CN113121457B - 一种法匹拉韦中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪的合成工艺 - Google Patents

一种法匹拉韦中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪的合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种法匹拉韦中间体3,6‑二氯‑2‑氰基吡嗪的合成工艺，其特征在于，合成路线如下。本发明以较为廉价的2‑氯吡嗪为原料，仅需要两步反应即可得到产物3,6‑二氯‑2‑氰基吡嗪，总收率在55％以上，而且所用试剂均可为可商业购买的普通试剂，降低了生产成本，是一种极具大规模工业生产3,6‑二氯‑2‑氰基吡嗪的合成工艺。本发明方法对合成工艺条件进行了优化，特别是对步骤(2)的催化剂和助催化剂进行了选择，进一步提高了产物的收率和纯度。
Figure DDA0003035399970000011

Description

一种法匹拉韦中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪的合成工艺
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种法匹拉韦中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪的合成工艺。
背景技术
法匹拉韦(favipiravir，T-705)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，由日本富山化学有限公司研究开发，2014年批准上市，是RNA聚合酶抑制剂类的广谱抗病毒药。法匹拉韦选择性破坏受感染细胞内病毒的RNA复制和转录过程，从而停止感染周期。其在普通流感、H1N1、埃博拉等病毒治疗上有明显效果。
目前国内外合成法匹拉韦的路线主要有如下几种：
专利WO2010/087117报道从氨基丙二酸乙酯盐酸盐作为起始物料，经7步反应得到法匹拉韦，而其关键中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪则需要四步反应制得，四步总收率大致为19.5％。
Figure BDA0003035399950000011
专利WO 01/60834报道从羟基酰胺作为起始物料，经5步合成得到法匹拉韦，然而原料3-羟基吡嗪-2-酰胺也需要经两步反应制得，所以关键中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪也需要四步反应才能得到，四步总收率大致为20.33％。
Figure BDA0003035399950000012
专利CN106866553报道以3-氨基吡嗪-2-羧酸为起始原料，经6步反应得到法匹拉韦，而3,6-二氯-2-氰基吡嗪则需要五步反应制得，五步总收率大致为39.88％。
Figure BDA0003035399950000021
可见，在法匹拉韦目前的制备工艺中，3,6-二氯-2-氰基吡嗪是必不可少的中间体，而且所有工艺中，该中间体的制备都需要经过多步反应才可制得，上述反应路线较低的反应收率和较高的生产成本和生产效率，是目前生产法匹拉韦的一大瓶颈。研发一种收率、纯度、效率、成本综合效益高的法匹拉韦中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪的合成工艺，在目前具有非常重要的意义。
发明内容
为了克服现有技术中法匹拉韦中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪合成路线步骤长、收率低的问题，本发明提出了一种全新的合成3,6-二氯-2-氰基吡嗪的路线，以2-氯吡嗪为原料，仅需要两步反应即可得到产物3,6-二氯-2-氰基吡嗪，总收率在55％以上，降低了生产成本，是一种适合工业生产3,6-二氯-2-氰基吡嗪的合成工艺。
本发明的上述目的通过以下技术方案得以解决：
一种法匹拉韦中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪的合成工艺，其特征在于，合成路线如下：
Figure BDA0003035399950000022
进一步地，所述3,6-二氯-2-氰基吡嗪的合成工艺，包括以下步骤：
(1)2-氯吡嗪在与氯源在含有DMF和/或DMAC的溶剂下反应生成2,3,5-三氯吡嗪；
(2)2,3,5-三氯吡嗪和氰源在催化剂作用下反应生成化合物3,6-二氯-2-氰基吡嗪。
优选地，步骤(1)中所述氯源选自磺酰氯、氯气、氯化亚砜，优选为磺酰氯；2-氯吡嗪和氯源的摩尔比没有特别的限定，一般处于收率和成本考虑，氯源过量。在本发明一个具体实施方式中，2-氯吡嗪和氯源的摩尔比为1:2-20，优选地，2-氯吡嗪和氯源的摩尔比为1:5-10。
步骤(1)所用的溶剂中含有DMF和/或DMAC；DMF和/或DMAC和2-氯吡嗪的摩尔比为1:0.6-1.5。步骤(1)中也可以加入其他溶剂，比如二氧六环、甲基叔丁基醚、氯仿、乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的至少一种。
吡嗪环是缺电芳环，氯化反应相对较难，在DMF和/或DMAC中进行反应，有助于反应的发生，原因是形成了类似于Vilsmeier试剂的中间态。
优选地，步骤(2)中所述氰源选自氰化铜、氰化亚铜、氰化锌、铁氰化钾(K3Fe(CN)6)、亚铁氰化钾(K4Fe(CN)6)。
优选地，步骤(2)中2,3,5-三氯吡嗪和氰源摩尔比为1：1-3，优选1:1.5-2.2。
优选地，步骤(2)中所用催化剂为有机膦配体和过渡金属盐的络合物，所述有机膦配体选自1,3-双(二苯基膦丙烷)(DPPP)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁，2,2’-双(二苯基膦)-1,1’联萘(BINAP)，1,1’-双(二异丙基膦基)二茂铁，双(二叔丁基苯基膦)；所述过渡金属的盐选自Ni、Ru、Rh、Pd的盐，比如过渡金属的氯化物。
在本发明一个优选技术技术方案中，所述催化剂为1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍((DPPP)NiCl2)。
所述催化剂的用量是2,3,5-三氯吡嗪的0.03-0.5，优选为0.1-0.3。
更优选地，步骤(2)中还加入助催化剂，所述助催化剂为聚多元醇，比如聚乙二醇、聚丙二醇，所述聚多元醇的分子量为200-1000，优选为400-800。所述助催化剂的用量是2,3,5-三氯吡嗪的0.5-5,优选1-3。
在本发明一个具体实施方式中，所述助催化剂选自分子量400-800的聚乙二醇，比如PEG400，PEG500，PEG600，PEG700和PEG800中的至少一种。
发明人发现，选择聚乙二醇作为助催化剂，和有机膦配体和过渡金属盐的络合物一起复配，能够进一步增强步骤(2)中苯基上3位的氯的反应的选择性，也即增加产物3,6-二氯-2-氰基吡嗪的选择性，以获得更高的收率。
步骤(2)所用溶剂及其用量没有特别的限定，能够充分是反应物料溶解即可，比如DMF、DMSO、乙腈、吡啶、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺中的至少一种，溶剂的用量为是2,3,5-三氯吡嗪体积的5-20倍。优选地，所用溶剂为DMF。
在本发明一个优选技术技术方案中，所述催化剂为1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍((DPPP)NiCl2)。
所述催化剂的用量是2,3,5-三氯吡嗪的0.03-0.5mol％，优选为0.1-0.3mol％。
更优选地，步骤(2)中还加入助催化剂，所述助催化剂为聚多元醇，比如聚乙二醇、聚丙二醇，所述聚多元醇的分子量为200-1000，优选为400-800。所述助催化剂的用量是2,3,5-三氯吡嗪的0.5-5mol％,优选1-3mol％。
在本发明一个具体实施方式中，所述助催化剂选自分子量400-800的聚乙二醇，比如PEG400，PEG500，PEG600，PEG700和PEG800中的至少一种。
发明人预料不到地发现，选择聚乙二醇作为助催化剂，和有机膦配体和过渡金属盐的络合物一起复配，能够进一步增强步骤(2)中苯基上3位的氯的反应的选择性，也即增加产物3,6-二氯-2-氰基吡嗪的选择性，以获得更高的收率。
相比于现有技术，本发明取得了以下有益技术效果：
一、按照本发明方法，可以通过简单的两步反应即可得到产物3,6-二氯-2-氰基吡嗪，总收率在55％，明显优于现有已知的方法。
二、本发明提供了一种以市售廉价2-氯吡嗪为起始原料，经过两步简便、高效合成3，6-二氯-2-氰基吡嗪的合成工艺，在合成过程中不需要使用化学管制药品，生产更加便利，成本更低。而且能够缩短生产周期，降低能耗，对药物法匹拉韦的生产具有重要意义，具有优势的产业化的价值。
附图说明
图1是合成步骤中2,3,5-三氯吡嗪的1HNMR图谱。
图2是产物3,6-二氯-2-氰基吡嗪的1HNMR图谱。
图3是产物3,6-二氯-2-氰基吡嗪的质谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明的技术方案做进一步地的解释说明，但应该说明的是，具体实施方式只是对本发明技术方案实质的一种具体化的实施和解释，不应该理解为是对本发明保护范围的一种限制。
实施例所用试剂和仪器均可以从市售商品购买，检测方法为本领域所熟知的常规方法。
实施例1
(1)称取100g(0.873mol)干燥2-氯吡嗪加入1升三口瓶中，置换氮气，加入57.4g(0.786mol)新蒸DMF，冰浴控温，保持20℃以下滴加磺酰氯589g(4.36mol)，有气体放出，约2小时加毕；保持20℃左右反应30分钟，升温至70℃反应4小时；HPLC监控反应结束。停止反应，冷至室温，搅拌下将体系缓慢倾入1500g碎冰中，每次甲基叔丁基醚300mL萃取，一共萃取3次，无水硫酸钠干燥，旋干得淡黄色片状晶体125.5g，纯度97.2％，收率76.43％。1HNMR图谱见图1。
(2)称取50g(0.275mol)2,3,5-三氯吡嗪加入500ml三口瓶中，加入0.3g(0.55mmol)1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍和3.3g(8.25mmol)PEG400，然后加入250mL干燥DMF，油浴加热升温至80℃，一次加入24.5g氰化亚铜，温度升至92℃，保持85℃左右反应30分钟，体系降温至40℃左右，搅拌下加入750mL醋酸异丙酯中，过滤除去不溶铜盐，200毫升水洗2次，干燥旋干得黄色固体42.5克，100mL异丙醇重结晶得淡黄色片状固体36.2g，纯度98.5％，收率75.18％。总收率57.22％。产物的1HNMR图谱见图2，质谱图见图3，经验证为目标产物3,6-二氯-2-氰基吡嗪。
实施例2
其他步骤和实施例1相同，区别在于1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍替换为等摩尔量的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍。目标产物3,6-二氯-2-氰基吡嗪的纯度为97.4％，总收率为55.38％。
实施例3
其他步骤和实施例1相同，区别在于PEG400替换为等摩尔量的PEG800。目标产物3,6-二氯-2-氰基吡嗪的纯度为98.1％，总收率为56.72％。
实施例4
其他步骤和实施例1相同，区别在于PEG400替换为等摩尔量的PPG425。目标产物3,6-二氯-2-氰基吡嗪的纯度为97.8％，总收率为55.84％。
实施例5
其他步骤和实施例1相同，区别在于不加入PEG400。目标产物3,6-二氯-2-氰基吡嗪的纯度为96.2％，总收率为52.37％。
实施例6
其他步骤和实施例1相同，区别在于1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍的加入量为0.075g。目标产物3,6-二氯-2-氰基吡嗪的纯度为98.1％，总收率为55.39％。
实施例7
其他步骤和实施例1相同，区别在于PEG400的加入量为1.1g。目标产物3,6-二氯-2-氰基吡嗪的纯度为97.3％，总收率为54.62％。
实施例8
其他步骤和实施例1相同，区别在于1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍替换为等摩尔量的NiCl2。目标产物3,6-二氯-2-氰基吡嗪的纯度为95.1％，总收率为47.28％。

Claims (11)

1.一种法匹拉韦中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪的合成工艺，其特征在于，合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
所述合成工艺包括以下步骤：
（1）2-氯吡嗪与氯源在含有DMF和/或DMAC的溶剂下反应生成2,3,5-三氯吡嗪；
（2）2,3,5-三氯吡嗪和氰源在催化剂作用下反应生成化合物3,6-二氯-2-氰基吡嗪；
所述氯源选自磺酰氯、氯化亚砜；所述氰源选自氰化铜、氰化亚铜、氰化锌、铁氰化钾(K3Fe(CN)6)、亚铁氰化钾(K4Fe(CN)6)；
步骤(2)中所用催化剂为有机膦配体和过渡金属盐的络合物，所述过渡金属为Ni，步骤(2)中还加入助催化剂，所述助催化剂为聚多元醇，所述聚多元醇的分子量为400-800g/mol。
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，2-氯吡嗪和氯源的摩尔比为1:2-20。
3.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，2-氯吡嗪和氯源的摩尔比为1:5-10。
4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于步骤(1)中，DMF和/或DMAC和2-氯吡嗪的摩尔比为1:0.6-1.5。
5.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中2,3,5-三氯吡嗪和氰源摩尔比为1：1-3。
6.根据权利要求5所述的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中2,3,5-三氯吡嗪和氰源摩尔比为1:1.5-2.2。
7.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述有机膦配体选自1,3-双(二苯基膦丙烷)（DPPP）、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁，2,2’-双(二苯基膦)-1,1’联萘(BINAP)，1,1’-双(二异丙基膦基)二茂铁，双(二叔丁基苯基膦)。
8.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述过渡金属的盐为过渡金属的氯化物。
9.根据权利要求7所述的合成工艺，其特征在于，所述催化剂为1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍（(DPPP)NiCl2）。
10.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述催化剂的用量是2,3,5-三氯吡嗪的0.03-0.5mol%；所述助催化剂的用量是2,3,5-三氯吡嗪的0.5-5mol%。
11.根据权利要求10所述的合成工艺，其特征在于，所述催化剂的用量是2,3,5-三氯吡嗪的0.1-0.3mol%；所述助催化剂的用量是2,3,5-三氯吡嗪的1-3mol%。
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