CN113156098A - 检测液体样本分析仪中是否存在凝块的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种检测液体样本分析仪(1)的测量室(2)中的凝块的方法，所述液体样本分析仪(1)包括一个或多个分析物传感器(3,4)，所述一个或多个分析物传感器(3,4)中的每一个传感器被布置成用于测量所述测量室(2)内液体样本中的相应分析物的物理参数，其中检测在用主要溶液(Cal2)进行的冲洗程序结束之后进行，所述主要溶液具有含有主要含量的所述分析物的预定主要组合物。

Description

检测液体样本分析仪中是否存在凝块的方法

本申请是基于申请日为2016年12月19日，申请号为201680074752.X(PCT/EP2016/081644)，发明名称为：“检测液体样本分析仪中是否存在凝块的方法”的专利申请的分案申请。

本发明在一个方面涉及检测液体样本分析仪中的凝块的方法，该分析仪包括用于测量相应分析物的物理参数的一个或多个分析物传感器；并且涉及包括测量室和信号处理器的液体样本分析仪，该测量室具有一个或多个此类分析物传感器，并且该信号处理器被配置成用于检测测量室中的凝块。

在一个特定方面，本发明涉及检测包括用于测量血液参数的一个或多个分析物传感器的血液分析仪中的凝块的方法，并且涉及包括测量室和信号处理器的血液分析仪，该测量室具有一个或多个此类分析物传感器并且该信号处理器被配置成用于检测测量室中的凝块。

根据另一个方面，提供通过计算机实现检测液体样本分析仪中的凝块的方法，以及可加载到液体样本分析仪的信号处理器中的对应软件产品。同样在该方面，液体样本分析仪可以是用于分析例如全血样本的血液分析仪。

背景技术

通过相应的分析物传感器测量液体样本中分析物的物理参数的分析仪广泛用于各种工业，诸如食品工业、环境工业以及医疗和临床行业。为了确保准确精密的结果，需要不断详细检查此类分析仪和相关联传感器的性能。这通常包括使用标准参考液体进行的精细校准和质量控制程序，其中标准参考液体包含组合物定义明确的相应分析物。准确精密地操作分析仪系统对于分析体液诸如全血中分析物的物理参数的临床分析应用而言极其重要。除了准确性、精密度和可靠性要求，此类用于临床应用的分析仪系统还需要满足其它严格的约束条件，诸如在短时间内获得测量结果、并能够由非常小的样本体积提供高度可靠的结果。

所有这些约束的组合与血液分析仪尤为相关。血液分析仪对各种参数进行测量以用于分析哺乳动物受试者的血液，例如用于建立和/或监测受试者的生理状况。通常，哺乳动物受试者为人类患者。在多种情况下，希望测量例如哺乳动物受试者全血样本中血液气体的分压、血液样本中的电解质和代谢物的浓度，以及血液样本的红细胞压积值。例如，在评估内科患者的状况时，pCO2、pO2、pH、Na+、K+、Ca2+、Cl-、葡萄糖、乳酸盐和血红蛋白值的测量是主要的临床指征。目前存在用于进行此类测量的多种不同分析仪。此类分析仪能够执行精密测量以提供最有意义的诊断信息。

为了在所执行的每个分析中使用尽可能少的患者血液，用来分析血液样本的测量室优选地相对较小。当必须在相对较短的时间量内获取相对较大量的样本或血液量有限(如新生婴儿)的情况下，使用少量血液样本执行血液分析十分重要。例如，重症监护患者需要15-20次/天的采样频率以测量血液气体和临床化学物质，这导致在患者评估期间可能大量失血。此外，为了限制必须执行的测试数量，希望在完成每个测试时收集尽可能多的信息。此外，出于同样的原因，这些测量以及从这些测量获得的对应分析结果的可靠性也非常重要。因此每个测量通常经受使用不同冲洗、校准和/或参考液体的校准和/或质量控制程序，并且测量室在每次测量后经过彻底冲洗以避免对任何后续测量造成污染。

然而，血液分析仪尤其是在具有非常小的测量室的系统中的血液分析仪的常见问题源于全血样本中凝块的存在。凝块可导致形成堵塞物，从而阻碍、阻塞或甚至完全阻挡测量室的流体通道。此类凝块可严重影响测量结果或甚至导致损坏测量室/传感器组件。已知系统可因此监测异常填充和排放程序，以例如生成警报、制止流体处理基础设施进一步将流体馈送至测量室，以及请求冲洗和/或启动自动冲洗程序。例如，可通过液体传感器监测测量室的填充，液体传感器用于检测：在测量上游入口处液体界面通过以及相应地随后液体在预期填充时间之后出现在测量室下游出口处。意料不到的行为，例如预期填充时间已过去但未在出口液体传感器处检测到液体界面，可导致警报和/或启动冲洗/维护程序。此外，通过设计经过测量室的简单流动路径可阻碍沉积物的形成并且可有利于冲洗/洗脱。

虽然实施了用于检测测量室中是否存在凝块的此类策略，并且经证明该策略对血液分析仪系统的可靠操作十分有用，但本发明人发现这些策略和检测技术并未考虑所有人为因素。

因此，本发明的优点在于识别因凝块而会出现的其它人为因素，而已知的基于流动行为的凝块检测例程通常无法检测到这些人为因素。尽管如此，并未显著影响测量室的填充和排放流动的凝块可能导致给定样本的至少一些分析物的物理参数严重失真，从而导致不准确的分析结果。为此，需要快速可靠地检测血液分析仪中潜在人为因素的任何此类另外起因，以确保测量的准确性和精度并且避免浪费宝贵的患者血液。此外，此类其它人为因素也可更一般地出现在液体样本分析仪中。因此，还需要快速可靠地检测液体样本分析仪中潜在人为因素的任何此类另外起因，以确保测量的准确性和精度。

因此，本发明的目的是提供以改善的灵敏度检测测量室中的凝块污染的方法以及适于执行具有改善灵敏度的此类凝块检测方法的系统。根据又一方面，另外的目的是提供凝块快速检测技术，该技术可通过自动化方式简单地应用，或者应用户请求，可在数分钟或甚至更短时间内获得结果。

发明内容

本发明的第一方面涉及检测液体样本分析仪的测量室中的凝块的方法，该液体样本分析仪包括分析物传感器，该分析物传感器被布置成用于测量测量室内液体样本中分析物的物理参数，其中检测在用主要溶液进行的冲洗程序结束之后进行，该主要溶液具有含有主要含量的分析物的预定主要组合物，所述方法包括以下步骤：(a)从测量室中移除主要溶液，并用次要溶液至少部分地填充测量室，该次要溶液具有含有次要含量的分析物的预定次要组合物，其中次要含量不同于主要含量；(b)紧接在用次要溶液填充测量室之后，通过分析物传感器获得初始测量结果；(c)用次要溶液冲洗测量室；(d)从获得初始测量结果经历一段时间延迟之后，通过分析物传感器获得后续测量结果；(e)将初始测量结果与后续测量结果进行比较；以及(f)基于比较，确定测量室中是否存在凝块。

本发明可用于检测液体样本分析仪的测量室中的凝块，并且还可用于验证疑似凝块是否存在，或者在措施结束之后用于移除先前检测到的凝块。检测结果可用作自控例程的一部分，或者可以由用户进行请求，或者以其它方式进行外部触发；检测结果还可触发液体样本分析仪的警报或错误状态，并且还可用于调用凝块移除程序和/或请求外部服务、维修或替换有故障的测量室(如果凝块移除经证实未成功)。

如果凝块类型变得可由本发明检测到，则将通过污染测量室内部的样本而对测量造成不利影响。应当指出的是，这与采用非常小体积样本的液体样本分析仪极其相关，即使凝块排放出微量寄生分析物或通过凝块的吸收而从实际样本中去除了微量的实际样本，都特别容易使该非常小体积的样本受到污染。凝块可被视为具有用于摄取和排放分析物的容量的贮存器，从而每当在凝块与周围液体样本之间存在分析物浓度的梯度时通过充当分析物源或分析物槽而导致污染。

凝块检测程序可被设想为用于确定测量装置对于相应分析物浓度含量“突然转变”的阶跃响应，处于合适的测量公差内的分析物浓度是给定装置的特征。通常，至少可得出初始测量结果与后续测量结果的差值的特征上限，并且该上限可用于得出可靠阈值，以区分测量室中不具有凝块的“正常行为”与指示测量室中存在凝块的“异常行为”。

有利地，对于具有测量室和相关传感器的液体样本分析仪的给定配置，这样的阈值可作为所有相同类型液体分析仪的代表值而得出，并且可编程为固定值。另选地或除此之外，阈值可以是液体样本分析仪的用户可配置的设置。此外，阈值可以在液体分析仪执行的自主学习校准/初始化例程中动态地确定，例如在安装/替换分析仪中的测量组件或传感器盒之后。

有利地，根据一些实施方案，可对测量装置的稳定化响应进行量化并且可用公式表示为例如初始测量序列与后续测量序列之间的分析物含量的差值除以主要溶液和次要溶液的分析物含量的差值的无量纲比值。然后可以将用于区分“正常”行为和“异常”行为的阈值表示为对应百分比，该百分比根据主要溶液与次要溶液之间的分析物含量的差值进行缩放。初始分析物含量与后续分析物含量的差值超过阈值的污染响应表示存在凝块；而在阈值以下的污染响应则表示没有凝块，即，在测量室中未检测到凝块污染物。

液体样本分析仪通常可包括测量室、面向测量室的一个或多个分析物传感器、具有信号处理器的分析仪部件、以及流体处理基础设施。测量室适于接收并容纳待就多个不同分析物进行分析的液体样本。面向测量室的传感器表面对相应分析物具有选择性的灵敏性并且适于生成相应信号。信号处理器与传感器通信以收集和处理信号。在“正常”操作中，用户可在分析仪的输入端口处提供液体样本。将液体样本转移到包括传感器的测量室。测量室可配备有多个分析物传感器，所述分析物传感器被布置成基本上同时测量液体样本例如全血样本中的分析物参数，其中优选的是用于获得精确可靠数据的所需样本量尽可能少。特别适于同时测量体液尤其是全血中的多个不同参数的传感器组件设计的详细示例以及其在血液分析仪中的用途见于例如欧洲专利EP 2 147 307 B1中。也可在文献中找到可用于在液体样本分析仪中分析血液和体液参数的合适传感器设计的细节。例如，EP 2 361380 B1公开了一种用于确定血液样本的CO₂分压的平面传感器，并且US 6,805,781 B2公开了一种具有离子选择性电极装置的传感器，该电极装置使用固态内部参考系统。使用分析物传感器按照预先编程的例程执行测量。为了从分析物传感器获得相应分析物的测量序列，在相应时间按顺序一个接一个记录归属于传感器所测量的物理参数的一系列值。

分析物传感器生成代表相应分析物的物理参数的信号并向分析仪部件提供信号。分析仪部件包括的信号处理器适于接收和处理来自分析物传感器的信号并且将经处理的信号作为输出呈现给用户或供后续/进一步数据分析。测量之后，排放液体样本，并为下一个测量准备测量室。因此执行测量、校准任务和质量控制程序通常涉及装载、卸载、冲洗、清洁和再装载不同的液体，这些操作可通过流体处理基础设施实现。流体处理可以是手动的、部分自动的或完全自动的，具体取决于系统。流体处理基础设施可包括具有已知组合物的处理溶液的试剂盒，诸如包括下表1所列的那些溶液。有利地，信号处理器还可适于与流体处理基础设施通信以控制流体流至测量室和从测量室流出，例如用于以自动或至少半自动方式填充、冲洗或排放用户样本和任何处理溶液。分析仪可执行包括校准和质量控制的自控制例程。以周期性方式对液体样本分析仪中的传感器进行校准和质量控制的方法示例描述于例如US 7,338,802 B2中。最有利地，分析仪还被编程为将测量室和相关联的传感器保持在明确定义的电化学空闲状态并持续监测分析仪的总体状态以及传感器的特定状态。如果检测到任何异常，分析仪可向用户指示偏差，并且还可启动测量或指示解决错误状态的方法。有利地，明确定义的空闲状态包括将标准空闲状态溶液保持在测量室中，并且与面向测量室的传感器敏感表面接触。这种标准空闲状态溶液的合适示例也在下表1中列出，标注为RINSE/CAL1(S1920)。

一个重要的特有优点是本发明使用在测量室内部执行的实际分析物测量来检测凝块。事实上，可使用来自测量室中存在凝块将影响到的那个分析物传感器的信号最有利地执行本发明。除了其它方面，根据本发明的凝块检测还可实现高度可靠性，这归因于凝块的存在直接由机构的特性来确定这一事实，这是在对宝贵的用户样本进行测量时凝块一并引入的人为因素的根本原因。

凝块检测具有快速循环时间，仅占据液体样本的与简单样本测量对应的时间，除非检测到凝块，否则在此之后液体样本分析仪可再次用于测量。然而，同样在这种情况下，快速检测/验证测量室中是否存在凝块避免了错误的测量结果以及贵重样本的浪费。用于快速确定是否存在凝块的程序也促使用户将这样的凝块程序作为预防措施来执行，例如以便在将特别贵重的样本馈送到设备中之前，消除这种潜在的测量误差来源。因此，本发明的方法具有以下另外的优点：一旦怀疑测量室中存在凝块，其在快速捕获任何由凝块所导致的故障状态方面特别有效。在已检测到凝块的情况下，可采取移除措施，并且根据本发明的凝块快速检测技术可再次用于验证测量室中凝块的移除。进一步有利地，该程序可用于作为定期维护和/或质量控制例程的一部分来实施，从而允许在故障发生时立即通过持续/编程的例程检查来捕获故障。

测量室中是否存在凝块可同样地通过表征对于主要溶液中的高分析物含量转变为次要溶液中的低分析物含量的响应来确定；或者凝块检测程序可同样地通过表征对于低主要分析物含量转变为高次要分析物含量的响应来执行。有利地，通过从测量过程中存在的“标准”空闲溶液转变为不同的已知溶液，然后再转变回来，凝块检测程序的执行始于液体样本分析仪的空闲状态，其中响应于从作为主要溶液的不同已知溶液转变回作为次要溶液的标准空闲溶液，凝块检测的初始测量结果和后续测量结果实际上在标准空闲溶液中进行收集。因此，所述不同已知溶液在测量室中只存在相对很短的时间，仅足以用不同已知溶液中一定含量的分析物来适当地浸湿潜在凝块。这样做还有其它优点，即更快速恢复至空闲状态，并且测量室和传感器表面暴露在与标准空闲溶液不同的流体中的时间最短。由此，实现了液体样本分析仪可以更快速地恢复至随时可对样本进行新测量的操作状态。

相同优点和其它优点也可通过类似方式，按照如下定义的本发明其它实施方案和其它方面来实现。

进一步根据所述方法的一些实施方案，如果相应的初始测量结果与对应的后续测量结果的差值高于所述一个或多个分析物传感器中至少一个传感器的相应阈值，则确定存在凝块，并且/或者如果相应的初始测量结果与对应的后续测量结果的差值低于所述一个或多个分析物传感器中所有传感器的相应阈值，则确定不存在凝块。这实现了用于确定是否存在凝块的区分准则的简单实施，所述凝块会造成假象，极大地影响用户样本的测量结果。可以任何合适的方式来确定阈值，例如在较长的操作时段内观察“正常”行为，该时段内测量室完全不含影响分析结果的准确性和精度的凝块，并且根据该观察求导出阈值。基于正常操作条件下(即，在不存在凝块时)初始结果与后续结果的差值的特征值，可导出阈值。例如，可选择两倍于或三倍于特征值的阈值。如果分析物传感器中的仅一个超出相应阈值，则可确定存在凝块，从而指示异常行为。确定不存在凝块的准则与上述用于确定存在凝块的准则互补。例如在检测程序中所包括的所有分析物传感器均在其相应阈值以下的情况下确定不存在凝块，从而指示正常行为。阈值可为预先确定的，每个分析物传感器具有相应的值。根据一些实施方案，为简单起见，可确定对于所有分析物传感器而言相同的公共阈值。优选地，为了避免潜在分歧，用于确定是否存在凝块的公共阈值或相应阈值是相同的。

进一步根据所述方法的一些实施方案，液体样本分析仪系统是血液分析仪系统。本发明尤其可用于在血液分析仪中实施，其中对临床上可接受的测量精度和准确度的要求极其严苛，并且其中测量室体积可以处于微升范围，从而捕获许多与在早期由于取样而引入、源于纤维蛋白原凝块形成等等的凝块存在相关的故障问题。

进一步根据所述方法的一些实施方案，分析物传感器是用于测量气体的分压、电解质的浓度、代谢物的浓度、营养物质和/或药学物质的浓度以及pH的专用传感器中的一者或多者。

进一步根据所述方法的一些实施方案，一种或多种分析物是Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Cl-、葡萄糖、乳酸、尿素、肌酸酐、CO2和O2中的一者或多者。

有利地，根据一些实施方案，凝块检测例程中包括多个分析物传感器，从而提高了检测结果的可靠性，并且如果采用不同类型的传感器和/或选择性地针对不同分析物的传感器，则可检测的凝块范围更广，诸如只会影响一些分析物传感器而非其它传感器的凝块、或者会选择性地污染一些分析物测量而非其它分析物测量的凝块。更有利地，根据一些实施方案，分析物传感器位于沿测量室分布的不同位置。有利地，不同位置从测量室的入口端口到出口端口沿流动路径分布，几乎占据了流动路径的全长或者流动路径长度的至少70％、或至少50％、或至少30％、或介于60％和90％之间、或介于40％和60％之间。通过在凝块检测程序中包括从彼此隔开且分布于测量室内不同位置处的传感器获得的测量，可以更可靠地对测量室进行探测。

进一步根据所述方法的一些实施方案，一个或多个分析物传感器选自电化学传感器和光学传感器。该方法尤其可用于检测会直接影响传感器所生成的信号的凝块，例如由于受污染凝块对传感器机构的作用。情况可能例如就是这样，如果凝块沉积在电化学电极装置顶部，在顶部时，通过电极装置所观察到的实际电位可能会直接受到凝块的影响。因此，该方法尤其可用于在使用电化学传感器的情况下(例如，在血液分析仪中)检测凝块。然而，由于测量室中存在的凝块实际上可能会污染待测量的液体样本，对分析物含量变化敏感的任何类型的分析物传感器(例如，光学传感器)可用于通过本发明来确定是否存在凝块。

进一步根据所述方法的一些实施方案，至少一个电化学分析物传感器包括离子选择性电极。同样如上所述，电化学电极装置可能会直接受到至少部分地沉积在传感器的面向测量室的敏感区域上方的凝块的影响。这对于离子选择性电极装置而言可能更是一个问题，诸如血液分析仪中所用的离子选择性电极装置。因此，此方法尤其可用于这类电极装置。

进一步根据所述方法的一些实施方案，获得一个或多个相应初始测量结果和/或对应后续测量结果包括：从相应初始测量序列中获取初始测量结果，以及/或者从对应后续测量序列中获取后续测量结果。通过加入用于获得初始测量结果和/或后续测量结果的测量序列，可实现更可靠的值。根据用于基于增加的可靠性的初始测量结果与后续测量结果的比较来确定是否存在凝块的比较，可以更稳定地区分是否存在凝块。

进一步根据所述方法的一些实施方案，初始测量结果是相应初始测量序列的平均值，并且/或者其中后续测量结果是对应后续测量的平均值。在采集测量序列的持续时间覆盖一定时间段的情况下，以及在分析物传感器所生成的潜在信号可被视为基本上恒定的情况下，平均法是提高信噪比并针对区分获得可靠测量结果的特别有效的方式。

进一步根据所述方法的一些实施方案，初始测量结果是初始测量序列的初始变化率，并且其中后续测量结果是对应后续测量序列的后续变化率。在一些情况下，可以设想采集测量序列的持续时间覆盖一定时间段，其中分析物传感器所生成的潜在信号、尤其是针对初始测量所生成的潜在信号尚未稳定，但是明显趋于稳定状态发展。在这种情况下，获得作为变化率的测量结果可能是针对区分获得可靠测量结果的最合适的方式。变化率可例如通过相应测量序列的回归来获得。

进一步根据所述方法的一些实施方案，主要溶液和次要溶液中包含的所述一种或多种分析物的含量相差至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、或至少100倍。主要溶液和次要溶液之间的分析物含量的差值越大，对于潜在凝块中很少量的污染贡献的灵敏度会更高，从而提高检测灵敏度。其中一种溶液浓度过高的缺点在于，这会严重影响测量室内的电化学环境，导致恢复时间更长，或甚至导致分析物传感器针对凝块检测程序产生永久漂移。一般来说，只需要主要分析物含量和次要分析物含量彼此不同，即，主要分析物含量可大于次要分析物含量，反之亦然。另外，一般来说，主要分析物含量和次要分析物含量中的一者而非两者在检测公差内可标称为零，以便可用于根据本发明的凝块检测程序。

进一步根据所述方法的一些实施方案，主要溶液包含的所述一种或多种分析物的含量比次要溶液包含的所述一种或多种分析物的含量大至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、或至少100倍。如上所述，可能有利的是，主要溶液仅被引入很短一段时间，该时间足以用分析物浸湿潜在存在的凝块，所述分析物的含量对应于主要溶液的分析物含量，其中主要溶液不同于标准空闲溶液，并然后观察并表征对于标准空闲溶液转变回次要溶液的响应。优选的是，标准空闲溶液中的分析物含量为中等，或更优选地较低，以避免破坏分析物传感器的灵敏度。此类实施方案是示例，其中特别有用的是主要分析物含量大于次要溶液。

根据又一方面，提供了用于验证先前在测量室中识别的凝块是否成功移除的方法，该方法包括：在确定测量室中存在凝块之后，执行根据前述权利要求中任一项所述的凝块检测方法，并且在完成预期用于移除所述凝块的措施之后，通过使用主要溶液进行的冲洗程序来结束凝块移除措施。进一步根据一些实施方案，用于在凝块检测方法步骤之前验证凝块是否移除的该方法包括：确定凝块是否存在；并且采取措施来移除凝块。上述凝块检测方法可快速进行，因此尤其可用于针对凝块移除措施提供快速可靠的反馈。

本发明的又一方面涉及适于执行根据前述权利要求中任一项所述的凝块检测方法的液体样本分析仪，该液体样本分析仪包括：测量室，该测量室具有用于馈送和排出液体样本至所述测量室的入口端口和出口端口；面向测量室的一个或多个分析物传感器，所述一个或多个分析物传感器中的每一个被布置成用于测量所述测量室内液体样本中的相应分析物的物理参数；以及信号处理器，该信号处理器被配置成用于接收来自所述一个或多个分析物传感器的信号作为输入，用于基于该输入比较相应初始测量与对应后续测量，并且用于基于比较确定测量室中是否存在凝块。通过包括被配置成控制液体样本分析仪以执行本文所述的凝块检测步骤的信号处理器，通过根据本发明的任一实施方案的方法实现的相同优点均在液体样本分析仪中实现。

进一步根据一些实施方案，液体样本分析仪适于测量全血样本中的血液参数。本发明尤其可用于在血液分析仪中实施，其中对于临床上可接受的测量精度和准确度的要求极其严苛，并且其中样本体积通常非常小。

本发明的又一方面涉及用于检测液体样本分析仪的测量室中的凝块的计算机实现的方法，该分析仪包括一个或多个分析物传感器，所述一个或多个分析物传感器被布置成用于测量所述测量室内液体样本中的相应分析物的物理参数，该方法包括以下步骤：

-在用主要溶液进行的冲洗程序结束之后，以及紧接在用次要溶液替换测量室中的主要溶液之后，接收分析物传感器所获得的初始测量数据，所述主要溶液具有含有主要含量的分析物的预定主要组合物，所述次要溶液具有含有次要含量的分析物的预定次要组合物，所述次要含量不同于所述主要含量；

-在用次要溶液冲洗测量室之后，以及在相对于初始测量的一段时间延迟之后，接收分析物传感器所获得的后续测量数据；

-将初始测量数据与后续测量数据进行比较；以及

-基于比较确定测量室中是否存在凝块。

从而实现如上文相对于根据本发明的方法和设备所讨论的类似优点。除了这一点之外，这还能够在液体样本分析仪诸如具体地讲血液分析仪的信号处理器中实施本发明的方法。

本发明的又一方面涉及可加载到液体样本分析仪的信号处理器中的软件产品，所述信号处理器被配置成与面向液体分析仪测量室的一个或多个分析物传感器进行通信，其中信号处理器被进一步配置成与流体处理系统进行通信，该流体处理系统适于馈送和排出液体样本至测量室，该软件产品包括用于以下操作的指令：

(i)用主要溶液执行冲洗程序；

(ii)用次要溶液替换主要溶液，该次要溶液具有不同于主要溶液的组合物；

(iii)紧接在用次要溶液填充测量室之后，从所述一个或多个分析物传感器中收集相应的初始测量数据；

(iv)用次要溶液冲洗测量室；

(v)在相对于收集初始测量数据的一段时间延迟之后，从所述一个或多个分析物传感器中收集对应的后续测量数据；

(vi)将相应初始测量数据与对应后续测量数据进行比较；以及

(vii)基于比较确定测量室中是否存在凝块。

该软件产品可用于配置液体样本分析仪的信号处理器，从而执行确定包括一个或多个分析物传感器的液体样品分析仪的测量室中是否存在凝块的方法，一个或多个分析物传感器被布置成用于测量测量室内液体样本中相应分析物的物理参数。该软件产品甚至可用于升级现有的液体样本分析仪以在液体分析仪的工具箱中包括根据本发明的凝块检测程序，例如用于改善自控制、校准和/或质量控制程序。通过此类升级，现有的液体分析仪可得到改进，以提供更可靠、更准确和/或更精确的测量结果。这对于在临床环境中使用的设备极其重要，可靠、准确和精确的测量在临床环境中至关重要，还避免了置换设备的高昂成本。

附图说明

结合附图将更详细地描述本发明的优选实施方案，其中

图1示出了根据一个实施方案的血液分析仪的示意图，

图2是示出了根据本发明的一个实施方案针对相应分析物的分析物传感器的信号的示意图，此信号作为凝块检测程序中的时间的函数，并且

图3是示出了根据本发明的同一实施方案针对相应分析物的分析物传感器的信号的示意图，此信号作为另一凝块检测程序中的时间的函数。

具体实施方式

图1示意性地示出了具有分析仪部件的液体样本分析仪1，该分析仪部件具有信号处理器8、一个或多个分析物传感器3(a-i),4、测量室2以及流体处理基础设施20。为了执行测量，用户可在分析仪1的输入端口12a/b提供液体样本。液体样本通过入口端口6传输至包括多个分析物传感器3,4的测量室2。分析物传感器3,4被布置成基本上同时测量液体样本例如全血样本中的分析物参数。优选地，用于获得精确可靠数据所需的样本量要尽可能少。特别适于同时测量体液尤其是全血中的多个不同参数的传感器组件设计的详细示例以及其在血液分析仪中的用途见于例如EP 2 147 307 B1中。在将预先编程的指令载入信号处理器8和/或用户输入之后，使用分析物传感器3,4执行测量。分析物传感器3,4生成表示相应分析物的物理参数的信号并向分析仪部件的信号处理器8提供信号。信号处理器8适于接收和处理来自分析物传感器3,4的信号并且将经处理的信号作为输出呈现给用户或供后续/进一步数据分析。测量之后，排放液体样本，并为下一个测量准备测量室2。图1所示分析仪的实施方案尤其适于测量血液参数，并且还包括位于测量室2下游的任选血氧定量法测量装置9。因此执行测量、校准任务和质量控制程序通常涉及装载、卸载、冲洗、清洁和再装载不同的液体，这些操作可通过流体处理基础设施20实现。流体处理可由信号处理器8根据预编程指令和/或用户输入以自动方式控制。液体处理基础设施20包括多个贮存器21，所述贮存器预先填充有处理液体(RINSE/CAL1,CAL2,QC1,QC2,Metcal)以进行冲洗/洗脱、校准和质量控制任务。这些处理液体(RINSE/CAL1,CAL2,QC1,QC2,Metcal)具有已知组合物。给定批次的确切组合物可存储在可附接到包括贮存器21的盒的芯片25中，信号处理器8可在贮存器中读取芯片25。用于给定处理步骤的处理液体(RINSE/CAL1,CAL2,QC1,QC2,Metcal)可以由流体选择阀22进行选择，并经由馈送管线12c，通过入口端口6传输至测量室2。可通过以下方式来监测和验证是否正确填充测量室2：目视检查；或根据已知的程序通过液体传感器10a,10b,10c观察流经系统的液体界面的情况，液体传感器位于测量室的上游和下游，诸如分别位于入口6(“LS入口”10a)处、出口7(“LS BG”10b)处以及恰好在血氧定量法测量装置9(“LS OXI”10c)之后。流经分析仪的流体流由泵23驱动，在本文中蠕动式软管泵布置在测量室2的下游并且血氧定量法测量装置9经由流体管线13连接至其。最终，排出的流体通过流体管线14被传送至废液贮存器24。

以举例的方式，处理流体的试剂盒可包含下表1中给出的以下组合物，这些组合物中包含近似浓度的不同物质。

表1

在启动阶段并且在正常运行时间期间，分析仪1以持续方式执行自控制例程。如果检测到任何异常，分析仪1向用户指示偏差，并且还可能指示解决错误状态的方法。另一方面，当分析仪指示正常操作时可立即执行测量。有利地，根据一些实施方案，可以在空闲时间(即，当分析仪处于空闲状态时，在该时间内分析仪不对样本进行实际测量)执行自控例程。自控控制例程可包括对例如存储在芯片25上的具有精确的已知组合物的校准级处理液体执行持续的重复测量。合适液体是例如处理液体RINSE/CAL1，在表1中标注为S1920。然后可将每个不同的分析物传感器获得的有关充分已知组合物的信号用于持续更新针对相应分析物测量的参照物。通过选择明确指定的空闲状态溶液来进行持续的空闲状态测量，也确保了离子选择性传感器始终处于明确定义的电化学状态，随时可用于对用户样本进行测量。

如所阐释的那样，凝块的存在可作为贮存器吸收样本中的分析物或将先前吸收的分析物重新释放到样本中，从而歪曲给定液体样本的测量结果。本发明可用于检测液体样本分析仪的测量室中的凝块，并且还可用于验证疑似凝块是否存在，或者在测量结束之后用于移除先前检测到的凝块。检测结果可用作自控例程的一部分，或者可以由用户进行请求，或者以其它方式进行外部触发；检测结果还可触发液体样本分析仪的警报或错误状态，并且还可用于调用凝块移除程序和/或请求外部服务、维修或替换有故障的测量室(如果凝块移除过程经证实未成功)。

图2和图3示出了在检测程序的一个实施方案期间分析物传感器的传感器信号的示意图，其中图2示出了在不存在凝块时观察到的单个K⁺离子选择性传感器的电位轨迹，并且其中图3示出了在液体分析仪的测量室中存在凝块的情况下可观察到的对应曲线。在图2和图3中，遵循同一流体处理程序，并记录分析物传感器的电压输出。如下文进一步阐释，是否存在凝块可通过轨迹的差异进行检测，其中如通过分析物传感器在介于t＝30s和t＝45s之间所观察到的那样，与测量室中不存在凝块的情况相比，在存在凝块的情况下离子浓度含量更高。在图2和图3中，此差异在附图右侧用箭头标注的“Δ”示意性地重点显示。还可记录测量室中其它分析物传感器的对应轨迹，并且也可将其类似地用于单独或(如果适用的话)与任何其它分析物传感器一起用于凝块检测。

遵循作为时间函数的图2和图3的轨迹，以下流体处理序列与凝块检测相关的测量数据收集一起进行。在轨迹起始处，分析仪仍处于空闲状态，其中测量室填充有上表1中的冲洗溶液“RINSE/CAL1”。凝块检测程序始于t＝8s，其中启动泵(例如，图1中的泵23)，以用另一已知溶液(上表1中的“CAL2”)替换冲洗溶液(RINSE/CAL1)，所述另一已知溶液在此用作主要溶液。泵能够操作以确保用主要溶液填充测量室。在本文给出的示例中，将约100μL的主要溶液用于测量装置，该测量装置在对样本进行测量时被配置成70μL的测量室填充体积。如在介于t＝10s和t＝15s之间的信号轨迹所见，主要溶液(CAL2)在分析物传感器上产生了更高的信号，对应于比用作次要溶液的冲洗溶液(RINSE/CAL1)更高的相应分析物浓度。完成填充之后，将泵停止一段稳定时间，以使测量室中的主要溶液流体样本稳定，然后再次启动泵，在约t＝20s时清空测量室。在清空测量室之后，再次用冲洗溶液RINSE/CAL1填充测量室，该冲洗溶液用作次要溶液。当用次要溶液替换主要溶液时，需注意避免将两种流体混合在一起，以便确保凝块检测结果的可靠性。这通常可通过如下方式实现：避免两种溶液之间存在直接的流体界面，例如，通过利用空气将主要溶液和次要溶液分开。此外，对用于替换主要溶液的次要溶液的填充量进行计量，以正好用次要溶液填充测量室而不是完全冲洗测量室。在本示例中，使约70μL量的次要溶液转移到测量室中。从而使凝块(如果存在的话)对次要溶液的分析物浓度的污染效果最大化。在将初始分析物含量(CAL1poll)确定为初始测量结果序列(图2中的空白正方形)的平均值之前，再次将次要溶液(RINSE/CAL1)在测量室中静置使其稳定，所述序列在介于t＝35s和t＝45s之间时针对污染状态而收集。在采集初始测量序列之后，再次运行泵，这次是为了用次要溶液(RINSE/CAL1)冲洗测量室。在本示例中，使至少150μL量的冲洗溶液(RINSE/CAL1)穿过测量室。在将后续分析物含量(CAL1meas)确定为后续测量结果系列(图2中的涂黑正方形)的平均值之前，再次停止泵，以使测量室中的次要溶液(RINSE/CAL1)在时间延迟期间静置，所述序列在t＝60s之后由信号处理器进行收集。通常观察到初始测量序列与后续测量序列之间的分析物含量有些许差异，此差异可以例如反映出当从一种组合物转变成其它组合物时测量室/传感器装置的特征性稳定响应。

上述程序可被设想为用于确定测量装置对于相应分析物浓度含量“突然转变”的阶跃响应，处于合适的测量公差内的分析物浓度是给定装置的特征。实际上，至少可得出初始测量结果与后续测量结果的差值的特征上限，并且该上限可用于得出阈值，以区分测量室中不具有凝块的“正常行为”与指示测量室中存在凝块的“异常行为”。对于具有测量室和相关传感器的液体样本分析仪的给定配置，这样的阈值可作为所有相同类型液体分析仪的代表值而得出，并且可编程为固定值。另选地或除此之外，阈值可以是液体样本分析仪的用户可配置的设置。此外，阈值可以在液体分析仪执行的自主学习校准/初始化例程中动态地确定，例如在安装/替换分析仪中的测量组件或传感器盒之后。

可对测量装置的稳定化响应进行量化并且用公式表示为例如初始测量序列与后续测量序列之间的分析物含量的差值(CAL1poll,CAL1meas)除以主要溶液和次要溶液的分析物含量的差值的无量纲比值：D＝(CAL1meas-CAL1poll)/(CAL2-CAL1meas)；其中例如如上所述对CAL1meas和CAL1poll进行测量，并且其中CAL2可以是已知主要溶液的标称分析物含量或校准分析物含量，或者也可在测量室中存在主要溶液(CAL2)时进行测量。然后可以将用于区分“正常”行为和“异常”行为的阈值表示为对应百分比，该百分比根据主要溶液与次要溶液之间的分析物含量的差值进行缩放。初始分析物含量与后续分析物含量的差值超过阈值的污染响应表示存在凝块；而在阈值以下的污染响应则表示没有凝块，即，在测量室中未检测到凝块污染物。

在图2和图3给出的示例中，已选择阈值Dt＝5％。在图2中，初始分析物含量和后续分析物含量(CAL1poll,CAL1meas)相差3％，表示在测量室中未检测到凝块。在图3中，初始分析物含量和后续分析物含量(CAL1poll,CAL1meas)相差8％，表示在测量室中检测到凝块。

需注意，在此处给出的示例中，凝块检测程序通过表征对于较高主要分析物含量转变为较低次要分析物含量的响应来进行。与之类似地，测量室中是否存在凝块也可通过表征对于主要溶液中的低分析物含量转变为次要溶液中的高分析物含量的响应来确定。

然而，在上述程序中，从“标准”空闲溶液(RINSE/CAL1)转变为不同已知溶液(CAL2，作为主要溶液)并转变回来，并且响应于从不同已知溶液转变回标准空闲溶液(RINSE/CAL1)，凝块检测测量序列CAL1poll和CAL1meas实际上在标准空闲溶液(RINSE/CAL1，作为次要溶液)中进行收集。因此，所述不同已知溶液(CAL2)在测量室中只存在相对很短的时间，仅足以用不同已知溶液(CAL2)中一定含量的分析物来适当地浸湿潜在凝块。这样做还有其它优点，即更快速恢复至空闲状态，并且测量室和传感器表面暴露在与标准空闲溶液不同的流体中的时间最短。由此，实现了液体样本分析仪可以更快速地恢复至随时可对样本进行新测量的操作状态。

Claims (15)

1.检测液体样本分析仪的测量室中的凝块的方法，所述液体样本分析仪包括分析物传感器，所述分析物传感器被布置成用于测量所述测量室内液体样本中的分析物的物理参数，其中检测在用主要溶液进行的冲洗程序结束之后进行，所述主要溶液具有含有主要含量的所述分析物的预定主要组合物，所述方法包括以下步骤：

a.从所述测量室移除所述主要溶液，并用次要溶液至少部分地填充所述测量室，所述次要溶液具有含有次要含量的分析物的预定次要组合物，其中所述次要含量不同于所述主要含量；

b.紧接在用所述次要溶液填充所述测量室之后，通过所述分析物传感器获得初始测量结果；

c.用所述次要溶液冲洗所述测量室，并将所述次要溶液留在所述测量室中；

d.从获得所述初始测量结果经历一段时间延迟之后，通过所述分析物传感器获得后续测量结果；

e.将所述初始测量结果与所述后续测量结果进行比较；以及

f.基于所述比较，确定所述测量室中是否存在凝块。

2.根据权利要求1所述的方法，其中如果所述初始测量结果与所述后续测量结果的差值高于阈值，则确定存在凝块，并且/或者其中如果所述初始测量结果与所述后续测量结果的所述差值低于所述阈值，则确定不存在凝块。

3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述液体样本分析仪系统是血液分析仪系统。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述测量室包括用于测量不同分析物的若干分析物传感器。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述分析物传感器是用于测量气体的分压、电解质的浓度、代谢物的浓度、营养物质和/或药学物质的浓度以及pH的专用传感器中的一者或多者。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述分析物是Na⁺、K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、Cl^-、葡萄糖、乳酸、尿素、肌酸酐、CO₂和O₂中的一者或多者。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一个或多个分析物传感器选自电化学传感器和光学传感器。

8.根据权利要求6所述的方法，其中至少一个电化学分析物传感器包括离子选择性电极。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中获得所述一个或多个相应初始测量结果和/或对应后续测量结果包括：从相应初始离散测量、测量序列中获取所述初始测量结果，以及/或者从对应离散测量或后续测量序列中获取所述后续测量结果。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述初始测量结果是所述相应初始测量序列的平均值，并且/或者其中所述后续测量值是所述对应后续测量序列的平均值。

11.根据权利要求9所述的方法，其中所述初始测量结果是所述初始测量序列的初始变化率，并且其中所述后续测量值是所述对应后续测量序列的后续变化率。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述主要溶液和所述次要溶液中包含的所述一种或多种分析物的含量相差至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、或至少100倍。

13.用于在完成预期用于移除所述凝块的措施之后验证在测量室中所识别的凝块的移除的方法，所述凝块移除的措施结束于使用主要溶液进行的冲洗程序，所述方法包括：在已经确定所述测量室中存在凝块之后，执行根据前述权利要求中任一项所述的方法。

14.适于执行根据前述权利要求中任一项所述的凝块检测方法的液体样本分析仪，所述液体样本分析仪包括：测量室，所述测量室具有用于馈送和排出液体样本至所述测量室的入口端口和出口端口；面向所述测量室的分析物传感器，所述分析物传感器被布置成用于测量所述测量室内液体样本中的所述分析物的物理参数；以及信号处理器，所述信号处理器被配置成用于接收来自所述分析物传感器的信号作为输入，用于基于那个输入比较所述初始测量结果与所述后续测量结果，并且用于基于所述比较确定所述测量室中是否存在凝块。

15.根据权利要求14所述的液体样本分析仪，其中所述液体样本分析仪适于测量全血样本中的血液参数。

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