CN113164514B - 具有多种金属离子源的牙科和医疗用组合物 - Google Patents
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-
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Abstract
本发明提供用于医疗用途和牙科用途的具有多颗粒结晶性多金属硅酸盐(例如锶‑镁黄长石(Sr2MgSi2O7)、镁黄长石(Ca2MgSi2O7)、巴格达石(Ca3ZrSi2O9)、锌黄长石(Ca2ZnSi2O7))作为受控释放的多种金属离子(例如Ca2+、Mg2+、Zr4+、Sr2+、Zn2+)源的生物陶瓷组合物,所述多颗粒结晶性多金属硅酸盐具有二氧化硅双四方体结构。本发明还包括所公开的组合物的医疗用途和牙科用途,例如在包括骨组织的组织再生中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医疗领域和牙科领域。
背景技术
龋齿是由细菌引起的导致牙齿组织遭到破坏的过程,如果不及时治疗,会导致牙齿元素流失。一旦龋齿产生,其进展可以分为三个阶段。在第一阶段,龋齿仅到达牙釉质;在第二阶段,它会加深并侵入牙本质;在第三阶段,它到达根管。在第二阶段,大多是在第三阶段,牙痛主要由细菌侵害引起的炎症过程所致。
为了防止龋齿过程并恢复正常的牙齿功能,在治疗龋齿中采用各种使用不同材料的技术和手术。龋齿诊断后,第一步是全部或部分切除龋齿组织,然后是保护牙髓(动脉、静脉和神经)和最终修复牙齿的步骤。将两种材料用于牙齿修复。在内部使用称为中间修复材料的第一种材料,该第一种材料具有保护牙髓的生物学特性,在外部使用称为最终修复材料的第二种材料,该第二种材料修复牙齿的外部形状。因为最终修复材料除了不具有保护牙髓的生物学特性外,还通常对牙髓具有侵害性,所以在最终修复材料之前使用中间修复材料保护牙髓是必要的。期望这些中间材料除了具有促进修复牙髓和其余牙本质的生物活性能力之外,还具有通过高pH创造不利于细菌生长的环境的能力。
氢氧化钙和玻璃离聚物粘合剂属于通常用作最终修复材料或根管填充材料的产品,但是近年来,随着生物活性评估方法的发展,已知这些材料在治疗中的有效性受到它们的性质的影响。一些研究表明,对于在乳牙或恒牙中进行的间接盖髓疗法(Marchi JJ,deAraujo FB,Froner AM,Straffon LH,Nor JE(2006)“Indirect pulp capping in theprimary dentition:a 4-year follow-up study”Journal of Clinical and PediatricDentistry 31,68–71;Baratieri LN,Machado A,Van Noort R,Ritter AV,Baratieri NMM(2002)“Effect of pulp protection technique on the clinical performance ofamalgam restorations:three-year results”Operative Dentistry 27,319–24),例如在龋齿病灶中使用氢氧化钙或玻璃离聚物基粘合剂时生物活性效果极低,相当于惰性材料(例如蜡)(Corralo DJ,Maltz M(2013)“Clinical and ultrastructural effects ofdifferent liners/restorative materials on deep carious dentin:A randomizedclinical trial.”Caries Research 47,243–50)。
生物陶瓷根据其表面化学反应性可以分类为生物惰性材料、生物活性材料或生物可吸收性材料(Heness G,Ben-Nissan B(2004).Innovative bioceramics.MaterialsForum,27,104–14;10)。生物活性材料是能够与活组织形成化学键的材料。在骨替代材料的情况中,材料生物活性的特征通常在于能够在浸入生物体液后诱导在其表面形成磷灰石层(Hench LL,Splinter RJ,Allen W,Greenlee T(2004)“Bonding mechanisms at theinterface of ceramic prosthetic materials.”Journal of Biomedical MaterialsResearch,5,117–141)。
在20世纪50年代对生物材料进行了初步定义(主要基于与体液接触时的最大生化和生物惰性的标准(第一代可植入材料))之后,1969年由Larry L.Hench发现的生物活性玻璃是最早的呈现生物活性的无机材料,当时是植入物中所用材料的替代品。
这些生物活性玻璃的主要生物活性特征之一是基于其组成中存在的Ca离子和Si离子的活性,能够诱导其表面上形成类似于骨矿物相的碳酸化羟基磷灰石层(Baino F,Hamzehlou S,Kargozar S(2018)“Bioactive Glasses:Where Are We and Where Are WeGoing?”Journal of Functional Biomaterials 9,25)。
第二代生物活性玻璃能够通过与植入它们的组织形成牢固而稳定的组织-植入物结合体来促进生命系统的积极反应,从而扩展了生物相容性的概念(Fiume E,Barberi J,VernéE,Baino F(2018)“Bioactive Glasses:From Parent 45S5 Composition toScaffold-Assisted Tissue-Healing Therapies.”Journal of FunctionalBiomaterials 9,24)。
在80年代,发现生物活性玻璃以颗粒形式使用时能够促进再生并刺激骨生成(骨形成的过程)。后来,发现在组合物中存在且在生物活性玻璃溶解过程中释放的金属离子是刺激生长因子和细胞分化的原因(Hench LL and Jones JR(2015)“Bioactive Glasses:Frontiers and Challenges.”Frontiers in Bioengineering and Biotechnology 3,194)。
尽管生物活性玻璃具有高生物活性,但它们的无定形的非晶体结构具有许多物理和化学缺点,包括:高脆性、低挠曲强度、低韧性、难以处理、低内聚性和高溶解度。发现使用生物活性玻璃的方法之一是采用支架的形式,这限制了其临床应用(Wu C和Chang J(2013)“Areview of bioactive silicate ceramics.”Biomedical Materials 8,032001)。
在60年代后期,出现将各种陶瓷材料作为生物活性玻璃的替代品用于生物医学应用的兴趣,这主要是因为陶瓷材料呈现低溶解度和更好的机械强度。不久之后,这些材料被命名为生物陶瓷(Dorozhkin SV(2010)“Calcium Orthophosphates as Bioceramics:State of the Art.”Journal of Functional Biomaterials,1,22–107)。
在近几年中,已经提出用基于这些新型生物陶瓷的新型牙科用组合物代替氢氧化钙和玻璃离聚物粘合剂,主要目的是提高生物活性。在这些新型生物陶瓷中存在基于硅酸钙的粘合剂种类,它们是被提出作为替代钙源的陶瓷,可以粉末/液体的形式或以非水性糊剂的形式获得。
研究表明了离子的释放速率与生物陶瓷的生物活性之间的关系。尽管富含钙的组合物可能看起来更具吸引力(因为它们提供更快的Ca2+离子释放并促进在其表面形成羟基磷灰石层),但钙似乎并不是陶瓷组成中具有生物活性所必需的元素。纳米结构的镁橄榄石证明了这一事实,所述镁橄榄石可降解并且具有生物活性,其实际上是不含钙的材料(Kharaziha M,Fathi MH(2009)“Synthesis and characterization of bioactiveforsterite nanopowder.”Ceramics International,35,2449–2454)。因此,尽管基于硅酸钙的生物陶瓷组合物具有释放钙离子的能力,但它们不提供其它金属离子(Mg2+、Zr4+、Sr2+、Zn2+),这些金属离子对于更高的生物活性是必不可少的,并且能够诱导完全再生和修复。已经证明,金属离子除了刺激骨形成外,在与细胞修复和再生相关的无数过程中也起着重要的作用(Mohammadi H,Hafezi M,Nezafati N,Heasarki S,Nadernezhad A,GhazanfariSMH,Sepantafar M(2014)“Bioinorganics in Bioactive Calcium Silicate Ceramicsfor Bone Tissue Repair:Bioactivity and Biological Properties.”Journal Ceramicand Science Technology 5,1–12)。这种生物活性过程与金属离子在陶瓷界面与周围的生理环境的交换率(因此能够诱导在陶瓷表面上形成富含二氧化硅的层)直接相关(IwataNY,Lee GH,Tokuoka Y,Kawashima N(2004)“Sintering behavior and apatiteformation of diopside prepared by coprecipitation process.”Colloids andSurfaces B,34,239–245)。
在牙科学中,再生被定义为形成生理性牙本质,而修复则是形成在组织学水平上类似于自然牙髓-牙本质复合物并具有预期生理功能的新组织(Smith AJ,Duncan HF,Diogenes A,Simon S,Cooper PR(2016)“Exploiting the bioactive properties of thedentin-pulp complex in regenerative endodontics.”Journal of Endodontics 42,47–56)。尽管牙科手术的主要目标之一是使得由于损伤而损失的组织完全再生,但是目前市场上可获得的生物陶瓷组合物不可能以显著的方式刺激组织再生和修复。
研究已表明,金属离子例如钙(Ca2+)、硅(Si4+)、锶(Sr2+)、锌(Zn2+)、硼(B3+)、钒(V3 +)、钴(Co2+)、镁(Mg2+)和锆(Zr4+)参与骨代谢,并且在引起骨组织生长和矿化的血管生成中发挥生理作用。金属离子用作酶促辅助因子,因此影响细胞信号传导通路并且刺激在组织形成过程中产生的效应。这些效应通过促进再生和修复,从而使金属离子具有在硬组织和软组织的工程领域中用作治疗剂的吸引力(Hoppe A,Güldal NS,Boccaccini AR(2011),“Areview of the biological response to ionic dissolution products frombioactive glasses and glass-ceramics.”Biomaterials 32,2757–2774)。
Torabinejad在美国专利No.5,415,547中首次报道了具有生物活性特性(即具有释放金属离子的能力)的生物陶瓷粘合剂,该专利提出一种用于牙齿结构的基于波特兰粘合剂的修复材料,称为三氧化矿物凝聚体(MTA)。尽管使用溶解度低于氢氧化钙的硅酸钙作为钙离子源,但该产品因为实际上是添加有射线不透剂(radiopacifier)的粉末形式的波特兰粘合剂,所以具有低的物化性质。尽管它们被认为是具有一定生物活性的材料,并且其降解产物不会引起炎症反应,但基于硅酸钙的粘合剂显示出许多与其物理和生物学特性有关的缺点,包括:低机械强度,使得其不适于承载负荷的应用;以及低化学稳定性(高降解率),导致周围环境处于高度碱性状态,这不利于细胞活力并限制其长期生物学应用。在文献中,可以发现大量有关使用MTA的难点(主要是由于处理性特征不足所致)的报告。
在美国专利申请No.2003/0159618中,Primus公开了一种制备白色牙用粘合剂的方法,所述白色牙用粘合剂中不存在铁并且也基于波特兰粘合剂的组成。该方法产生可以作为修复用牙用粘合剂的材料。但是,该方法仅降低了铁含量,而没有改善这些材料的物理和生物学特性。
在美国专利No.8,475,811中,Yang开发了一种用于牙科应用和骨科应用的水硬性粘合剂配方。美国专利No.8,475,811的重点是获得一种存在硅酸钙和无水载液的预混合糊剂,该糊剂具有与生理介质的湿气凝结的能力。在Yang开发的配方中,凝结机理是通过硅酸三钙(Ca3SiO5)和硅酸二钙(Ca2SiO4)相的水合而发生的,这些相在与生理环境的湿气接触时进行水合并形成两个新相:氢氧化钙相(Ca(OH)2)和硅酸盐水合物凝胶相(3CaO2SiO2.3H2O)(称为CSH)。该C-H-S相与氢氧化钙板由于介质饱和而缠结在一起,降低了颗粒的移动性并促进了材料的凝结。硅酸三钙(Ca3SiO5)和硅酸二钙的水合反应根据以下反应式进行:
2Ca3SiO5+6H2O→3CaO.2SiO2.3H2O+3Ca(OH)2
2Ca2SiO4+4H2O→3CaO.SiO2.3H2O+Ca(OH)2。
尽管通过单一的可注射硅酸钙糊剂解决了MTA(粉末/液体)的处理问题,但Yang的即用型粘合剂并未提供额外的金属离子来改善MTA的生物活性,两种配方均以硅酸钙作为唯一的钙离子源。
在美国专利No.8,765,163B2中,Zreiqat公开了一种新的生物相容性材料,该材料被称为硅酸锌钙。开发该材料用于使组织(包括骨组织)再生。还描述了所提出的材料用作涂层以改善可植入医疗器械的长期稳定性。Zreiqat描述的材料是指通过溶胶-凝胶法合成的经Sr、Mg或Ba改性的锌黄长石(Ca2ZnSi2O7)。改性后,锌黄长石转变为含有锶和锌并具有如下分子式Sr0,1Ca1,2ZnSi2O7的新硅酸钙结构。Zreigat的公开内容特别涉及用作植入物的材料,例如:3D、骨科、牙科、脊柱、颅面重建、牙槽嵴增高和软骨再生假体以及其它植入物类型。尽管可植入医疗器械因除了钙之外还存在其它金属离子而显示出更好的生物活性,但是其仅以器械形式提供,使得不可能用作修复材料和/或封闭材料。因此,在某些情况中,不可能使用这些烧结部件或植入物,例如在牙髓发炎的活力恒牙中诱导根端部形成(尖端生成(Apicigenesis)),或者在具有不完全形成的根和坏死的牙髓的幼齿中形成硬组织的根尖屏障(尖端形成(Apicification))。
因此,需要开发医疗和牙科用组合物,所述组合物除了具有适当的处理和凝结时间的物化性质外,还具有所需的生物活性,从而使其可用作生物反应增强的修复和/或根部封闭材料(Da Rosa WLO,Cocco AR,Silva TM等人(2018)“Current trends and futureperspectives of dental pulp capping materials:a systematic review.”Journal ofBiomedical Materials Research.Part B,Applied Biomaterials 106,1358–1368)。当前,因为考虑到现有的生物陶瓷组合物的生物潜力尚未开发出来,在医疗领域和牙科领域进行了相当大的努力来获取并开发具有更好的生物活性特性的材料(Sadaghiani L,Gleeson HB,Youde S,Waddington RJ,Lynch CD,Sloan AJ(2016)“Growth factorliberation and DPSC response following dentine conditioning.”Journal ofDental Research 95,1298–1307)。
在医疗植入物和牙科植入物的制造中使用多种金属离子的硅酸盐在本领域中是已知的。一些参考文献报道了含有这种硅酸盐的骨植入物或牙科植入物的使用对由它们以烧结形式制成的部件或植入物的生理和修复方面的积极作用。
但是,在某些情况中,无法使用这些烧结部件或植入物,尤其是需要材料流动以在患处的医疗应用部位或牙科应用部位进行完全填充的情况,例如牙齿的根部或断裂骨的相对面进行牙髓填充或再吸收,或甚至用植入物填充骨或牙齿之间的空间。
发明内容
本发明解决生物活性玻璃的无定形组合物的结构问题,并且与现有技术中描述的生物陶瓷相比,通过提供与现有技术显著不同的生物陶瓷组合物而改进生物活性,使得在依靠材料流动来完全填充的情况中提高生物活性。
本发明提供用于医疗用途和牙科用途的生物陶瓷组合物,其包含多颗粒结晶性多金属硅酸盐。在一些实施方案中,多颗粒结晶性多金属硅酸盐是俦硅酸盐。在一些实施方案中,俦硅酸盐为锶-镁黄长石(Sr2MgSi2O7)、镁黄长石(Ca2MgSi2O7)、巴格达石(Ca3ZrSi2O9)、锌黄长石(Ca2ZnSi2O7)或其组合。
附图说明
图1是描绘经由固态反应所获得的纯镁黄长石的X射线衍射图样的图。
图2是描绘巴格达石颗粒的粒度分布的图。
图3A至图3C示出凝结时间的试验。图3A示出Gilmore型度量压痕仪和不锈钢环形模具。图3B示出垂直于样品水平面进行的压痕。图3C示出压痕的痕迹,直到它们不再可见为止。
图4A至图4C示出溶解度测试。图4A示出填充有样品的不锈钢环形模具。图4B示出具有用水覆盖24小时后的固化样品的皮氏培养皿。图4C示出干燥后的样品。
图5A至图5C示出流动性测试。图5A示出具有样品的玻璃板。图5B示出两个玻璃板和附加的质量。图5C示出压缩的样品盘状物。
图6A至图6C示出射线不透性测试。图6A示出填充有样品的聚丙烯环形模具和铝阶梯楔形物。图6B示出填充有样品的聚丙烯环形模具和铝阶梯楔形物。图6C示出填充有样品的聚丙烯环形模具和铝阶梯楔形物。
图7A至图7C示出用于确定本发明组合物的膜厚度的测试。图7A示出两个光学扁平方形体和负载装置。图7B示出负载后的两个光学扁平方形体。图7C示出确定厚度的测微计。
图8示出采用(MTT)试验确定的细胞活力。星号表示与对照组相比的显著差异(*p<0.05,**p<0.01,p<0.001),其中CB5是生物陶瓷组合物封闭剂,CS1是市售生物陶瓷封闭剂,CB6是生物陶瓷组合物修复剂,CR1是市售生物陶瓷修复剂,CS2是市售生物陶瓷封闭剂,CR2是市售生物陶瓷修复剂,CC1是市售树脂封闭剂。每组条形的顺序从左到右是:对照、CB5、CS1、CB6、CR1、CS2、CR2和CC1。
图9和图10示出通过体外划伤愈合试验评估的暴露于不同粘合剂提取物的人干细胞(hDPSCs牙髓)的迁移。其中,CB5是生物陶瓷组合物封闭剂,CS1是市售生物陶瓷封闭剂,CB6是生物陶瓷组合物修复剂,CR1是市售生物陶瓷修复剂,CS2是市售生物陶瓷封闭剂,CR2是市售生物陶瓷修复剂,CC1是市售树脂封闭剂。
图11和图12分别示出暴露于生物陶瓷组合物封闭剂(CB5)和生物陶瓷组合物修复剂(CB6)的提取物然后通过体外划伤愈合试验评估的人干细胞(hDPSCs牙髓)的细胞粘附。
具体实施方式
本发明人已经证实可以将多颗粒结晶性多金属硅酸盐引入到牙科粘合剂制剂或骨粘合剂制剂中,而且还证实在施用区域附近的溶解速率和pH是生理上可接受的。他们还证实,某些多元硅酸盐以多颗粒形式存在时,在施用的空腔或部位具有结构化特征。
本发明提供粉末/液体或糊剂形式的生物陶瓷组合物,其包含多颗粒结晶性多金属硅酸盐作为金属离子源(例如Ca2+、Mg2+、Zr4+、Sr2+、Zn2+)以促进生物活性。所公开的组合物可以用于医疗应用和牙科应用,例如用于包括骨组织的组织再生。然而,将理解的是,组合物不限于这些特定的应用。
结晶性多金属硅酸盐是具有晶体结构的硅酸盐材料,所述晶体结构具有通过氧离子连接并因此带六个负电荷(-6)的阴离子基团(Si2O7)6-的两个四面体。该晶体结构具有沙漏形状,位于中心的氧离子由双四面体共用,硅/氧比为2/7,双四面体又通过其组成中存在的不同金属阳离子连接在一起。具有所述结构的化合物称为俦硅酸盐。
与单岛硅酸盐(例如硅酸三钙(Ca3SiO5)和硅酸二钙(Ca2SiO4))相比,俦硅酸盐的结构在晶体结构和化学组成上表现出差异。单岛硅酸盐具有的晶体结构是由单个金属离子Ca2+结合的孤立的二氧化硅四面体(SiO4)4-。俦硅酸盐的晶体结构由两个二氧化硅四面体(Si2O7)6-组成,两个二氧化硅四面体经由共价键(Si-O)通过共用的氧原子连接,这些双二氧化硅四面体通过选自Ca2+、Mg2+、Zr4+、Zn2+和Sr2+的两个金属离子结合。
由于其晶体结构和化学组成,俦硅酸盐在生物活性方面具有独特的特性。它们的双二氧化硅四面体使它们具有低溶解度,当以恒定且平衡的方式释放其多种金属离子时,能够促进造骨细胞、牙髓细胞、骨髓基质细胞的成骨分化;源自脂肪组织的干细胞、成纤维细胞和牙周韧带细胞(Hoppe A,Güldal NS,Boccaccini AR(2011),“A review of thebiological response to ionic dissolution products from bioactive glasses andglass-ceramics.”Biomaterials 32,2757–2774);也能够在体内加快骨再生。
此外,俦硅酸盐具有相对广泛的化学组成,并且根据所采用的金属离子类型,可以优化它们的物理、化学和生物学特性以满足组织再生要求。
合适的结晶性多金属硅酸盐的示例是俦硅酸盐类的化合物,例如锶-镁黄长石(Sr2MgSi2O7)、镁黄长石(Ca2MgSi2O7)、巴格达石(Ca3ZrSi2O9)和锌黄长石(Ca2ZnSi2O7)。
本文所述的生物陶瓷组合物的结构化机理不同于基于硅酸钙的组合物(其在水合时形成C-S-H相)。当本文所述的生物陶瓷组合物与水接触时,在其组成中存在的半水合硫酸钙(CaSO4.1/2H2O)溶解成二水合物(CaSO4.2H2O),该二水合物难溶,使得在生理环境饱和,因此以针状晶体沉淀。这些二水合硫酸钙针状体(CaSO4.2H2O)与水合俦硅酸盐晶体(M1.M2.Si2O7.H2O)的交叠将内聚力和机械强度赋予本文所述的生物陶瓷组合物,同时在生长的晶体之间的相互作用会引起所需的小程度膨胀,反应机理可以以如下反应式说明,其中M1和M2独立地选自Ca2+、Mg2+、Zr4+、Sr2+和Zn2+:
M1M2Si2O7+(CaSO4.1/2H2O)+H2O→M1.M2.Si2O7.H2O+
CaSO4.2H2O+热量
当与体液接触时,本文公开的生物陶瓷组合物释放金属离子(M+=Ca2+、Mg2+、Zr4+、Sr2+或Zn2+),这些金属离子会通过硅-氧-金属(Si-O-M+)键的断开而被交换为H+。然后,这些H+离子与硅酸根(Si2O7)6-结合从而形成称为硅醇的富含二氧化硅的无定形胶体层(Si-OH),该反应以如下反应式说明:
Si-O-M++H++OH-→Si-OH+M+(aq)+OH-
形成硅醇基团后,溶液的pH在材料表面增大,引起缩合和再聚合,从而根据以下反应式所描述的反应在生物陶瓷组合物的表面上形成硅胶层:
Si-OH+Si-OH→Si-O-Si+H2O
作为这些初始步骤的结果,本文公开的生物陶瓷组合物的表面具有碱性pH和足够浓度的多种金属离子,其中金属离子在化学平衡环境中的这种恒定释放允许酶变化,酶变化会影响并刺激细胞分化,从而刺激组织形成,促进患处的修复和再生,更具体地促进组织-骨和牙本质-牙髓复合体的修复和再生。
在一个实施方案中,生物陶瓷组合物以粉末相和水性液体载体的形式获得。
在一个实施方案中,生物陶瓷组合物以非水性糊剂的形式获得。
在进一步的方面,生物陶瓷组合物显示出射线不透性,即材料能够反射放射学检查中使用的X射线。该特征对于牙科领域和医疗领域中使用的材料非常重要。为了赋予材料该特征,对于粉末和糊剂形式均可以使用各种射线不透剂,例如钡、锆、铋、钽、钛、钨的衍生物等,但不限于此。合适的射线不透剂的示例是硫酸钡、氧化锆、氧化铋、氧化钽、氧化钛和钨酸钙。在一个实施方案中,射线不透剂是钨酸钙。
在进一步的方面,生物陶瓷组合物包含凝结剂。为了赋予组合物这种硬化性,对于粉末和糊剂形式均可以使用各种凝结剂,例如乙酸钙、硫酸钙、碳酸钙、草酸钙、硫酸钾或它们的组合。在一个实施方案中,合适的凝结剂是硫酸钙和硫酸钾。
在一些实施方案中,水被用作组合物的液相的载体。
在进一步的方面,生物陶瓷组合物包含促进剂。为了赋予材料该特征,可以在水性液体载体中使用各种促进剂,包括选自氯化钙、硝酸钙、甲酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、柠檬酸或它们的组合中的至少一种。
组合物的合适的增塑剂可以以液相形式使用,例如至少一种源自以下的材料:聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇或它们的组合。
非水性糊剂形式的组合物的合适的非水性液体载体可以是二醇类物质,例如乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、二甘醇二甲醚、二甘醇单乙基醚、丁二醇或它们的组合。
本文公开的生物陶瓷组合物还可以包含引入糊剂中以用于调节流变性的流变控制剂。合适的流变控制剂可以选自不同硅氧化物类微米和纳米尺寸的无机颗粒,例如亲水性热解法二氧化硅、氧化硅、气相法二氧化硅或它们的组合。
在一个实施方案中,生物陶瓷组合物具有粉末相和水性液体载体,其中,固相包含20重量%至90重量%的至少一种多颗粒结晶性多金属硅酸盐、10重量%至50重量%的射线不透剂、1重量%至20重量%的凝结剂,并且水性液体载体包含50重量%至98重量%的媒介物、2重量%至30重量%的促进剂和0.5重量%至10重量%的增塑剂。在一个实施方案中,固相包含40重量%至70重量%的至少一种多颗粒结晶性多金属硅酸盐、20重量%至40重量%的射线不透剂、2重量%至10重量%的凝结剂,并且水性液体载体包含70重量%至85重量%的媒介物、5重量%至20重量%的促进剂和1重量%至5重量%的增塑剂。
在一个实施方案中,非水性糊剂形式的生物陶瓷组合物包含10重量%至60重量%的至少一种多颗粒结晶性多金属硅酸盐、30重量%至70重量%的射线不透剂、1重量%至20重量%的凝结剂、0.5重量%至10重量%的流变控制剂和20重量%至60重量%的非水性液体载体。在一个实施方案中,生物陶瓷组合物包含20重量%至40重量%的至少一种多颗粒结晶性多金属硅酸盐、20重量%至40重量%的射线不透剂、2重量%至10重量%的凝结剂、1重量%至5重量%的流变控制剂和20重量%至40重量%的非水性液体载体。
在进一步的实施方案中,本发明提供一种用于诱导组织再生的方法,其包括将本发明的生物陶瓷组合物置入待修复的组织中。
本发明还包括所公开的生物陶瓷组合物用于牙科应用和医疗应用的用途,例如用于在包括骨组织的组织再生中的用途。
在以下实施例中示出本发明的具体说明。但是,这些实施例示出的是本发明的优选实施方案,因此不应认为是对其范围的限制。
实施例
实施例1:粉末/液体形式的生物陶瓷组合物的制备
在表1描述的生物陶瓷组合物1和2中,首先使用行星式混合机按以下顺序以粉末形式制备固体组分:俦硅酸盐、射线不透剂和凝结剂;其中转速低于400rpm,进行约30分钟直至完全均质。使用机械搅拌器制备水性液体载体,并按以下顺序添加组分:水、促进剂和增塑剂;其中转速低于800rpm,进行约60分钟直至完全均质。
表1:生物陶瓷组合物
实施例2:非水性糊剂形式的生物陶瓷组合物的制备
下表2中的生物陶瓷组合物是通过以下方式制备的:在机械搅拌器中按以下顺序混合液体组分(载体)和固体组分:俦硅酸盐、射线不透剂、流变控制剂和凝结剂;其中转速低于500rpm,进行约45分钟直至完全均质。
表2:生物陶瓷组合物
实施例3:生物陶瓷组合物的物化表征
通过X射线衍射来表征俦硅酸盐组分以鉴定组成相,并通过激光衍射来鉴定其粒度分布。图1所示的X射线衍射图样示出存在Ca2MgSi2O7晶相的镁黄长石俦硅酸盐的特征峰鉴定。图2示出d50小于1.58μm的镁黄长石相的粒度分布。
根据ISO 6876(2012-牙科-根管封闭材料)对生物陶瓷组合物1至6进行了物化表征。为了确定凝结时间,制备了实施例1和2中所述的每种组合物的3个样品,并将其置于37±1℃和95±5%的气候室中。样品制备十分钟后,借助Gilmore针对它们进行印痕。记录从样品制造开始到材料表面上不再能看到任何类型的针印痕的时刻所经过的时间(图3A至图3C)。凝结时间的结果示于表3中。
为了进行溶解度测试,制备了实施例01和02中所述的每种组合物的两个样品,样品的直径为20mm并且高度为1.5mm。将这些样品在37℃皮氏培养皿的蒸馏水中保持24小时。在这段时间之后,将伴有样品的水在滤纸上过滤,并收集在第二个皮氏培养皿中(初始质量)。将该平皿置于100℃的加热马弗炉中,水完全蒸发。通过皮氏培养皿的初始质量和最终质量之差确定溶解度(图4A至图4C),结果呈现于表3中。
使用实施例1和2所述的每种生物陶瓷组合物1至4的三个样品确定流动性。使用尺寸为40mm(高度)×40mm(宽度)×5mm(厚度)的两个玻璃板。借助于刻度注射器,将0.050±0.005ml的每种样品置于一块玻璃板上。从样品制备开始180秒后,将另一块玻璃板和100g重物放在材料上。测试开始十分钟后,移去重物,并测量由生物陶瓷组合物形成的盘状物的最大直径和最小直径(图5A至图5C)。流动性的结果示于表3中。
为了确定实施例1和2的生物陶瓷组合物1至6的射线不透性,制备了具有10mm直径和1.00±0.01mm高度的样品。将样品放置在接近铝标尺(1-7mm Al)的位置,以比较光密度。使用数字传感器和X射线发射器来捕获图像(图6A至图6C)。射线不透性的结果示于表3中。
实施例1和2的生物陶瓷组合物1至4的膜厚度是通过将材料施加于厚度为5mm且接触表面为约200mm2的两个扁平方形玻璃板之间来确定的。施加材料3分钟后,在凝结体上施加150N的载荷,并用测微计测量膜厚度(图7A至图7C)。对于每种组合物,重复该试验3次,膜厚度的结果示于表3中。
表3:生物陶瓷组合物1至6的物理性质。
通过感应耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)确定生物陶瓷组合物1至6的离子释放。根据实施例1和2中所述的程序制备样品。将制备好的样品的盘状物置于37℃的30mL模拟体液溶液(SBF)(pH7.25)中,并在第1天、3天、5天、7天、10天和20天进行评估。SBF中的离子浓度与根据Kokubo(Kokubo T(1990)“Surface chemistry of bioactive glass-ceramics”Journal of Non-Crystalline Solids 120,138–151)在人血浆中发现的离子浓度相似。在第1天、3天、5天、10天和20天收集溶液的等分试样,并通过ICP-AES确定溶液中离子(Ca2+、Mg2+、Zr4+、Zn2+、Si4+)的浓度,如表4所示。还用数字式pH计确定所得溶液的pH变化。结果呈现于表4中。
表4:从生物陶瓷组合物1至6释放的离子的浓度。
实施例4:用于确定羟基磷灰石形成的试验
为了评估通过生物陶瓷组合物形成羟基磷灰石的能力,使用1.5mg/mL的质量/体积比将平均粒径为1.5μm的样品存放在37℃的模拟体液(SBF)溶液(pH 7.25)中,并在第1天、3天、5天、7天、10天和20天进行评估。20天后,将盘状物用水洗涤并在60℃下干燥。通过能量色散型X射线荧光光谱法,经由样品中的磷(P)含量确定羟基磷灰石的量。所得质量百分比与羟基磷灰石形成有关。结果呈现于表5中。
表5:生物陶瓷组合物1至6的通过X射线荧光的面积映射获得的磷重量百分比。
尽管本文示出并描述了一些实施方案,但是本领域技术人员将理解,根据以上教导可以进行变型和变化。
实施例6:人干细胞(hDPSCs牙髓)的细胞活力
采用持续72小时的显色指示剂3-(4,5-二甲基-噻唑)-2,5-二苯基-溴化四唑(MTT)试验来确定暴露于生物陶瓷组合物后的活细胞数量或细胞活力。
将所得的在孵育后观察到的细胞活力与对照(无粘合剂)和市售树脂封闭剂(CC1)进行比较,其中对照显示出最高的细胞活力,而CC1显示出最低的细胞活力,即表明CC1的结果不尽人意。
还可以看出生物陶瓷组合物封闭剂(CB5)、市售生物陶瓷封闭剂(CS1)、生物陶瓷组合物修复剂(CB6)、市售生物陶瓷修复剂(CR1)、市售生物陶瓷封闭剂(CS2)和市售生物陶瓷修复剂(CR2)之间的差异。结果呈现于图8中。
实施例7:人干细胞(hDPSCs牙髓)的细胞迁移
细胞迁移随着时间的推移逐渐减少表明受损区域的较快愈合,并且治愈率方面呈积极的反应。通过体外划伤愈合试验评估在生物陶瓷组合物存在下以及在对照和市售树脂封闭剂存在下人干细胞(hDPSCs牙髓)的迁移。
还可以看出生物陶瓷组合物封闭剂(CB5)、市售生物陶瓷封闭剂(CS1)、生物陶瓷组合物修复剂(CB6)、市售生物陶瓷修复剂(CR1)、市售生物陶瓷封闭剂(CS2)和市售生物陶瓷修复剂(CR2)之间的差异,其中,与市售的生物陶瓷封闭剂(CS1)和修复剂(CR2)相比,生物陶瓷组合物封闭剂(CB5)和生物陶瓷组合物修复剂(CB6)显示出较低的细胞迁移。结果呈现于图9和图10中。
实施例8:人干细胞(hDPSCs牙髓)的细胞粘附
还通过体外划伤愈合试验评估了细胞粘附。通过用鬼笔环肽(细胞核)和DAPI染色(以观察肌动蛋白的细胞骨架)的差异来分析HDPSCs细胞。
细胞粘附结果表明,在生物陶瓷组合物存在下,相邻细胞之间的相互作用和粘附是极佳的。生物陶瓷组合物封闭剂(CB5)和生物陶瓷组合物修复剂(CB6)显示出F-肌动蛋白(细胞微丝)随着时间的推移逐渐增长、形态扩展并且含量变高,在培养72小时后达到汇合。
对细胞增殖(通过细胞活力研究)、细胞凋亡、细胞粘附和形态(通过细胞粘附研究)以及迁移(通过细胞迁移研究)的分析显示出非常积极的结果,表明所提出的生物陶瓷组合物诱导了在牙齿特异性人干细胞(hDPSCs牙髓)存在下的牙/骨矿化和分化过程。尽管在比较研究中也使用了市售树脂封闭剂,但是该产品的所有结果都不令人满意。
Claims (15)
1.一种用于医疗用途或牙科用途的生物陶瓷组合物,其包含至少一种俦硅酸盐、至少一种液体载体和作为凝结剂的半水合硫酸钙。
2.根据权利要求1所述的生物陶瓷组合物,其中,俦硅酸盐选自锶-镁黄长石(Sr2MgSi2O7)、镁黄长石(Ca2MgSi2O7)、巴格达石(Ca3ZrSi2O9)、锌黄长石(Ca2ZnSi2O7)以及它们的组合。
3.根据权利要求1所述的生物陶瓷组合物,其为粉末相和水性液体载体的形式。
4.根据权利要求1所述的生物陶瓷组合物,其为非水性糊剂形式。
5.根据权利要求1所述的生物陶瓷组合物,其包含至少10重量%的俦硅酸盐。
6.根据权利要求1所述的生物陶瓷组合物,其具有d50小于150微米的粒度分布。
7.根据权利要求1所述的生物陶瓷组合物,其具有d50小于5微米的粒度分布。
8.根据权利要求3所述的生物陶瓷组合物,
其中:
(a)所述组合物的粉末相包含:
选自乙酸钙、碳酸钙、草酸钙、硫酸钾和它们的组合中的任选的至少一种另外的凝结剂;和
选自硫酸钡、氧化锆、氧化铋、氧化钽、氧化钛、钨酸钙和它们的组合中的至少一种射线不透剂;以及
(b)所述组合物的水性液体载体包含:
水;
选自氯化钙、硝酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、甲酸钙、柠檬酸、硫酸钾和它们的组合中的至少一种促进剂;和
选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇和它们的组合中的至少一种增塑剂。
9.根据权利要求4所述的生物陶瓷组合物,其中,所述非水性糊剂形式包含:
选自乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、二甘醇二甲醚、二甘醇单乙基醚、丁二醇和它们的组合中的至少一种非水性液体载体;
选自硫酸钡、氧化锆、氧化铋、氧化钽、氧化钛、钨酸钙和它们的组合中的至少一种射线不透剂;
选自乙酸钙、碳酸钙、草酸钙、硫酸钾和它们的组合中的任选的至少一种凝结剂;和
流变控制剂,其包含至少一种微米或纳米尺寸的硅氧化物无机颗粒。
10.根据权利要求8所述的生物陶瓷组合物,其中,硅氧化物选自氧化硅、气相法二氧化硅、亲水性热解法二氧化硅和它们的组合。
11.根据权利要求8所述的生物陶瓷组合物,其中:
(a)所述组合物的粉末相包含:
20重量%至90重量%的至少一种俦硅酸盐;
1重量%至20重量%的至少一种凝结剂;和
10重量%至50重量%的至少一种射线不透剂;
其中所有组分的含量总和为100重量%;以及
(b)所述组合物的水性液体载体包含:
50重量%至98重量%的水;
2重量%至30重量%的至少一种促进剂;和
0.5重量%至10重量%的至少一种增塑剂;
其中所有组分的含量总和为100重量%。
12.根据权利要求8所述的生物陶瓷组合物,其中:
(a)所述组合物的粉末相包含:
40重量%至70重量%的至少一种俦硅酸盐;
2重量%至10重量%的至少一种凝结剂;和
20重量%至40重量%的至少一种射线不透剂;
其中所有组分的含量总和为100重量%;以及
(b)所述组合物的水性液体载体包含:
70重量%至85重量%的水;
5重量%至20重量%的至少一种促进剂;和
1重量%至5重量%的至少一种增塑剂;
其中所有组分的含量总和为100重量%。
13.根据权利要求9所述的生物陶瓷组合物,其中,所述非水性糊剂形式包含:
10重量%至60重量%的至少一种俦硅酸盐;
20重量%至60重量%的至少一种非水性液体载体;
30重量%至70重量%的至少一种射线不透剂;
1重量%至20重量%的凝结剂;和
0.5重量%至10重量%的流变控制剂;
其中所有组分的含量总和为100重量%。
14.根据权利要求9所述的生物陶瓷组合物,其中,所述非水性糊剂形式包含:
20重量%至40重量%的至少一种俦硅酸盐;
20重量%至40重量%的至少一种非水性液体载体;
20重量%至40重量%的至少一种射线不透剂;
2重量%至10重量%的凝结剂;和
1重量%至5重量%的流变控制剂;
其中所有组分的含量总和为100重量%。
15.权利要求1中所限定的生物陶瓷组合物用于制备当置入待修复的组织中时诱导组织再生的药物的用途。
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