CN113185576A - 一类具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽及其应用 - Google Patents

一类具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类具有RRRF转角的β‑发卡型低毒广谱抗菌肽及其应用，所述抗菌肽是将母肽IRIRCRRRFCRIRI‑NH2进行转角改造和/或氨基酸替换和/或增加肽链长度而得到；所述转角改造是指，将母肽IRIRCRRRFCRIRI‑NH2的CRRRFC转角改造为RRRF；所述氨基酸替换是指，将RRRF转角两侧的氨基酸对称替换为一组阳离子氨基酸和一组疏水氨基酸，所述阳离子氨基酸位于靠近RRRF转角的位置。所述抗菌肽的结构通式为：XYXYRRRFYXYX‑NH2，标记为(YX)2；或YXYXYRRRFYXYXY‑NH2，标记为(YX)2Y；其中，X＝W，F，Y，I，A，V，L；Y＝R，K，H。抗菌试验、溶血试验和细胞毒性试验表明所述抗菌肽具有抗菌谱广且低毒性的优势、安全性较高，在制备临床抗菌药物方面有很好的应用前景，有希望成为新型抗生素的候选药物。

Description

一类具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽及其应用
技术领域
本发明属于生物化学技术领域，涉及一类具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽，本发明同时还涉及该抗菌肽在制备临床抗菌药物中的应用。
背景技术
耐多药细菌在全球的出现对抗生素治疗构成了日益严重的威胁，给全世界造成了巨大的经济负担(Antimicrobial Resistance&Infection Control,2014,3(1):32.)。目前全世界每年有70万人死于抗生素耐药(Nature,2017,543(Mar.2
TN.7643):15-15.)。几乎所有抗菌肽的作用靶点都是生物膜，所以抗菌肽产生耐药性的可能性比常规抗生素要小，抗菌肽的发现为解决抗生素耐药性问题提供了一种重要途径(Nature 415,389–395(2002).)。
细菌的多重耐药性是一个全球性问题，严重威胁人类健康。大多数抗生素通过干扰细胞壁、蛋白质、核酸的生物合成或代谢功能的途径来攻击细菌。细菌很容易通过发展生化溶液来对抗这些特定的过程而进化出对抗生素的耐受能力，从而产生耐药性(ACSApplied Materials and Interfaces,2019,11(38):34609-34620.)。抗菌肽(Antimicrobial peptides)构成了大多数多细胞生物中先天防御系统的主要组成部分，并形成了抵御入侵微生物的第一道防线。尽管抗菌肽的确切作用机理尚不明确，但细胞质膜被认为是抗菌肽的主要靶点，抗菌肽通过靶向细胞质膜，使脂质双层结构去极化，增加膜通透性最终杀死微生物。由于这种物理作用方式迅速发生，病原体很难形成有效的抗药性。显然，随着“超级细菌”的出现，新型抗生素的开发已变得至关重要，而抗菌肽代表了这类具有巨大潜力的新型抗生素(Journal of Medicinal Chemistry,2019,62(7):3354-3366.)。
天然抗菌肽由于具有代谢不稳定性、生产成本高、容易引起溶血副作用等缺点限制了它们的进一步临床应用。为了克服天然抗菌肽的上述缺点，人工合成抗菌肽应运而生，且得到了越来越广泛的应用。研究表明，具有较高正电荷的β-折叠抗菌肽具有溶血活性低、抗菌活性高的特点。如抗菌肽IRIRCRRRFCRIRI-NH2，其具有较高的活性和较低的毒性(Epub2014Jun 19.PMID:24952979.)。在此基础上，申请人对抗菌肽IRIRCRRRFCRIRI-NH2进行结构改造，以期得到活性更高、毒性更低的抗菌肽。
发明内容
本发明的目的之一是提供一类具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽。
本发明的目的之二是提供上述抗菌肽在制备临床抗菌药物中的应用。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一、具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽的结构设计
本发明具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽，是将母肽
IRIRCRRRFCRIRI-NH2进行转角改造和/或氨基酸替换和/或增加肽链长度而得到；所述母肽IRIRCRRRFCRIRI-NH2标记为C(RI)2；
所述转角改造是指，将母肽IRIRCRRRFCRIRI-NH2的CRRRFC转角改造为RRRF；
所述氨基酸替换是指，将RRRF转角两侧的氨基酸对称替换为一组阳离子氨
基酸和一组
疏水氨基酸，所述阳离子氨基酸位于靠近RRRF转角的位置。
作为本发明技术方案的优选，所述抗菌肽的结构通式为：
XYXYRRRFYXYX-NH2，标记为(YX)2；
或YXYXYRRRFYXYXY-NH2，标记为(YX)2Y；
其中，X＝W，F，Y，I，A，V，L；Y＝R，K，H。
更优选地，所述抗菌肽包括：
WKWKRRRFKWKW-NH2，标记为(KW)2，其氨基酸序列如SEQ ID No.1所示；
FRFRRRRFRFRF-NH2，标记为(RF)2，其氨基酸序列如SEQ ID No.2所示；
RIRIRRRRFRIIRR-NH2，标记为(RI)2R，其氨基酸序列如SEQ ID No.3所示；
KWKWKRRRFKWKWK-NH2，标记为(KW)2K，其氨基酸序列如SEQ ID No.4所示；
IRIRRRRFRIRI-NH2，标记为(RI)2，其氨基酸序列如SEQ ID No.5所示。
最优选地，所述抗菌肽为KWKWKRRRFKWKWK-NH2，标记为(KW)2K，其氨基酸序列如SEQID No.4所示。
上述具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽均采用经典固相合成法制备得到。
二、具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽在制备临床抗菌药物中的应用
1、体外抑菌实验
采用经典微量连续二倍稀释法测定抗菌肽对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌)及革兰氏阴性菌(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌)的最小抑菌浓度。实验以抗生素Polymyxin B、Kanamycin sulfate和Rifampicin作为阳性对照，平行重复3次，结果见表1。
表1本发明抗菌肽对常见标准菌株的最低抑菌浓度
Figure BDA0003014551470000031
表1结果显示，母肽C(RI)2及本发明抗菌肽对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌为代表的革兰氏阳性菌，对以大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌为代表的革兰氏阴性菌都具有很强的抑制作用，表现为广谱抗菌活性，其抗菌效果优于抗生素Polymyxin B，对革兰氏阴性菌的效果优于Kanamycin sulfate和Rifampicin。
2、溶血活性实验
为了考察本发明合成的抗菌肽对正常哺乳动物细胞的毒性，对母肽C(RI)2及本发明抗菌肽与小鼠红细胞孵育1h后的溶血情况进行测定，结果见图7。
图7结果显示，母肽C(RI)2及本发明抗菌肽在256μM时的溶血活性远低于10％，且本发明的抗菌肽(RI)2、(KW)2、(RI)2R和(KW)2K在256μM时的溶血活性均低于母肽，而256μM远高于所测其对五种细菌的最低抑菌浓度。该结果说明，本发明合成的抗菌肽相较于母肽毒性更低，用药更安全。
3、细胞毒性试验
为了考察本发明合成的抗菌肽对HK-2细胞的毒性，对母肽C(RI)2及本发明抗菌肽与HK-2孵育1h后的细胞存活率进行测定，结果见图8。
图8结果显示，本发明的抗菌肽对细胞的毒性低于母肽，其中(RI)2、(KW)2、(KW)2K在64μM时的细胞存活率高于80％，进一步说明本发明合成的抗菌肽相较于母肽毒性更低，用药更安全。
本发明通过对母肽IRIRCRRRFCRIRI-NH2进行转角改造，缩短了母肽的长度，得到了抗菌肽IRIRRRRFRIRI-NH2，该抗菌肽活性与母肽相当，且毒性较母肽低。然后，本发明在抗菌肽IRIRRRRFRIRI-NH2的基础上通过氨基酸替换得到活性更高、毒性更低的β-发卡型抗菌肽FRFRRRRFRFRF-NH2和WKWKRRRFKWKW-NH2，最后，对抗菌肽IRIRRRRFRIRI-NH2和WKWKRRRFKWKW-NH2进行序列增长的改造，以增加肽的活性，得到抗菌肽RIRIRRRRFRIIRR-NH2和KWKWKRRRFKWKWK-NH2，最终筛选得到活性高、毒性最低的抗菌肽KWKWKRRRFKWKWK-NH2。因此，本发明通过对抗菌肽C(RI)2进行结构改造，设计合成了具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽，该抗菌肽具有明确的抗菌活性和较低的细胞毒性，在制备临床抗菌药物中具有很好的应用前景。
附图说明
图1为本发明抗菌肽与小鼠红细胞孵育1h后对红细胞的溶血活性结果；
图2为本发明抗菌肽与HK-2细胞孵育1h的细胞存活率结果；
图3为本发明抗菌肽(KW)2的质谱图；
图4为本发明母肽C(IR)2的质谱图；
图5为本发明抗菌肽(RF)2的质谱图；
图6为本发明抗菌肽(RI)2R的质谱图；
图7为本发明抗菌肽(KW)2K的质谱图；
图8为本发明抗菌肽(RI)2的质谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明广谱抗菌活性、低毒性的抗菌肽的合成作进一步说明。
实施例1：抗菌肽(KW)2的合成
(1)树脂的活化及预处理
称取0.465g的MBHA树脂(0.43mmol/g)，加入多肽固相合成仪中，经DCM溶胀30min，DMF洗涤后，茚三酮显色法鉴定树脂，若无色表明树脂正常。
(2)Fmoc-F(KW)2-MBHA的合成
溶胀后的树脂用含有20％哌啶的DMF溶液洗涤脱去Fmoc保护基团，茚检树脂呈蓝紫色即可。将3倍过量的Trp、3倍过量的HOBt、HBTU，6倍过量的DIEA用重蒸DMF溶解加入到合成仪中搅拌1h，反应到时间后，茚检树脂呈无色透明表明缩合成功，得到Fmoc-Trp-MBHA。
按照上述方法依次缩合Lys、Trp、Lys、Phe、Arg、Arg、Arg、Lys、Trp、Lys、Trp，得到Fmoc-Trp-Lys-Trp-Lys-Arg-Arg-Arg-Phe-Lys-Trp-Lys-Trp-MBHA。
(3)多肽切割
将所得Fmoc-Trp-Lys-Trp-Lys-Arg-Arg-Arg-Phe-Lys-Trp-Lys-Trp-MBHA用含有20％哌啶的DMF溶液洗涤脱去Fmoc保护基团后，依次用DCM、甲醇洗涤，彻底抽干树脂。加入10mL切割试剂(TFA:Tris:水＝9.5:0.25:0.25(v:v:v))反应3h，经乙醚萃取后冷冻干燥。
(4)多肽纯化
RP-HPLC纯化条件为流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：0.1％TFA/乙腈，采用线性梯度洗脱，收集目标峰流出液，冻干，得到抗菌肽(KW)2，其质谱图如图3所示。
母肽C(IR)2以及其他抗菌肽(RF)2、(RI)2R、(KW)2K和(RI)2的合成除氨基酸序列不同之外与实施例1相同，质谱图分别如图4-8所示。
Figure BDA0003014551470000061
Figure BDA0003014551470000071
序列表
<110> 倪京满
<120> 一类具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽及其应用
<160> 5
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Trp Lys Trp Lys Arg Arg Arg Phe Lys Trp Lys Trp
1 5 10
<210> 2
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Phe Arg Phe Arg Arg Arg Arg Phe Arg Phe Arg Phe
1 5 10
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Arg Ile Arg Ile Arg Arg Arg Arg Phe Arg Ile Arg Ile Arg
1 5 10
<210> 4
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
Lys Trp Lys Trp Lys Arg Arg Arg Phe Lys Trp Lys Trp Lys
1 5 10
<210> 5
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
Ile Arg Ile Arg Arg Arg Arg Phe Arg Ile Arg Ile
1 5 10

Claims (5)

1.一类具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽，其特征是，所述抗菌肽是将母肽IRIRCRRRFCRIRI-NH2进行转角改造和/或氨基酸替换和/或增加肽链长度而得到；
所述转角改造是指，将母肽IRIRCRRRFCRIRI-NH2的CRRRFC转角改造为RRRF；
所述氨基酸替换是指，将RRRF转角两侧的氨基酸对称替换为一组阳离子氨基酸和一组疏水氨基酸，所述阳离子氨基酸位于靠近RRRF转角的位置。
2.如权利要求1所述的一类具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽，其特征是，所述抗菌肽的结构通式为：
XYXYRRRFYXYX-NH2，标记为(YX)2；
或YXYXYRRRFYXYXY-NH2，标记为(YX)2Y；
其中，X＝W，F，Y，I，A，V，L；Y＝R，K，H。
3.如权利要求2所述的一类具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽，其特征是，所述抗菌肽包括：
WKWKRRRFKWKW-NH2，标记为(KW)2，其氨基酸序列如SEQ ID No.1所示；
FRFRRRRFRFRF-NH2，标记为(RF)2，其氨基酸序列如SEQ ID No.2所示；
RIRIRRRRFRIIRR-NH2，标记为(RI)2R，其氨基酸序列如SEQ ID No.3所示；
KWKWKRRRFKWKWK-NH2，标记为(KW)2K，其氨基酸序列如SEQ ID No.4所示；
IRIRRRRFRIRI-NH2，标记为(RI)2，其氨基酸序列如SEQ ID No.5所示。
4.如权利要求3所述的一类具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽，其特征是，所述抗菌肽为KWKWKRRRFKWKWK-NH2，标记为(KW)2K，其氨基酸序列如SEQ ID No.4所示。
5.如权利要求1-4任一项所述的一类具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽在制备临床抗菌药物中的应用。
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