CN113171357A - 蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的制备及其作为药物载体的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的制备及其作为药物载体的应用。本发明复合微球的制备方法包括如下步骤:将蛋黄磷脂酰胆碱溶胀于氯化钙溶液中,得到蛋黄磷脂酰胆碱的氯化钙溶液;将蛋黄磷脂酰胆碱的氯化钙溶液与碳酸钠溶液混合,搅拌反应后再静置陈化,得到蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球悬浊液,离心分离,得到沉淀,清洗后干燥得到蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球。本发明的蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球发明对水溶性小分子药物具有很好的载药性和缓释性,其可作为水溶性小分子药物缓释载体用于药物制剂生产中。
Description
技术领域
本发明属于高分子领域,涉及一种蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的制备;本发明同时还涉及该蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球作为药物载体在制备药物制剂中的应用。
背景技术
微球(Microsphere)的研究始于上世纪七十年代,是将药物分子分散于天然或者聚合高分子材料中的微球分散体系。微球作为一种极具开发潜力的新型药物载体,目前国内外对其有关制备、机理、释放应用正日益深入。在自然界中,碳酸钙是最丰富的生物矿物之一,是生命体中重要组成成分,而碳酸钙作为药物载体,与其他聚合物比较,具有许多优势。碳酸钙的制备过程较为简单,对环境无污染,同时,具有良好的生物相容性和生物可降解性,无毒副作用。另外,碳酸钙具有pH敏感性,利用这一特点,在肿瘤细胞内部溶酶体与胞外酸环境下可触发药物释放,使其成为良好的药物载体。
以蛋黄磷脂酰胆碱作为生物矿化模板,可调控碳酸钙的最终形貌和晶型,从而制备性能优异的仿生矿物材料。因此,将蛋黄磷脂酰胆碱作为碳酸钙的制备模板,并以此生物矿物作为药物载体,融合两种材料的优点,制备一种更好药物释放能力的复合材料具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的制备方法,该方法利用蛋黄磷脂酰胆碱作为生物矿化模板,调控制备碳酸钙微球。本发明的目的还在于提供一种通过所述制备方法得到的蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球。本发明的再一目的在于提供蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球作为药物载体的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现:
一种蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的制备方法,包括如下步骤:
(1)将蛋黄磷脂酰胆碱溶胀于氯化钙溶液中,得到蛋黄磷脂酰胆碱的氯化钙溶液。优选在超声下将蛋黄磷脂酰胆碱溶胀于氯化钙溶液中。
(2)将蛋黄磷脂酰胆碱的氯化钙溶液与碳酸钠溶液混合,搅拌反应后再静置陈化,得到蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球悬浊液。其中,氯化钙与碳酸钠两者物质的量优选相等。
步骤(1)中,所述的氯化钙溶液的浓度优选为0.15~1.50M;所述的蛋黄磷脂酰胆碱的氯化钙溶液中蛋黄磷脂酰胆碱的浓度优选为10~100mg/mL。
步骤(2)中,所述的碳酸钠溶液的浓度优选为0.15~1.50M;搅拌反应的转速优选为400~800rpm,搅拌反应的时间优选为30min~2h;静置陈化的时间优选为15min~30min。
进一步地,所述的蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的制备方法还包括分离步骤:将所述蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球悬浊液离心分离,得到沉淀,清洗后干燥得到蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球。所述的离心的条件优选为3000~5000rpm离心10~20min;所述的清洗、干燥优选为用无水乙醇反复清洗、50~70℃烘干。
一种蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球,通过上述制备方法得到。
所述的蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球对水溶性小分子药物具有很好的载药性和缓释性,其可用于制备药物载体,或作为药物载体用于药物制剂生产中。
一种药物载体,包含所述的蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球。
本发明的有益效果在于:本发明利用蛋黄磷脂酰胆碱为有机模板的调控下,诱导出了由纳米粒子团聚而成的具有多级构造的多孔CaCO3微球,其粒径为2.5-3.5μm。蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球具有pH敏感性,在与盐酸阿霉素的相互作用以及尺寸稳定性上具有明显优势,可使药物持续缓慢释放,具有很好的能力。
附图说明
图1是蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的红外光谱(FTIR)图。
图2是蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的扫描电子显微镜(SEM)图。
图3是蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的粒径大小测试图。
图4是蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的透射电子显微镜(TEM)图。
图5是蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的X-射线衍射(XRD)图。
图6是载药载体在pH=7.4和pH=4.0缓冲溶液中的释放曲线图。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明,但不应理解为对本发明的限制。若未特别指明,实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
下述实施例中,蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球对盐酸阿霉素(DOX)的包封率和载药量的测定方法为:取20mg蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球粉末加入到10mL 0.2mg/mL盐酸阿霉素溶液中,将混合体系在室温下用混匀仪混合,然后样品用离心机离心,用纯水清洗两次,将载有盐酸阿霉素的蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球沉淀在室温下干燥备用(用于阿霉素的体外释放试验)。分别测定上清液及离心清洗液的吸光度,对药物分子的载药量及包封率按公式(1)和(2)计算。
药物载药量=(WD-WF)/WC×100% (1)
药物包封率=(WD-WF)/WD×100% (2)
上述公式中,WD表示体系中DOX的总质量,WF表示上清液及清洗液中DOX的总质量,WC表示加载DOX的碳酸钙总质量。
蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球对盐酸阿霉素的释放试验:将洗净干燥的20mg载有盐酸阿霉素的蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球粉末,加入到2mL pH分别为7.4和4.0的PBS缓冲液中,置于37℃恒温震荡水槽中,进行缓释实验。分别一定时间间隔下(1hr、2hrs、4hrs、6hrs、8hrs、10hrs、12hrs、24hrs、48hrs、60hrs、72hrs、78hrs、96hrs、100hrs、120hrs、125hrs、150hrs、175hrs、200hrs、250hrs)离心测量分离出来的上清液,测量其浓度,然后再补充2mL对应的PBS分散到释放体系中。每个样品做3次平行,计算累计释放率。
实施例1
(1)蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的制备:
将100mg蛋黄磷脂酰胆碱在超声下溶胀于10mL 0.15M氯化钙溶液中,制备蛋黄磷脂酰胆碱的氯化钙溶液。将此混合液和10mL 0.15M碳酸钠溶液在转速400rpm下搅拌,快速混合,搅拌反应30min,静置陈化15min,得到碳酸钙悬浊液。碳酸钙悬浊液在3000rpm下离心分离10min,得蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球沉淀,用无水乙醇反复清洗,50℃烘干备用。
(2)蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的载药性能
按照上述方法测定蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球对盐酸阿霉素的包封率和载药量,包封率和载药量的测定结果分别为70.5%和3.1%。复合微球包封率和载药量高与比表面积、孔隙率等有关,还受蛋黄磷脂酰胆所带负电荷的磷脂酰基基团有关,由于盐酸阿霉素是正电荷药物,能同碳酸钙复合微球中蛋黄磷脂酰胺紧密结合,从而提高对DOX的加载效率。
对阿霉素的体外释放试验:该蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球在pH=4缓冲溶液中具有很好的控释能力,120hr后累积释放曲线呈平衡状态,累积释放量达57.8%。
实施例2
(1)蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的制备:
将200mg蛋黄磷脂酰胆碱在超声下溶胀于10mL 0.30M氯化钙溶液中,制备蛋黄磷脂酰胆碱的氯化钙溶液。将此混合液和10mL 0.30M碳酸钙溶液在转速500rpm下搅拌,快速混合,搅拌反应时间30min,静置陈化时间20min,得到的碳酸钙悬浊液。碳酸钙悬浊液在转速为3000rpm的离心机中离心分离10min,得碳酸钙微球沉淀,用无水乙醇反复清洗,60℃烘干备用。
(2)蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的载药性能
按照上述方法测定蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球对盐酸阿霉素的包封率和载药量,包封率和载药量分别为69.1%和2.7%。
对阿霉素的体外释放试验:蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球在pH=4缓冲溶液中具有很好的控释能力,140hr后累积释放曲线呈平衡状态,累积释放量达66.8%。
实施例3
(1)蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的制备:
将500mg蛋黄磷脂酰胆碱在超声下溶胀于10mL 0.75M氯化钙溶液中,制备蛋黄磷脂酰胆碱的氯化钙溶液。将此混合液和10mL 0.75M碳酸钙溶液在转速600rpm下搅拌,快速混合,搅拌反应时间1h,静置陈化时间30min,得到的碳酸钙悬浊液。碳酸钙悬浊液在转速为4000rpm的离心机中离心分离15min,得碳酸钙微球沉淀,用无水乙醇反复清洗,60℃烘干备用。
(2)蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的载药性能
按照上述方法测定蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球对盐酸阿霉素的包封率和载药量,包封率和载药量分别为68.2%和2.4%。
对阿霉素的体外释放试验:蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球在pH=4缓冲溶液中具有很好的控释能力,120hr后累积释放曲线呈平衡状态,累积释放量达70.2%。
实施例4
(1)蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的制备:
将800mg蛋黄磷脂酰胆碱在超声下溶胀于10mL 1.20M氯化钙溶液中,制备蛋黄磷脂酰胆碱的氯化钙溶液。将此混合液和10mL 1.20M碳酸钙溶液在转速700rpm下搅拌,快速混合,搅拌反应时间1h,静置陈化时间30min,得到的碳酸钙悬浊液。碳酸钙悬浊液在转速为4000rpm的离心机中离心分离15min,得碳酸钙微球沉淀,用无水乙醇反复清洗,70℃烘干备用。
(2)蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的载药性能
按照上述方法测定蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球对盐酸阿霉素的包封率和载药量,包封率和载药量分别为71.4%和2.9%。
对阿霉素的体外释放试验:蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球在pH=4缓冲溶液中具有很好的控释能力,120hr后累积释放曲线呈平衡状态,累积释放量达76.8%。
实施例5
(1)蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的制备:
将1000mg蛋黄磷脂酰胆碱在超声下溶胀于10mL 1.50M氯化钙溶液中,制备蛋黄磷脂酰胆碱的氯化钙溶液。将此混合液和10mL 1.50M碳酸钙溶液在转速800rpm下搅拌,快速混合,搅拌反应时间2h,静置陈化时间30min,得到的碳酸钙悬浊液。碳酸钙悬浊液在转速为5000rpm的离心机中离心分离20min,得碳酸钙微球沉淀,用无水乙醇反复清洗,70℃烘干备用。
通过红外光谱仪(FTIR)、扫描电子显微镜(SEM)、透射电子显微镜(TEM)和X射线衍射仪(XRD)等表征手段,对本实施例合成的蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球及碳酸钙的表面官能团、结构形貌进行分析研究。
图1为蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球及碳酸钙的红外光谱图(FTIR)。图中1489、876、745和712cm-1处是碳酸钙的特征吸收峰,712cm-1峰是碳酸钙中方解石晶型红外特征峰,745cm-1是碳酸钙中球霰石晶型红外特征峰。蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球谱线中,2509、2924cm-1出现了甲基振动峰,说明碳酸钙与蛋黄磷脂酰胆碱已成功复合,得到蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球。
图2和图3分别为蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的扫描电镜图(SEM)和粒径分布图。从图2可以看出,蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球外观呈球状,均一性好,分散性好,粒径在2.5-3.5μm(图3)。图4为蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的高分辨透射电镜图(TEM),表明复合微球存在着模板调控作用,使其成为由纳米颗粒聚集而成的具有多级构造的球形晶体,这些纳米颗粒的直径在几十个纳米左右,颗粒之间相互搭建,形成了较为松散的多孔结构。而内部纳米颗粒间存在孔隙,这个特点有利于药物负载。碳酸钙在酸性条件下溶解,因此可控制药物在酸性条件下释放。图5为蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的X射线衍射图(XRD),经XRD分析表明本发明制备的碳酸钙复合微球的衍射峰与碳酸钙球霰石和方解石的标准卡片吻合良好,可以看出本发明所制备的蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球为结晶度良好的碳酸钙球霰石与方解石的混合晶体,从峰形可以看出该混合晶体结晶度较高。
(2)蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的载药性能
按照上述方法测定蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球对盐酸阿霉素的包封率和载药量,包封率和载药量分别为72.3%和3.5%。
对阿霉素的体外释放试验(图5):蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球在酸性条件(pH=4)下释放速度相较于中性条件(pH=7.4)下有显著提高,且在200hrs后累积释放曲线呈平衡状态,累积释放量达到81.8%,表明所制备的微球载体具有pH敏感性,且表现出较好的缓释性能。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
(1)将蛋黄磷脂酰胆碱溶胀于氯化钙溶液中,得到蛋黄磷脂酰胆碱的氯化钙溶液;
(2)将蛋黄磷脂酰胆碱的氯化钙溶液与碳酸钠溶液混合,搅拌反应后再静置陈化,得到蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球悬浊液。
2.根据权利要求1所述的蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,氯化钙与碳酸钠两者物质的量相等。
3.根据权利要求1所述的蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的氯化钙溶液的浓度为0.15~1.50M;所述的蛋黄磷脂酰胆碱的氯化钙溶液中蛋黄磷脂酰胆碱的浓度为10~100mg/mL。
4.根据权利要求1所述的蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的碳酸钠溶液的浓度为0.15~1.50M。
5.根据权利要求1所述的蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,搅拌反应的转速为400~800rpm,搅拌反应的时间为30min~2h;静置陈化的时间为15min~30min。
6.根据权利要求1-5任一项所述的蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的制备方法,其特征在于:还包括分离步骤:将所述蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球悬浊液离心分离,得到沉淀,清洗后干燥得到蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球。
7.根据权利要求6所述的蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球的制备方法,其特征在于:所述的离心的条件为3000~5000rpm离心10~20min;所述的清洗、干燥为用无水乙醇反复清洗、50~70℃烘干。
8.一种蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球,其特征在于:通过权利要求1-7任一项所述的制备方法得到。
9.权利要求8所述的蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球在制备药物载体中的应用或作为药物载体在制备药物制剂中的应用。
10.一种药物载体,其特征在于:包含权利要求8所述的蛋黄磷脂酰胆碱/碳酸钙复合微球。
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CN104857565A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-08-26 | 中山大学 | 一种羟基磷灰石多级复合微球的制备方法 |
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2021
- 2021-05-20 CN CN202110552671.9A patent/CN113171357A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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