实施例36制备，收率70%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.59 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J =9.7, 3.2 Hz, 1H), 7.72 – 7.68 (m, 2H), 7.66 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30 –7.22 (m, 4H), 7.13 (ddd, J = 8.8, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 5.51 (t, J = 5.9 Hz, 1H),5.10 (s, 2H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.34 (s,3H), 3.06 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.87 – 2.59 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ162.62 (d, J = 1.8 Hz), 160.20 (d, J = 245.4 Hz), 146.86 (d, J = 2.9 Hz),130.07 (d, J = 7.0 Hz), 123.33 (d, J = 7.9 Hz), 119.30 (d, J = 22.6 Hz),118.17 (d, J = 24.5 Hz).
实施例39
pyridin-3-ylmethyl 4-(5-chloro-2-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物L7-4，R= 1-(2-methoxyethyl)piperazine, R0=p-Cl)
将实施例36步骤（3）中的原料2-iodo-5-methylbenzoic acid替换为5-chloro-2-iodobenzoic acid，其余步骤同实施例36制备，收率70%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.24 (s, 1H), 8.67 – 8.52 (m, 2H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 7.44 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.24(s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H),3.37 (s, 3H), 3.12 (s, 4H), 2.77 (s, 4H), 2.71 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz,DMSO) δ 163.50, 156.24, 155.33, 149.53, 137.49, 134.96, 131.43, 130.52,129.55, 127.92, 127.70, 127.65, 122.28, 119.45, 69.85, 36.04, 56.98, 53.20,52.30, 44.15, 43.53.
实施例40
pyridin-3-ylmethyl 4-(5-bromo-2-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物L7-5， R= 1-(2-methoxyethyl)piperazine, R0=p-Br)
将实施例36步骤（3）中的原料2-iodo-5-methylbenzoic acid替换为5-bromo-2-iodobenzoic acid，其余步骤同实施例36制备，收率70%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.20 (s, 1H), 8.57 (d, J = 27.0 Hz, 2H), 7.90 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.73 – 7.62 (m, 3H), 7.41(dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.19(d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.97 (t, J =4.7 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.50 (t, J = 5.8 Hz, 2H). 13C NMR (101MHz, DMSO) δ 163.98, 156.67, 150.35, 149.61, 149.56, 137.92, 136.20, 135.40,134.75, 133.21, 132.81, 131.30, 128.12, 123.99, 122.98, 119.92, 115.84,70.30, 63.65, 36.48, 57.43, 55.37, 53.62, 52.64, 43.97.
实施例41
pyridin-3-ylmethyl
4-(2-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamido)benzylcarbamate (化合物L7-6， R= 1-(2-methoxyethyl)piperazine, R0=p-CF3)
将实施例36步骤（3）中的原料2-iodo-5-methylbenzoic acid替换为2-iodo-5-(trifluoromethyl)benzoic acid，其余步骤同实施例36制备，收率70%。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 8.78 – 8.39 (m, 2H), 7.89 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.84(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 – 7.75 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (dd,J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H),5.10 (s, 2H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.08 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 2.54 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 2.49 (t, J = 5.9 Hz, 2H). 13C NMR(101 MHz, DMSO) δ 165.20, 156.67, 153.76, 149.62, 149.56, 138.02, 136.22,135.41, 133.25, 129.39, 128.80, 128.65, 128.61, 128.07, 127.25, 127.21,126.10, 124.03, 123.40, 122.82, 122.50, 122.18, 121.86, 120.71, 120.05,119.92, 70.24, 63.65, 36.46, 57.41, 53.43, 51.81, 43.95.
实施例42
pyridin-3-ylmethyl
4-(4-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-ylcarboxamido)benzylcarbamate (化合物L7-7， R= 1-(2-methoxyethyl)piperazine,R0=p-Ph)
将实施例36步骤（3）中的原料2-iodo-5-methylbenzoic acid替换为4-iodo-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid，其余步骤同实施例36制备，收率60%。1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H),8.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 – 7.76 (m, 2H), 7.73– 7.64 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.41 – 7.29 (m, 4H), 6.95 (s, 1H),5.15 (s, 2H), 4.34 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.29 (s,3H), 3.12 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 5.7 Hz,2H). 13C NMR (101 MHz, Acetone) δ 163.80, 156.35, 150.54, 149.43, 149.20,139.78, 138.30, 137.13, 135.46, 134.85, 133.03, 130.39, 129.38, 128.97,128.77, 128.00, 127.46, 126.63, 123.31, 121.45, 121.38, 119.55, 119.46,70.48, 63.25, 57.85, 57.43, 53.73, 53.34, 44.06.
实施例43
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)-5-nitrobenzamido)benzylcarbamate (化合物L7-8， R= 1-(2-methoxyethyl)piperazine,R0=p-NO2)
将实施例36步骤（3）中的原料2-iodo-5-methylbenzoic acid替换为2-iodo-5-nitrobenzoic acid，其余步骤同实施例36制备，收率40%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25 – 8.18 (m, 2H),7.90 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.28 – 7.19 (m, 3H), 5.09 (s, 2H),4.18 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.51 (d, J= 2.0 Hz, 4H), 2.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.50,156.66, 155.02, 149.63, 149.36, 139.39, 138.00, 136.25, 135.57, 133.22,128.05, 127.22, 126.92, 126.30, 124.04, 120.05, 118.50, 70.08, 63.64, 36.25,57.26, 53.09, 50.78, 43.93.
实施例44
pyridin-3-ylmethyl 4-(5-amino-2-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物L7-9，R= 1-(2-methoxyethyl)piperazine, R0=p-NH2)
将实施例36步骤（3）中的原料2-iodo-5-methylbenzoic acid替换为5-amino-2-iodobenzoic acid，其余步骤同实施例36制备，收率30%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.80 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.88(t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.74 – 7.68 (m, 2H),7.41 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.40 (d, J= 104.0 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.17 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz,2H), 3.24 (s, 3H), 2.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.65 (d, J = 23.7 Hz, 6H). 13CNMR (101 MHz, DMSO) δ 164.38, 156.66, 149.61, 149.56, 146.71, 140.16, 138.28,136.23, 134.96, 133.20, 128.19, 124.01, 123.22, 119.85, 117.89, 115.48,70.12, 63.62, 36.53, 57.36, 55.39, 53.93, 43.94.
实施例45
pyridin-3-ylmethyl
4-(2-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)-5-pivalamidobenzamido)benzylcarbamate (化合物L7-10， R= 1-(2-methoxyethyl)piperazine, R0=p-NHBoc)
将实施例36步骤（3）中的原料2-iodo-5-methylbenzoic acid替换为5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-iodobenzoic acid，其余步骤同实施例36制备，收率30%。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz,1H), 8.56 – 8.49 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H),7.79 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.75 – 7.69 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.7Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.18 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.6 Hz,2H), 3.23 (s, 3H), 2.93 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.61 (s, 4H), 2.54 (t, J = 5.7Hz, 2H), 1.25 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 164.34, 156.67, 153.27,149.64, 149.36, 145.64, 138.13, 136.66, 136.23, 135.13, 133.20, 128.97,128.17, 124.00, 122.18, 122.01, 120.44, 119.81, 79.61, 70.32, 63.63, 36.50,57.25, 53.86, 53.33, 43.95, 28.57.
实施例46
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)-4-methylbenzamido)benzylcarbamate (化合物L7-11， R= 1-(2-methoxyethyl)piperazine, R0=m-CH3)
将实施例36步骤（3）中的原料2-iodo-5-methylbenzoic acid替换为2-iodo-4-methylbenzoic acid，其余步骤同实施例36制备，收率30%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ11.36 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 – 8.25 (m, 1H), 7.88 (t, J =6.1 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.74 – 7.68 (m, 2H), 7.41 (dd, J =7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.08 –7.02 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.18 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 5.6 Hz,2H), 3.22 (s, 3H), 2.98 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.63 (s, 4H), 2.56 (q, J = 4.8,3.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 164.85, 156.67, 151.24,149.62, 149.56, 142.70, 138.24, 136.19, 135.00, 133.21, 130.92, 128.13,126.01, 125.13, 123.99, 121.55, 119.73, 70.18, 63.63, 36.51, 57.39, 53.73,52.98, 43.97, 21.56.
实施例47
pyridin-3-ylmethyl 4-(4-fluoro-2-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)benzamido)benzylcarbamate (化合物L7-12，R= 1-(2-methoxyethyl)piperazine, R0=m-F)
将实施例36步骤（3）中的原料2-iodo-5-methylbenzoic acid替换为4-fluoro-2-iodobenzoic acid，其余步骤同实施例36制备，收率30%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.01 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.91(t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.82 – 7.75 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (dd,J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz,1H), 6.99 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.18 (d, J = 6.1 Hz, 2H),3.42 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.98 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.56 (d, J= 9.1 Hz, 4H), 2.52 – 2.48 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.72, 164.73,163.24, 156.67, 153.44, 153.35, 149.61, 149.56, 138.14, 136.22, 135.15,133.21, 132.96, 132.86, 128.10, 125.62, 125.59, 124.00, 119.76, 110.25,110.03, 107.65, 107.42, 70.26, 63.63, 36.25, 57.40, 53.55, 52.52, 43.94.
实施例48
pyridin-3-ylmethyl 4-(2-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)-3-methylbenzamido)benzylcarbamate (化合物L7-13，R= 1-(2-methoxyethyl)piperazine,R0=o-CH3)
将实施例36步骤（3）中的原料2-iodo-5-methylbenzoic acid替换为2-iodo-3-methylbenzoic acid，其余步骤同实施例36制备，收率30%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.44 (s, 1H), 8.57 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 7.92 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.73 – 7.65 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H),7.29 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.09 (t, J = 7.5Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.17 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.21 (s, 3H),3.07 (s, 4H), 2.83 – 2.59 (m, 4H), 2.31 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ168.55, 156.63, 149.61, 149.57, 125.51, 138.75, 136.34, 136.22, 135.69,135.06, 133.22, 132.45, 132.17, 132.09, 132.03, 131.05, 130.11, 129.14,127.98, 126.49, 124.08, 124.01, 119.84, 63.60, 36.45, 54.39, 49.96, 43.99,18.92.
实施例49MTT法测定细胞生长抑制率
试验方法：
将五株胃癌细胞(HGC-27, MGC-803, BGC-823, AGS, SGC-7901)和两株正常细胞(GES-1, WI-38)分别用含有10%胎牛血清的RPMI-1640培养基或者DMEM培养基在37 ℃、5%CO2条件下放置在细胞培养箱中培养，待细胞处于对数期时，以每孔5000~8000个细胞接种于96孔板中，培养24 h后移去旧培养基，加入含有待测样品的培养基（将100mmol·L-1目标化合物DMSO母液配制成实验浓度100、50、25、12.5、6.25 μmol·L-1），每个实验浓度设置3个复孔，同时设置空白对照组。待实验细胞培养72 h 后，加入10 μL MTT 溶液，孵育4 h 后将96 孔板内的上清液吸出，每孔中加入150 μL的DMSO，振荡20 min。在570 nm 波长下利用酶标仪测定实验中96 孔板各孔的吸光值（OD 值），计算细胞增殖抑制率(inhibitory rate，IR)，细胞增殖抑制率%=（对照孔平均OD值-实验孔平均OD值）/（对照孔平均OD值-空白OD值），并用SPSS 20.0计算半数抑制浓度IC50值(means ± SD, n=3)，具体数据见表1-表4。（上述平行实验均独立重复三次）
试验结果:
上述试验结果显示，本发明的化合物或其药学上可以接受的盐具有对五株胃癌细胞(HGC-27, MGC-803, BGC-823, AGS, SGC-7901)的抑制活性，对两株正常细胞(GES-1,WI-38)基本无增殖抑制活性。
表1. 所合成的化合物T1-T11对五株胃癌细胞(HGC-27, MGC-803, BGC-823,AGS, SGC-7901)和两株正常细胞(GES-1, WI-38)的抑制活性
所有数据均通过三组重复的独立实验获得；IC50值由IBM SPSS Statistics 软件计算得到。NT：未测试。
表2. 所合成的化合物F1-F11对五株胃癌细胞(HGC-27, MGC-803, BGC-823,AGS, SGC-7901)和两株正常细胞(GES-1, WI-38)的抑制活性。
所有数据均通过三组重复的独立实验获得；IC50值由IBM SPSS Statistics 软件计算得到。NT：未测试。
表3.所合成的化合物L1-L13对五株胃癌细胞(HGC-27, MGC-803, BGC-823, AGS,SGC-7901)和两株正常细胞(GES-1, WI-38)的抑制活性
所有数据均通过三组重复的独立实验获得；IC50值由IBM SPSS Statistics 软件计算得到。NT：未测试。
表4.所合成的化合物L7-1~L7-13对胃癌细胞(MGC-803, BGC-823, SGC-7901)和两株正常细胞(GES-1, WI-38)的抑制活性
所有数据均通过三组重复的独立实验获得；IC50值由IBM SPSS Statistics 软件计算得到。NT：未测试。
选择活性最好的化合物F8，T9于不同时间，不同浓度处理胃癌HGC-27和MGC-803细胞后，测定其生长曲线。图1为所选化合物处理胃癌HGC-27和MGC-803细胞后的生长曲线。图中显示：化合物F8和T9对胃癌HGC-27和MGC-803细胞增殖活力的抑制呈时间依赖性和浓度依赖性。作用72小时后，对HGC-27细胞的IC50分别为0.28 μM (化合物F8), 1.84 μM (化合物T9), 对MGC-803细胞的IC50分别为10.66 μM (化合物F8)， 5.26 μM (化合物T9)。
实施例50本发明化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞增殖的影响
试验方法：
（1）平板克隆实验
取生长状态良好，处于对数生长期的细胞，常规胰酶消化后培养液吹打成细胞悬液。六孔板每孔种5000个细胞。贴壁后加入本发明化合物。实验组加入不同浓度的本发明得到化合物。对照组则加等量不含本发明化合物的培养液。每组3个复孔。在37℃、含5% CO2、饱和湿度的培养箱中培养7天。期间3天换1次药液。经常观察，当培养皿中出现肉眼可见的克隆时，终止培养。弃去上清液，用PBS小心浸洗2次。加甲醇固定细胞，15分钟后去除固定液。加适量0.5%结晶紫染色，30分钟后用流水缓慢洗去染色液，空气干燥。
（2）EdU实验
取生长状态良好，处于对数生长期的细胞，常规胰酶消化后培养液吹打成细胞悬液。96孔板每孔种5000个细胞。贴壁后加药处理。实验组加入不同浓度的药物。对照组则加等量不含药物的培养液。每组3个复孔。在37℃、含5% CO2、饱和湿度的培养箱中培养24 h，弃去上清液，加入100 μL含有50 μMEdU的完全培养基，37℃孵育2h。4%的多聚甲醛固定后加入0.5%的曲拉通透膜。PBS洗两次后，先后加入Apollo染液和Hoechst 33342染液，PBS清洗后，在显微镜下观察。
图2为所选化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞克隆群落形成的影响。图中显示所选化合物能够呈浓度依赖地抑制胃癌HGC-27和MGC-803细胞克隆群落的形成，且经统计具有显著性差异。
图3为所选化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞动态增殖的影响。图中显示所选化合物经EdU实验测定，能够呈浓度依赖地抑制胃癌HGC-27和MGC-803细胞动态增殖，且经统计具有显著性差异。
实施例51本发明化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞凋亡的影响
试验方法：
（1）姬姆萨染色
取生长状态良好，处于对数生长期的细胞，常规胰酶消化后培养液吹打成细胞悬液。六孔板每孔种1×104个细胞。贴壁后加药处理。实验组加入不同浓度的药物。对照组则加等量不含药物的培养液。每组3个复孔。在37℃、含5% CO2、饱和湿度的培养箱中培养24h，弃去上清液，用PBS小心浸洗2次。加甲醇固定细胞，2分钟后去除固定液。每孔加500μL姬姆萨染液染色，15分钟后用流水缓慢洗去染色液，空气干燥。
（2）流式细胞术
取生长状态良好，处于对数生长期的细胞，常规胰酶消化后培养液吹打成细胞悬液。六孔板每孔种15×104个细胞。在37℃、含5% CO2、饱和湿度的培养箱中培养。细胞贴壁后加入不同浓度药物处理48 h。每组3个复孔。培养48 h后收集细胞，用Annexin-V FITC/PI凋亡试剂盒对细胞染色，用流式细胞仪分析细胞凋亡。
图4为所选化合物处理后胃癌HGC-27和MGC-803细胞经姬姆萨染色的形态学变化情况。从图中可以看出所选化合物能够呈浓度依赖性地诱导胃癌HGC-27和MGC-803细胞凋亡。
图5为所选化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞凋亡的影响，从图中可以看出所选化合物经流式细胞术测定，其能够呈浓度依赖地诱导胃癌HGC-27和MGC-803的凋亡。
实施例52本发明化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞周期分布的影响
试验方法：
取生长状态良好，处于对数生长期的细胞，常规胰酶消化后培养液吹打成细胞悬液。六孔板每孔种20×104个细胞。在37℃、含5% CO2、饱和湿度的培养箱中培养。细胞贴壁后加入不同浓度药物处理48 h。每组3个复孔。培养48 h后收集细胞，用预冷的PBS3次洗涤收集的细胞，离心沉淀细胞，弃上清。用500μL PBS重悬细胞，迅速打入预冷的无水乙醇中，吹打均匀，4℃储存过夜。离心乙醇固定过的细胞，弃上清， PBS洗涤细胞3次。用RNase A于37℃重悬细胞，15min后，加入PI染色液避光染色15 min。流式细胞仪测定细胞周期。用ModfitLT软件分析流式周期结果，统计G0/G1期、S期、G2/M期各组所占百分比。
图6为所选化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞周期分布的影响；图7为所选化合物处理后胃癌HGC-27和MGC-803细胞周期分布的统计。结果显示所选化合物能够诱导胃癌细胞周期阻滞于S期和G2/M期。
实施例53本发明化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞迁移、侵袭的影响
试验方法：
（1）划痕实验
将细胞消化接种到六孔板，培养到密度为90%时准备划痕。用一个10μL枪头在细胞达到要求的孔中央划一条直线，直线应同等粗细。划完后，用PBS把飘起细胞洗弃。各孔中加含药物和2%血清的培养基后，放入37℃培养箱中培养，于24小时对各剂量组划痕进行拍照，观察细胞用药前后迁移距离变化。
（2）Transwell迁移实验
取出transwell小室(Corning 3422) 放入24孔板各孔中。每孔加600μL含有20%血清的培养基。消化细胞，得细胞悬液，按每孔8000个细胞接入上室。上室加2ⅹ浓度药物，加无血清培养基并使上室终体积为400μL。放入细胞培养箱培养48h。取出小室，用棉签擦去上室内侧未穿过的细胞，下室加甲醇，并将上室浸入，室温固定10min，PBS清洗，移去小室，倒置，风干。用PBS配制浓度为0.1%结晶紫溶液，每小室加700μL，将上室浸入其中，置于37℃培养箱中染色30min；取出小室，用PBS清洗，并在显微镜下观察，在膜上相互垂直的直径上取5个不同视野，计透膜细胞数。
（3）Transwell侵袭实验
从-20℃冰箱取出matrigel于4℃过夜融化，将EP管于冰上预冷，并将融化后的matrigel与预冷无血清无双抗培养基按体积比1:8混合，轻轻混匀。每个transwell板小室上层加40μL混合后的matrigel混合液，轻轻混匀，并置于培养箱中1h。取出transwell板，轻轻吸弃小室中多余液体，于小室上层加100μL无血清无双抗培养基并将transwell板放入培养箱中1h，水化基底膜。取出transwell小室，下室每孔加600μL含有20%血清培养基。消化细胞，得细胞悬液，按每孔16000个细胞接入上室，上室加 2ⅹ浓度药物，加无血清培养基并使上室终体积为400 μL，放入细胞培养箱培养48 h。取出小室，用棉签擦去上室内侧未穿过的细胞，下室加甲醇，并将上室浸入，室温固定10 min，PBS清洗，移去小室，倒置，风干。用PBS配制浓度为0.1%结晶紫溶液，每小室加700 μL，将上室浸入其中，置于37℃培养箱中染色30min；取出小室，用PBS清洗，并在显微镜下观察，在膜上相互垂直的直径上取5个不同视野，计透膜细胞数。
图8为所选化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞迁移的影响。图中显示：所选化合物经划痕实验证实能够呈浓度依赖性地抑制胃癌HGC-27和MGC-803细胞的迁移，且具有统计学差异。
图9为所选化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞迁移的影响。图中显示：所选化合物经Transwell迁移实验证实能够呈浓度依赖性地抑制胃癌HGC-27和MGC-803细胞迁移，且具有统计学差异。
图10为所选化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞侵袭的影响。图中显示：所选化合物经Transwell侵袭实验证实能够呈浓度依赖性地抑制胃癌HGC-27和MGC-803细胞侵袭，且具有统计学差异。
实施例54大鼠药代动力学参数的测定
试验方法：
（1）实验动物准备
大鼠由兰州大学实验动物中心提供。大鼠首先在本动物房中适应一周左右，自由饮食，以消除环境对其产生的影响。选取健康雄性大鼠（200-250 g），分别称取体重，釆用灌胃注射给药，剂量为 100 mg/ kg。在给药后取9个时间点（0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 10,12, and 24 h）分别测定血药浓度，取后立即冻存至-80 ℃。大鼠在实验中禁食不禁水。且给药前禁食一晚。
（2）大鼠血浆样品处理
精密量取血浆样品1.0 mL加入 10 μL内标溶液，涡旋振荡混匀 30 s；向每个血浆样品中加入甲醇涡旋振荡，离心后每个样品精密吸取有机相转移至蒸发管中，用氮气流挥干；挥干后其残澄用甲醇溶解，涡混匀后用0.22μM 的滤膜过滤后转移至样品瓶中，以内标法进行定量。
（3）数据统计分析
所得数据采用药代专业软件Pksolver2.0进行处理，得到准确的药代动力学参数和房室模型。
实验结果：
化合物经大鼠药代动力学实验显示，该类化合物药代动力学参数较优。
实施例55急性毒性试验的测定
对化合物的急性毒性进行了研究。每组3只小鼠，分别给予剂量为1000 mg/kg。在开始的4小时内，这些动物被持续观察，以确定是否有毒性。此后，在24小时内每隔一段时间观察这些动物，然后在接下来的7天内每天观察一次。7天后，给药组全部存活，LD50>1000mg/kg。病理切片结果如图11：与对照组相比，脾脏、肝脏、肾脏、心脏、肺和胃的组织病理学研究均无明显的病理变化。说明该类化合物具有较低的毒性，属于低毒化合物。
实施例56本发明化合物在裸鼠皮下移植瘤HGC-27模型上对胃癌瘤块的抑制作用
试验方法：
裸鼠购买自南京集萃药康。首先在SPF动物房中适应一周左右，自由饮食，以消除环境对其产生的影响。选取健康雄性裸鼠（4-5周龄），分别称取体重。取生长状态良好，处于对数生长期的HGC-27细胞，常规胰酶消化后培养液吹打成细胞悬液。用PBS和基质胶稀释为每毫升8×106个细胞，PBS和基质胶比例为1：1。将细胞悬液皮下注射到裸鼠右侧腋下，每只200 μL。瘤体积达到100mm3后，将其随机分为4组：模型组，阳性药组(150 mg/kg)，高剂量组(150 mg/kg)，低剂量组(75 mg/kg)。将药物溶解于含有5% DMSO, 1.5% 聚氧乙烯蓖麻油,1.5% HS-15的生理盐水中。采用灌胃给药，一天两次，给药三周。在此期间，每两天量一次瘤体积和裸鼠体重。瘤体积公式为：长*宽2/2。抑瘤率公式为： [1- (T - T0) /(C – C0)] ×100%。其中，T和C分别代表给药组和模型组最后一天的平均瘤体积，T0和C0分别代表给药组和模型组第一天的平均瘤体积。最后一天采血后做血常规。
实验结果：
结果见图12，A为所选化合物给药后裸鼠皮下移植瘤的瘤体积曲线；B为所选化合物给药后裸鼠的体重曲线；C为所选化合物最后一天给药裸鼠皮下移植瘤的瘤重；D为所选化合物最后一天给药裸鼠皮下移植瘤的尺寸。图中显示：不同浓度的化合物F8及阳性药卡培他滨在给药后均能减缓肿瘤体积生长速度，抑制肿瘤生长，且化合物F8在高低浓度的抑制效果均强于阳性药卡培他滨。且给药三周后，给药组与模型组体重无显著性差异。
(∗)表示：p值< 0.05
表6、表7结果显示，所选化合物给药后抑瘤率为68.9% (150 mg/kg)，52.4%(75mg/kg),阳性药卡培他滨为29.9% (150 mg/kg)，所选化合物在高低剂量时均具有抑制作用，且体内抑制活性强于阳性药卡培他滨。血常规结果显示给药组白细胞，红细胞，血小板以及血红蛋白无明显减少，表明高、低剂量均无骨髓抑制、再生贫血性障碍等不良反应，而阳性药卡培他滨组血小板出现显著性减少。
图13为所选化合物给药3周后肿瘤组织CDK16表达水平的免疫组化结果。图中显示：所选化合物能够在体内呈浓度依赖性地降低CDK16的表达，而阳性药卡培他滨则不能。
实施例57Western blot 法测定胃癌HGC-27和MGC-803细胞中CDK16和抑癌因子p27表达
试验方法：
（1）制样：HGC-27和MGC-803细胞接种于6孔板中，37 ℃、 5% CO2培养箱中培养过夜后，用不同浓度的化合物F8和T9作用24 h，之后用PBS洗细胞2次，使用索莱宝高效RIPA裂解液300 μL于冰上裂解10min, 收集样品，样品液加SDS-PAGE蛋白上样缓冲液(5×)，涡旋混匀后于95℃水浴中变性10 min，冷却后置于-20 ℃待测。
（2）制胶：用保鲜膜密封凝胶玻璃板，根据待测蛋白分子量大小配制相应浓度的SDS-PAGE 分离胶和浓缩胶，之后插入梳子，向上垂直放置并静置数分钟，充分凝固后拆去保鲜膜和梳子。
（3）上样：将制好的胶板插入电泳槽，每个上样孔加入等体积的样品和marker。在梯度电泳条件下跑电泳。
（4）转印：电泳结束后，剥离凝胶，将0.45 μM PVDF 膜于甲醇中活化10 min，使用湿转转印法电泳槽将分离后的蛋白样品转印至活化后的PVDF 膜上。
（5）封闭：待转印结束，将PVDF 膜置于5%脱脂奶粉的TBST 封闭液中室温封闭1.5h。用TBST 缓冲液洗膜3 次，各10 min。
（6）一抗孵育：将PVDF 膜置于适当比例稀释的相应一抗中，于4 ℃ 孵育过夜。
（7）二抗孵育：用TBST 缓冲液洗膜3 次，各10 min。加入适当比例稀释的HRP标记的IgG 二抗，室温摇床孵育1.5 h。
（8）化学发光：抗体孵育结束后，再次用TBST 缓冲液洗膜3次，各10 min。加入ECL化学发光液，采用天能多功能成像仪化学发光模块成像。
结果见图14。图14为所选化合物对胃癌HGC-27和MGC-803细胞CDK16和p27表达水平的影响。其中A为免疫印迹法得到的相应蛋白条带，B为CDK16和p27表达水平的统计结果。从图中可以看出，所选化合物能够呈浓度依赖性地抑制CDK16表达，增强抑癌因子p27的表达，且具有统计学差异。
上述体外实验结果表明：所制备的化合物能够通过抑制CDK16表达，增强抑癌因子p27表达从而抑制胃癌细胞的增殖，迁移和侵袭，诱导凋亡，且具有周期阻滞作用。在细胞水平上具有比5-氟尿嘧啶更高的活性。体内实验结果表明：所制备的化合物能够通过口服发挥抗胃癌作用，且具有比卡培他滨更高的活性，毒性比卡培他滨更低，更加安全有效。上述这些化合物具有较好的药代动力学性能，可应用于制备抗胃癌药物。
Claims (10)
1.一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物，其结构式如下：
其中，R为甲基乙胺，二乙氨基，二丙氨基，二丁氨基，甲基苯胺，二氢吡啶，氮杂环丙烷，氮杂环丁烷，四氢吡咯，哌啶，氮杂环庚烷，吗啉，甲基哌嗪，吡啶，乙基哌嗪，丙基哌嗪，异丙基哌嗪，羟乙基哌嗪，1-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-(2-氟乙基)-哌嗪， 1-(环丙甲基)哌嗪，环丙基哌嗪，环丁基哌嗪，1-(3-氧杂环丁基)哌嗪或1-甲烷磺酰哌嗪；R0为甲基，甲氧基，三氟甲基，卤素，苯基，硝基，氨基，氨基叔丁氧羰基，炔基，氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点。
2.根据权利要求1所述一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）以化合物1和杂环基苯甲酸类化合物或邻碘/溴苯甲酸类化合物为原料，以2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂，以N -乙基二异丙胺为碱，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在氩气保护下，室温下反应4~6h，反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去N,N-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到目标产物或化合物2；
化合物1的结构式为：
；
杂环基苯甲酸类化合物的结构式为：
，R为甲基哌嗪、吗啉或吡啶；
邻碘/溴苯甲酸类化合物的结构式为：
，其中R1为碘或溴，R0为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、苯基、硝基、氨基、氨基叔丁氧羰基、炔基、氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点；
目标产物的结构式为：
，R=甲基哌嗪、吗啉或吡啶，R0=H；
化合物2的结构式为
，R1为溴或碘，R0为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、苯基、硝基、氨基、氨基叔丁氧羰基、炔基、氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点；
（2）以化合物2和胺类化合物或哌嗪为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以铜粉、溴化亚铜为催化剂，以碳酸钾为碱，在氩气保护的条件下，于80~120℃反应2~3 h，反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去N,N-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到目标产物或化合物3；
目标产物的结构式为
， R为甲基乙胺、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、甲基苯胺、二氢吡啶、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶或氮杂环庚烷，R0为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、苯基、硝基、氨基、氨基叔丁氧羰基、炔基、氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点；
化合物3的结构式为
，R0为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、苯基、硝基、氨基、氨基叔丁氧羰基、炔基、氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点。
3.根据权利要求2所述一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：以化合物3和卤代物为原料，以乙腈为溶剂，以碳酸钾为碱，在氩气保护的条件下，于80~120℃反应2~3 h，反应完成后，旋蒸旋干，柱层析分离得到目标产物；
目标产物的结构式为
， R为乙基哌嗪、丙基哌嗪、异丙基哌嗪、羟乙基哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、1-(2-氟乙基)-哌嗪、 1-(环丙甲基)哌嗪、环丙基哌嗪、环丁基哌嗪、1-(3-氧杂环丁基)哌嗪或1-甲烷磺酰哌嗪，R0为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、苯基、硝基、氨基、氨基叔丁氧羰基、炔基、氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点。
4.根据权利要求1所述一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物，其特征在于：含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物与其药学上可接受的酸形成含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的盐；所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、延胡索酸、枸橼酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的至少一种。
5.根据权利要求2所述一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，苯甲酸类化合物的用量为化合物1摩尔量的1~1.2倍；2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的用量为化合物1摩尔量的1~1.2倍；N -乙基二异丙胺的用量为化合物1摩尔量的1~1.5倍。
6.根据权利要求2所述一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，胺类化合物为甲基乙胺，二乙氨，二丙氨，二丁氨，甲基苯胺，二氢吡啶，氮杂环丙烷，氮杂环丁烷，四氢吡咯，哌啶，氮杂环庚烷中的一种；胺类化合物或哌嗪用量为化合物2摩尔量的1~3倍。
7.根据权利要求2所述一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，铜粉的用量为化合物2摩尔量的0.005~0.02倍；溴化亚铜的用量为化合物2摩尔量的0.005~0.02倍；碳酸钾的用量为化合物2摩尔量的的1~1.2倍。
8.根据权利要求3所述一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：卤代物为溴乙烷、溴代正丙烷、溴代异丙烷、2-溴乙醇、2-溴乙基甲基醚、1-溴-2-氟乙烷、溴甲基环丙烷、溴代环丙烷、环丁基溴、3-溴环氧丁烷、甲磺酰溴中的一种；卤代物的用量为化合物3摩尔量的1~2倍。
9.根据权利要求3所述一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：碳酸钾的用量为化合物3摩尔量的1~1.2倍。
10.根据权利要求1所述一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物在制备抗胃癌药物中的应用。
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